HU229165B1 - Antioxidant composition comprising acetil-l-carnitine and alpha-lipoic acid - Google Patents

Antioxidant composition comprising acetil-l-carnitine and alpha-lipoic acid Download PDF

Info

Publication number
HU229165B1
HU229165B1 HU0102909A HUP0102909A HU229165B1 HU 229165 B1 HU229165 B1 HU 229165B1 HU 0102909 A HU0102909 A HU 0102909A HU P0102909 A HUP0102909 A HU P0102909A HU 229165 B1 HU229165 B1 HU 229165B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carnitine
acid
lipoic acid
glucose
composition according
Prior art date
Application number
HU0102909A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Cavazza
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11406116&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229165(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of HUP0102909A2 publication Critical patent/HUP0102909A2/hu
Publication of HUP0102909A3 publication Critical patent/HUP0102909A3/hu
Publication of HU229165B1 publication Critical patent/HU229165B1/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/38Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/38Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23LFOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12Fatty acids or derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23LFOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175Amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06Free radical scavengers or antioxidants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23VINDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány környezetszennyezésből származó· szabad gyökök jelenléte ásta) okozott szövetkárosodás; agy- és szívizom isémiákat és az ezzel járó reperfúziöt követően szabad gyökök áltat okozott agy- vagy szívizom károsodások; toxikus vagy cukorbetegséggel járó idegbántaimak és a glükóz felhasználásával kapcsolatos meíabolikus rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas készítményre vonatkozik.
A találmány szerinti készítmény létezhet és kilejtheti hatását táplálék-kiegészítőként vagy valódi gyógyszer formájában attól függően, hogy alkalmazásával kiegészítő vagy preventív hatást vagy szigorú értelemben vett terápiás hatást, kívánunk elérni a kezelendő személynél.
A taláimány közelebPröi orálisan, parersterállsan, topikálisan vagy transzdermáíisan beadható készítményre vonatkozik, mely szinerolkusan hatásos tömegarányban (a) aeetsí-L-karnílin vagy gyógyászatiiag elfogadható sója, és .(b) «-Siponsav kombinációját tartalmazza, ahol az (a) összetevő L-kamite, propionll-L-karnltín, valeril-L-karmtín,. brovaieril-L-karnitin vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható sói és keverékei közöl választott további „kamitinf ís tartalmaz.
Az alkanoll-L-karnitinok (mindenütt jelenlevő: természetesen előforduló vegyületek, legnagyobb koncentrációban mindenekelőtt a. vázizomzatban és a szívizomban: fordulnak elő) szervezeti hiánya ismerten Izom- és működésbe!! csökkenéshez vezet, melyet a normális szintre visszaél· Kihatunk a szóban forgó vegyületek exogán beadásával.
Megállapították, hogy az aeetil-L-karnitín jelen van mind agyi: szinten, mind a perifériális Idegszövetben, ahol jelenléte szükséges a normális ingerületvezetéshez.
A karnítinok zsírsavak idtramitokondriáiís β-oxióálásévai, valamint az elágazó láncú ammosavak oxldálása és ez inzulin aktivitás szabályozása: útján termelnek energiát.
A kamionok biológiai aktivitásának jellemzése céljából fontosak azok a tanulmányok, melyek bemutatják a sejt foszfoiipld membránjaira gyakorolt, valamint a vörősvértestek öeformabilstására és integritására gyakorolt stabilizáló hatásait.
Az aeetíi-L-karnitln különösen megvédi az agyszővetet a peroxiőatív jelenségekkel szemben. Mié bebizonyosodott hogy a kamilla szükséges a normális növekedéshez, az is ugyanúgy igaz, hogy az öregedés során a normális szintekhez képest csökkent karaién szinteket észleltek.
Az öregedéssel járó metahölikus folyamatok során folyamatosan megfigyelhető az oxídatív folyamatok fokozódása a szabad gyökök ezzel összefüggő gyarapodásával együtt, mely megkönnyíti a cukorbetegséggel járó károsodások kialakulását.
A csökkent mftokondriáiis aktivitás oxidánsok felszaporodásához vezet, amivel szemben a sejt védekezörendszerei mér nem képesek hatékonyan megküzdeni.
Az aerob meteboilzmus által termelt peroxidök, hldroxidok és szlngulett oxigén felszaporodása makromolekulák (DNS, fehérjék és fipidek} károsodásához vezethet, mely hozzájárul degeneraíiv betegségek, köztük sz öregedés folyamán általában előforduló cukorbetegség kialakulásához. Az öregedéskor kialakuló csökkent mitokondriális aktivitást a kardiollpin fogyása Is kí940£5-Ő932-KTVme
*.φ ίζ, X « *Φ
9 9 9 9 9 * * -Φ » * * * X ♦ ΦΦ Φ * * χ ♦ a ♦ φ » φ »
ΦΑΦ ΦΦ ΦΦΦ »ΦΦ »* «Φ séri, mely a mítokondháiis membrán szerkezetének részét alkotó <Sííosjzfatit-gt®cerín származék, és· fontos szerepet játszik a mitokondrlátís aktivitás fenntartásában, különösen s zsírsav β-oxídáiási folyamatok szintjén. A miiGkorforiális aktivitás, így a zsírsav β-oxidációs folyamatok újra aktíváibatők acetil-L-karnliln beadásával, mely képes a mltokondrium normális kardiolipín koncentrációjának helyreáll iíására is.
Az aceto-l-karnitto mítokondháiis aktivitásra gyakorolt pozitív hatását az is .alátámasztja, hogy képes fokozni a gílkoíitikus folyamat felhasználását ATP termelésre. Ezek a hatások különösen az'idegi szinten detektálhatok, ahol az L-kamitlnröl bebizonyosodott hogy képes megelőzni az idegi sérüléseket vagy krónikus idegkárosodást.
Az öregedési folyamatok során a testben jelenlévő kamitinofc mennyiségének csökkenésén kívül csökkenés tapasztalható a növekedési foktorok (GF-lj és különösen az IGF-Í (inzulinhoz hasonló növekedési faktor) mennyiségében is.
Az IGF-1 IGF-il és: a rslaxln a proinzuknok, vagy más néven szomatomedinek családjába tartozó peptidek.
Az IGF-ek homeoszfotikus és szövettápláló hatást fejtenek ki különösen mind a központi, mind a perifériális Idegrendszer szintjén, és a peptidek klinikai alkalmazása kedvező eredményeket mutatott számos tíegeneratív ideg-rendellenesség, köztük cukorbetegséggel járó neuropáöa esetén.
A kamlíinok és növekedési faktorok ·· köztük IGF-f - koncentrációjának csökkenése valamint acstsí-L-karnibn exogén beadásával ezen faktorok szintiének helyreállítása és az öregedés között fennálló összefüggés Igazolja a kamifinok iránt mutatott érdeklődést neurodegenerattv betegségek,. köztük cukorbetegséggel járó neuropáíia kezelésére és megelőzésére való alkalmazások céljából..
Bemutatták, hogy az adipoosav ís fontos szabályozó: szerepet játszik a szénhidrát metabolizmusban és Inzulin aktivitás-bán. Az α-iiponsav széles körben elterjedt a természetben, mind a növény-, mind az állatvilágban, és táplálékkal felvehető. Először számos mikroorganizmusban növekedési faktorként ismerték, el, majd ökör májából Izolálták, minthogy számos állati fehérjéhez kötődik. Szabad gyökök, mindenekelőtt környezetszennyezésből származó szabad gyökök fontos gyökfogójaként fejti ki hatását. A közelmúltban bemutatták, hogy ez a vegyület hasznos a giökézfeihasznáiás és az inzelinakíivitos szabályozásában is, olyannyira:, hogy fontos faktor a cukorbetegséggel járó neuropátíak megefeéaében.
Bemutatták, hogy a lipld peroxidáció, mely a cukorbetegséggel járó neuropátsában fokozódik, kontrollálható és csökkenthető mind agyi szinten, mind az öiöídeg vagy a szemlencse szintjén •«-iiponsav vagy ennek egyik enanttemere beadásával: Továbbá az a-ilpoosav meggátolja a magas vércukorszínt által aktivált aídóz-rsduktázt ezért az et-giíkonsav fontos szerepet játszhat, a cukorbetegséggel: járó komplikációk terápiájában Is.
Az «-hponsav fokozza az izom Inzulin által irtoukáít glükóz-felhasználását, és cukorbetegekben csökkenti az. inzulin glükózra gyakorolt hatásával szembeni ellenállást Az α-iiponsav antioxídáns hatosával kapcsolatos az lsémla által trtoukált agykárosodással szemben mutatott «« «««X
X * ΦΦ «♦
Φφ * ΦΦ Φ » Φ Φ ν Φ χ ♦ » 9 φ Φ« Φ -V χ
ΦΦΦ 9 Φ χ φ φ φ Φ ♦ »Χ φφ ΦΦΦ Φ.ΑΑ ΦΦ ΦΦ φ neuroprctekfiv képessege, és a lehetségesnek tartott 'terápiás szerepe Parkinson-kór és AIDS esetében.
Az «-liponsav antioxidáns hatása lehet dkekí vagy indirekt, a glutation és aszkorbinsav koncentrációk helyreállítása útján.
Míg aza-liponsav szénhidrát anyagcserére gyakorolt hatása alapvetően annak köszönhető, hogy képes koenzlmként mőkódnt a plruvát és más α-ketosavak oxidatív dekarbohldroxriezésében, és az acetátokon keresztöt képes az ATP képződéséhez vezető trikarbonsav ciklus aktiválására:, az a-ílponsav védő hatásának kifejtésével kapcsolatos más folyamatokat is Figyelembe kell venni a számos kedvező biológiai hatás magyarázásához, amivel ez a vegyület rendelkezik cukorbetegséggel járó károsodások megelőzésében.
Ezek közölt különösen Egyetembe keli venni azt a mechanizmust, melynek alapján reaktív oxigén speciesnek (RGS) által képes dihidrollpcnsavvá való redukció után gátolni a nukleáris, transzkripciós faktor (Nf-kB) aktiválását, ezáltal gátolva a neurotoxíkus és cltotoxlkus faktorok ezzel járó kaszkádját.
Mivel a cukorbetegséggel járó komplikációk többségét, mint például neuropáfiákai és szem hályogokat az RGS m édiaija, a nukleáris transzkripciós faktor aktiválásának gátlása egy olyan mechanizmus lehet, amely által az α-llpcnsav közrejátszhat a cukorbetegséggel kapcsolatos betegségek megelőzésében. Továbbá figyelembe kell venni azt is·, hogy a cukorbetegekben az a-lipoosav koncentrációja alacsonyabb a normális értékeknél, és hogy az α-llponsav beadása ezeket az értékeket helyreáitithatja a normálisra. Tehát a glükóz sejtmembránba történő transzportjában az Inzulin mellett additív hatása van.
A magas giükózkoneentráciöknak való krónikus expozíció a glükóz és fehérjék közötti nem enzímatikus reakcióhoz, és nagyon: reaktív fehérjék - melyek a glikozátálás végtermékeiként („Advanced Glycosylatten Enri Products”, a továbbiakban rövidítve; AGE-k) Ismertek - spontán képződéséhez vezethet. Ezek közöl a glükóz és albumin, a glükóz és kollagén és -a glükóz és hemoglobin gllkollzációs termékeit tanulmányozták a leginkább. Az AGE-k által szövetekben és sejtekben előidézett hatások mind: fontos tényezők a cukorbetegséggel járó rendellenességek nagy részének magyarázatában, idegi, izom és endoteliális szinten.
Az AGE-k tulajdonképpen fokozzák az extraceítuiahs mátrix összetevőinek szintézisét, növelik az endoteliális ^permeabilítssf és fokozzák az ímmunkompiexek és citokinek képződését, és idegi és retinélis Isémíáí, mielln akkumulációt ás m-eiin degenerációt okoznak. Ezeknek a vegyűleteknek bizonyos része mind cukorbetegség folyamán, mind az öregedés sorén képződik.
A közelmúltban bemutattak egy, az AGE-k és az NF-IKB aktiválása közötti összefüggést, valamint azt is, hegy az o-liponsav képes gátolni ezt a reakciót.
A magas olüközkoncentráciö szabad gyökökkel együtt kiváltéit fehérje-gtikálása és glöközoxidétása tehát egy másik oka a cukorbetegséggel járó szöveti rendellenességeknek, különösen idegszövet! rendellenességeknek. Az «-iíponsav jelenléte meggátolja vagy korlátozza: a glikozllslási vagy glükóz exiőalas· reakciók előrehaladását.
♦ 00X0 0 0* 0 β· «0 Χ 000
4» 0 0.# 0 0 0 X 0 0 0 * * 0 « ·«» 0 0 0
0 X 0 0 0 0 0 0 0 *00 00 »0 0 0 00 00 »'Χ χ
Az «-líponsevnak egy másik védő hatását is. megfigyelték gyuiíadáskettö szerekkel érintkezésbe hozott hasnyálmirigy sejtekben.
Ami az a-tlponsav hályogok megelőzésében és gyógyításában kifejtett hatását sieti, ez nem csak a fent ismertetett mechanizmusoknak tudható be, hanem a szemben a C-vitamin koncentráció· helyreállításának is, amit a glükóz és a C-vitamín transzport versengése miatt csökkent a magas vercokorszinf.
Az E-vitaminnsí való „takarékosságon* és a giutaöon koncentrációk növekedésén kívül az α-iiponsav neuropabák kialakulásával szembeni védő hatásét klinikai vizsgálatokkal Is megerősítették. Megfigyelték, hogy az sdegkárosodásck csökkenését a peroxidativ reakclöíermékek csökkenése is kíséri, ahogyan ezt a maioniiáldehid koncentráció csökkenésével detektálták. Más többközpontú tanulmányok megerősítették aktivitását cukorbetegséggel járó neuropátiák kezelésében.
Meglepő módon azt találtok, hogy agy készítmény, mely jellemző komponensekként (a) soetii-L-kamitin vagy gyógyászatllag elfogadható sói és legalább egy alábbiakban definiált „karnitín* és <b) a-lsponsav kombinációját szinergikusan hatásos tömegarányban tartalmazza, különösen hatásos környezetszennyezésből származó szabad gyökök jelenléte áltál okozott szövetkárosodás,· agy- és szívizom Ísémiákat és az ezzel járó repertóziét követő és reperfózíó eredményeképpen képződő szabad gyökök által okozott agy- vagy szívizom károsodások; toxikus vagy cukorbetegséggel járó idegbánfaimak és· a glukóz felhasználásával kapcsolatos metabdikus rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére.
Az (a) komponensben a karnitínf az L-kamltln, a propionsS-L-kaFnitin, a vateril-L-kernitín és az ízovaíeril t-karhiíin és győgyászatilag elfogadható sóik közöl választjuk.
Az (a);(b) tömegarány 100:1- -1 :W között változik.
Toxikológiai vizsgálatok
Mind a karnitinok, mind az «-ilponsav Ismerten nagyon alacsony toxidtássaí és jó toleráihatóséggeí jellemezhetők. A karnltln és a-fiponssvak e kedvező toxikológiai jellemzőit megerősítettük olyan vizsgálatokkal, melyekben ezeket a vegyuleteket kombinálva magas dózisban patkányoknak és egereknek adtok be. Ezekben az állatokban alapjában véve lehetségesnek bizonyult beadni parenterálisan több, mint 250 mg/kg aceííí-L-karnitint vagy 100 mg/kg a-liponsavst, valamint .250 mg/kg karnltln keveréket (acetli-L-karnitin, proploniiÁ-karníiin. izovelenl-t-karmtin 1:1:1 tőmegarányú keveréke);; és orálisan több, mint 500 mg/kg acebi-L-kamitint, 500 mg/kg karaién keveréket és 200 mg/kg L-ilponsavat anélkül, hogy a kezelt állatok bármelyike elpusztult volna.
A tartós, 30 egymást kővető napon: át tartó beadás· az eledellel együtt mind patkányok, mind egerek csoportjánál 200 mg/kg aeetil-L-karnitin vagy 200 mg/kg karnítin keverék és 100 mg/kg a-líponsav együttes beadása esetén jól tolerálhatónak bizonyult, és nem észleltük a toxlcltás jeleit. Az állatokban mind a súlygyarapodás, mind az elvégzett különféle vérkémlel vizsgálatok normális értékeket mutattak, ahogyan a kezelés végén a hísztopatólógiai eredmények is, melyeket az állatok elattatása után a fő szerveken végeztünk.
s
X ♦ » «Φ * * «« * * * Φ
ΦΛΪ 9 Μ X φ
Neuroprotektiv aktivitási vizsgálatok kísérleti agy-isémiában
Tekintettel arra, hogy az aoy-ísémisbóí eredő károsodások összefüggésben vannak s szabad gyökök ős a nitrogen-oxid termelődésével, és· hogy -mind a karnihnok, mit te az ««liponsav védelmet nyújt a szabad gyökök toxikus hatása- ellen, ezekben a vizsgálatokban agy-isémíát váltottunk ki a középső agy artéria elzárásával Seharfcey által Ismertetett módszer szedni (Scherkey, Y., Afefu.re, 371-336 (1334)} úgy, hogy endotefín-1 -et (120 pmoi 3 ni-Pen) injektáltunk érzéstelenített patkányba 3 pere alatt egy, a körte alakú agykéregben (cortex pfefcrmís) sztereotakttassn behelyezett míkroksnüfel a középső agy artéria szintjén. Az artéria elzáródásának Indukálása és a fellepő ieémia 3 nappal az eljárás után ellenőrizhető egy paraformaidéhld óidat (4 % PSS-ben) f rsnszkarö iái is pertűzlöjánál.
Az agyat eltávolítása után 18 % szacharózt tartalmazó fixáíőszerbe helyeztek, és krezil violával fixált kríosztatíkus metszeteket .{20 nm) vizsgáltunk optikai mikroszkóp alatt. Az enríotelin injekció után 5 perccel intravénásán acetiPL-kamhint (50 mg(kg) vagy a kardién keveréket (50 mg/kg dózisban:, acetit-L-karnltín:, proplonit-L-karnitin és izoveierii-L-karnítin 1:1:1 tömegsrányú keverékéből) vagy «-iipönsavaí (28 mg/kg) adtunk be.
A szívizom elhalással érintett terűlei térfogatát a Park áltel ismertetett módszerrel számoltuk ki (Park C.K., Anns. Afeuro/,., £3-150 (1388)}. A vizsgálatok eredménye azt mutatja, hogy az acetíl-L-karnitin, a ksroitin keverék és az o-iiponsav egyaránt képes csökkenteni az isémíás területei, de meglepő módon a legnagyobb és legjelentősebb eredmény e vegyületek kombinációjával érhető el, különösen acetil-L-kernitin és a-Üponsav kombinációjával.
1. táblázat
A középső agy artéria elzáródása miatt fellépő isémia kiterjedése (térfogat rom^-ben; a csökkenés mértéke a kontrolihoz képest százalékban kifejezve)
J Térfogat (mm4)
Acetlf-L-karnttie i 25,6x1,5
«-iíponssv 34,5x2,1
Karnttin keverék 35.8x3.1
AcetM-L-karnitih ·* aiiponsav | 35,3x4,4
Karnltln keverék + a-liponsav 1 80,5x8.1
Kísérteti diabetikus htperghkémia vizsgálatok
A hipergllkémta akár fehérje glikozliátási termékek (AGE-k) képződésén keresztül akár metabolikus hipoxián keresztül a cukorbetegséggel járó rendellenességek, és különösen a cukorbetegséggel járó neuropátiáért felelős meghatározó: tényezők egyike.
A szérum glükőzszint szabályozása tehát az egyik legfontosabb eszköz a cukorbetegséggel járó rendellenességek megelőzésére. Ezekben a vizsgálatokban kiséffeíileg cukorbetegséget inδ «« *Φ ΧΦ φφ * * * * »χ * Φ Φ * * χ * * φ « « φ *
ΧΦΦ ΦΦ ί»# «»» «φ «« V dukáltunk patkányokba®. és ezt követően vizsgálatokat végeztünk annak meghatározása érdekében, hogy sz indukált hipergkkémla csökkenthetö-e az acetü-t-kamittn vagy karnitín elegy vagy a~ -iiponsav vagy ezek kombinációjának beadásával. A hiperglikémlát aitoxán (100 mg/kg) szubkután injektálásával indukáltuk patkányban, és azokat a patkányokat tekintettük hipergííkémiásnak, amelyeknek a szérum giükőzszintja 4S0 mg/dí fölött volt 7 nappal az ailoxán injekció után.
A vizsgálandó vegyietekkel való kezelést orális úton végeztük 3 héten át Ennek a periódusnak a végén a szérum· glükózszintet megmértük patkányok különböző csoportjánál mind híperglikém'iásoknát, mind kezeiteknél.
A kapott eredmények azt mutatják, hogy önmagában minő a kamitinok, mind az (x-liponsav csak kis mértékben képes csökkenteni e magas kezdeti szérum gíükózszintet, de sokkal jelentősebb eredmény az, melyei karniönok aéponsavval való keverékének beadásával kapunk. Ebben az esetben különösen acetff-L-karnitín és o-iíponsav kombinációjának alkalmazásával a két. termék kifejezett szinergikus hatása jelentkezik, mely képes a szérum gíükózszintet majdnem a normális értékre csökkenteni.
2. táblázat
Kísérleti hiporgiikémia vizsgálatok patkányokban
Kezelés Szérum glükózszínt (mg/dij
Kezdeti 21 nap után
Kontroll 4568-26 505,5±31
Acetll-L-karnitín 509,5+28 405.9+25
Karnitín keverék 490.2+32 410,5x35
«-liponsev 502.8+36 360,4+30
Acetii-L-karnitío + a-ilpcnsav 480.8::4,0 145,5::.21
Karnitín keverék + o-tlponsav 505,5+39 170,5+36
Ácetii-L-karníin ~ 200 mg/kg
Karnitín keverék = ácetil-L-karnitín· + prcpiooll-t-karnitln + izcvalenl-L-karnltin egymáshoz viszonyított 1:1:1 arányú keveréke a-liponsav » 50 mg/kg
A szemlencse és az üíöídeg szerb ItóMartai mára vonatkozó vizsgálat cukorbeteg patkányban
A diabetikus hlpergiikémia által Indukált károsodások és az ezzel járó szem- vagy perifériális Idegrendszeri betegségek egyik leggyakoribb oka a szerbitől intracetiuiárls akkumulációja, melynek következtében csökken az ozmőzss kapacitás és sejtintegritás.
* X ♦ X * » » ♦ » Λ
ÍX< «* *** «X «Φ Φ
Ezeket a vizsgálatokat patkányok egy csoportjával végeztük el, ahol cukorbetegségét indukáltunk 50 mg/kg dózisban veti streptezotocin intravénás beadásával. Az. injekció után 1 héttel megmértük a szérum glükózszintet, és azokat a patkányokat tekintettük cukorbetegnek. melyeknél a szérum gtükőzszint értéke 450 mg/di fölött volt. Ezek az állatok ezután 8 egymást kővető napon át. acetif-L-kamitin (108 mg/kg) vagy karnitin· keverék (acefii-L-karnitin:+ propsonii-L-karnífin + izovalertl-L-karnién 1:1:1 tömegaránya keveréke, 108 mg/kg), vagy a-liponsav (25 mg/kg) vagy önmagában vett vagy különféle kombinációkban vett Inírapertteneáhs injekcióit kapták.
A nyolc napon, át tartó kezelés és magfeieiő izolálás után mértük a szorblfói-knnceotrációf a cukorbeteg: patkányok öloidegében és szemlencséjében a kezelés előtt és után. A szorbtot-koncentráclö minden közeit áltatnál csökkent, de a legjelentősebb csökkenést .az o-líponsav és karnítinok kombinációiéval kezelt állatoknál figyeltük meg, és a legalacsonyabb értékeket az acetii-L-karnstin és örtiponsav kombinációjával kezeit csoportnál jegyeztük fel.
A vizsgálatok eredményei sz s-iponsav és karnitinok közötti színergikus hatás meglepő fokát is mutatták.
3. táblázat Martalom cukorbeteg: patkányok szerük
Kezelés Szerbitől (nmol/mg)
Szemlencse Ülőideg
Kontroli 0,44*0,86 0,078+0,008
Cukorbeneg 40,2+3,9 1,85+0,21
Acetit-L-karnitin 32,7+2,5 1,15+0,11
Karniíin keverék 30,5+2,9 1,85+0,09
σ,-liponsav 33,8+3,2 1,08*0,10
Acetii-L-karnitin + a-feponsav 16,4+1,9 0.55+0,08
Karnitln keverék + a-iiponsav 16,4+1.9 0,65+0,07
lGF-1-el karnkinokkal és «Miponsawal kezelt ióegsejtek életben maradáséra és szaporodáséra vonatkozó vizsgálótok
Tekintettel arra, hogy az inzulinhoz hasonló növekedési faktor (IGE-I) milyen fontos szerepet játszik az idegsejtek funkcionális integritásának védelmében, különösen toxikus károsodásokkal, mint például a cukorbetegség folyamán fellépő rendellenességekkel szemben, mérlegeltük, hogy az agy sejtek szaporodásának és életben maradásának kedvező 1GF-1 aktivitás eiősegíthető-e a tenyésztökőzegben karnitínök vagy a-iíponsav vagy e vegyületek kombinációjának jelenlétével. E célból VWstar patkányok agysejtjeit izoláltuk Thanouipon módszere szerint (Thanguipon W„ Gev. Srste Rés., 11, 177 (1363)}, és lemezeken 3x1Gs/cms sűrűséggel eloszlattuk. A tenyésztöközeghez citozin-arabino-furanozídot (10 mM) adtunk a nem-ldegsejtek replikációjának megakadályozáséra. 8 nap után a sejteket mostuk, és egy olyan közegben tartottuk, ahol a szérumot
V * »*»·> φ ** »φ <6»4»
ΦΦ Φ Φ* * φ * ♦ Φ Φ χ * Φ Φ * Φ* * Φ Μ ♦ * * * Φ ♦ Φ Φ » Φ *»♦ <♦. ΦΦ* 9VV *Φ ΦΦ φ
5mM káhom-kiond: koncentrációt .tartalmazó 8ME-vei (Basa; Eagjes Médium, Life Technologies, Gaithersburg, MD) helyettesítettük. A szérumhoz kőzveöenui adtuk hozzá az igy előkészített vizsgálandó vegyületeket: 25 ng/mbnsk megfelelő iGF-'l acetii-L-kamitin (100 ng/mí) vagy kamiíin· keverék (100 ng/ml) vagy «-líponsav vagy önmagában:, vagy kombinációban.
A vegyülsieknek a közeghez való hozzáadása után 24 órával vizsgáltuk a sejtek életben maradását és szaporodását 35 mm-es lemezeken 10- ng/ml fiuoreszcein-acetáítái kontaktusban Jones módszere szerint [Jones K. H., J, Histochem. Cytoehem,, 33, 77 (1985)), A sejtszámlálást fluoreszcens mikroszkóppal végeztük. A vizsgáiét eredményei azt mutatlak, bogy az IGF-1 növekedést elősegítő hatásét Izolált agysejteken jelentősen fokozza a karnitinck és az α-liponsav jelenléte, melyek önmagukban nem okoznak jelentős változást ás hogy a legnagyobb növekedést elősegítő .hatást karnlfinok, különösen aeetii-L-karnitin és a-liponsav kombinációjával érhetjük el.
4. táblázat izolált agysejtek szaporodásának IGF-1 általi fokozásának lehetővé tétele acetil-L-karnlíinnal, karniiin keverékkel és o-jiponsavvat
Kezelés Sejtszaporulat (a kontrol lö khöz képest %~han kifejezve)
iGF-1 45 ±2,8
Aceilí-L-kernitín 5 ± 0,51
Ksrnltin keverék 9 ± 0:,91
a-líponsav 5 ±0,39
!öF-f + aoetií-L-karnítio 85 ±5,8
IGF-t + karnilín keverék 60 :·. 3,5
IGF-1 * a-kponsav 70 ± 6,1
IGF-1 * acefíí-L-kamitín * a-líponsav 98 ±7,3
IGF-1 + karniíín keverék + «-kponsav 90 ±6,9
Indukált cukorbetegségben szenvedő patkányok, melyeknél az ülösösget elvágtuk, kisebb regeneratív aktivitást.mutatnak normális patkányoknál.
Ezeket a vizsgálatokat abból: a célból végeztük, bogy megállapítsuk, hogy az üiöldeg regenerálódása cukorbeteg patkányokban gyorsítható-e acelll-L-karnllinnal, kamitin keverékkel vagy «r-líponsawal vagy ezek kombinációjával végzett kezeléssel. Ezekben a vizsgálatokban a Fernandez áltál ismertetett módszereket alkalmaztuk fFernandez M J. C/in. Pharmacol
ΦΦ φ»«-φ * ·»»·*♦: 9 ** «φ
ΦΦ φ φφ Φ » φ φ φ φ χ * φ κ- ♦ φφ φ φ φ * * Φ * * φ Φ Φ 9 9
ΦΚΦ ΦΦ ΦΦ» 999 Κ« ΦΦ φ
Patkányok egy csoportjában cukorbetegségei (szérum gtükézssnt 450 ma/d! felett) indukáltunk alloxán 100: mg/kg dózisának szubkután injektálásával. Acetii-L-karnitint, karnltin keveréket és «rtíponsavat adtunk be az ételiéi olyan módon, hogy a napi felvétel: 200 mg/kg aee^-t-kamiűR,
200 mg/kg karrútin keverék {aceíü-L-kamitin * prcpicnli-L-karnlfin + izovaieril-L-karniíin 7:1:1 tömegarányig keveréke) Illetve 50 mg/kg a-iiponsav legyen. A vegyieteket 1 héttel az ülőideg elvágása előtt adtuk be, és az elvágás után 30 napon át
Az ülöideget érzéstelenítés alatt vágtuk et, és ennek 1 em-ét exponáltuk a fixámén /scó/ad/com szintjén. A sérülés határát egy eplneurális varrat jelezte. 39 nappal az ideg elvágása után vizsgáltak, a flbiáiís Ideg szövetét, mely az ülőideg: egyik íö része, az állatok etattatása után, A tibláils ideg négy, mintegy 4 mm hosszóságu keresztmetszetét morfológiai: és morfoméinál vizsgálatnak vetettük aiá egy félautomata kepelemzö által (Zeiss Videoplan Image Anatyser).
Megszámláltuk a regenerálódó axoook számát és 7:00 nnAenksnti sűrűségüket, valamint a degenetáli elemeket. Ez lehetővé tett®, hogy detektáljuk a tibláils ideg elemeinek cukorbetegség által indukált degenerációját, melyet szinte normális értékekig helyreállított az aeeíii-L-karniiírmal, kamilla keverékkel és a-üponsawat való kezelés.
A legnyilvánvalóbb eredményeket az ideg-regenerálódás cukorbetegség miatti károsodásának megelőzésére acetíl-L-kamitin vagy karniört keverék a-iiponsavval való kombinációjának beadásával kaptuk, ezáltal bemutatva ebben a vizsgálatban is a jelentős és váratlan szinergikus hatást a találmány szerinti kombináció eseten.
5. táblázat
Tlbiélis ideg degenerálf elemek száma és sűrűsége cukorbeteg patkányokban -az űlőitíeg elvágása után
Kezelés Szám Söröség (per 700 mm2)
Kontroll SS5±141 0,31 ±0,04
Acefli-L-karnitin 560 + 51 0,16 ± 0,02
Karnltin keverék 520 ± 55 0,14 ±0,02
o.-liponsav 599 + 0 70 0,26 ±0,04
: Acetil-L-karnitín + o-llponsav 349 + 0,41 0,1:0 + 0,67
Karnltin keverék + o-llponsav 399 + 0,55 0,1:1: ±0,02
Neuromuszkuiáris vezetési vizsgálatok
A perifériális nearopáfia, és különösen a cukorbetegséggel járó neuropétto egyik legnyilvánvalóbb rendellenessége a neuromuszkuiáris vezetés lassulása, mely mozgási aktivltásbeli változásokban tükröződik.
Ezekben a vizsgálatokban kísérletileg cukorbetegséget indukáltunk patkányokban úgy, hogy a kísérleti állatokba: (309 g áílagtömegü patkányok) 50 mg/kg dózisban vett sztreptozotocint tnjek10 ίί tástunk intravénásán. Az indukált cukorbetegségben (szérum glükózszinf 450 mg/di felett) szenvedő álfátokban mértük a neuromuszkuláns vezetés sebességét („neuromuscufar eondltlon vetóity”, rövidítve: IWCV). Ebből a cétoót mctáltuk sz ölőideget (hossza 2 cm), és a teipemelő izmot szeparáltuk a lábikra izomból és a disztálls inat elvágtuk és összekapcsoltuk sz izömetdkus íranszduktorral, mely feljegyezte sz ízomösszehözédás erejét („mascular contraction foroe”, a továbbiakban rövidítve:. MCF). Az izmot az üiöidegen keresztül stimuláltuk két elektród alkalmazáséval; melyeket az Idegtől 10 mm távolságban helyeztünk ei, és egy siimuláfenai kötöttük össze.
Az izom dlsztáíss végébe egy bipoláris elektródot helyeztünk az elsktromiogram kijelzésére egy oszcilloszkópon keresztül
Az MMCY-t m/sec-ban mértük, elosztva a. -stimuláló elektródok közötti távolságot a két hely között kiváltott ECG potenciálok kezdete közötti átlagos késleltetési különbséggel. Az MCF-ei mm-ben fejeztük ki.
6. táblázat rieuromuszkuláris vezetési hét elteli
Kezelés | NMCY (m/sec) MCF j
Kontroll 42,2 + 2,4 49,3+3,1
Cukorbeteg 34.5+2.1 34,6 ± 2,9
Cukorbeteg: * :acetii--L-kamtön 38,5 ± 1,9 40,6 + 3,4
Cukorbeteg + k arnitin keverék I 39,9±2J í 41.2+27
Cukorbeteg: + c i-iiponsav | 40,1 ::.1.5 41,9+3,3
Cukorbeteg * s cetíl-L-karnitin * a-íípönsav j 43,4 ± 2,4 48,9 ± 3,9
Cukorbeteg + k srnttin keverék + a-iiponsav j 42,0 + 3,1 47.5 + 4.1
•Motorikus koordinációs rendellenesség! vizsgálat
Ezeket a vizsgálatokat “bizonytalankodó egerekben” végeztük, azaz olyan állatokban, melyeknek bizonytalan, tántorgó járásuk van, a lábaik abnormális helyzetben állnak és csökkent sebességgel mozognak. Ezek a rendellenességek a mozgatósdsgek és az izom-bőr idegrostok fokozatos sorvadásával kapcsolatosak, és különösen az első végtagokat érintik. A vizsgálatokat Mitsumoto módszere szerint végeztük (Miísumoto H., Anna/. tVeoro/., 36, 14 (1994)].. A diagnózis után 8 bizonytalankodó egereket orálisan 20 egymást követő- napon át acetli-L-karoitinnsi (200 mg/kg) vagy karmún keverékkel (200 mg/kg) vagy e-iiponsawat (50 mg/kg) vagy ezen termékek különféle kombinációival kezeltük. A vizsgálatokat a kezeli és a kontroll állatoknál ágy végeztük, hogy mértük azt az időt, ameddig az állat megkapaszkodik egy ferde plató szélén (kapaszkodás! idő), valamint egy 10 cm-es táv befutásához szükséges időt (látási idő).
φ» * φ*»'« «X ** * «X * Φ Φ « Φ 9 « * * Φ * «Φ X ♦ φ « * Φ Φ » ΦΦ» *: Φ
ΦΦ* Φ» ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ *χ χ
A vizsgálatok eredményei azt jelzik, hogy az. acetíl-L-karnitinnai, karnitin keverékkel és «-liponsawal való kezelés javítja mind a kapaszkodás! rdöf, mind a futási Időt a kontroli állatokhoz képest, de a legjobb hatást ezen vegyületek kombinációjával, különösen acetif-L-karnitln és ·α-liponsav kombináció beadásával érhetjük el. Ezekben a vizsgálatokban is egy jelentős, váratlan szmergikus felerősítő hatást ftgyelbetünk meg a kamitínok és az «-liponsav között.
7, táblázat
A futási idő százalékos növekedése
Kontroll I 55 ± 4,5
---L----Aceíii-L-kamitin j 35 ± 3,2
Karnltin keverék .................... fÖ8± 4,1
o-iiponsav ........ ......... ..................... 40 ± 3.9
Acetil-L-karnítin * «-iiponsav 20 ±1,9
Karnltin keverék * «-iiponsav 28 ±2,1
8. táblázat
A kapaszkodás! idő százalékos növekedése
Kontroli 70 ±5.5
Aeetii-L~ kamion 55 ±4,6
Kern ifin keverék 60 ± 3.8
o~iiponsav 50 ± 5,9
Acetíi-L-karnitín φ o-iiponsav 25 ±3,2
Karnltin keverék + o-lipcnsav 30 ±2,8
Csszplaím által Indukált érzőideg-károsodások vizsgálatai
Ciszplatin huzamos beadása kísérleti állatoknak képes károsodásokat okozni az érzőidegek színijén, és kifejezett rendellenességeket okozni a proprioceptlv érzékelésben.
Ezekben a vizsgálatokban megfigyeltük 300 hig/kg acetii-L-karniün orális, vagy 300 mg/kg karnltin keverék (acetii-L-karnitin + proplonli-L-karnltin * izovaleril-L-karnitin 1:1:1 tömegarányó keveréke), vagy 50 mg/kg «-liponsav vagy e vegyületek különféle kombinádólnak ? egymást kővető napon át tartó beadása áltál kifejteti védő hatást 10 mg/kg, ciszplatin 7 egy mást követő napon át történő szubkután injektálása által indukált toxiciiássaí szemben.
A ciszplatin által indukált propíocreptív érzéki észtotefeeli rendellenességeket egérben a rotarod vizsgálattal határoztuk meg jApfel, S.C., Ann. AfearoA, 29, 89 (1991 )l,
A vizsgálatokban kapott eredmények azt mutatják, hogy bár a ciszplatin az egyensúlyi időben lényeges csökkenést okoz a ciszplatinnai kezelt állatokban a kontrolt állatokhoz képest, és ugyanilyen, nagyságrendű csökkenés figyelhető meg az önmagában vett acetil-L-karnltlnnai vagy
6« ϊ ♦ Λ * X
Χ«0 40 »» 000* *· 9 '0 Λ * * χ
4 X 0
0 α-üponsawaí 'kezeit álatoknál; az aoetíí-L-kamitin ás c-iiponsav kombinációjával kezeit, állatoknál viszont az egyensúly! képesség gyakoriafoso megegyezik a clszpiatin Intoxlkáciöban nem részesült állatokéval Ezekben a vizsgálatokban Is egy jelentős színergikus hatás figyelhető meg a karnitinok és az a-kponsav közölt.
§. táblázat
Gíszpiatfona? indukált neuroszenzoros rendellenesség! vizsgálatok (Totarod” teszt)
Císzplatln ~™Ί ' Kezelés P Egyensúlyi Idd j (sec)
kontroll 14,5 ±1,4 I i
clszpiatin 8,4 ± 0,8
elszplatín acetil-L-kamdin 9,5 ± 0,8
elszplatín kamton keverék 8,9 ±0,8
elszplatín <t-Síportsav 9,9 ± 0,8
clszpiatin acetíí-t-karniön + a-öponsev 14,4 ± 1,8
clszpiatin kamton keverék * a-ltponsav 13,8 + 2,1
Áz új: kompozíció aktivitására irányuló elvégzed vizsgálatok teljes mértékben igazolják a találmány Innovatív természetét, és mindenekelőtt bemutatják a váratlan és meglepő színergikus hatást, melyet a kombinációban alkalmazott komponensek képesek Indukálni.
Komponenseinek színergikus kölcsönhatása révén a fent ismertetett találmány szerinti készítmény alkalmas akut vagy krónikus természetű idegkárosodáshoz vezető toxikus és metahöfíkus károsodások megelőzésére. Közelebbről használhatók toxikus neuropáfiák, különösen cukorbetegséggel járó perifériális neuropátiák kezelésére.
Antioxldáns képességére tekintettel a készítmény alkalmazható toxikus vagy oxigénhiányos eredetű, az agyban, máiban, szívben vagy más szervekben ss szövetekben szabad gyökök felszabadulásával kapcsolatos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére is.
Továbbá, mivel a készítmény képes fokozni az IOF-1 hatását,, öregedéssel kapcsolatos patológiai rendellenességek, mint például neurodegerwaífv rendellenességek esetén Is kielégítő eredmények nyerhetők alkalmazásával.
Az alábbiakban a találmány szennti készítményekre néhány nem korlátozó értelmű példát ismertetünk.
)* Aeetii-L-karnífin K-iiponsav
2} Karosén keverék (aceel-L-karnítin, propionll-L-karnibn, ízovaienl-L-karnitin
500 mg mg
500 mg •X
1:1:1 tömegarányban) a-íiponsav
Φ β.««φ. * *« «Φ Φ 99 9 * β> * » * Φ X * * ϋΧί ΦΦ «»χ «XX *· 9 « X « »Φ φ • * Φ 9 Φ «Κ X Φ « « Φ Φ » »Ο Φ» « mg
35* AcetiLL-karnítin e-liponsav 250· mg 25 mg
4) Kamién keverék (aceéí-t-ksmitin, propionli-L-karnitin, tzövaleni-L-ksrnífin 1:1:1 tömegarányban) 250 mg
«-tiponssv 25 mg
5}* Acetlí-L-karnitin 1 mg
fö-llponsav 100 mg
6)* Acetli-L- karc Ifin 250 mg
o-ilponsav 25 mg
Szelén-metianin 50 pg
Gin k-gi tolnát 10 mg
Magnézium -szteerát 20 mg
Tanon 50 mg
E-vítamln 10 mg
CoQw lö mg
a-kerofin lö mg
C-vitamin 30 mg
A találmány oltalmi körén kívül eső refemenciapéíds
Az L~karnifín vagy aikanoll-L-karnitín győgyászatilag elfogadható sója alatt a vegyületeknek
olyan savakkal: képzett sóit értjük, melyek nem okoznak nemkívánatos mérgező mellékhatásokat.
Ezek a savak jói ismertek a gyógyszerészet területén jártas szakemberek számára.
Az ilyen sókra nem korlátozó értelmű példaként említhetjük a következeket kloríd. öromió, jodtd·, aszpartát, hídrogén-aszpartát, cifrát. hidrogén-cifrát, tartarát, foszfát, hidrogén-foszfát, furnérét, fémárát, hidrogén-furnerát, gíícerinfoszfáí, gíükózfoszfát laktat, maisát, hldrogén-maieát, ertát, oxalát, hidrogén-oxalát, szulfát, hidrogén-szulfát, íriklón-acetát, trifiüor-acefát és metánszuiíonát
Az PDA által jóváhagyott győgyászatilag elfogadható sok felsorolását találjuk az Int, J, of 'Pharm. 33, 201 -217 (1SS6) szakirodalmi helyen, melyet a kitanítás részeként tekintünk.
A találmány szerinti készítmény tartalmazhat továbbá vitaminokat, koenzimeket ásványi anyagokat és antioxiéáusokat.
A készítmény előállításénál a beadás módjától függően alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagok megválasztása a gyógyszerészet vagy az élelmiszeripar területén jártas szakemberek számára nem jelent nehézséget.

Claims (10)

1. Kombinációs készítmény, mely:
(a) .acetíf-L-karnitínt vsgy gyógyászatliag elfogadható- sóját; és (b) a-ílponssvat tartalmaz szinerg Ikusan hatásos tömegarányban, éhéi az (a) összetevő továbbá l-karnitín, prepionit-L-kamMín, uslerll-l-karmtin, izovaieni-L-Rarnitín vagy gyógyászatliag elfogadható sói vagy keverékei közöl választott kernltlnt is tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol .az (a):(b) tömegarány 100:1 és 1:10 közötti.
3. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az. L-ksrnítin vagy az alkanoiiL-karPitin gyögyászatiíag elfogadható sóját az alábbi sók közöl választjuk meg; klorid; brcmld; jo~ ölé; aszpsriát, bidrogénaszparfát; csirát, hldrogéncltrát; tartarát; foszfát, hidrogénfoszfát; fémárát, hídrogénfumarsí; glicerlnfoszfát; glükóz-foszfát; foktát; maleát, Hiörogénmaieát; orofát; oxalát; hidroGórsoxalát szulfát, hiörogénszuífát: trlklöracetát; trífíeoracetát és metónszoífonát
4. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti készítmény, mely vitaminokat, koenzimeket, ásványi anyagokat és antíoxtdánsokat Is tartalmaz.
5. Az efőző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, mely orálisan beadható. táplálék-•kiegészítő formájában.
6. Az. előző Igénypontok bármelyike szerinti készítmény, mely orálisan, parenteráílsan, rektáiiean vagy Iransztíermáfísan beadható, gyógyászati készítmény formájában.
7. Az. ő. Igénypont szerinti táplálék-kiegészítő környezetszennyezésből származó szabad gyökök jelenléte által okozott szövetkárosodás; agy- és szívizom lsémiákaf és az. ezzel járó reperíúziőt követően szabad gyökök által okozott agy- vagy szívizom károsodások; toxikus vagy cukorbstegséggeí járó fdegbántalmak és a glükóz felhasználásával kapcsolatos mefeboííkus renőelleness égek megelőzésére.
8» A S. Igénypont szerinti gyógyászati készítmény környezetszennyezésből származó .szabad gyökök jelenléte által okozott szővetkárosodás; agy- és szívizom i&émiákat és az ezzel járó reperföztót követően szabad gyökök által okozott agy- vagy szívizom károsodások; toxikus vagy cukorbetegséggel járó Ideghántslmak és a glükóz felhasználásával kapcsolatos mefeboííkus rendellenességek kezelésére.
8. Az 5. vagy 7. Igénypont szerinti táplálék-kiegészítő szilárd, félig szilárd vagy folyadék formában, lö. A 8, igénypont szerinti gyógyászati készítmény szilárd, félig szilárd vagy folyadék formában.
11. A 9. igénypont szerinti táplálék-kiegészítő tabletták, szopogatóíablstíák, pirulák, kapszulák, granulátumok vagy szirupok formájában.
12, A 10. Igénypont szerinti gyógyászati készítmény tabletták, szopogatótabletták, pirulák, kapszulák, granulátumok, szirupok, ampullák vagy cseppek formájában.
HU0102909A 1998-09-01 1999-08-19 Antioxidant composition comprising acetil-l-carnitine and alpha-lipoic acid HU229165B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998RM000566A IT1302307B1 (it) 1998-09-01 1998-09-01 Composizione ad attivita' antiossidante ed atta a migliorarel'utilizzazione metabolica del glucosio, comprendente acetil
PCT/IT1999/000268 WO2000011968A1 (en) 1998-09-01 1999-08-19 ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE AND α-LIPOIC ACID

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0102909A2 HUP0102909A2 (hu) 2002-03-28
HUP0102909A3 HUP0102909A3 (en) 2002-12-28
HU229165B1 true HU229165B1 (en) 2013-09-30

Family

ID=11406116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0102909A HU229165B1 (en) 1998-09-01 1999-08-19 Antioxidant composition comprising acetil-l-carnitine and alpha-lipoic acid

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6365622B1 (hu)
EP (1) EP1112005B2 (hu)
JP (1) JP4361215B2 (hu)
KR (1) KR20010079699A (hu)
CN (1) CN1315835A (hu)
AR (1) AR022076A1 (hu)
AT (1) ATE228312T1 (hu)
AU (1) AU773424B2 (hu)
BR (1) BR9913288A (hu)
CA (1) CA2341973C (hu)
CZ (1) CZ2001541A3 (hu)
DE (1) DE69904208T3 (hu)
DK (1) DK1112005T4 (hu)
EE (1) EE200100113A (hu)
ES (1) ES2188214T5 (hu)
HK (1) HK1039730A1 (hu)
HU (1) HU229165B1 (hu)
IL (1) IL141435A0 (hu)
IS (1) IS5850A (hu)
IT (1) IT1302307B1 (hu)
MA (1) MA25284A1 (hu)
NO (1) NO20010954L (hu)
PL (1) PL212737B1 (hu)
PT (1) PT1112005E (hu)
SK (1) SK2632001A3 (hu)
TN (1) TNSN99163A1 (hu)
TR (1) TR200100610T2 (hu)
WO (1) WO2000011968A1 (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6479069B1 (en) 1999-09-23 2002-11-12 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
US6562869B1 (en) 1999-09-23 2003-05-13 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
US6335361B1 (en) * 1999-11-03 2002-01-01 Juvenon Inc. Method of treating benign forgetfulness
US6664287B2 (en) * 2000-03-15 2003-12-16 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Antioxidants
DE10036797A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Beiersdorf Ag Verwendung von Kombinationen mit einem Gehalt an Carnitinen
US8669282B2 (en) 2000-10-31 2014-03-11 Hill's Pet Nutrition, Inc. Companion animal compositions including lipoic acid and methods of use thereof
EP1339404A2 (en) * 2000-10-31 2003-09-03 Colgate-Palmolive Company Composition and method
US20020076470A1 (en) * 2000-10-31 2002-06-20 Colgate-Palmolive Company Composition and method
JP2010142237A (ja) * 2000-10-31 2010-07-01 Colgate Palmolive Co 組成物及び方法
US6555573B2 (en) 2000-12-21 2003-04-29 The Quigley Corporation Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy
EP1372412A2 (en) * 2001-03-09 2004-01-02 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition improving age-related physiological deficits and increasing longevity
SE0102380D0 (sv) * 2001-07-02 2001-07-02 Macronova Ab Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa
US6923960B2 (en) * 2001-10-03 2005-08-02 Vsl Pharmaceuticals Inc. Antioxidant combination composition and use thereof
JP2005518381A (ja) * 2001-12-19 2005-06-23 ザ キグリー コーポレーション 抹消神経・血管疾患の治療方法
US20060127505A1 (en) * 2002-01-16 2006-06-15 David Haines Anti-inflammatory formulations
WO2003072052A2 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Albany College Of Pharmacy Methods and compounds useful in inhibiting oxidative and/or free radical damage and in the treatment and prevention of disease
WO2004032873A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Creagri, Inc. Therapeutic combination of carnitine and antioxidant polyphenols
US7083813B2 (en) 2002-11-06 2006-08-01 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
ITRM20020620A1 (it) * 2002-12-13 2004-06-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa.
DE10258239A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Degussa Ag Formulierung enthaltend alpha-Liponsäure(-Derivate) als alleinigen Wirkstoff bei nichtchronischen alkoholinduzierten Intoxikationen
US20040265345A1 (en) * 2003-06-30 2004-12-30 Perricone Nicholas V. Treatment of skin damage using acetyl carnitine and lipoic acid
US7999003B2 (en) * 2003-08-26 2011-08-16 Mannatech, Incorporated Antioxidant compositions and methods thereto
US20050214413A1 (en) * 2003-08-26 2005-09-29 Mannatech, Inc. Methods and compositions for modified release of nutritional supplements
US20050142124A1 (en) * 2003-12-31 2005-06-30 Kaiser Jon D. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
US20050232911A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Schreiber Brian D Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid
US8569367B2 (en) * 2004-11-16 2013-10-29 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating eyes
US20090176864A1 (en) * 2004-11-24 2009-07-09 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods For Improving Hepatic and Immune Function In An Animal
WO2006058248A2 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods for increasing the immune response in an animal
RU2432159C2 (ru) * 2004-11-24 2011-10-27 Хилл'С Пет Ньютришн, Инк. Способы для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ у животных
WO2006071919A2 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods for inhibiting a decline in learning and/or memory in animals
AU2005322887B2 (en) * 2004-12-30 2010-03-11 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods for enhancing the quality of life of a senior animal
US8252742B2 (en) 2004-12-30 2012-08-28 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods for enhancing the quality of life of a senior animal
JP5685362B2 (ja) * 2005-04-26 2015-03-18 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニSigma−Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Societa Per Azioni 有痛性末梢糖尿病性神経障害の予防のためのアセチルl−カルニチン
CN101262780B (zh) 2005-07-14 2013-04-24 希尔氏宠物营养品公司 一种延长动物生命的方法
US8318954B2 (en) * 2006-02-23 2012-11-27 Nou Life Sciences, Inc. Cleavable carnitine compound
CN101045048B (zh) * 2006-03-27 2011-05-18 中国科学院上海生命科学研究院 线粒体营养素组合物的应用
CN101057857B (zh) * 2006-04-21 2011-05-18 中国科学院上海生命科学研究院 一种预防与改善帕金森氏症的组合物及其制法
KR100811110B1 (ko) * 2007-02-21 2008-03-06 주식회사 디피아이 솔루션스 수분산성 α-리포산 캡슐 조성물을 함유하는 어류의 면역력증강용 사료첨가제 및 그 사용방법.
US20080226696A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Ben Treadwell Methods of improving learning abilities of aged companion animals
KR20090014568A (ko) * 2007-08-06 2009-02-11 (주)바이오제닉스 코팅된 알파리포산 입자, 이를 포함하는 조성물 및 그 제조방법
WO2009020317A2 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Biogenics, Inc. Stabilized antioxidant particles, composition comprising the same and method for preparing the same
US7943163B2 (en) 2007-08-22 2011-05-17 Response Scientific, Inc. Medical food or nutritional supplement, method of manufacturing same, and method of managing diabetes
US20090054513A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Response Scientific, Inc. Method of managing blood glucose levels, insulin levels and/or insulin receptor functionality in individuals with diabetes, polycystic ovarian syndrome and/or alzheimer's disease
KR100903549B1 (ko) * 2008-07-29 2009-06-23 주식회사 카이로제닉스 균질한 결정성의 아세틸-l-카르니틴과 티옥트산 칼륨염의 복합염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102209535B (zh) * 2008-11-11 2013-03-27 希格马托制药工业公司 用于治疗橘皮组织的化合物
EP2389931A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-30 Raw Materials Internatinal LLC Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
US8957048B2 (en) 2011-10-06 2015-02-17 Allergan, Inc. Compositions for the treatment of dry eye
US9907826B2 (en) 2011-12-07 2018-03-06 Allergan, Inc. Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system
EP3981387A1 (en) 2011-12-07 2022-04-13 Allergan, Inc. Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system
US20140371280A1 (en) * 2013-03-15 2014-12-18 Shinichi Okuyama Method of treating diabetic peripheral neuropathy through amendment of pre-neuronal diabetic coagulative micro-angiopathy and neuronal deficiency of mitochondrial ATP production, and through induction of neuronal regeneration
WO2016065360A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-28 Robert Shorr Methods and compositions for the treatment of pre-diabetes, diabetes and metabolic syndrome
RU2697844C9 (ru) 2014-11-25 2019-10-01 Аллерган, Инк. Стабилизированные композиции для офтальмологического применения, содержащие омега-3-кислоты
WO2016157053A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Kolinpharma S.P.A. A composition for the treatment of neuropathies and/or neuropathic pain
KR20180037967A (ko) * 2015-08-24 2018-04-13 비트로라이프 스웨덴 에이비 배양 배지
EP3849542A1 (en) * 2018-09-10 2021-07-21 URIACH ITALY S.r.l. Composition comprising lipoic acid and vitamin d for the prevention and the treatment of neurodegenerative diseases and peripheral neuropathies
CN111467385B (zh) * 2019-01-24 2022-05-17 深圳市华大农业应用研究院 组合物在预防或治疗神经退行性疾病中的用途
DK3773012T3 (da) * 2019-04-18 2021-09-13 Simo Rasi Sammensætning til anvendelse ved forebyggelse eller reduktion af oxidativt stress og neurodegenerative sygdomme
WO2022215085A1 (en) * 2021-04-06 2022-10-13 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. A synergistic composition for potentiating stabilized atp
CN112999220B (zh) * 2021-04-07 2022-12-13 中国人民解放军南部战区总医院 α-硫辛酸在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5668117A (en) * 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
WO1997002041A1 (en) * 1995-07-03 1997-01-23 Crandall Wilson T Transdermal and oral treatment of androgenic alopecia
IT1283967B1 (it) * 1996-03-29 1998-05-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di l-carnitina o derivati della l-carnitina ed antiossidanti nella prevenzione e trattamento di patologie derivanti da danni ossidativi
US5977162A (en) * 1996-09-16 1999-11-02 Seidman; Michael D. Therapeutic treatment for auditory function
AU6141498A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 John V. Kosbab Compositions and methods for prevention and treatment of vascular degenerative diseases
IT1291113B1 (it) * 1997-03-20 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito
US5916912A (en) 1997-06-16 1999-06-29 The Regents Of The University Of California Dietary composition for enhancing metabolism and alleviating oxidative stress

Also Published As

Publication number Publication date
ATE228312T1 (de) 2002-12-15
EP1112005B2 (en) 2010-03-24
DK1112005T4 (da) 2010-06-14
IL141435A0 (en) 2002-03-10
ITRM980566A1 (it) 2000-03-01
KR20010079699A (ko) 2001-08-22
IT1302307B1 (it) 2000-09-05
ES2188214T3 (es) 2003-06-16
AU773424B2 (en) 2004-05-27
CN1315835A (zh) 2001-10-03
HK1039730A1 (zh) 2002-05-10
JP2002523435A (ja) 2002-07-30
WO2000011968A1 (en) 2000-03-09
DE69904208T3 (de) 2010-09-30
EP1112005B1 (en) 2002-11-27
DE69904208D1 (de) 2003-01-09
JP4361215B2 (ja) 2009-11-11
CZ2001541A3 (cs) 2001-09-12
DK1112005T3 (da) 2002-12-30
NO20010954L (no) 2001-04-25
EP1112005A1 (en) 2001-07-04
CA2341973C (en) 2009-05-12
ITRM980566A0 (it) 1998-09-01
PT1112005E (pt) 2003-03-31
HUP0102909A2 (hu) 2002-03-28
US6365622B1 (en) 2002-04-02
EE200100113A (et) 2002-06-17
PL346318A1 (en) 2002-01-28
NO20010954D0 (no) 2001-02-26
TR200100610T2 (tr) 2001-07-23
WO2000011968A8 (en) 2000-05-11
DE69904208T2 (de) 2003-08-28
CA2341973A1 (en) 2000-03-09
AU5387199A (en) 2000-03-21
BR9913288A (pt) 2001-05-22
IS5850A (is) 2001-02-16
HUP0102909A3 (en) 2002-12-28
SK2632001A3 (en) 2001-08-06
ES2188214T5 (es) 2010-06-08
PL212737B1 (pl) 2012-11-30
AR022076A1 (es) 2002-09-04
MA25284A1 (fr) 2001-12-31
TNSN99163A1 (fr) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229165B1 (en) Antioxidant composition comprising acetil-l-carnitine and alpha-lipoic acid
AU767492B2 (en) Combination of carnitines and resveratrol for prevention or treatment of cerebral and ageing disorders
ES2201451T3 (es) Alimentos dieteticos para diabeticos.
EP1937286B1 (en) Compositions comprising dimethyl sulfoxide (dmso)
AU2003279924A1 (en) Therapeutic combination of carnitine and antioxidant polyphenols
WO2000000183A2 (en) Antioxidant, cytostatic and sustained energy composition which ameliorates the metabolic utilization of glucose comprising acetyl-l-carnitine and a catechin
US20120231071A1 (en) Natural product inhibitors of 3dg
US6417231B1 (en) Method and composition for delivering therapeutically effective amounts of pyruvate to a mammal
EP0354848B1 (fr) Compositions pharmaceutiques et/ou diététiques contenant de la L-carnitine et de la L-lysine
JP2003335665A (ja) 生体内ビタミンcレベル調節用組成物
MXPA01003569A (es) Combinacion de carnitinas y resveratrol para prevenir o tratar enfermedades cerebrales y del envejecimiento

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): SIGMA-TAU HEALTHSCIENCE S.P.A., IT