ES2586739T3 - Actividad antitumoral del temsirolimus frente al carcinoma papilar de células renales - Google Patents

Actividad antitumoral del temsirolimus frente al carcinoma papilar de células renales Download PDF

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ES2586739T3 ES12153823.5T ES12153823T ES2586739T3 ES 2586739 T3 ES2586739 T3 ES 2586739T3 ES 12153823 T ES12153823 T ES 12153823T ES 2586739 T3 ES2586739 T3 ES 2586739T3
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Abstract

El 42-éster de rapamicina con el ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de células renales en un mamífero.

Description

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DESCRIPCION
Actividad antitumoral del temsirolimus frente al carcinoma papilar de celulas renales Antecedentes de la invencion
El CCI-779 es el 42-ester de la rapamicina con el acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico, un ester de la rapamicina que ha demostrado efectos inhibidores significativos del crecimiento tumoral tanto en modelos in vitro como en modelos in vivo. Este compuesto se conoce actualmente de modo generico con el nombre de temsirolimus. Se ha descrito el uso del CCI-779 solo [vease, por ejemplo, la patente US 7.189.735] o combinado con otros principios activos [vease, por ejemplo, la solicitud de patente publicada en Estados Unidos n.° 2004-0258662 A1].
El carcinoma de celulas renales (CCR) es la neoplasia maligna renal primaria mas comun en adultos, representando mas del 85 % de todos los tumores malignos de rinon y el 2 % de todos los tumores malignos en adultos. La mayona de los tumores malignos renales se originan en el epitelio tubular y se dividen en diversos subtipos diferentes en base a caractensticas morfologicas definidas en la Clasificacion Histologica Internacional de tumores renales de la OMS.
El subtipo mas comun, el carcinoma de celulas renales claras (CCRc) representa aproximadamente el 70-75 % de todos los CCR. El carcinoma papilar de celulas renales (CCRP) es el segundo subtipo mas comun con ~15 % de los casos, seguido por el cromofobo (~5 %), el oncocitoma (~3 %), y el de los conductos colectores (~2 %).
El CCRP se caracteriza histologicamente por la presencia de nucleos fibrovasculares con celulas tumorales dispuestas en una configuracion papilar. La mayona de los tumores CCRP muestran un comportamiento indolente y tienen un riesgo limitado de progresion y mortalidad, pero un subconjunto diferente muestra un comportamiento altamente agresivo [X. J. Yang y col., Cancer Res. 65, 5628 (2005)]. El tratamiento de los CCRP continua siendo problematico. Hasta la fecha, no hay disponible una terapia eficaz para pacientes con CCRP avanzado y los pacientes con CCRP son excluidos habitualmente de los ensayos clmicos que se disenan normalmente para el carcinoma de celulas renales claras mas comun.
Los inhibidores de multiquinasa, sorafenib (Nexavar®) y sunitinib (Sutent®), han conseguido la aprobacion de la FDA para el tratamiento de pacientes con carcinoma de celulas renales avanzado y carcinoma renal metastasico. Ambos inhibidores son inhibidores del multirreceptor de quinasa de molecula pequena de VEGF, PDGFR y otros, y han demostrado una supervivencia sin progresion mejorada, con perfiles de toxicidad reducidos comparados con los de algunas de las terapias con citoquinas convencionales. Sin embargo, en estos ensayos clmicos solo se admitfan pacientes con patologfas de celulas claras y se exclrnan los pacientes que teman patologfas de celulas no claras.
Lo que se necesita son procedimientos eficaces para el tratamiento del carcinoma de celulas renales no claras.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere al CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales en un mairnfero.
Tambien se divulga un procedimiento para el tratamiento del carcinoma de celulas renales no claras, por ejemplo el carcinoma papilar de celulas renales, usando un inhibidor del mTOR, por ejemplo el CCI-779 (temsirolimus).
La presente invencion proporciona tambien el uso del CCI-779 (temsirolimus), en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales en un mamnfero.
En un aspecto, la invencion proporciona el CCI-779 como unico agente antineoplasico. En una realizacion, el sujeto no se ha tratado previamente con ningun agente antineoplasico sistemico.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona el CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales de tipo I hereditario. En otro aspecto adicional, la invencion proporciona el CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales de tipo II hereditario. En otro aspecto mas, la invencion proporciona el CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales esporadico.
Otros aspectos y ventajas adicionales de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona un derivado de rapamicina, el CCI-779, para su uso en el tratamiento, o en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento, del carcinoma papilar de celulas renales en un sujeto, por ejemplo para el tratamiento del CCRP de tipo I hereditario, del CCRP de tipo II hereditario, que incluyen el CCRP esporadico, y que incluyen el CCRP que no se ha tratado previamente, el refractario o el avanzado.
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Tal y como se usa de acuerdo con la presente invencion, el termino "tratar" significa tratar a un mairnfero que tiene neoplasias papilares de celulas renales proporcionando a dicho mai^ero una cantidad eficaz de CCI-779 con el fin de reducir o erradicar las neoplasias y/o prolongar la supervivencia del mai^ero y/o la paliacion del mai^ero.
Tal y como se usa en el presente documento, el carcinoma papilar de celulas renales se puede clasificar adicionalmente en los subtipos 1 y 2, y puede estar presente como mezclas de estos subtipos. El tipo 1 se caracteriza por consistir en papilas y estructuras tubulares cubiertas por celulas pequenas con citoplasma palido, nucleos pequenos ovales con nucleolos poco aparentes, papilas glomeruloides frecuentes, edema papilar, macrofagos espumosos en los nucleos papilares, y cuerpos de psamoma. El tipo 2 se caracteriza por consistir en papilas cubiertas por celulas grandes con abundante citoplasma eosinofilo y pseudoestratificacion. El CCRP tambien puede darse tanto en la forma esporadica (no hereditaria) como en la forma hereditaria.
Tal y como se usa de acuerdo con la presente invencion, el termino "proporcionar," con respecto a proporcionar el CCI-779, significa o bien administrar directamente el CCI-779, o bien administrar un profarmaco, derivado, o analogo que formara una cantidad eficaz de CCI-779 dentro del cuerpo.
Tal y como se usa de acuerdo con la presente invencion, la expresion "no tratado previamente" se refiere a neoplasias en pacientes que no han sido tratados con quimioterapia sistemica convencional u otros tratamientos aprobados o experimentales apropiados para esa neoplasia dada.
Tal y como se usa de acuerdo con la presente invencion, el termino "refractario" se refiere a neoplasias en pacientes que habfan progresado normalmente tras un tratamiento con quimioterapia convencional que era apropiado para esa neoplasia dada.
Tal y como se usa en el presente documento, el termino “CCI-779” significa el 42-ester de la rapamicina con el acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico (temsirolimus), y engloba profarmacos, derivados, sales farmaceuticamente aceptables, o analogos de los mismos. Los terminos "CCI-779" y "temsirolimus" su usan de modo intercambiable a lo largo de esta memoria descriptiva.
La preparacion del temsirolimus se describe en la patente US 5.362.718. Una smtesis regioespedfica del temsirolimus se describe en la patente US 6.277.983. Asimismo, otro procedimiento regioespedfico para la smtesis del temsirolimus se describe en la solicitud de patente en Estados Unidos n.° 10/903.062, presentada el 30 dejulio de 2004 [publicada como la publicacion de patente en Estados Unidos n.° 2005-0033046-A1 el 10 de febrero de 2005], y su equivalente, la publicacion de patente internacional n.° WO 2005/016935 (publicada el 7 de abril de 2005).
En una realizacion, se proporciona el temsirolimus en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales de tipo I hereditario. En otra realizacion, se proporciona el temsirolimus en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales de tipo II hereditario. En otra realizacion adicional, se proporciona el temsirolimus en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales esporadico. En otra realizacion adicional, el carcinoma papilar de celulas renales no se ha tratado previamente. En otra realizacion, el carcinoma papilar de celulas renales es avanzado.
En otro aspecto, el carcinoma papilar de celulas renales esta asociado a caractensticas de alto riesgo, es decir, factores pronosticos para una supervivencia acortada del paciente. En realizaciones adicionales, las caractensticas de alto riesgo incluyen: niveles elevados de lactato deshidrogenasa en suero; niveles reducidos de hemoglobina; niveles elevados de calcio en suero; tiempo desde el diagnostico inicial hasta la aleatorizacion inferior a un ano; una puntuacion del rendimiento de Karnofsky de 70 o inferior; y sitios de metastasis en organos multiples.
En una realizacion, el temsirolimus se administra como el unico principio activo, por ejemplo, excluyendo agentes quimioterapeuticos tales como agentes alquilantes; agentes hormonales (es decir, estramustina, tamoxifeno, toremifeno, anastrozol, o letrozol); antibioticos (es decir, plicamicina, bleomicina, mitoxantrona, idarubicina, dactinomicina, mitomicina, o daunorubicina); agentes antimitoticos (es decir, vinblastina, vincristina, teniposido, o vinorelbina); inhibidores de la topoisomerasa (es decir, topotecan, irinotecan, etoposido, o doxorubicina); y otros agentes (es decir, hidroxiurea, trastuzumab, altretamina, rituximab, paclitaxel, docetaxel, L-asparaginasa, o gemtuzumab ozogamicina); agentes moduladores bioqmmicos, imatib, inhibidores de RFCE tales como EKB u otros inhibidores de multiquinasa, por ejemplo, los que tienen como diana la serina/treonina y tirosina quinasas receptoras tanto en las celulas tumorales como en la vasculatura tumoral, o inmunomoduladores (es decir, interferones, IL-2, o BCG). Ejemplos de interferones incluyen el interferon a (alfa interferon), el interferon p, el interferon y, y mezclas de los mismos.
En otra realizacion, el CCI-779 es el unico agente neoplasico. En otra realizacion adicional, el CCI-779 se proporciona con un principio activo adicional, con la condicion de que el principio activo adicional no sea un interferon, por ejemplo el alfa interferon.
Como es comun con los tratamientos oncologicos, los regfmenes de dosificacion son controlados cuidadosamente por el medico encargado, en base a numerosos factores que incluyen la gravedad de la enfermedad, la respuesta a la enfermedad, cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento, la edad y la salud del paciente. Se preve que las dosificaciones de infusion i.v. iniciales de temsirolimus sean de aproximadamente 1 a 250 mg, de aproximadamente
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5 a aproximadamente 175 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg, cuando se administra en un regimen de dosificacion semanal. En una realizacion, la dosificacion es de 1 a 250 mg por semana. En una realizacion adicional, la dosificacion es de 25 mg por semana. Otros regfmenes de dosificacion y variaciones son previsibles, y seran determinados mediante gma medica. Se prefiere que el temsirolimus sea administrado mediante infusion i.v. o por via oral, preferentemente en forma de comprimidos o capsulas. En una realizacion, la administracion es semanalmente durante un periodo de uno a 24 meses. Sin embargo, otros periodos de tratamiento son apropiados y estan dentro del estado de la tecnica.
Los regfmenes de dosificacion se espera que vanen de acuerdo con la via de administracion. Se preve que la dosificacion oral del temsirolimus util en la invencion sea de 10 mg/semana a 250 mg/semana, de aproximadamente 20 mg/semana a aproximadamente 150 mg/semana, de aproximadamente 25 mg/semana a aproximadamente 100 mg/semana, o de aproximadamente 30 mg/semana a aproximadamente 75 mg/semana. Para la rapamicina, la dosificacion oral prevista sera de entre 0,1 mg/dfa a 25 mg/dfa. Las dosificaciones exactas seran determinadas por el medico encargado de la administracion en base a la experiencia con el sujeto individual que se ha de tratar.
Las formulaciones orales que contienen temsirolimus, utiles en la presente invencion, pueden comprender cualquier forma oral usada convencionalmente, incluyendo comprimidos, capsulas, formas bucales, trociscos, pastillas para chupar y lfquidos orales, suspensiones o soluciones. Las capsulas pueden contener mezclas del compuesto o compuestos activos con cargas inertes y/o diluyentes tales como los almidones farmaceuticamente aceptables (por ejemplo almidon de mafz, de patata o de tapioca), azucares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como las celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de comprimidos utiles se pueden obtener mediante procedimientos convencionales de compresion, granulacion humeda o granulacion seca y utilizan diluyentes farmaceuticamente aceptables, agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes modificadores de la superficie (que incluyen tensioactivos), agentes de suspension o estabilizantes, que incluyen, pero sin limitarse a los mismos, el estearato magnesico, el acido estearico, el talco, el laurilsulfato sodico, la celulosa microcristalina, la carboximetilcelulosa calcica, la polivinilpirrolidona, la gelatina, el acido algmico, la goma arabiga, la goma de xantano, el citrato sodico, silicatos complejos, el carbonato calcico, la glicina, la dextrina, la sacarosa, el sorbitol, el fosfato dicalcico, el sulfato calcico, la lactosa, el caolm, el manitol, el cloruro sodico, el talco, almidones secos y el azucar en polvo. Los agentes modificadores de la superficie preferidos incluyen agentes modificadores de la superficie no ionicos y anionicos. Ejemplos representativos de agentes modificadores de la superficie incluyen, aunque no se limitan a los mismos, el poloxamero 188, el cloruro de benzalconio, el estearato calcico, el alcohol cetoesteanlico, el cetomacrogol, la cera emulsionante, esteres de sorbitan, el dioxido de silicio coloidal, fosfatos, el docecilsulfato sodico, el silicato de magnesio y aluminio, y la trietanolamina. Las formulaciones orales en el presente documento pueden utilizar formulaciones convencionales de liberacion prolongada o retardada para modificar la absorcion del compuesto o compuestos activos. La formulacion oral puede consistir tambien en la administracion del principio activo en agua o un zumo de fruta, que contiene solubilizantes o emulsionantes apropiados segun sea necesario. Las formulaciones orales preferidas para el 42- ester de la rapamicina con el acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico se describen en la publicacion de patente en Estados Unidos n.° 2004/0077677 A1, publicada el 22 de abril de 2004.
En algunos casos puede ser deseable administrar una composicion de temsirolimus directamente en las vfas respiratorias en forma de un aerosol.
Una composicion de temsirolimus se puede administrar tambien por via parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o de sal farmacologicamente aceptable se pueden preparar en agua mezclandolos adecuadamente con un tensioactivo tal como la hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar tambien en glicerol, polietilenglicoles lfquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmaceuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas esteriles y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma debe ser esteril y debe ser fluida hasta el punto de que sea posible una facil inyectabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento y debe ser conservada frente a la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehuculo puede ser un disolvente o un medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Los formulaciones inyectables preferidas para el 42-ester de la rapamicina con el acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico se describen en la publicacion de patente en Estados Unidos n.° 2004/0167152 A1, publicada el 26 de agosto de 2004.
Para los fines de la presente divulgacion, se entiende que las administraciones transdermicas incluyen todas las administraciones a lo largo de toda la superficie del cuerpo y los revestimientos interiores de los conductos corporales que incluyen los tejidos epiteliales y de la mucosa. Tales administraciones se pueden efectuar usando los presentes compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectales y vaginales).
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La administracion transdermica se puede conseguir mediante el uso de un parche transdermico que contiene el compuesto activo y un veldculo que es inerte con respecto al compuesto activo, no es toxico para la piel, y permite la liberacion del agente para su absorcion sistemica al torrente sangumeo a traves de la piel. El veldculo puede estar en cualquier serie de formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser emulsiones semisolidas o Kquidas viscosas bien del tipo aceite en agua o bien del tipo agua en aceite. Las pastas compuestas por polvos absorbentes dispersados en vaselina o vaselina hidrofila que contienen el principio activo tambien pueden ser adecuadas. Se puede usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el principio activo al torrente sangumeo tales como una membrana semipermeable que cubre un deposito que contiene el principio activo con o sin un vehmulo, o una matriz que contiene el principio activo. En la bibliograffa se conocen otros dispositivos oclusivos.
Las formulaciones de supositorios se pueden preparar a partir de materiales tradicionales, que incluyen manteca de cacao, con o sin la adicion de ceras para modificar el punto de fusion del supositorio, y glicerina. Se pueden usar tambien bases de supositorio solubles en agua, tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares.
Otro inhibidor del mTOR puede ser sustituido por el temsirolimus en un procedimiento o composicion usado en el procedimiento descrito en el presente documento. Tal y como se usa en el presente documento, la expresion “inhibidor del mTOR” significa un compuesto o ligando, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que inhibe la replicacion de las celulas bloqueando la progresion del ciclo celular de G1 a S. La expresion incluye el compuesto tridclico neutro de rapamicina (sirolimus) y otros compuestos de rapamicina, que incluyen, por ejemplo, derivados de rapamicina, analogos de rapamicina, otros compuestos macrolidos que inhiben la actividad del mTOR, y todos los compuestos incluidos en la definicion bajo la expresion “una rapamicina”. Estos incluyen compuestos con una similitud estructural con respecto a "una rapamicina", por ejemplo, compuestos con una estructura macrodclica similar que se han modificado para potenciar los beneficios terapeuticos. Se puede usar tambien el FK-506.
Tal y como se usa en el presente documento, la expresion “una rapamicina” define una clase de compuestos inmunosupresores que contienen el nucleo de rapamicina basico tal y como se muestra a continuacion.
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Las rapamicinas incluyen compuestos que estan modificados qrnmica o biologicamente como derivados del nucleo de rapamicina, mientras que siguen manteniendo las propiedades inmunosupresoras. De acuerdo con esto, la expresion “una rapamicina” incluye la rapamicina, y esteres, eteres, carbamatos, oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas de la rapamicina, asf como rapamicinas en las que los grupos funcionales en el nucleo de rapamicina han sido modificados, por ejemplo mediante reduccion u oxidacion Tambien estan incluidas en la expresion “una rapamicina” las sales farmaceuticamente aceptables de las rapamicinas.
La expresion “una rapamicina” incluye tambien los 42- y/o los 31-esteres y eteres de la rapamicina tal y como se describe en las siguientes patentes: esteres de alquilo (patente de Estados Unidos n.° 4.316.885); esteres de aminoalquilo (patente de Estados Unidos n.° 4.650.803); esteres fluorados (patente de Estados Unidos n.° 5.100.883); esteres de amida (patente de Estados Unidos n.° 5.118.677); esteres de carbamato (patente de Estados Unidos n.° 5.118.678); esteres de sililo (patente de Estados Unidos n.° 5.120.842); aminodiesteres (patente de Estados Unidos n.° 5.162.333); esteres de sulfonato y sulfato (patente de Estados Unidos n.° 5.177.203); esteres (patente de Estados Unidos n.° 5.221.670); alcoxiesteres (patente de Estados Unidos n.° 5.233.036); O-aril, O-alquil, O-alquenil, y O-alquinil eteres (patente de Estados Unidos n.° 5.258.389); esteres de carbonato (patente de Estados Unidos n.° 5.260.300); arilcarbonil y alcoxicarbonil carbamatos (patente de Estados Unidos n.° 5.262.423); carbamatos (patente de Estados Unidos n.° 5.302.584); hidroxiesteres (patente de Estados Unidos n.° 5.362.718); esteres impedidos (patente de Estados Unidos n.° 5.385.908); esteres heterodclicos (patente de Estados Unidos n.° 5.385.909); esteres gem disustituidos (patente de Estados Unidos n.° 5.385.910); esteres amino alcanoicos (patente de Estados Unidos n.° 5.389.639); esteres de fosforilcarbamato (patente de Estados Unidos n.° 5.391.730); esteres de carbamato (patente de Estados Unidos n.° 5.411.967); esteres de carbamato (patente de Estados Unidos n.° 5.434.260); esteres de amidinocarbamato (patente de Estados Unidos n.° 5.463.048); esteres de carbamato (patente de Estados Unidos n.° 5.480.988); esteres de carbamato (patente de Estados Unidos n.° 5.480.989); esteres de carbamato (patente de Estados Unidos n.° 5.489.680); esteres de N-oxido impedidos (patente de Estados Unidos n.° 5.491.231); esteres de biotina (patente de Estados Unidos n.° 5.504.091); O-alquil eteres (patente de Estados
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Unidos n.° 5.665.772); y PEG esteres de rapamicina (patente de Estados Unidos n.° 5.780.462). La preparacion de estos esteres y eteres se divulga en las patentes enumeradas anteriormente.
Tambien se incluyen en la definicion de la expresion “una rapamicina” los 27-esteres y eteres de la rapamicina, que se divulgan en la patente de Estados Unidos n.° 5.256.790. Tambien se describen las C-27 cetona rapamicinas que estan reducidas al alcohol correspondiente, que, a su vez, se convierte en el correspondiente ester o eter. La preparacion de estos esteres y eteres se divulga en las patentes listadas anteriormente. Tambien estan incluidas las oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas de la rapamicina que se divulgan en las patentes de Estados Unidos n.° 5.373.014, 5.378.836, 5.023.264, y 5.563.145. La preparacion de estas oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas se divulga en las patentes listadas anteriormente. La preparacion de la 42-oxo-rapamicina se divulga en la 5.023.263.
Ejemplos de una rapamicina incluyen, por ejemplo, la rapamicina, la 32-deoxo-rapamicina, la 16-pent-2-iniloxi-32- deoxo-rapamicina, la 16-pent-2-ililoxi-32(S)-dihidro-rapamicina, la 16-pent-2-ililoxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)- rapamicina, la 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, el 42-ester de la rapamicina con el acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2- metilpropionico (CCI779), la 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, tal y como se divulga en la patente de Estados Unidos n.° 5.362.718, el ABT578, o la 40-(tetrazolil)-rapamicina, la 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo, tal y como se divulga en la publicacion de patente internacional n.° WO 99/15530, o analogos de la rapamicina tal y como se divulga en las publicaciones de patente internacional n.° WO 98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo, el AP23573. En otro aspecto, el compuesto es el Certican® (everolimus, la 2-O-(2-hidroxi)etil rapamicina, Novartis, patente de Estados Unidos n.° 5.665.772).
El siguiente procedimiento de ensayo farmacologico convencional se puede usar para determinar si un compuesto es un inhibidor del mTOR, tal y como se define en el presente documento. El tratamiento de celulas estimuladas por el factor de crecimiento con un inhibidor del mTOR tal como la rapamicina bloquea completamente la fosforilacion de la serina 389, tal y como se evidencio mediante transferencia de Western y como tal constituye un buen ensayo para la inhibicion del mTOR. Asf pues, los lisados de celulas completas a partir de celulas estimuladas por un factor de crecimiento (por ejemplo el IGF1) en el cultivo en presencia de un inhibidor del mTOR debenan no poder mostrar una banda sobre un gel de acrilamida capaz de ser marcado con un anticuerpo espedfico para serina 389 de p70s6K.
En una realizacion, se proporciona una cantidad eficaz de CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales en un mamifero en necesidad del mismo en ausencia del interferon alfa (a-interferon o a- IFN). Se proporciona tambien el CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales en un mamffero en necesidad del mismo, en el que el CCI-779 es el unico principio activo en el regimen. En otra realizacion adicional, se proporciona el CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales en un mairnfero en necesidad del mismo, en el que el CCI-779 esta en un regimen de combinacion, en el que dicho regimen excluye el alfa interferon.
En un aspecto adicional, se describe un producto o paquete farmaceutico que contiene un curso de un tratamiento antineoplasico para un mamffero individual que comprende uno o mas envases que tienen una, de una a cuatro, o mas unidades de temsirolimus en forma de dosificacion unitaria. En otro aspecto, los paquetes farmaceuticos contienen un curso de un tratamiento antineoplasico para un mamffero individual que comprende un envase que tiene una unidad de un temsirolimus en forma de dosificacion unitaria.
Las composiciones estan en paquetes o kits en una forma lista para su administracion. En otros aspectos, las composiciones estan en forma concentrada en paquetes, opcionalmente con el diluyente requerido para preparar una solucion final para su administracion. En otros aspectos adicionales, el producto contiene un compuesto util en la invencion en forma solida y, opcionalmente, un envase separado con un vehfculo o disolvente adecuado para el compuesto util en la invencion.
En otros aspectos adicionales. los anteriores paquetes/kits incluyen otros componentes, por ejemplo, instrucciones para la dilucion, el mezclado y/o la administracion del producto, otros envases, jeringas, agujas, etc. Otros componentes de tal paquete/kit seran claramente evidentes para el experto en la materia.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invencion.
Ejemplo - El CCI-779 como unico principio activo sistemico frente al carcinoma de celulas renales no claras
En este estudio de fase IN, se asignaron aleatoriamente 626 pacientes de 26 pafses con carcinoma de celulas renales avanzado metastasico con respecto al aIFN o al CCI-779 (temsirolimus) como terapia de primera lrnea. Este grupo es un grupo de pacientes con muy mal pronostico con muchos factores de riesgo de muerte prematura. Los pacientes recibieron 3 millones de unidades (MU) de solo aIFN subcutaneamente 3 veces/semana, aumentandolo a 18 MU o 25 mg de infusion intravenosa de CCI-779 semanalmente.
La idoneidad para este estudio requena un CCR avanzado (estadio IV o enfermedad recurrente) histologicamente confirmado, sin terapia sistemica previa para la enfermedad. Se excluyeron del estudio los sujetos con metastasis en el sistema nervioso central, con terapia anticancerosa previa para el CCR y con agentes/terapias de investigacion
5
10
15
20
25
30
35
40
previos dentro de las 4 semanas de asignacion aleatoria.
El objetivo principal de este estudio fue la eficacia con un criterio de valoracion principal de la supervivencia global. Los objetivos secundarios de este estudio fueron la seguridad, los resultados en salud, y criterios adicionales de valoracion de la eficacia. Los criterios secundarios de valoracion de la eficacia de este estudio fueron una evaluacion de la supervivencia sin progresion, la tasa de respuesta (respuestas parciales y completas), la tasa de beneficio clmico, la duracion de la respuesta total, el tiempo hasta el fallo del tratamiento, y las medidas de los resultados en salud. Ademas, las respuestas de los sujetos a lo largo de las tres ramas del tratamiento se evaluaron en base a la exploracion de la expresion tumoral de las protemas implicadas en la via AKT-mTOR. Se efectuaron otros analisis planificados y a posteriori para evaluar la influencia de la histologfa del tumor (celulas claras frente a celulas no claras), edad (65 anos frente a >/= 65 anos), y grupos de riesgo de pronostico (intermedio frente a malo).
Lo siguiente resume los resultados (Tabla 1) que se obtuvieron:
Tabla 1 Supervivencia global y Supervivencia sin progresion en el estudio de fase III
Histologia del tumor
Celulas claras Otras
alFN TEMSR alFN TEMSR
Pacientes, n (%)
170 (82) 169 (82) 36(18) 37 (18)
Mediana de la SG, meses (lC 95 %)
8,2 (6,6, 10,4) 10,7 (8,5, 13,0) 4,3 (3,2, 7,3) 11,6(8,9, 14,5)
SG TR, TEMSR:lFN (lC 95 %)
0,82 (0,64, 1,06) 0,49 (0,29, 0,85)
Mediana de la SSP, meses (lC 95 %)
3,7 (2,5, 4,6) 5,5 (3,8, 7,1) 1,8 (1,6, 2,1) 7,0 (3,9, 8,9)
SSP TR, TEMSR: lFN(lC 95 %)
0,76 (0,60, 0,97) 0,38 (0,23, 0,62)
La proporcion de pacientes con diferentes histologfas se equilibro a lo largo de todas las ramas del estudio (81 % celulas claras; 13 % indeterminadas; 6 % celulas no claras). De aquellos con datos adicionales del subtipo, el 75 % fueron CCR papilar. Para pacientes con tumores de celulas claras, la mediana de la supervivencia global (SG) y la supervivencia sin progresion (SSP) fueron mayores para el CCI-779 (TEMSR) frente al alFN con una tasa de riesgo (TR) de 0,82 y 0,76, respectivamente. Para pacientes con otras histologfas tumorales, la mediana de la SG y la SSP fueron tambien mayores para el TEMSR frente al alFN con una TR de 0,49 y 0,38, respectivamente. Entre los pacientes de <65 anos, la mediana de la SG y la SSP fueron mayores para el TEMSR que para el alFN con una TR de 0,62 y 0,61, respectivamente. No hubo diferencia en la SG o la SSP para los pacientes de >/= 65 anos tratados con TEMSR o alFN, pero el TEMSR tema un mejor perfil de efectos secundarios que el alFN.
El TEMSR prolongo la SSP en un 31 % en pacientes con carcinoma de celulas renales avanzado (RCC avanzado) del tipo de celulas claras no tratado previamente, con una TR de 0,76 indicando que el riesgo de muerte o la progresion de la enfermedad se redudan en un 24 %. El TEMSR tambien mejoro la SG en un 22 % en pacientes con RCC avanzado de celulas claras no tratado previamente con respecto al alFN. Una tasa de riesgo de 0,82 indica una reduccion del 18 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron el TEMSR comparado con los que recibieron el alFN.
El TEMSR administrado solo prolongo la SSP en un 163 % en pacientes con RCC avanzado de celulas no claras no tratado previamente con una TR de 0,38, indicando que el riesgo de muerte o la progresion de la enfermedad se redudan en un 62%. El TEMSR administrado solo tambien mejoro la SG en un 104% en pacientes con RCC avanzado de celulas no claras no tratado previamente con respecto al alFN. Una tasa de riesgo de 0,49 indica una reduccion del 51 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron el TEMSR comparado con los que recibieron el alFN.
En la poblacion de los pacientes de <65 anos, el TEMSR prolongo la SSP en un 61 % en pacientes con RCC avanzado no tratado previamente. Una tasa de riesgo de 0,62 indica que el riesgo de muerte o la progresion de la enfermedad se redudan en un 38 %. En la poblacion de los pacientes de <65 anos, el TEMSR mejoro la SG en un 64 % en pacientes con RCC avanzado no tratado previamente con respecto al alFN. Una tasa de riesgo de 0,61 indica una reduccion del 39 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron el TEMSR comparado con los que recibieron el alFN.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. El 42-ester de rapamicina con el acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropi6nico (CCI-779) para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales en un mairnfero.
  2. 2. El CCI-779 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el carcinoma papilar de celulas renales es seleccionado de entre el carcinoma papilar de celulas renales de tipo I hereditario, el carcinoma papilar de celulas renales de tipo II hereditario y el carcinoma papilar de celulas renales esporadico.
  3. 3. El CCI-779 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el carcinoma papilar de celulas renales es el carcinoma papilar de celulas renales no tratado previamente.
  4. 4. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el carcinoma papilar de celulas renales esta asociado a caractensticas de alto riesgo.
  5. 5. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el CCI-779 es administrado por via intravenosa.
  6. 6. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el CCI-779 es administrado semanalmente durante un periodo de 1a 24 meses.
  7. 7. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el CCI-779 es administrado por via intravenosa a una dosis de 1 a 250 mg por semana.
  8. 8. El CCI-779 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el CCI-779 se administra por via intravenosa a una dosis de 25 mg por semana.
  9. 9. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el CCI-779 es el unico agente neoplasico en el regimen.
  10. 10. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el CCI-779 es el unico principio activo en el regimen.
  11. 11. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende ademas un principio activo adicional, con la condicion de que el principio activo adicional no sea un interferon.
  12. 12. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en ausencia del interferon alfa.
  13. 13. Uso del 42-ester de rapamicina con el acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico (CCI-779) en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del carcinoma papilar de celulas renales en un mai^ero.
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