HU228333B1 - Synthetic polysaccharides, their method of production and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Description

Jelen találmányunk új szintetikus pohszachandokra vonatkozik, amelyek a hsparin antikoagaláns es antítrombotikus farmakológia! .aktivitásával rendelkeznek.

A heparln a glükózaminogltkánok (GAG-ok) ./glycosamín-oglycans i'GAGs)/ családjához tartozik, .amelyek természetes heterogén szulfátéit poiíszaeharidok.

A heparinkészkmények számos monoszaeharid egységből felépülő láncok ketemkeh .und} ükben a nsmoszaehotid eg>ségek szórna lö-löü. \;jgy meg ennél Is több lehet. Nemcsak a molekulák mérete heterogén, hanem a szerkezetük is. a monoszaeharidok jellegén kívül szobsztífuenseik is különbözhetnek (lásd: L. Rodén; The Bloehemistry of Glyeoproteins and Glyeosaminoglyeans c, könyvében, 267-371, 1980; szerkesztő: l.ennarz W.J., Plenum Press, New York és London).

A természetes GAG-ok minden egyes családja egy sor farmakológia! aktivitással rendelkezik. A természetes anyagokból nyert készítményekben ezek az aktivitások együttesen jelentkeznek. így példád, a heparmok és heparán-szelráiok antitrombotikus hatásúak, ez a hatás több konguláciös faktorra való szimultán hatás eredménye.

A heparin -az anhts'ombin 111 (AT Il i non keresztül - két enzim gátlását katalizálja, amely enzimek részt vesznek a véralvadás kaszáidban, nevezetesen a Xa. faktort és Ila {vagy trombin) faktort, Az alacsonyabb .mólsűlyú negarin készítmények (LM'WH-k) dow mcleeuisr weight heparins (LMWHs)/ 4-30 nmnoszacharidböl álló láncokat tartalmaznak és olyan tulajdonságnak, hogy szelektívebben hatnak a Xa faktorra, mint a tromblnra.

Bizonyos szintetikus oligoszacharldokra az jellemző, ilyenek az EP S4999 publikációs számú szabadalomban leírtak, hogy az aniitrombin Πϊ-οη keresztül szelektíven gátolják a Xa íáctort, és semmilyen hatással nincsenek a tromblnra.

* * ismerete. hogy a Xa faktor gátlásához, szükséges, hogy a h-epann, az antltrombin kötődési tartományon /amíthrombin binding domain (ABD)/ keresztül, az AT I Π-hoz kötődjön. A. Ka ftromfew) faktor gátlásához pedig az szükséges, hogy a heparin az ABD-n keresztül kötődjön az AT Hl-boz. ezenkívül még kötődjön a trombinhoz is, egy kevésbé jól definiált. tartományon, a TBD -n keresztül,

A heparin ABD tartományának megfelelő szintetikus oligosaccharídok ismertek, ezek antitrombotíkns. aktivitást mutatnak a vénás trombózisban. Ilyen vegyületeket imák le az i.P 529,715 és EP 621,282, -valamint a CA 2,040,905 publikációs számú szabadalmak.

Ezek az ohgoszaeharídok azonban az artériás trombózis megelőzésétet nem hatékonyak, meri a trombiní nem tudják gátolni.

A PC17FR 97701344 számú szabadalmi bejelentés olyan heparintipusú giükozaminogbkáuek szintézisét írja le. amelyek képesek a trombint az. AT Ili aktiválása óban gátolni

A fenti szabadalmi bejelentés új, biológiailag aktív poííszaekaríd. származékokat ír le. Nevezetesen, ezek a pohszacharidok antikoaguiáns és anfit.romboti.kns hatásúak. Továbbá, mivel ezeket a poliszachari.dok.at szintézissel nyerik, lehetségessé válik szerkezetük szelektív módosítása, különösképpen a nem kívánt szulfát szubszíítuensek eltávolítása, amelyek szerepet játszanak bizonyos bázikus proteinekkel, mint például a vérlemezkek aktiválása során kibocsátott vérlemezke 4-es faktorral íplateict fector 4) (PF4) való kölcsönhatásban, amely a heparin jelentős mértékű seraleges-ítődéséhez. vezet a rög környékén. Ily módon olyan poliszaeharidok nyerhetők, amelyek igen hatásos antitrombotikus és antikoagniáns ágensek, továbbá, amelyek, in vívó képesek elkerülni a proteinekkel, mint a PF4 -el való kölcsönhatást, amely proteinek semlegesítik elsősorban a heparin trombínra gyakorolt hatását.

*·*♦ * *

Kimutatták, hogy ezek a szulfát-ált és aikilezeít poliszáéharidok igen hatásos anfltrombotikus és aaíikoaguláns ágensek lehetnek, a szénhidrogén vázon lévő aikílcsoportok. és szolíátcsoportok elrendeződésétől •függően.

Még általánosabban, azt találták, hogy poliszacha-ríd szekvenciák, •kialakításával lehetővé válik a GAG-típusó hatásokat finoman módosítani, és ezáltal Í gért aktív Eepariu tulajdonságú termékekhez jutni.

Kimutatták azonban, hogy a. PCT/FR 97/()1344 szabadalmi bejelentésben leírt egyes termékek, amelyeknek hosszó a felezési ideje, a humán terápiában nehezen, alkalmazhatok. Ha a fenti termékeket trombózis megelőzésre vagy kezelésre használnak, a vér fluiditását fenn kell tartani, vagy újra. be kell állítani, de egyidejűleg a vérzés (haemorrhage) indukcióját Is el kell kerülni. A lenti funkciók olyan létfontosságúak, hogy az egyensúly fenntartása érdekében célszerű csak rövid felezési idejű vegyületeket használni, amelyekkel könnyebb dolgozni.

Tudvalévő ugyanis, hogy a kezelés alatt álló betegnél bármilyen véletlen ok is előidézhet vérzést. Előfordulhat példáid, hogy az antitrombotikus kezelés alatt álló betegen műtétet kell végrehajtani. Ilyenkor előnyös rövid felezési idejű vegyületeket alkalmazni.

A találmány szerinti szintetikus pohszaeharídok felezési idejét patkányokon meghatározva meglepő módon azt találták, hogy a felezési időt a molekula szerkezete és főként az ABD, a TBD íthrombm. bínding domaini és a spacer szerkezete befolyásolja.

A jelen találmányi bejelentés új szintetikus poliszaeharidokm vonatkozik, amelyek szerkezete a PCT/TR 97/01344 számú szabadalmi bejelentésben leírt: vegy öletekéhez hasonló, de amelyek sajátos tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek meglepő: módon, kevesebb, mint másfél óra kbirülési felezési idői mutatnak, patkányon intravénás adás után, anti-Xa aktivitás méréssel meghatározva.

Ezek. az anyagok hexadekaszacharidok, amelyek három jól megkülönböztethető szekvenciából állnak: egy DEFOH szekvenciából, egy sznlfátáh peraaszachandból és egy nem-sznlfátált heptaszacharidhóL

A jelen találmányi bejelentés szerinti vegyületek sav formában lévő szintetikus poliszácharidok és ezek győgyászatilag elfogadott kationokkal adott győgyászatilag elfogadón sőt, amelyekben zz .anionos forma megfelel az. alábbi fi). (H). (lílg (IV) vagy (V) képletek egyikének:

’tssös szer Kezetes

♦ + »*<♦* > » ♦ * »ιπ ί » * * « « «

I»»· *»<

ι ί > * κ » »<« *«e *

«« «

A találmány magába foglalja a poliszacharidokat sav formában, vagy bármely gyógyászatilag elfogadott sófok formájában. A sav formában a -COÖ' és a -SOf funkciók -COOR, illetve -SÖri l formában vannak.

A találmány szerinti poliszacbaridok gyógyászatilag elfogadott sói'' kitéjzés olyan poliszacharidra utak amelyben a -COO és/vagy -'SÖf funkciók ionosait kapcsolódnak valamely gyógyászatilag elfogadott fém kationhoz.

A találmány szerinti sók közül kedvezőek azok, amelyekben a kation valamely alkáli Iónt kadonfo, legelőnyösebben Nal^; vagy Kó

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti pokszacharidok előállítására.

Az eljárás lény egében az irodalomban korábban leirt módon előállított di- és üligoszaeharid szintonokat használ. Elsősorban az alábbi irodalmakra hivatkozunk: EP 300,099, EP 529,715. EP 621.282 és EP 649,854 pfevm<.m s «. x s vfo r be,dci\esek \ tlan ut < ur BiUv'l M » e.ri <u Angew, Chem. .int. Ed, Engk 1993, 32, 1671 -1690, Ezeket a szintonokat azután a találmány szerinti hexadekaszaeharidok teljesen védett prekurzorává kapcsoljuk Össze, amelyet azután szelektíven de-protektálunk és szulfatálunk, hogy megkapjuk a találmány szerinti hexadekaszaeharidokat

A lent említett kapcsolási reakciókban valamely, az anomer szénatomján aktivált, donor dt- vagy oiigoszacharid reagál egy szabad hidroxicsopoítot tartalmazó akeeptor di~ vagy oügoszachariddak

A találmány szerinti hexadekaszaeharidok az. alábbi műveleti szekvenciákkal szintetixálhamk, az (í) képletnek megfelelő saceharid egységeket véve;

Először előállítjuk a GH védett prekurzorát, pGH A,,amely a dfoozieióhan alkohol funkciós csoportot tartalmaz, és az EK védett prekurzorát, pEF -t, amelynek anomer szénatomja aktíváit. A pGH és a pEF intermedierek ff *

φφ ff «X* reagáltatásaval kapjuk az EFGH intermediert Ezután a nem-redukifv vég-egység 4-es pozícióját deprotektálva megkapjuk a -pEFGH orekurzort.

Párhuzamosan, ugyanilyen stratégiával elöállítiuk az YZíMNffD szerkezed rész prekurzorát, pY2(Mff);I) -t, amelynek anomer szénatomja aktivált.

A ietraszacharíd pEFGH és a ρΥΖ(ΜΝ)Ζ) reakciójával kapjuk a yZ(MYYDEPGEl anyagot. Ezután a nem-reduktiv vég-egységet deprotektálva megkapjuk a pYZCMNjyDEF'GH preknrzort.

Párhuzamosan előállítjuk a YWX egy prekurzorát pVWX -~et

A pVWX és a pYZ(MN)sö'EFGH reakciójával a hexadekaszacharid. diré.kí prekurzorát kapjuk, amely deprotektálás és szulíátáiás után a várt hexadekaszacharidot adja.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy több szintézis-stratégia lehetséges, a kiválasztott donoroktól és akceptorokíól függően, így, előállíthatjuk például a VWXYZtXNbD -donort és ezt kapcsolhatjuk EFGH -vei, hogy megkapjuk a kívánt hexadekaszacharid egy prekurzorát. irodalomként utalhatunk Itt például a fent hivatkozott irodalmakra, valamint a ^;'Monosaceharídes, Thelr ehemistry and their roles in natural products, P.M, Collins and KJ. kender, J. Wiley & Sons, 1995” és a ”‘G..E Boons, Tetrahedron. 199ö, .5.2, Ι095-112Γ’' irodalmakra.

A találmány szerinti vegyületeket biokémiai és larmakoiógíai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyek azt az eredményt hozták, hogy a vegyületek a P-CTZFR 97/01344 számú szabadalmi bejelentésben leírt termékek igen kedvező tulajdonságainál is jobbakkal rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek, amelyek az AT iíl -hoz szelektíven és a heparin affinitásával egyenlő, vagy annál nagyobb mértékben kötődnek, jobb anükoaguláns és antítromhotikus hatással rendelkeznek, mint a heparín.

* Λ

X A* > < * iö

Áz ÍI) - (V) képletű termékek általános anutrombotíkus aktivitását patkányon, intravénásán vagy szubkután vizsgáltuk, vénás sztázis modellen, trornboplasztin indukció mellett, a d. Reyers et al, in Thrombosis Research, 1980, 18, -669-674. modell szerint, valamint egy artériás trombózis modell szerint, amely abból áll, hogy a összeköttetés ísö-ní) kerül beépítésre az artériás· carotis és a juguláris véna közé, patkánynál, ahogyan az irodalomban llmetsn et al. Thromb. Hacmosi... 1978, 39, 74-83 leírták

Ezen két kísérleti modellben a találmány szerinti vegyületek ED'so értéke legalább hasonló nagyságrendű, vagy kisebb, mint az eddig ismert más szintetikus bepzrínoidok megfelelő értéke O és 5ünmol/kg közötti ED^ értékek). A találmány szerinti vegyületek tehát különösen kedvező specifikus hatással és különösen, kedvező antifcoaguláns hatással rendelkeznek.

Biokémiai és tarmakológiaí aktivitásuk révén a találmány szerinti vegyületek igen előnyös gyógyhatású anyagok. Toxicltásuk alkalmazásukkal teljes mértékben· összeegyeztethető. Igen stabil vegyületek. és ezáltal különösen alkalmasak arra, hogy gyógyászati készítmények hatóanyagai legyenek.

Továbbá, a találmány szerint; vegyületeket nern semlegesítik a kationos vér lemezke. proteinek, mint például a PF4, amely a trombózis folyamata során a vér le mezkék aktiválásakor kerül kibocsátásra. A találmány szerinti vegyületek ily módon különösen előnyösek artériás vagy vénás, eredetű trombózis kezelésében és megelőzésében.

Az anyagok különböző patológiákban használhatók, amelyek a koagulációs rendszer homeosztázisának. módosulásából adódnak, elsősorban a kardiavaszkuláris és cerébrovaszkulárís rendszer rendellenességet esetén, így arterioszkíerözissal ás diabétesszel kapcsolatos tromboembóliás rendellenességeknél, instabil anginánál, agyi katasztrófáknak, érplasztika utáni helyreállítás (resztenózis), endarterektómíá, endo vaszkuláris protézis beépítése esetén; vagy tromboeniboliás rendellenességeknél, amelyek trombolízis utáni * a « X* * újabb trombózissal, infarktussal, i sémiás eredetű demendávaí kapcsolatosak, perifériás artériás· betegségeknél, hetnodíalízisnél, szivpiívar tibriHációknál, vagy aorto-koronáriás híd ér-protézis használatánál. A tennék használható ezenkívül vénás eredetű úombcembóliás· patológiák, mint például tüdőembólia kezelésére és megelőzésére. Használhatók műtéttel, vagy más patológiákkal. Így rákkal, bakteriális vagy vírusos fertőzéssel kapcsolatos trombózisos komplikációk kezelésére és megelőzésére,

Protézis beépítése során alkalmazva a találmány szerinti vegyületek bevonják a protézist, és ezáltal a vérrel kompatíbilissá teszik azt. Nevezetesen, kötődni tudnak az intravaszkuíáris protézisekhez (.stent-ekhez). Ilyenkor, kívánt esetben a vegyületek kémiailag módosíthatók, olymódon, hogy megfelelő: kart viszünk be a non-redűktiv vagy reduktív végre, ahogyan ezt az, EP 649,854 pebb számú szabadalomban leírják,

A jelen találmány szerinti vegyületek használhatók mint adjuvánsok is. porózus ballonokkal végzett endarierektómía alatt.

A találmány szerinti vegyületek nagyon stabilak, és ezáltal különösen előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.

llymódou, a találmány szerinti vegyületek használhatók a fenti betegségek kezelésére- alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

Más vonatkozásban, a jelen találmány tárgyát alkotják olyan gyógyszerkészítmények. amelyek hatóanyagként a (ént meghatározott szintéti kos jxűiszacharidokai tattalm azzák.

A találmány előnyösen olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületek valamelyikét sav formájában, vagy valamely gyógyászaülag elfogadott sója .tonnájában tartalmazzák, előnyösen egy vagy több megfelelő ínért segédanyaggal kombinálva. Általánosságban, a találmány szerinti poliszáé bari dók koagulációs rendellenességekkel öszeföggő betegségek kezelésében használhatók.

* ’·*

A hatóanyag minden egységdózisban az előirányzott napi dózisoknak megfelelő mennyiségben van jelen. Általánosságban véve minden egységdózis ügy lett megállapítva, hogy az megfeleljen az .előirányzott dózisnak és beadási módnak, igv lehet példáid tabletta, zselatin kapszula és hasonlóak, tasak, fiola, szirup és hasonlóak, cseppek, transzdermálís vagy transznvuközus tapaszok,, olymódon, hogy egy-egy ilyen egysédózis 0.1 -tol löOmg hatóanyagot, előnyösen. 0.5 -tői 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.

A találmány szerinti vegyületek aknázhatók a ki'oini terápiában hasznos más hatóanyaggal vagy hatóanyagokkal kombinálva is, igy példáid antitrombotikus ágensekkel, antlkoagnláns. vérlemezke-aggregáeió-gátlö ágensekkel, mint például a dipyridámok az aszpirin, a ifelopidfo. és a doptdogrel, vagy pedig glükoprotein rih/ltla eompiex-antagorhstákkd.

A gyógyszerkészítmények emlősök, köztük az ember kezdésének megfelelően vannak íbrmulázva. a fenti betegségek gyógyítása céljából.

A gyógyszerkészítmények előnyösen különböző gyógyszerformák lehetnek, így például injekciós vagy iható oldatok, -cukor-bevonatos tabletták, tabletták, zselatin kapszulák. Előnyös győgyszerforma. az injekciós oldat. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hasznosak elsősorban az ériül megbetegedéseinek megelőző és gyógyító kezdésében, igy arterioszklerózis kezelésére, vagy olyan híperkoagulációs állapotok kezdésére, amelyet tumormníétek mán, vagy baktériumok, vírusok, eurimatikus aktívátorok Indukálta koaguláeiős deregulációk után .figyeltek meg. A dózis széles skálán mozoghat a beteg korától, sólyától, egészségi állapotától, a panasz természetétől és súlyosságától, valamint a beadási módtól függően, A dózis lehet napi egyszeri vagy többszöri adással napi 0.1 mg - kb, lÖÖmg, előnyösen kb. 0.5 mg - kb. 50 mg , nbramtíszkulárisan vagy szubkután, folyamatos vagy szabályos időközönkénti adagolással.

* « * «·Χ « ** φ

Λ jelen találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként a fenti vegyületek valamelyikét tartalmazzák, kívánt esetben valamely más hatóanyaggal kombinálva. Ezek a kompozíciók arra. készülnek, hogy emésztőrendszeri vagy parenterális hton adagolhatok legyenek.

Λ jelen találmány szerinti. szublingváiis. szubkután, intramuszkuláris, 'intravénás, ímnszdermáhs, franszmukőzus, helyi, vagy rektális adásra készült gyógyszerkésziíményekben a hatóanyag beadása adagolást egységek formájában történik, standard gyógyszerészeti segédanyagokkal keverve, embereknek és állatoknak. Megfelelő adagolási egységek lehetnek az orális formák, így tabletták, zselatin kapszulák, porok, granulátumok és orális szuszpenziők vagy oldatok, a szublingváiis és bukkális forrnák, a szubkután, snirarnuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris formák és a rektális formák, kia a szilárd készítmény tabletta, akkor a fő· hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóval keverjük, így például zselatinnak keményítővel, laktózzal, magnézium sztearáüak talkmumak gumi-aráhikummal, vagy hasonlóval, A tabletta bevonható szacharbzzak vagy más· alkalmas anyaggal, vagy olymódon kezelhető, hogy elnyújtott vagy késlelteteti hatással rendelkezzen, vagy, hogy a hatóanyag meghatározott mennyiségét folyamatosan hoesássa ki.

Zselatin kapszulák oly módon nyerhetők, hogy a hatóanyagot hígítóval keverjük, és a kapott elegyet lágy vagy kemény zselatin kapszulákba töl ti tik,

A vízzel dlszpergálódö porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergálő, vagy nedvesítő ágenssel, vagy szuszpendáló szerekkel, mint pl. a poiivfoíl-pirrohdom vagy édesítő, vagy íz-fokozó anyagokkal keverve tartalmazhatják.

Rektális beadási módhoz kúpok használhatók, amelyek a rektális hőmérsékleten, olvadó· kötőanyagokkal készülnek, pl. kakaó vajjal vagy polietiléngllkolokfcal.

Parenteráiis, intranazáas vagy i-draokuláris adáshoz vizes szuszpenziók, izotómás sóoldaiok vagy steril injekciós oldatok használhatók, asneiyek gvögyszerészetileg kompatibilis díszpergálőszereket és/vagy nedves!lőszereket tartalmaznak, pi. propilén-glíkolí vagy' hmilén-glikolt.

A transzmukózus beadási utódhoz a hatóanyagot valamely promoter, mint pl egy epeső, valamely hidrofil polimer, mint pi. hidraxipropiiceHulóze, hi'droxipropilmefilceltólóz, hidroxietiíeellulőz, efiieeilulőz, kad?oxi.metilce.Holóz, dextrán, polivinil-pirrolidon, pekönek. keményítők, zselatinok, kazein, akril savak, afcrilsav-észterek és kopolimereik, víníí-poliroerek vagy 'kopolimerek, vinilalkcholek, alkoxipolimerek. pelietílénoxíd-polimerek, •pohéterek, vagy ezek keverékei jelenlétében fomalázzuk.

A hatóanyag mikrokapszulakent is ionon látható; kívánt esetben egy vagy több támasztóanyaggal vagy adalékanyaggal,

A hatóanyag létezhet, valamely dkl.odextrin.nel adott komplex formájában is. így például α, β, vagy γ dklodextrhmd, 2-hidroxipropil-pcíklodextrínnel vagy raetil-p-eikfodextrinnel adott komplex tormájában.

A hatóanyagot ballonból, vagy a véredénybe helyezett -endovaszkuláris exlenederbői Is klboesájthapnk. A hatóanyag farmakológiai hatásossága ily módon nincs befolyásolva.

Az előnyös· adagolási forma, a szubkután út.

Az alábbi: módszerek, előállítások és szkémák a találmány szerinti pofiszacharidokhoz szintéziséhez szükséges intermedierek előállítását Illusztrálják.

Az. alábbi rövidítéseket használjuk:

TSDMS; tere-buül-dimetilszilíl; Lev: levulmotk Bn: benzil; Bz; benzoil; VRK: vékony réteg kromatográím: Ólra: tríklór-anetlmidoil; LSÍM'S: liquid secondary ion íömegspektrometria; ESIMS: eleetron spray ionization íömegspektrometria; TMS; írimetilszil; TSP: nátáum-trimetilszilíl-íetraáeuíenopropionát; Td trillát; MS: molecnla szűrő; PMB; p-meíoxibenztk M.P: p-raetoxlfenil; TS; tozih ET: etil; Pír, fenik Me: meüf; AczacedL

A D;we\' . Senbadex'. CbelesT és l'oyopearl· regisztrált védjegyek.

Az alábbi példákban általános módszereket adunk meg az ímldátok katalitikus kapcsolására, a levulin észtetek hasilásáta, a isogiikozidok katalitikus kapcsolására, a para-metoxi-benzilcsoport efszappanoktására. metilezésére,. szelektív deprotektálására, az oligo·· és poltszacharidok benzil észterek vagy éterek bídrogénollzise áyán történő deprotektálására és szulíbnálására, az észterek elszappanositására és a szulfonálásra; ezekkel az általános módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő intermediereket,

A találmány szerinti vegyüietek szintézisét az alábbi részletes példákkal illusztráljak.

SÉMA charta szintézise ás * .

° \

\.,-^β

KO ν'

\..^sss

sa s>sa« .0 ,·' .0.

ÖStt

^&ϊ® V Síö . _xüv r \ / -^öO®S

\ * tt»x MaO

EXŐÁLLÍTÁS

Etil 0-(23-di-0-benzoil“4,6-0-benzíbden~a-D-glükopiraríOzí1)~(l->4)-2,3_f6tri-O-fecnzoil-í -lin-^-O-giSkopíranozide (2)

Benzoli-kloridoí (24.5 ml, 2 Π mmol.) 20 perc alatt cseppenként hozzáadagolunk az I vegyület (J. Westman and M. Nilsson, J„ Cafbohydr, Chem., 1995, 14 (7), 949-960) (16.7(g, 35(2 mmol) hűtött (trC) piridines (202 ml) oldatához. A reakcióeiegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük; VRK szerint a konverzió kö. 50%-os. Az «legyet vízzéi és diklőr-metánnal hígítsuk. Extrákéin után a szerves fázist 10%-os .nátríum-hidrogén-karbonát oldattak majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát teleit szárítjuk, koncentráljuk. A maradékot a fent leírt módon ismételten benzotl-kloriddai kezeljük. A nyers terméket szilíkagél oszlopon kromatograialjuk.

Ily módon a 2 vegyület 22 grammját kapjuk.

VRK.: Rt’ O.kO. szilikagéí, 9(1 v/v toluol/etanol

ELŐÁLLÍT ÁS

0~(2,3-DÍ~0-benzoil~4,6-ö~benzilíden-o>ö-giükopinnmzd)-(l->4)-()-(2,3,b-tríO-benzoíL0-D-g:lnkopiranozil)“(I->4)~L6~anbidro-2,5~dí-O~meíii-Ö~D~glühopiranóz (4)

A 2 tíoglükozid (1.05 g, 1.05 mmol), a 3 vegyület (200 mg, 1.05 mmol) (Jeanloz et al., ,k Org., Chem. 1961, 26. 3939-3944) és porított 4Á molekula szűrő (1.1 g) iolttolos (18 úti) oldatát nitrogén atmoszféra alatt 15 percen át kevertetjük. A keveréket ezután -2ö’⁵C-ra .hütjük., és beadjuk, hozzá N-jód-szukcinítnid (1.11 mmol) és tríflnoro-metáoszulfonsav (0.125 mmol.) Ki v/v díklór-rnetán/dioxán (6 ml) eleggyel adott frissen készült, oldatát, 1.0 pere múlva a vörös színű rekcióelegyet megszűrjük, diklór-metánnal hígítjuk, extrahálj ük, majd 10%-os nátrinm-hidroxid. oldattal, nátrmm-tioszalfát oldattal. 1051-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton ·» « szárítjuk és vákuumban bepáröljuk. A maradékot szílikagél oszlopon króm atográfiásan ti sztí íj uk.

Ily módon ϊ .25 g 4 vegyűletet kapunk.

VRK: Rí ~ 0.55. szílikagél 4/6 v/v heptán/etíl-acetát.

ELŐÁLLÍTÁS ö~{4,ó~()-BenziHdén-o-D-glükopíranozd)-(Í ·>4)-0-(β-0-^ΟίΕορή·ηηοζϋ)(.} —>4>-1,6-anhjd ro-2,3-ds-O-ní etil-p-D-glökopíranóz (5)

A 4 vegyidet (1.24 g, 1.11 mmol) 1/1 v/v tnetanol/dioxán (7 mi) Beggyel készült oldatához hozzáadunk kálinm-tere~htftoxidot (kb. 50 mg). Az elegyet I órán keresztül kevertetjük, további káfíum-tere-butoxklot (kb. 50 mg) adunk hozzá és ismét 60 percen át. kevertetjük, A reakeióelegyet. Dowex'*’ SOWXS l-Γ gyantával semlegesítjük, szűrjük és vákuumban feepároljuk. Szílikagél oszlopon való kromatografálás után 665 mg 5 vegyűletet izolálunk olaj formájában.

VRK: Rf - 0.50, szílikagél, 85/15 v/v diklór-ntetán / metanol

ELŐÁLLÍTÁS

O-{4,6-O-BenzilM黓23“dL<Kr»eHLa-D-gliikepira»oztí)- (I ·>4)~Ο~(2,3,0~ΙγΤ O-metü~b-0~gíükopiranozíl)-(! ->4)- Í,6-anhidro-2ra-dí~0-metil-p~Dgíü köpi ránéz (6)

Az 5 vegyüfot (660 rag, Ll. rara.nl) száraz tetrahidrofuránnal (8 rali készült, hűtött (.5^C-C) oldatához nitrogén atmoszféra alatt jrátrium-hídridet (387 mg,

9.,65 mmol) adagolunk. Ezután metH-jöáiéht (11.51 ml, 8.22 mmol) csepegtetünk hozzá, és az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A fölös náü'ium-hidrí'del metanollal elbontjuk, az elegyet 50 mi jeges vízre öntjük, edl-ecetáttai (3-szór .20 ral) extraháljuk. Á szerves fázist nátrium··klorid oldattal * *♦ bepároljuk.

mossuk. magnézium-szulfáton szárítjuk,

Ily módon 690 mg 6 vegyületet kapunk.

VRK; Rf 0.25. szilikagél. 95/5 v/v dikiór-metán/meianol.

ELŐÁLLÍTÁS

0-{2,3-di-0-meríl-«-I>~«ittkopIranoziÍ)-(l -->4)-Ö-(2,3,6-tn-O-3netR-(VD.gíűkopiranozüM'í •“•>4>'t»^snfekiro-2,3-ái-O-nietil-3--D-glöltopiran«z (7)

A 6 vegyületet (690 mg, 1.05 mmol) feloldjuk 8'0%-os ecetsavban (7,3 ml) és 20 órán át 4G°C-on kevertetjük. Az. elegyet vákuumban, toluoi hozzáadása .mellett bepároljuk. A maradékot oszlopkrontatografálva {'szilikagél, 8/1/1 dti<lór-metán/eíil-aeetá.t./metanol) 569 mg ? vegyületet kapunk.

VRK; Rt'^::: 0.40, szilikagél, 9/1 v/v diklót-metán/metanol

ELŐÁLLÍTÁS

O-fő-O-BenzuU-Sjl-di-O-mettl-a-ö-glükopirauozip-Cl—>4)~O~{.2,3?6-íri-Ometü-p-D-gÍükopíranözíl)~(l-->4}-l,6-anhIdro-23-dí~O~meííi-2-Dglükopíranóz (8)

A 7 vegyüiet /560 mg, 0.96 mrnoi) diklór-meiános oldatához hozzáadnák 1 -bénziloxt- i H-benzótriázólt 1227 m.g, 1.05 mmol) és trietU-amim <1.15.mmol), majd az. elegyet 20 órán át szobahőfokon kevertetjük. Á reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, 10%-os nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk. A terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon 600 mg 8 vegyületet kapunk.

VRK; Rf = 0.50, szilikagél, 9/1 v/v dlklór-metán/metaftöi.

i * * ♦ ♦ * *

-I}kO-be«zoü--4,6-O~ benziiidéH-tt-D-gHikopiranozil)(1-^4)-0-(2,3,6-10-0-11^^011-8-1)-^1(15/014651550^.11)-(1 ->4)~Ο~(6-Ο-56ηζ<4Ι-2,3d{-0-súetíí-«.-D-ghlkopíranozíl)-(l ->4)~O-(23,6“trí-ö-medl-p-í)“ gIükopiranoz.H)-{l '>4)-l,6~au5ídro-2,3-di'-Ö-medí-p”D-gíükópjran6z (9)

A 8 vegyületet a 9 vegyületté alakítjuk, a 4 vegyület előállításánál leirt módon. A kapcsolási reakciót 5°C-on végezzük.

VRK.; Rí^;- 0.50, szilikagél, 2/8 v/v heptán/etd-acetát.

Á 14 hepíaszaeharíd szintézise

Οϊί*

estető

o oss® :·>

ELŐÁLLÍTÁS

0-(4,6-ö~BenziíkÍén-a(-í>-glükoplranozííT(í(4)-C>-p-l>-g8üknpír3nozd)(l....>4)-O-(23~dí-O-medI-íx-J>-glüLepÍranöziI)~(1 ••adl-O-ílAÁ-írLO-snetÍLB-DgIükopirsno2ÍiL(l - ->4)~L6-anhsdr0~2,3~dTOmetü-p-D-glükepiraHÓz (lö)

A 9 vegyüieiet a 10 vegy öledé alakítjuk, az 5 vegyüiet előállításánál leírt módón.

VRK: Rf~0.35, szikkagéí 9/í v/v diklór-metán/metanoi.

ELŐÁLLÍTÁS

0~(4,ő-()-Bcnzdíílén-2,3-ílí-ö-rneíd~a~l)-gtükoplranozil}-(L>4}~0-(23,6-trs·O-ínelikiLrLglökopsranozüt tl >4)“O42,.L6-tn-O-meíd~ó>rLglüki>piraniízd)·· (l-->4)~ö~(:2,3X>~tri-0-Bi'etil-p-n-glöko-píra»ozíl)«l,6-a'nhidro~'2»3-dl-”ö'”niéhL3·' D-glükupiraπόζ (11)

A 10 vegyüíetet a 11 vegyfüeiíé alakújuk, a 6 vegyüiet előállításánál leírt módon.

VRK: RpVLSO. szdlkagél, 9/1 v/v dsklőr-meiáiiA'setanoi.

ELŐÁLLÍTÁS

0-(2,3'-l)iA)'-metil~a~ö-glükopiranozii)“íT->4}-0-(2,3,ő“tH~0-metd-jVlL glükopir»«ozilH-T->4}-0“(23^ri-Ö~metíl-a-D-glSk©p:ira«ozil)'-('l~>4)-0(2,3»ő-tn-0-metH“^~0-gl«kopirano3fil)-(l~>4)-L6-anhidro-23dLÖ-metíHM)glükopiranóz (12)

A 11 vegyüíetet a 12 vegyületté alakítjuk, a 7 vegyüiet előállításánál leírt módon.

VRK.: R70A5. szdíkagél, 9/1 v/v diklór-metán/metanok

ELŐÁLLÍTÁS

3

O-(^-O-:Be»zoii-23-dÍ-ö-meíil-a-D- gi«kopirta'n.o«il)~(l~>4)~'O~<2356~tri> 'O~metil’p-D-glBkopíran«z0)-(Í -v4)-()~(2,3,6-tri-<)-meíil~tx~D-glukopiranozil)(l“>4)-Ö-(2,3,ő-íri-0-metil-;j~D-ghskopu'anozil)-(l--->4)-l,6“anhídrO”23”<ü~0metil- β-D'-glükepiranéz (13)

A 12 vegyületet a 1.3 vegyítletté alakítjuk, a 8 vegyület előállításánál leirt módon.

VRK: Ri~ 0.4O, szilikagél, 7.0/1.5/1.5 v/v/v toluol/etii-acetát/etarsok

ELŐÁLLÍTÁS

0-(23-DkO-b£-nzoiI-4,6-Ö-benz.ibdén-o.-l)-glükopiranoz.in-(T-s4)-ö-(2,3,6-triO-benzöiLií-D-glükopíranozilj-Cl ->4)-0”(0“<)-1ίθπζοί1-2,3”ίίί-0~3θ£45ΐ~α”Π~ glükopk-anozü)-(l >4)-0-(2,3<.6-trí-<4-medl-p-l>-glükopirímozil)-(t-a4)-0” (2,3,6“h'i-O-?netika-D”giükopÍranoz8l)-{l--a4)-Ö-(2,3,6-trí”O”5iietií-4TDglükopira»ö'zií)~(;i-->4)~l,6~anhMre-23~di-O-metil'-b-D~gíük)0piranöz (14)

A 13 vegyület és a 2 diszacharld kapcsolási reakcióját a 9 vegyület -előállításánál leirt módon hajtjuk végre, ily módon, a 14 vegyületet kapjuk.

VRK: 0.4O. szilikagél, 7.Ö/I.S/1.5 v/v/v toluni/eül-aceíál/etanoi ♦ » > 4

Á 19 nmtasucbarid szintézise

a

B ELŐÁLLÍTÁS

()-(4,6-0-Be»zilídé»»a(-D“gIükopira»oz}i)-(l->4}-0-(P-D*gittkopiranozií)~ (Í“>4)-0-(2,3-dí-0-metn~a4)-glSkopíranczi{)-(l-^4)-0-(2,3^-fri-O-metil-p~Dglök»|nranozil)~(l--»4)-0-(2,M-trí-0-)tnetÍi-a-D-gBkopíraaozíl)-(l-->4)-0(2,3,ö~íri-O-me(ü-p~ö-gIük«píranozüL(l ->4}”L6~anhídro-23~dLO“metIl-h-D~ «lüknphxrióz (15)

Λ 14 vegyüietet a 15 vegyületté alakújuk, az 5 vegyület előállításánál leírt .módon.

VilK: l\.v^: ö.5ö. sziiíkagél, 9/1 v/v diklőr-metán/metunol

ELŐÁLLÍTÁS

O-(4,.ó-<)-Be»ziiidién-2,3-di-0-i«etíI-«.-ö~ g!ökopiran.oril)-0~»4)~0-(2,3»ó-frí-0-mefO-p-ö-glükopiranozÍi)-(.l->4)-(0~ (2,.L(vtrL(T-5netlLrt-D’glűk{íplrano;ri!}“í .í ->4M'T(2,3,6-f.d-O-metíTp-Dglüliepír5mozjl}(1 ->4)l2-Ló-3nhKÍro-23-tliO-«íetsl-p-il-gí«liopiranóz (16)

A 15 vegyüietet a íö vegyületté alakítjuk, a 6 vegyület előállításánál leírt módon..

VRKt RÍ-0,70, szilikagél 9/1 v/v dikiőr-rnetán/metanol.

ELŐÁLLÍTÁS

0~(2,3-Bí-0-metÍko.-l)-gIükopiranoziÍ}-(.t->4)~ö-(23,6-tri-O-metii~íi“Dglükoi'óntnozdl'-Cl >4)-(Ο-{23γό·4ί·1-()-ηιεόΤα~Ι)-«ΙϋΙ«ρίΓ3ηοζϋ)·-(1 >4}-O(235Ó-tn~O~metil-^-D-glSkopiran«x»t)-(l~»4)):₂-Í,ó-aflfeidr0-23élLO~Ríeri!“,8D-glü kopirsttőz (17)

A 16 vegyület (5.05 g, 2,0 mmol) 80%-os ecetsavval (50 ml) készült oldatát 20 őrért át 40°C-on kevertetjök. Az elegyet vákuumban, toluol hozzáadása mellett bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acélaiban és vízzel exiraháljuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist magnéziuni-szuOon szárítjuk szőriük, szárazra pároljuk, ily módón 2,68 g 17 vegyü létéi kapunk,

VRK; RiAO.SÖ, szilikagéi., 9/1 v/v diklór-metárEmetanol.

ló ELŐÁLLÍTÁS

0-(6-0-00152011-23-01--(..1-5152-151-0-1)^1010.51555-3550211)-11-^4)-0-(2,3,6-(54-05«í4iLii-D-glük<5pin5í?ozíí}-{L--->4)“{<)-(2,3,6-SrÍ-0-a5etn-a~B-gIükopíí'iíS30zií)” (1 “»4)-0-(.2,34-tn-0-metíl-p“B-glő.k.Qpjra'«oz.iI)-(l-z4)|·»- L6-mthídro-2,3-dl· O-meíi 1-6- D-gl ü kopiranóz {J 8)

A 17 vegyületet a 18 vegyűieltó alakítjuk, a 8 vegyidet előállításénál leírt módon.

VEK; Rf^:::: 0.80, szilikagéi 7.0/1,5/1 .5 v/v/v Toluel/e-ti-aceiáí/etanot.

ELŐÁLLÍTÁS

0-C2,3-Di-0-be«zí>ll-4,6-0~bé'nz5l.5dT'n-a~B-glökopÍ5omo2ÍÍ}-(.Í ->4)~O~(2,3,6~ls’i~ 0~benzon-Ú-í>-gíükopiranoz5l)-(l-ó4)-0-(6-Ö-benzoíÍ-23-dí-0-metíí-o-DginkopirÍinozil)-!.!- ->4)-0-(2,3,6~írl~0~n5ei5l-p-l)-glükopÍ.5-i55mzil)-(.l -»4>-(ö~ (23,6--Td-O-m etlLo-l>-giükopíranozil)-(L-o4)-0-(23<6~trí-0-rsieril-6~D~ glükopúmnözni-íT->4}l2-l,6-anhld?'o~23-di”ömetd-p4)-glakoplranŐ2 (19)

A 2 üoglükozíd (1.97 g, 2,-ömmol 3.5 ekv). a 18 hepiaszacbarid (0,86 g, 0.57 mmol) és pontod 4A molekubszürö toluollal (2.2 ml) készüli oldatát nitrogén atmoszféra alatt IS .percen át kevertetjük.

Ezután szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk N-jód-szukcímmid (496 mg,

2.2 mmol) és trifluőr-m-etánszulfonsav (0.808 mmol) ϊ/l v/v dildór-meián/dioxan eleggyel (12 mi) frissen készük oldatéi, 10 perc múlva, a reakcióelegyet szüljük, díklór-metánnal higitiuk, extrabáljuk, 10%-os rsátrinm-tíoszulfát oldattal és 1084-os nátrium-blórogén-ka'bonáí oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban, bepároljuk. A. nyers termékei, szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítjuk. VRK: Rf

Ily módón 1.09 g 19 vegyüietet kapunk, ().8í), szilikagél, 6/2/2 v/v/v toiuei/etil-acetát/etanok

SÉMA - A 25 nonaszaehaná szintézise -ss

XóX· „® .X'w'V 'o ow«

SSíO'

0M«

MíO _{x M}..„ MfC _x Ο Α^βΛ»» av

X 0 \ £3 ^0H OMs

x-<o . StS®Cf χ >\ z 0 >x ^M«o λμλ vf-ní«_u.

Oftí* ^M?° θ*>\ >*?

XNX .....

OM®

0ü$«

Av-MSÖ

ass^o

V

M«ű

C-rí

A<X

He'V/To

Míö-^ ÖMí , S<SíO

S*eO' GM*

M«ö' ®Ö.. w,·.. .

,ΧΧ Λ\Μ?3 σ«« χΤ 7 ο [ο »»« C.«« &4Ο

Γ χ

2$

2V

ELŐÁLLÍTÁS

O~í4,ó-ö-BeHzjíídén-a~D-glükop5ranozíi)-(Í->4)-O-(R-D-glükopiranozd)(l->4)-O-(2,2-di~ö~meíil~a-D~gR5kepís'an«zíl)~(l-~>-4)-O-(2356-fn-O-metil-_:p-l>glökopíranozO)-[(l--04)-0-(2,3,6-tri-ö-meísTa~í>-glükopirauoz.il)“(I -->4)-O{23,6~ti‘Í~0~raetil-p--D--glükopiranozil)|2-(t--->4)-í,ó-anhIílro-2,3-dí-ÍLmetil-p“ gl ükopiran őz (20)

A .19· vegyüietet a 20 vegyületté alakítjuk, az 5 vegyüíet előállításánál leírt módon.

VRK: Rf - 0.25, szillkagék 5.0/2.5/2.5 v/v/v toluol/efíl-aeetát/etanol.

ELŐÁLLÍTÁS

()-(4,6-O-Benzílidén“2,3“dI-O-metil“ö-B-glüknp5ranöziI)~(l-^4)-0-(2,3,ő~tri~ Ö-metil-p-D-glükopíranoziD-íl-»4}-{Ο-(23,6~Μ-Ό-ίηόΒ1-α-Ι)giükopiranoz5l)-( 1 ->4)-O-(23,6-trí-O-meBl-p-O-glükopiranozíB-íI ->4}Κ~1,6a«hid.ro-2,3-di-Ö~metil-p-D~glükopiranőz (21)

A 20 vegyüietet a 21 vegyületté alakítjuk, a 6 vegyüíet előál lításánál leírt módon.

VRK: f<f~ 0.50, szilikagél, 6/2/2 v/v/v toluol/eUl-aceíát/etatol.

ELŐÁELÍTAS ö-(23öl“0-metU-a“D-gl«kopíraHOzíll-(-l -->4)~O~í2,.Vó-íri-O-m etíl-pt-Ögíö'köpira»ozii)-(l-r>4)~{0-(2,3^-tri-0-ínetit-a-0~glükopiranozilE(.l->4)“0(23»ó-tri~íHetH-3“D-glökopira-noz.HHí”>4)h/hó-an:híár.o-2,3~dLO~metií-^-I>~ giü kn p í ra n óz (2.2)

A 21 vegyüietet. a. 22 vegyületté alakítjuk, a. ? vegyüíet előállításánál leírt módon.

VRK: Rf =»0.20, szilikagél, 6/2/2 v/v/v toluol/etll-acetát/eíanoi.

ELŐÁLLÍTÁS

0-(6-<)-Benz,o5l-2,.3-ílí-íí-met.ü-o-D-glükopiranozil)-(l-->4}~0~(2,3,ö~t54-0metii-Í5(-D-glükopinmoziÍ)~íí -r4)~{0~(23,6-trí-0~í55etii-7-D-gIükopirunozií}(í™>4)-O»(23>6-tTT<)-metíTP-glö.kopiranuzil)~(l>4)j3’-.l.,ó-anl.ú^:dro-2,3~di~O»j e tίϊ-β-!>-«! o köpi ranóz (2.3)

A 22 vegyületet a 23 vegyületté alakújuk. a 8 vegyüiet előállításánál leírt módon.

VRK: Rf^::: 0.20, szilikagél. 6/2/2 v/v/v foluoí/etil-acetát/etauol.

ELŐÁLLÍTÁS

0..(6-C)~Benzoil-4-0-le^olioo5l-23-d5-0-5nerll~a-D-gIükopií'a5mzíl)-(I ->4)-O(23₅ó-tri-ö-i«etil“p-ö-_;glökepiranoz0)-(í -->4>-jO-(23xő-f3-í~ö~metB-«.-Öglükop5ranozÍl}-(L>4}-Ö-(23₅ö“trí-0-toedl-B-I>-glökopiraoozd}-(l ->4}L-l,óaííhiíh-oAJ-íli-O-mefii-IVÖ-glükopíranóztTá)

A 23 vegyüiet (320 mg, 0.167 mmol) dioxános (I ml) oldatához hozzáadunk l(3-dimetilamiíto-propí.i)-3~eti.l-karbod.ümid hidroklorídot (48 mg, 0725 mmol.}, levuHnsavat (29 mg, 0.25 mmol) és áirneiil-anúno-piridim (4.mg, 0.033 mmol). A reakcióeíegyet 3 órán át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt kevertetjük. Ezután diidőr-metání és vizet adunk hozzá, extrakció után a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kmmatograíáiva tisztítjuk. Ily módon 312 mg'24'vegyületet kapunk.

VRK; RL™ 0.50, szilikagél, 6/2/2 v/v/v'toluol/etii-aeetát/eíanol.

ELŐÁLLÍTÁS

0-(6-()Beírzoíl-4-0-hv uli55oil-2,3~<b-0-met!l-«~i)-«lükopi5'nsmzil}-{l ->4)-Ö(2,3,6-ts'i-()-n'5etil“iTl>-giükopÍ5''ín5f5ZÍl)~(l-~>4)-jö-(23,ő-trí~0~met5l-a-I)3.1 glükopiranozíl)-(í O-metil-p-D-glukopiranozd)-!I— >4)b~ l,6-di-O“ae£'íÍL2,3-dí-O~metil-a,p-0~giük©pirsméz (25)

A 24 vegyüiet (312 mg, 0,155 mmol) ecetsav-anhidrid (2.25 ml) ecetsav (50 td) és trífluor-ecetsav iö.1.4 ml) Hegyével készüli oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Toluol (10 ml) hozzáadása után az elegyet hepárol j ak, majd toiuoit (3-sz.or lö ml) utánadesztilláluhk.. Sziiikagél oszlopon való kromatograíalás után 324 mg 25 vegyüietet izolálunk.

VRK; RT 0.65. szlhkagéL 6/2/2 v/v/v ioluol/eiíl-aeeiái/etanoL

SÉMA - a 27 nonaszaeharíd szintézise

r

««o g-\ Z...V '

ELŐÁLLÍTÁS

0-(ί?~0-11οηζί61-4-0-ίδνηΚηο11'·23~ί1ΐ“0-ιη€43ΐ-σ-0-«ΐ0ΐ«>ρΐΓκηοζ11)~( 1 >4)Á)(2,3,6~trí-ö~meííl-(i-D-glükopíranozil)”(2 ·>4)-|0-(23?0~έη-Ο~ηκ·ϋ1-α-Οglükopiranozd)“(.l >4)-í>-(23íú-trj-0-met8Í-p-0-glökopiranozil)-(T->4)]j~6-0aeeíil-23-di-Oine'til-a,p-D-glö'kapiranéz(26)

A 25 vegyüiet (3.24mg, 0.153 mmol) és moríblín (22.3 μΙ, 0.256 mmol) toluolos (2 ml) oldatát 4 órán át 35°C-on kevertetjük. Ezután újra morfoíint (22.3 μΐ) adunk hozzá és a reakcióelegyet 20 órán át 35^>sC-on * « *« * ♦ ♦

«. ♦ * ♦♦ ♦ ♦ * X ** ♦' ‘Τ kevertetjűk. Az eiegyet vízzel gyorsan lehűti ük. Díklór-metános extrakció után a szerves fázist Ö.1N sósavoldatta!, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Sziiikagéi oszlopon való kromaíografálás után 280 mg 26 vegyületet Izolálunk,

VRK.: Rf^:::: Ö.45, szilíkagél, 6/2/2 v/v/v íoluoi/etibacetát/etanol.

ELŐÁLLÍTÁS

0-(6-0~IJenz.oiM-ö-k^,vultnoil-23-dt-ö-na.etll-a“l>~glükopiranozih-(Í->4)~C>~ {2,3,6-trí-0-meí3l~p-l)~gíükapiranozH}-{f“>4}~[0”{2.3,6-tri“(>-metíl-a-DglüfeopiranozííHI ->4fö“(2,3?6”trí-ö-m£'tíl“2~DgIütepíraaozíI}-tl ••••>4)|3--6-Ö aeetii~2 J-di-O-snetil-agl^f-giükopiranóz íriklór-acefimidát (27.)

A 26 vegyület (13.8 mg, 6.066 mmoi) diklór-metános (1.5 ml) oldatához triklőr-acetonitrílt (39 al, 6,39 mmoi) és cézium-karbonátot (4.7 mg) adunk 2 óra keverés után az eiegyet szűrjük bepároipk és a maradékot szilíkagél oszlopon kromatografáljuk. I ly módon 152 mg 27 hnidáloi kapunk.

VRK: Rf ~ 6.35. sziiikagéi, 8/1/1 v/v/v toluol/eílf-acetát/etanol.

* *··

SÉMA ~ Α 33 diszaehurid szintézise

Ζ/.

ΟΜ*

Μ»β

,.α X, ^3f:° ^O!ss®

OS?s

rt >_x Bnö ΟΜ»

HO

S0O OM«

HO ós®

OSfí

OMe: „ _ jjrtrtz· -_/ Mess, „ „ .mwx. ,· / „ >, et,o ς,^_β /“R®or-'’^v·Ζ··λ/ .·'

Ó«te \ o OSn

S.-5ÖOC

HO

OMe

ÖM«

M$Q.. _ ,, q .x, £5nO

XAí*jb^\*í£„^/ \ o^z 08n

ELŐÁLLÍTÁS

Metil-0-(4,6~0-izopropindén-3~0~meíil~a-L,-idopiranozil ~(.í —>4)-2,6-di~()benzil-S-O-meüLct-D-glükopiranozid (.29)

A 28 vegyüieíet (2.5 g, 3.53 mmoi) (ML P'eíítou efnL, J. Med. Cbem. 1997. 4Ő, 1600) az 5 vegyület szintézisénél leírt módon kezeljük. Sziiikagéi oszlopon való kromatograíalás (2/1 clklöitexán/etil-aee-táí> után a 29 vegyületet (2.1 g, 98%) kapjuk,

VRK; Rf- 0.32, sziiikagéi, 2/1 v/v cíklohexán/etiLacelát.

*« ♦ > «««« « t * **

ELŐÁLLÍTÁS

Metil-0-(4»6-0-Ízopropilídén-2,3-dt~0-metO-<z.-L-idepiran.ozil -(l.>4)-2,6-diO-benzíl-S-O-meni-o-D-glükopiranozid (30)

A 29 vegyületet (2.0 g,. 3.3 mmoi) a 6 vegyület szintézisénél leírt módon kezeljük. Szílikagél oszlopon való kro-matografölás (5/1 eiklohexán/étílaeetát) után a 30 vegyületet (1,83 g, 89%) kapjak.,

VRK: Rf- 0.38, szilí kagéi, 5/2 v/v cikíohexán/etil-aeetát.

ELŐÁLLÍTÁS hlctíi-0-(2,3-dLÍ>-mctILa-L-idopirauozII -(1 -o4)~2,é~dL0~benzíL3~0~meida-D-giükopíranozíd (31)

A 30 vegyület (1.76 g, 2.84 mmol) diklór-metános. (16 ml) oldatához 70%-os vizes tríílór-ecetsav oldatot (3.14 mi) adunk, 30 perc után a reakcióeiegyet diklór-metánnal hígítjuk és vízzel semlegesre mossuk. A szerves láziét szárítjuk (nátrium-szulfát), szűrjük, bepároljnk. A maradékot szílikagél oszlopon tisztítjuk. Ily módón a 30 vegyületet (1.45 .g, 88'%) kapjuk.

«rA ^::: +19 (e·^;::: 14), diklór-metáa).

* 9 « 9 * * « 9t»< * * *♦« • “Γ

ELŐÁLLÍTÁS

MetíLO ~(2,3-di -0-tnetil~a-L“idopiranozil-aronsav)-(l—>4)~2,6-dls~0~henziL3O~?n etíl-ct-U-glükpiranozid (32)

Λ 31 vegyület (1,16 g) diklór-roetános (ó ml) -oldatához TEMFO-t /2,2,6,6-tefrnmetlMpiperidin.il-oxÍ/ (3.3 mg), nátrfum-hidrogén-karfeonát oldatot (4 ml), kálium-bromidoí (22 mg) és teirabutíl-ammónium-klondot (29 mg) adunk, Áz: elegye’ 0%:-m hötjü-k és 15 perc alatt hozzáadagoljuk telített nátrium-klorid oldat <4.4 mis, telheti uáíríum-hídrogén-fcabonát oldat (2.2 ml) és nátriumhipoklorit (1.3 M. 5 ml) elegyét. 1 óra keverés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és diklór-metánnal 3-szor kírázzuk.. A szerves fázist vizes náíríum-kloriá -oldattal mossuk, magnézium-szuiíáton szárítjuk. -színjük. szárazra pároljuk. Ily módon 1.34 g nyers 32 vegyületet kapunk.

VRK'. Rí^:::: 0,22, szilikagél, lö<T v/vdiklór-metán/metanol.

ELŐÁLLÍTÁS

Meül-0-(hesJZÍl-2,3-dí-0-meíil-a~I,-idopiranozlluronáf)-(l~»4)-2,ő~di-0ben/iM’Ö-mtlsLod'Lglükophnmozid (33)

A 52 vegyületet nitrogén atmoszféra .alatt. N, N-drmet.fiformarrddban (11. ml)· oldjuk. Káhum-hidrogén-karbonátot (0.67 g) és benztlhromido-t (i .07 mí) adunk hozzá és az elegyet 90 percig .keveteíjük. Ezután etilaeetátot és vizet adunk hozzá, és extrakeié után a szerves fázisí bepároljuk. Szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, Ily módon 0.99 g 33 vegyületet kapunk.

VRK; Rí ~ 0.58, szilikagél, 1/4 v/v toluol/dietfl-éier.

Jt *

3S

ELŐÁLLÍTÁS

MeüLÖ-(beftzil 4-0-kv«lj«öiI-2,3“d'iO-iaetH“üD-gíökopiranozilaronát ~ (1 ->4)-0-(3,6-di~0~-aeetíL2-0~be5szil~a~B~glüS<opíríUíozn)-{I-->4>-C)-{benzn 2,3”dt“0“fnetíi-a-5.ndopÍrasözíIuronát)~(l-->4)-2,6-dí-0~benzi!-3-ö-metjLa-E>“ glükopiranozíd (35) ♦ X

X * » *·* <«#« * * Α-Χ

Á 34 vegyilleteí (274 mg, 0.31 mmoi) <M. Petitou, e/ aí., j.Med. Chem,, 1997, 40, 1600} ás a 33 vegyületet (200 mg, 0.29 mmob tokiéiban (10 ml) molekula szűrő (220 mg) jelenlétében, -2ÍPC -on reagáltatjuk tere-butüdimetllsziiiktriflnorometán-szuitbnáítaí (0.15 ml 1 mólos ioíuolos oldat), 10 perc keverés után a reakcióelegyet semlegesítjük (NaHCÖ?), szűrjük és bepároljuk. Sziíikagél oszlopon való kromatogmíálás után a 35 vegyületet (334 mg, 8096) kafouk.

o9% ^: (e^::::0.76, diklőr-metán)

ELŐÁLLÓ FÁS

Metil-O-Cbeazíl 2,3-άΕΟ-ηκ’ΐϋ-Ρ~ϊ>-»10ίη>ρΐπϊηοζ31~ηΓοηήί)~(ί -~->4)-O“(3,6-<li~ <>-aectíl~2“O-feenz0-a-í>-gIűkopíranozil)-('l>4)“ö-(fee»ziÍ 23-di~O-metil-a~í,id«píra»?>ziIuronát)-(í-~>4)-2,6-<íí-ö~benzil~3~0-;Haetj'I-a-ö-giökoj«rano'zi'd (36)

A 35 vegyületet (308 mg, 0,22 mmoi) feloldjuk toluol/etanol elegyben (1/2. 43 ml), majd hirlrazln-aoetáiot (101 mg, 5 ekvj adunk hozzá. 45 pere keverés után a reakeléeíegyet bepároljuk és sziíikagél oszlopon kromatografalva tisztítjuk, ily módon a 36 vegyületet (162 mg, 89%) kapjuk, ap ó ~ í'29 (c 1.05. dlklór-metan s <

'7

* t ít»«i »:

«t ♦ »* ^l * n 4 ut<

’·♦* *

, » 40

9

ELŐÁLLÍTÁS

Metö 0-(6~()-benznik4-0-kv«línoík2,3~di--0-metikaB--gIükopiranozil)~ {l->4)-O-(2,3,6-trl''ö-mefif~0-I)-gíükopiranozi1}-(L-'>4)~(O~(2,3Ts-tri-O~metíL cí-ö-gtakopí.raa»zíl)-(E>4)-()-(2,3^~tri-ö>meti^:Tp»^I>-.gi«kppíranozil)-(?->4)Í3r ()-(6-()-aeehb2,3-dÍ~<}-j!nethyI-::.:-B-gíükoph'anozíI)-(l ·>4)-Ο-(0νηζίΙ 2,3-di-OmetiLP-I>gíakopiraKozíl«r'onátHl->4)-€H.3,6-<íEO~ae€tiJ-2-0-beK«il-a-Dglükopíranozil)~(T-->4)-ö-(benzíl S^l-dí-ö-meíika-L-ídopiranozBuronát(1 ->4)~2,b-di-0-benzn-3-0~metH--rz--í)~glükopiranoz5d (37)

Á 27 ímidátot (.177 mg., 76.6 gmoi) és a 36 akcepíort (201 mg, 0.15 mmol) 2/1 dietd-éter/diklőr-metán elegyben (2,8 ml) terc-butil-dimeíilszüiltrifluormetán-sznllónáítal (11,5 μ! 1 mólos' üiklór-metános oldat) kezeljük, a 35 vegyület előállításánál leírt módom A terméket Sephadex® LH-20 kromatográfiás oszlopon (1/1 dikiör-metán/etanol), majd kétszer szilikagél oszlopon (3/0.5/1 tolnoi/aeetou/etanol eluenssei) illetve (3/2 di-izopropii-éter/etanol eíoenssel) üsztitjok. Ily módon a 37 vegyületet (116 mg, 44%) kapjuk.

VRK; Rf= 0.31, szilikagél, 3/0,5/0.4 v/v/v didzopropil-éíer/aceton/etanoh

ELŐÁLLÍTÁS

MeüS ö”(b-0-benzod-2,3-dí-ö~meíÍLo.-B-ginkopiranP~zÍl)-(l~->4)--0-(2,3,6Trl·0-metil--p-B-glükopínmozd)~(T->4)-jO~(2,3,6-trí-ö~metiLo.-BglükoplraRozn)~{l'-»4)-0--(2,3,6Arl-0-metikp-D-lükopíranozíl)~(l ~>4)~ jj-O(6-0-aeet.íl~2,3-di~ö~metii~a~D-gíük©p5raitozíi)-(í --->4)“O-(b««zii 2,3-di-Ometü-P-B-giükopíranozil-uronáQ-Cl ->4)-O~(3,6~di~ö~aeetik2~ö~benzil-ö.“DglükopíraROziI)~{l“»4)-0-(benziI 2,3-dkO-metiLa-L-ídopH'anoziinronát (t-->4)-2,á~di-O-benzlI-3-<}-5netH-a-B-'glükRpiranozld (38)

A 37 -vegyületet (110 mg, 0.032 mmol) a 38 vegyűletíé (95 mg, 89%) alakítjuk, a 36 vegyület előállításánál leírt módon,

VRK: Rf- 0.32, szilikagél, 1/1 v/v toluol/aeeton

szuUrtsse

A 43 tríszad

OH

HO

OAc

OAc

AcO

Aeű

AeÖ '

OAc

OAc

ELŐÁLLÍTÁS

O~(2,3,4,ó-Teíra-0-aeetíí-a-i>~gíűkepiranozÍl)-(I~»4)-O-(2,3v6~ín~O-aeetíTáö-glüknpiranozn)“(í->4)-l,2,3,ó-teíra-0-acetÍl-p~D-glükopíranóz (40)

Nátrium-ac-etát (7 g, 85 mmol) és ecetsav-anhidríd (70 ml) szuszpenziójához 155°(>οπ, részletekben, kereskedelmi maltotríőzt (7 g,

13.9 mmol) adunk. 15 perc keverés· után az oldatot lehűtjük és jéghideg vízre '(700 ml) öntjük. Az elegyet etll-acetátíai extraháijuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepáróíjuk. Ily módon a 40 vegyületet (13.1 g) kapjuk.

VRK: Rf - 0.53, szilikagél, 773 v/v diklórmetán/etil-acetát

ELŐÁLLÍTÁS

Etil Ο-{2,5Α0-ΐ©Ι^Ο~3'ε€ί0-α·”Ο-§Κ{«θρΪΓ»ΜίΖϊΌ“(1···'·>4)-Ο-(23Χ>^Ί-Ο-8€βί?Τ e<.~D~giük,oplranozsi)“(l ->4)-2,3>6-tri-0-aeetiLLöe-p-B-glökopiranoadd (41)

A 40 vegyületet (13 g, 13.5 mmol) feloldjuk tokióiban (80 ml). Nitrogén, atmoszféra alatt hozzáadunk etántíoit (1,97 ml. 26.9 mmol) és bórtrlfíouríd-dietihéterátot (13.7 ml mólos oldat toluolhan). 60 óra keverés után az •elegyet vízzel és dikl úr-metánnal hígítjuk. Extrakc-iö után reakcióelegyet 1033-os nátriura-hklrogén-ka-feönát oldattal mossuk, .színjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ily raódon 8.6 g 41 vegyületet kapunk,

VRK: Rf - 0.60. szilikagél, 7/3 v/v diklór-meíán/etíl-aeetát

ELŐÁLLÍTÁS

Etil O-(<x-l)-giükopiranozíI)“(Í—>4)~O-({x-D-glükopiranözíl)-í 1—>4)-1-<ί«-β-Οglükopí ranozíd (42)

Á 41 vegyületet a 42 vegyületté alakítjuk, az 5 vegyület előállításánál leírt módon.

VRK; R.%0.80, szilikagél, 13/7/1.6/4 v/v/v/v etil-acetái/pitiditveeetsav/víz.

ELŐÁLLÍTÁS

Etil 0-(2,3,4,6-ieíra~0-beazöfl-'ö.“I)-‘glükopira»ozil)<-(l >4}-O-(2,3,6-trí-<}~ benzoii-a-í)-glükfjpÍráftoziI)~(í—>4)-2,3,6-trS’-0^benzoíLl-tío-P-Dglükopiranózíd (43)

A 42 vegyületet a 43 vegyületté alakítjuk, a 2 vegyüiet előállításánál leírt módon.

« ♦. *»> <γ » »»Α * » ί ♦ *>Χ ί X > ♦ ( ♦

«♦» »

♦ χ

* » < ♦ « ί »>» « «

7’ * * «:· « ':S ;>

EEGA LLÍTÁS

Metíl ί){2,3,4!>ό-Β4'Γ0-0-Β«ηζοΐ1-α-0·'§ΙΰΕορ3Γ8ηοζ{1)“(Ι —>4)-O-(2,3,ö-íriO“ feenzoila-D~'glökopiranttz0HÍ”»4)Ö-(23^:>6--trí-O~henzoö-P-O~ gíükopiranozil)~(l -?'4)-O-í6-G-benzoil~2,3-'di~<)-metíl-ö-D-glükopíranozil)(1 -~»4)”0-(2,3,6-tn-ö-metíIi-P-ö~glükopÍranözil)-(í“>4)-|0-(2,3í6-tri-0-naetíIa-D-glükopiranozil)-(.l -->4)~<)~(2,3,b~tri-0-metil-p-D-glükopiranozn)~(l—>4){jO-fó-O-aeetíLlB-dl-íd-metíl-ö-D-gHíkopiranozill-Cl --->4)~O~(benzyl 2,3-di-Om«tU-p>D>gl«kopiran©zUBronátHt~»4)>0-(3,6-di-0-acetiE2~0~benzO>-a-Dglükopiranozil-(i --~>4)~O~{foenzit 2,3-di~0»metiI-fz-E~idopiranozduronát)(1 ->4)-2,.ó-di“0-ben:ZÍI-3-Ő-:t«etil-a-D-gíökopiranoz.id (44)

A 43 tioglnkozidot 0170 mg, 106.7 pmo!) és a 38 akceptort (90 mg, 27 ptno!) a 4 vegyület előállításánál, leírt módon kapcsoljuk. A terméket előbb Sephadex® LH 20 oszlopon (1/1 diklór-metáu/etanol). majd szilikagéí oszlopon Π2/Ϊ0 v/y ciklohex.án./aceíon) kromatograialjuk. Ily módon. 89,5 mg (68%) 44 vegyületet kapunk.

VRK: Rf ··“ 0,43. szli'ikagél, (12/40 v/v •cíklohexán/aceton)

ELŐÁLLÍTÁS

Metil ¢)-(.2,3,4,6-teira-0-benzoíI'-a-D“gIükopíranozíI)-(I~*4)-O-(2,3,6'-íri“Ö·' benzod-a-D-gíükopíranozíI)~(l~»4)0-(2,3,6~tri-ö~benzoil~3-r)~ gl0köpira53ozíl)-(l->4)~<)~(6-(>-benzoü-'2,3~dí-0-metíla.“ö~glbkopíran{}ZÍl· {t —>4)“0~(2,3,6-trS'-ö-Bíetíbp~D~glükopiranoziI)-( 1 -~>4>- [O-(2.3,6-irÍ-G-m etilu-l3~gHíkopíranozjI-(1 -->4)-O~(23,6~tri-ö-ínetib0~l>''glükapiranozíí)-(l-->4)b·· ö-(6-0-'aeeti!>23-di~0~metiba-D~glö.kopirauiOziH.l-~»4)-'0~(23~d.t-0-metiE p~D~gHikopirauozit~uronsav)~(l >4)~O~(3,6-di-O-aveUI-:;-D-giükopirano/.il (l—>4)-ö-(2,3-<lí~ö~metIl~a-L“ld8>ph‘anozíburonsay)~(l-->4)-3“0-'metí1~a-I)” gl ü köpi ra n oxi d (45) * *

A 44 vegyületet (80 mg, 0.0163 .mmol) ecetsavval (3 ml) készült oldatában nyomás alatt (10 bar) hidrogénezzük, 10% palládium-szén katalizátor (160 mg) jelenlétében. Szűrés utón az oldatot bepároljuk, ily módon a 45 vegyületet kapjuk, amelyet tisztítás nélkül viszünk a következő lépésbe.

ELŐÁLLÍTÁS

Metil ö-(<x~D-glükopíranoz.il)~(1 -->4}~0~(a~ö-g|ükopiranozii)-(t—>4)-(>-(p-Dglükop5ranoz.iI)~(l“^4)-0-(2,3~di''0“metil~a4)~glüköpiranozil)-(L-->4)“ö-(2,3,6<rj-Ö“metil-p~J>-gí:8kopiranozil)-(l--»4)-|0-(2_>3»ó-tri'-0~metil-a-D«1ΰ1ο.^>ίΓ«ηία11)-(1··-->4)~0~(23,6~(η-0-ηιοί1Ι~β-0·-^Ι0ΐίορί«ίηοζ3ΐ)--(1 ~»4)]_;5-ö(23~di-0-metil<i-D-giük<'spsraírozil)-(l-->4)-0~(.23-dí~0-5netil-p-ö~ glükopisasnozil-uronsavj-Cl-^dj-O-fáz-D-glükapiranoziO-d' >4)-C)~(23-d5-0metil-a-í.-idopiranozí!-uronsav)-(l->4)-3-<>~me4iI-«.-D~glükopjranozld (46)

Á 45 vegy öleihez (?2t»g, 0.016 mmol) metanol (2.8 ml) és 5M nátrinm-hidroxid oldat (0.69 ml) ele gyét adjak. A vizes 5M náirlum-hidroxid oldatot adjuk az észter (150 trü/mmol) metaaoios oldatához (olyan mennyiségben, hogy az adagolás végére a nátrium-hidroxid oldat koncentrációja Ö.5M legyen). 2.5 óra múltán vizet adunk az elegyhez és Sephadex''' 0-25 gél (1.6 χ II5 cm) oszlopon engedjük át. víz eluenssel. Az eluátumot bepároijak. Dowex'⁵ 50H' (2 mi) oszlopon engedjük át, majd fagyasztva szárítjuk.

Ebben a fázisban proton NMR segítségével ellenőrizzük, hogy valamennyi védöcsoportot ehávolúottuk. Ha szükséges, a termeket vjsszavisszűk a hidrogéoezési, vagy az elszappanosítási lépésbe. Ily módon a 46 vegyületet kapjuk (34 mg, 68% a két lépésre).

,· *·/*

A- Áz S4 diszaefearid szintézise

4?

Pfc'

Rí’ _Λ—- Ο \XV OMs oe«

4S fcO

ACÖ,

AcO

S£í o««

5Ϊ ittssö— \ \ ÖSásst &ÍSÖ 08»

^{v 0We} Mra-' OBn 50

AcO

CW

AcO,

AcO „xz

Ο \χ \ OMa OMs H«O'·^ “

HO eo HO X o

O«a MsO ew ,/ _o 2\ . V,··

SnO * ♦ ♦ φ φ

ELŐÁLLÍTÁS

Metil <M,6-O-'benziiidén-2-ö-feenzí!”a-0^:-glakepiraBoxid (48)

A 47 vegyületet(6ö g) (kereskedelmileg hozáférhető)- feloldjuk

N,H-dimetílform.amídban (858 ml) benzihbromíddal :(50..5 mi) együtt. Az .oldatot + l(EC-ra hüljük és keverés közben bozzáesepegteiünk vizes 20%-os nátríumhidráméi oldatotok I óra múltán a hőmérsékletei 20°C-ra emeljük és további 20 órán át kevertetjük az elegy et. Az oldatot ezután jeges víz és toiuol elegyérs öntjük, és extraháljuk'. A szerves feist bapároíjuk. a nyerstermékei kristályosítással tisztítj tik. Ily módon a LM, Küster et al. Justus Eiehígs Ann. Chem. 1975, 2179-2189 által leírt 48 vegyületet kapjuk (30.0 gy

VRK: Rf ~ 0.60. szilikagél, 7/3 v/v toiuohehl-acetát

ELŐÁLLÍTÁS

Metil (M,6-ö~be«zdidén~2-0~heRziÍ-3-Ö-metiI~a-í>”gBkopiranozid (49)

A 48 vegyületet (26.4 g) iéloidjuk N,N-dimet.ílformamidban (211 ml) és t'5°C-ra hűtjük. Nitrogén atmoszféra alatt nátrium-hidridet (3,2 g) adunk hozzá, majd cseppenként merií-jodidot (11.3gk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután etikaeeíáttal hígitiuk, kétszer vízzel mossuk és bepárohuk. Ily módon az M. Pethou e; oá j. Med. -Chem. 1997, 99, 1600-1607. által leírt 49 vegyület 28 g nyerstermékét kapjuk, vllíLEk 0.70. szilikagél (7/3 v/v toluole/ehh-aeetát)

ELŐÁLLÍTÁS

Methyl O-2-O~benzyí~3~O~m£íhyl~<x~I>-gloeöpvrarwslde (50)

A 49 vegyületet (28 g) feloldjuk metanolban (468 ml). Hozzáadunk p-toluol-szullbnsavat (1.35 g), és az elegyet 20 órán keresztül 2ö°C-on kevertetjük. Ezután toiuoiial meghígítjuk, majd hepároljuk. Szilikagél oszlopon való

S kromatográfiás tisztítás után az 50 vegyületet (21 g) kapjuk. VRK; Rf ~ 0.07, szilikagél (6/4 v/v toiuol/eíU-aeetát)

ELŐÁLLÍTÁS

Metil 0~2-Ö~benzil-3,6-dí-0-metii-a-D-glükopiranozid (51)

Az 50 vegyületet (11,8 g) nitrogén atmoszféra alatt feloldjuk dikrórmetánban (160 mi). Szobahőmérsékleten hozzáadunk trlmetil-oxóníum-tetrafluoro·· borátot (7.0 g) és 2,6-dÍ-tere-butd-4~metl Ipiridint (10,6 g). 2 óra múlva az elegyet jeges vízre öntjük, és dlkiér-metánnal extraháljuk, A szerves fázist nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk és bepároljuk, A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografalva tisztítjuk, 10.1 g 51 vegyületet kapunk,

VRK; Rí~^: 0,25. szilikagél (7/3 v/v toluol/etiimeetát;.

ELŐÁLLÍTÁS

Etil 2,L6-tri-0~aeetiÍ-3-ö~metíKI~tío~o-L.-idopíranóz. (52)

1,2,4.-6-letra-()racetiÍ-3.-O-nretiI-a-L-idopkanózt (484 g ) (előállítás; per-benzoyl-analőgjának mintájára /Jaurarxi ef aí. Rio. Med. Chem. Leit, 1992, 2. 897-900)/ a benzoil-kiorid helyett ecetsav-anhidridet véve) feloldunk íolnolban (175 mi). Nitrogén atmoszféra alatt étámról! 120 ml) és bór-irííluoridéíerátot (LM oldat toluolham 134 ml), majd 1. óra múltán vizes nátrium-hidrogénkarbonátot (400 ml) adunk hozzá és az elegyet 1 órán át kevertetjük. Ezután etilacélára öntjük, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd bepároliuk, Szilikagél oszlopon való kromatográfiás tisztítás után az 52 vegyúletei 129,6 g) kapjuk.

VRK; Rl> 0.45, szilikagél (6/4 v/v lolnoí/eíll-acetát).

ELŐÁLLÍTÁS

Metil 0-(2,4,6-ίπ-0-ηοε.ίϊΙ-3-0-ΐΜ.ο4ίΕα-1_ί-ϋ1ρρίΓΗβΌζϋ)-<1-->4)-2-0-^οηζ11-3,6dí-ö-metiLö-O-mefil-a-D-glükopiranozíd (53) * * * * ♦

Az 51 (10.1 g) vegyületet és az 52 (16.0 g) vegyületet nitrogén atmoszféra alatt feloldjuk toluotban (304 ml). Porított molekukaszűrő. (4Á) hozzáadása után a reakcióeiegyet -20°C-rs hűljük. Ezután NAód-szuccimmíd. (10.1 g) és írifinór-metánszulfonsav (0.80 ml) 17) v/v dioxáiVdiklór-metán eleggyel adott, ö.lM-os, frissen készült oldatát, adjuk hozzá, eseppenként, nitrogénáram alatt. 10 perc után a vörös színű reakcióeiegyet szűrjük, vizes nátriurn--dosxulíat, majd vizes nátrium-hidrogén -karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist bepároljnk, a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon az 53 vegyületet (21.1 g) kapjuk.

VRK: Rf^::: 0.30·, szilikagél (6/4 v/v tolnol/etrl-aeetát).

ELŐÁLLÍTÁS

Metil Ο~(3~0~5ην111~ίχ-ί..-50ορΐΓί5ηοζϋ}-(1->4)-2~Ο~ν£'ηζί1~3,ό~ί·ϋ~Ο-ηκ4ϋ-ο>1)glökopiranozki (54)

Az 53 vegyüíetet(2Ll g) feloldjuk 295 mi (1/1 v/v) r.uetanol/dio.x.án •elegyben és kálium-terc-butoxidot adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet 13' formájú Oowex® 5ÖWX8 gyantával semlegesítjük és vákuumban bepároljnk. Szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, 12,7 g 54 vegyületet kapunk.

VRK: R.f^:::: 0.08, szílikagél (3/7 v/v toluOl/etíl-acetát) * * * *

SÉMA

A 62 ielraszacharid szintézise

HO

OSSa í

OSSs M«o SnO S* ö-

ysse M«O — 8nO SS

O!W«

58eö

HO x /\

A.XÁ 0' — OVe M«O öfóe / o X/ \ OWa SnO

M«C s»c /ÍX

Sfiö

ÖfóB

HO_V

HOOC í

i

SS

OM«

8»0

0' A,, OSÍS M«O

O&e

Lavö SV&O

OVa

SS

,Qte?

SS

ÁcO *

08« Ö

ÖMs snooc z ° \ .A. z^x / ;

\z m V '—x£—/ z

VeöÖS$« 'í ^ö 8«ÖOC

OMe /«A ,^-Az ö'

ÖVte MsO B«O

OMe f «1; R « tsz x»-S2:R»H ** * * > * * <· ♦ .* * * X »** * « ¢¢, * * . * * ***** <

*** ί» ** < .*.*.*

EÍ.ŐÁI..i;h'ÁS

Metil 0~(4,6-0-izopropílÍdén~3-Ö-Hsefil~a'-L”5doplranozlí)-(l.™>4)~2~Ö~benzd·3,-6-di-O-metií-a-D-glukiöpiranozid (55)

Az 54 (12.7 g) vegyüietet am-ogén atmoszféra alatt feloldjuk tetrahidro&íánban (67 ml), 2.2-Dimetoxipropánt (19 ml) és p-toluoí-szuifonsavat adunk hozzá, majd az elegyet 16 órán át. szobahőmérsékleten kevertetjük, A reakcióelegyet vizes n-átrium-hidrogén-karbonáttaí hígítjuk, eul-acetát.t.al extraháljuk, az oldószert lehajtjuk, a nyersterméket szilíkagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 19,4 g 55 vegyüietet kapunk.

VRK: Rm 0.35, sziiikagél (1/1 v/v roluol/etil-aeetát).

ELŐÁLLÍTÁS

Metil 0-(4,6-0-izopropindéu-23”di-0-5»eííLa.“LddopIranoziI)-(l ->4)-2-ö“ benzil-3,ő~dϊ~0-metsl·α”D*gϊ8kopira«o2sd (56)

Az 55 vegyüietet (10.4 gj feloldjuk tetrahidrofuránban (140 ml), és KRC-ra hűti ük. Nitrogén atmoszféra alatt nátrkmvhibridet (1.38 gr 60%-os olajos diszperzió) és.jodometánt (1.84 ml) adunk hozzá. 4 óra múlva a fölös nátriumhidriclet metanollal-elbontjuk, az elegyet diklórunetánnal extraháljuk és bepároljak. A maradékot szitikagélen krornatogratitiva tisztítjuk. Ily módon 11.lg 56 vegyüietet kapunk,

VRK; Rí> 0.55, sziiikagél (95/5 v/v tolol/etilmcetát),

ELŐÁLLÍTÁS

M'etit 0-(2,3”dí~0”metíTa“Lidop5ranozil)~(l“»4)-2-0-benzii~3,6~di»0-mcfj5-a~ ö~gl ü köpi ra n ozld (57)

Az 56 vegyüietet (1/1.1 g) feloldjuk 7/3 (v/v) ecetsav/víz elegyhen és éjszakán út kevertetjük, Ezután, toluol hozzáadásával kétszer bepároljuk, majd sxíiikagélen kromatografálva tisztítjuk, Ily módon 9.2g 57 vegyüietet kapunk.

* *

X

VRK: Rf™ Ö.Ö9, -szílikagéi (1/1 v/v toluol/etd-aeetát).

ELŐÁLLÍTÁS

Metsl 0-<2,3’dí-0-metíl-a^L-idopíranozílnr«mav)~(l->4)-2~0~ben_:zjí~3,6-di-0metll-a-Fí-gínkopíranozid (58)

Az 57 vegyüiet (4.7 g) diklór-metánnaí (28 ml) készült oldatához hozzáadunk TEMP'ö-t /2,2,6,6-tetraíneíiÍ-l.'piperidjn:íloxl/ (13 .mg), telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot (lő föl), kálium-bromitlot 188 mg) és tetrabutilanunónium-kloridot (117 mg). Az elegyet ÍVC-ra hűljük, és 15 pere alatt hozzáadjuk telített nátfíum-klorid oldat 117.8 ml), telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat (8,8 ad). és nátrium hípokiorit (1.3M: 20 ml) elegyét lóra szobahőmérsékleten való keverés után. az elegyet etlKacetátta! hígítjuk, telített vizes nátrium-kiorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk, ily módon a nyers 58 vegyüíetet (3.5 g) kapjuk.

VRK: Rí- 0.14, szihkagéi, 9/1 v/v díklór-metásvmetanol

ELŐÁLLÍTÁS

Metfl 0~(όνηζΙ1-2.3-Οί~0~«5δί?1~α~Τ-Μορί3'ηηοζί8ηΓοηΰί)··(1··->4)~2-0-5£ηζΐΙ-3,όd í-O-.metO -«- ö -g la köp 1 ran ozid (59)

Az 58 vegyüíetet (3,5 g) nitrogén atmoszféra alatt feloldjuk N,Ndiföeíii-íbiföiföüébtfö <29 ml). Kálium-hídrogén-karbonátst (1. .76 g) és benzilbromidot (2.85 ml) adunk hozzá és az elegyet 4 órán át kevertetjük. Ezután etilaeetátot és vizet adtunk hozzá és extrakdó után a szerves fázist bepároljuk. Szílikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 3,4 g 59 vegyüíetet kapunk. VRK.; RE- 0.43, szüikagéi, 4/6 v/v tolool/etil-acetát

ELŐÁLLÍTÁS «« * * * ♦·♦.·» *· ν» *

Metil O- (benzil 4~0-4evolmoH-23-dí~ 0-metíl~p-ö-gUí kopiraaoziluronát)(t-~»4)-0~(3-ö-aeetil-2ö-beuzsl~ó-0-met'ii“a~D-gIükupirauozü)~{l>4)-O(benzO 2,3-di-C)-meiil-a~L,-idopisawwzihsröu.«av)-(í->4)-2~0~benzil-3,6-dí-Omeísl-a-D-glukopjrauozíd (61.)

Az 59 vegyüleí (0.53 g) és a 60 v-együleí (1.0 g) elegyet (okol hozzáadása melleit bepároljuk, majd nitrogén atmoszféra alatt feloldjuk diklórmetánban (16.2 ml). Porított rooiekulaszurö (4á_;í hozzáadása után az elegyet -2ö*C-ra hűtjük. 15 perc keverés után trjinetüszihl-Oibuót-tnetáriszuiíőuátot (15 mol.%. a 60 vegvéletre számolva) adunk hozzá. 15 perc után az Hegyet vizes .nátnum-hidrogén-karhonáttal. kezeljük, A molekufeszaroí .kiszűrjük, a szürietet dlklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk., bepároljuk és szílikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 0.75 g 61 vegyüietet kapunk.

VRK: Rf~ 0.45, sziiikagél (3/7 v/v toluol/étil-aeetatk

ELŐÁLLÍTÁS

Metil 0-ibeoz.il 2,3-di-Ö-metÍE^.ö~glükopiraBozd«ronit)-(l ->4)-O-(3-0ίΐνοΟ1-2-0-68^>ηζ11-6-0-ιη€ίί1-α-Ι>-§1η1ο}ρΐΓ3ηοζ1Ι)-(1··>4)-0·-(6οηζ5ΐ-23”ΰί-<4~ metíl-<7.-L~ídopiranozihinmát)-(l ->4)-2-Ö-fotmzil-3,6-di-0-mefil-«-D~ glükopinmozid (62)

A 61 vegyüietet (0.74 g) feloldjuk piridínben (3.0 ml) és szobahőmérsékleten hozzáadjuk ecetsav (4,1 ml) és Ihárazin-hidrái (0.47 ml)· píridinnei (3.0 ml) készük elegyét. 9 óra keverés után díklór-metáut és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, sósavoldattak l.ÜN), vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattak majd vízzel mossuk. A szerves fázist bepótoljuk, szílikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 0,66 g 62 vegyüietet kapunk.

VRK: Rt^:::: 0,25, sziiikagél (98/2 v/v diklór-metán/metanol).

Az alábbi 68 tetaszacharldot hasonló módon állniuk elő, a 13 reakcíőséma szerint, az 55 diszacharídből kiindulva.

B SÉMA

Bimzadmdd előállítása

X

\..

&cö

HO

7' ö —

0M«

ΟΜ» ,('

\.

tw

S4

HO \

o

OM« i

íüSsssO

SS

3;>O

C-Ue

QftSe

/* S? : S s Ljsv X O;R®H

SÉMA díszaeh&nd előállítása o

Pí!

\ OMa OSn

Ah <3 ' vy v··.

° \ OSSa

PZSC Qgf,

AcO

S£t ««o—

HO ' x/V''óm» PfcSSO- 03»

,., o

HO osf,

PVSO' osn ?s

HO, /

OMs .___ „ _X / „...\ \ ΧίΖ O xfo OM® x· QM* FM8ÖSnO

073

-~ OMs PMSO

SnO

OMe ♦ *

ELŐÁLLÍTÁS

MetH 2-Ö-beuz.il-4,6-dj-Ö-beuziHdén”3“0p-metoxibenz.ü-o^,.-B-glükupiranozld (69)

A 48 vegyületet (26.4 g) feloldjuk Ν,Ν-dimetilformamídban (211 mi) és -i-5^o'C-ra bitjük. Nitrogén atmoszféra alatt nátrium-hibridet (2,5 g) adunk hozzá, majd cseppenként 4-metoxi-benzií-kíoridót (13.3 g). Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverietjük, majd etil-acs-hutal hígítjuk, kétszer vízzel mossuk és hepároljuk. Ily módon 40,7 g 69 vegyületet kapunk.

VRK: Rf^::: 0.80, szillkagél, 7/3 v/v toíunl/etíl-aeetát

ELŐÁLLÍTÁS

Metll 2-0-henzH 3-O-p-mefexibé.»zö-a-D~gi«knpira«n2Íd (70)

A 69 vegyületet (34,9 g) feloldjuk 60%-os eeetsavban és 4 órán át

60°€-oa keverietjíik. Az. elegyet ezután tolnnlla.1 hígítjuk, majd bepároljuk, és sziiikagélen kromatpgrafálva tisztítjuk. ily módon 26,4 g 70 vegyületet kapunk. VRK: RP 0,07, sziiikagéi (7/3 v/v toiuol/eül-acctát).

-A **« Μ«Γ

ELŐÁLLÍTÁS

Metü S-O-bcnzil-S-O-p-metoxibenzii-ö-O-íneiil-a-D-glükopirancízid (71}

A. 7Q vegyüleíet (26.4 g) nitrogén atmoszféra alatt feloldjuk diklórmetánban (263 ml). Szobahőmérsékleten hozzáadunk trímeül-oxóníum-tetraflooro-bo-rátoí (11.6 g) és 2,0-dÍ-terc-bntiM-metílpiridmí (17.4 g), 4 óra múlva az elegyet jeges vízre -öntjük., és diklór-metánnal exkaháljuk, A szerves fázist nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk és bepároijuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálíva tisztítjuk. 18.5 g 71 vegyüietet kapunk.

VRK: RT^:: 6.25, szilikagél (7/3 v/v toluol/eúi-acetáü.

ELŐÁLLÍ TÁS

Metii <)-(2,44>-(ri-O-accfil-3~0-metd-a-L~idopininuzíl)~(L->4)-2~O-be»zil~3O-p-meiovibenzibó-O-metH-íx-D-glükopiranözid (72)

A 71 (17.5 g) vegyöletet és az 52 (16.0 g) vegyüietet nitrogén atmoszféra alatt toluolhan (525 tnl.) oldjuk. Porított molekulaszűrő (4á) hozzáadása után a reakcióelegyet -2-0°C-ra Imijük. Ezután N-jőd-sznccinimid (17.4 g) és trifíuór-meíánszulfonsav (1.38 hű) 1/1 v/v dioxán/diiklór-metán eléggyel adott, O.iM-os, frissen készült oldatát adjuk hozzá, eseppenként, n-Urogénáram alatt. 10 pere után a vörös -színű reakcióelegyet szűrjük, vizes nátrium-tioszulíá-t, majd vizes nátrium-hidrogén-kashonát oldattal mossuk. Á szerves fázist bepároijuk, a maradékot szillkagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon a 72 vegyüietet (30.0 g) kapjuk.

VRK: Rf^:::- 0.45, szilikagél (8/2 v/v díklór-metáu/efíbaceiáí)

6(1 ELŐÁLLÍTÁS

Metii ö-(3~0-metn-a-ij-iáopiranozil)-(l~->4)“2-0''benzil-3-0-p-nsetoxibenzií“

6-0·- ns e tí 1-gí-D-gl ü ko ni ránézi d (73)

...

(1/1

460 mi

A 72 vegyületeií30.0 g) feloldjuk 460 mi (1/1 v/v) metanol/dfoxán elegyben és káhum-terc-htúoxi-dót adunk hozzá. 15 perc múlva az elegyet H' formájú Dowex' 50MX8 gyantával semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 17.4 g 73 vegyüietet kapunk.

VRK: Rf = 0,25, szilikagél (95/5 v/v diklór-metán/rnetanol)

ELŐÁLLÍTÁS

Metíl í3-(4,6~0~izopropíndén-3-ö-metíl-fr-L.-Idopiranozil)-(l~>4)-2~0“benziIŐ-O-p'-nsetnxlbenzd-'ó-O-metduz-D-p'fükopsramiziil (74)

A 73 (17.4 g) vegyüietet nitrogén atmoszféra alatt feloldjuk dímetílformamidban (77 ml). 2,2-Djmetoxipropánt (26 ml) és p-toluol-szulíbnsavat adunk hozzá, .majd az elegyet 30 percen át kevertetjük, A reakcióelegyet vizes nátriumlúdrogén-karbonúttal hígítjuk, eól-acetáíial extraháljuk,. az oldószert lehajtjuk. Ily módon í9.7 g 74 vegyüietet kapunk.

VRK; Rf= 0.45, szilikagél (9.5/5 v/v diklőr-metánhnetanol).

ELŐÁLLÍTÁS

Met.il ÖA4,6-0~izopropiIídén“2,3-dl--0-metO-a-Lídopírannzil)(l ->4)-2-Obenzíl-ó-O-metil-a-D-glükopíranozid (75)

A 74 vegyüietet (18.5 g) feloldjuk N,N~díraetíIformamidban (24.4 ml), és (FC-ra hűljük. Nitrogén atmoszféra alatt nárrium-hidridet (1.47 g; 6ö%~os olajos diszperzió) és metil-jodídot (2.36 ml) adunk hozzá. I óra múlva a fölös náírmm-hidriúet metanollal elbontjuk, az elegyet dl klór-metánnal extraháljuk és bepároíjuk. Ily módon 20.6 g 75 vegyüietet kapunk.

VRK; Rf~ 0.85, szilikagél (95/5 v/v diklór-metán/rnetanol).

♦ *

SÉMA díszacharlá előállítása ί

<s O?í«

V ÖSö 058«

- · /

OH«

S«S

03« SSÍüie

COÖM

Si-sO.

08« Öfrí *

HC 0 0«« \ o OM«

S«ö.

0008« s«o.

055« X. 0 ho ^w o osjjj; y

OSn 055»

OMa

Si»

HO ^OWs

SnO''

Sr,O ö?,í«

OM*

8Ac

8»O

OMe

S.»vO /\ ^ö^« / ⁰ eoosa

S«O s«o ;s5®

L«vü. OM« <» Z ° eooso

OH

AeO'

O8íi w»o e«v<\ X, ««* / <\

YV7' „ -'VyX c COÖ8«^O Aco-^ 08„

-<

ELŐÁLLÍTÁS

M etil 0-(4.6~0-feoprepBidén~23~díO-medLfZ'-I_J-idopiranöziI)-(l-->4)-2~0benzíl-6~í)~metiLcí.-4>'-glükopíranozid (76)

A 73 vegyületet (18.4 g) feloldjuk diklór-metánban (838 ml) és víz (168 ml) elegyében. 2,3-Diklór-'5_s6-dieiánod,4-benzokinont (7.1 g) adunk hozzá és az elegyet 18 órán át 4^cC-ou kevertetjük. Ezután, vizes -nátrium-hidrogénkarbonátra öntjük és di klór-metánnal exlraháljuk. A szerves fázis bepároljuk. Ily módon 12.7 g 76 vegyületet. kapunk.

VRK: Kf ~ 0,40, szilikagél, 95/5 v/v diklór-metáu/meianöh

ELŐÁLLÍTÁS

Metií O-H^'-O-izepröpiíwién-'l^^M-ö-metU-a.-L-ídopíranu.zilXl-^^ljS-di0-benzil-ó-Ö-m eti I~o -O-g 11 köpiránézi ti (77)

A 76 vegyületet (10,5 g) feloldjuk száraz N-N-dimetilformarnidban (178 ml), és nitrogén atmoszféra alatt ö°C-ra hűtjük. Ezután nátríum-hidridet (1.91 g; 60%-os olajos diszperzió; adunk hozza, majd eseppenként benzilbromidot (3.3 ml). A reakció 3(1 perc alatt végbemegy, a fölös nátrium-hidride't metanollal elbontjuk. Az eiegyhez vizel adunk és etil-aeetáttal kétszer extraháliuk. öepárlás után 13.6 g 77 vegyületet kapunk.

VRK; Rí^::: 0.50. szilikagél (1/1 v/v tolool/etil-aeetáp.

ELŐÁLLÍTÁS

MefM 0-(2,3~di-<)-5netÍI-a~L-ídopiranozil)-(l-'->4)-2₅3-di-0-be55zH-6-0~5nerii-o,D-gbikopi ranozid (78)

A 77 vegyüleieí feloldjuk 77/33 (v/v: ecetsav/víz ei egyben és éjszakán át kevertetjük. Az elegyet toluoi hozzáadása mellett kétszer bepároljuk, szilikagél oszlopon kromato gráféivá tisztítjuk. Ily módon 11.5 g 78 vegyületet kapónk.

« ·>

VRK: Rí “ 0.09, sziíikagél,. 1/1 v/v toiuol/etiLaeetát. Rí - 0.68, sziíikagél, 9/1 v/v diklór-metán/metanoi.

ELŐÁLLÍTÁS

Meül C)~(23d5~C)~metil~<x~L-idopiranözilurnnsav)(l ->4)-2,3-dí-O-benzíI-6-0meíiI-a-©-glökopíranozid (79)

A 78 vegyület (11.6 g) diklór-meíános (60 ml) oldatához hozzáadunk TBMPO-t /2,2,6.6-tetraíneíil-lpjpendinil”Oxi/ (33 mg), náíriumhidrogén-karbonát oldatot. (40 ml), káhum-bromidot (218 mg) és teírabutilararaönium-kioridot (269 mg). Az elegyet íkC-ra hűljük és 15 perc alatt hozzáadagoljuk telített nátriwu-klorid oldat (44 ml), telített nátrium-hidrogéukafbonát oldat (21.8 ml) és nátnum-hipoklorit (1.3 M, 50 mí) elegyét. lóra keverés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és dlklór--metánnal 3-szor kirázzuk. A szerves fázist vizes nátriumÁlorld oldattal mossuk, magnézium-szulíáton szárítjuk, szűrjük,. szárazra pároljuk.

Ily módon 13.4 g nyers 79 vegyületet kapunk.

VRK; Rí 9,14, sziíikagél, 9/1 v/v diklór-rnetáíVrnetanoI.

ELŐÁLLÍTÁS

Metd O-(benzd 23--6ί-Ο-ηΐ£9ί1-α-Β-1ίΐ0ρ5Γ3ηοζΐ1ηΓθηόί)-(1 ->4)-2,3-di-öbe.azil~6-0-metiTo:-0-g.Bk©piran©zid (80)

A 79 vegyületet nitrogén atmoszféra alatt Ν,Ν-dimetil· fbrmamidban (110 ml.) oldjuk. Kákum-lűdrogén-karbenátot (6.7 g) és benzin bromidof (19,7 ml) adunk hozzá és az elegyei 90 percig követetjük. Ezután etuacetátol és vizet adunk hozzá, és extrakciő után a szerves fázist bepároljuk. Sziíikagél oszlopon Rromatograíálva tisztítjuk. Ily módon 9.9 g 80 vegyületet

VRK; Rf - 0.43, sziíikagél. 1/4 v/v toluol/eül-acetát.

ELŐÁLLÍTÁS

Metíl O-(benzií 2,3“dK>~raeííI-$~B~gIültöpiranoxshronát}~( 1 ->4)-23-di-Obenzil-ó-O-m eti 1-a- D-glü ke pi r anoőd (81)

A 80 vegyületet (9.9 g) feloldjuk 300 raí metanolban és nitrogén atmoszféra alatt refluxáljuk. Cseppenként metanolos 1M nátrium-metoxidot (65.2 ml) adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át keverés közben refluxáljuk. Ezután az elegyet .szobahőfbkra hű-tjük, IN nátrium-kidroxidot (22.2 ml)- adunk hozzá és a reakcióelegyet további 90-percen át kevertetjük. H“' formáié Bowex‘ 5OWX.8 gyantával való semlegesítés és szűrés után az elegyet bepáróíjuk. A tiszta terméket feloldjuk Ν,Ν-dimetil-fbrmamidban (192 ml), nitrogén atmoszféra alatt molekulaszűrőr adunk hozzá, majd kállum-hídrogén-karhonáfot (3.2 -g) és benzilbromldot (4.8 mii. és az elegyet 5'órán át kevertetjük. Víz és eíil-aeeíát hozzáadása, extrakció és a fázisok elválasztása után a szerves fázist bepáróíjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromato-grafálva tisztítjuk, ily módon 6.19 g 81 vegyületet és 1.88 g kiindulási 80 vegyületet kapunk.

VRK: Rí- 0, 55. szilikagél, 4/6 v/v toluol/etil-acélát.

ELŐÁLLÍTÁS

Metil O-(benzil-4-0-levulÍROiI-23-dH>-metiHI-I>~glüko-pi.ranozilu.ronát)(1 —>4)-2,3-di-<)-benzil~6-()-m.eril~a~I)-glükopiran6zid (82)

A 8-1 vegyületet (6.2 g) feloldjuk 40-ml dioxánbart. Levulinsavat (2.1 g), díciklohexiikarbodíimidet (3,75 g) és 4-dimetilamino-piridint (0.2 g) adunk hozzá -és az elegyet 2 órán át nitrogén atmoszféra alatt kevertetjük, Dietil-éter (95-ml) hozzáadása után a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet vizes káliumhidrogén-·szulfáttal mossuk, szűrjük, magnézium··szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, Éter/heptán elegybő! való kristályosítás után 6,2 g 82 vegyületet kapunk.

**r

VRK; RfM.26. szilikagéi 95/5 v/v diklór-metán/aeeton.

7« ELŐÁLLÍTÁS

0-(Benz.iL4-0-lev«íínoiS-2,3-dí“0^5netH-p-l>-giükopiranoziluronát)-(l -->4)-),3<1 TO-aeeti 1-2 -0 -benzl ί-6-O-m e til-α, β- Ö~glüko pl ra n óz (83)

A 82 vegyületet (6.1 g) nitrogén atmoszféra alatt feloldjuk eeetsavanhidridhen (256 ml) és -2O'C-ra hűtjük.. Cseppenként, 30 perc alatt hozzáadjuk kénsav (4.9 mi) és ecetsav-anhidrid (49 ml) elegyéí. 60 perc múlva n-átriumacetátot adunk a makdőelegyhez, amíg a pH semleges nem lesz, Ekkor etnacetátot és vizet adunk hozzá és a szerves fázist hepároljuk, Szilikagéi oszlopon való kroraatografölás után 4.2 g 83 vegyületet kapunk.

VRK.: Rf^::: 0.24, szilikagéi, 8/2 v/v áiklór-metán/eiil-acetál.

ELŐÁLLÍTÁS

0-<Benzil 4~0“levuhr5eiL23“di~0~metiLB~D-glükopiranozÍhtronát)~(f -^4)-3O-aceíil-2-0-b«nzil-ó-<>-metiia,(i-I>-glükopiranóz (84)

A 83 vegyületet (4.2 gl feloldjuk tetrahidrofuránban (42 ml) és piperid'int (4,1 ml) adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Etil--acetátot adunk, hozzá, 0.5N sósavoldattal mossuk az elegyet, a szerves fázist bepótoljuk. a maradékot szilikagéi oszlopon való kromatografálássál tisztítjuk. Ily módon 3.2 g 84 vegyületet sapack.

VRK; Rf^:~ 0.33,. szilikagéi, 1/1 v/v diklór-metán/eíil-aeetát,

ELŐÁLLÍTÁS

0~(8enzO 4-0-150^31155011-2,3-01-12)-551^11-0-0-^101011513-5355021105-0001)-(1-04)-30-aeeíii-2-O-he5izil-6-0-53ietíi-a,ó~D-gíük&pi5-anöz tríklór-aceíimidét (60)

A 84 vegyületet (1.59 g) nitrogén- atmoszféra alatt feloldjuk száraz dikl őr-metánban, Triklór-acetoniirllt (1.1 mi) es cézium-karbonátot (72 mg) adunk * φ hozzá és az. elegyet 1 órán. áí kevertetjük. A kiszűrjük, a szürletet bepároljuk. Szilikagél oszlopon való tisztítva Ϊ .57 g 60 vegyületet kapunk.

cézium-karbonátot kromatografáiással

VRK: Rf

0,60. szilikagél, 3/7 v/ toluoi/etil-aeetát.

SÉMA

A 86 íeíraszaefearid előállítása

SO * gö

SS * * * * * * « Λ φ « * X Φ Φ Φ « Μ «τ ♦

ELŐÁLLÍTÁS

Metil 0-(beuzil-4-Ö-ievulínoib2,3-dí0-metií~()-fLglüknpirauozsluronát)(1 •-•>4)-0'-(3~0'-aceiii-2>0”benzil-6-0'-ínetS-a-D-glükop5ra»ozil)-(l~»4)~0~ (benzil-2,3-dí-0-metil-a~L-klopiraRozilnrfmát)~(l-->4)-23--di-O-b£‘nzil-6~O~ jnetíba-D-glükopíranozíd (85)

A 80 vegyület (300 mg) és a 60 vegyület (455,6 mg)· elegyét toiuol hozzáadása mellett betároljuk, majd nitrogén atmoszféra alatt diklór-metánban (6 ml) feloldjuk. Hozzáadunk 4Á molekuiaszürdt és az elegyet ~20'^?C-m hűljük. 20 pete múlva trimetilszilil-trifluororaetáu-szuifoaátot (15 mol% a 60 vegyületre számolva) adunk hozzá. 10 pere keverés után a reakcióelegyet .semlegesítjük (vizes NáHCOy). A molek'UÍaszörőt kiszűrjük., a szarletet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, és bepároljuk, Szilikagél oszlopon való krornatogtafálás után a 85 vegyületet. (560 mg) kapjuk.

TLC: Rf ~ 0.50, szilikagél, 3/7' v/v toluol/etll-aeetáí,

ELŐÁLLÍTÁS

Metál O-ibenzíl 2,3“di-0-metil“j>-í>-glükopiranozduronát)-(í ->4)-O-(3-Oacetib2~0~benzíL6~C>~metiku.-l)''glükopírsnezi!)--(í-'>4)-0(beuzil 2,3-di-Ometd-a-L~ídopiranözsiuro«áí)-(.l~>4)-2,3-di-Obeftzíh6-O-metd-eí.~Dgl ü kupira η oz í d (86)

A 85 vegyületet. (532.6mg) feloldjuk piridinben. (i.Orsü) ésszobahőmérsékleten hozzáadjuk ecetsav (2.4 ml) és hidrazm-hidrát (0.3 mi) piridínnei (1,9 ml) készült elegyét, 0 perc keverés után diklor-rneíánt és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, sósavoldattal ILON), vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist bepótoljuk, szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 451 mg 86 vegyületet kopunk,

VRK: Rf - 0.45, szilikagél. 3/7 v/v íoluol/ehl -aeetát.

* ♦ »>

♦ » κ*

V

SÉMA - A 93 monoszaehand etöSHítasa o ,^, i\Á ° ' -°Z

ÖTs /X / O-MVq ' A ö “i

MPO ζ\Λ^ &

ZtnV

OTs

SS

SS

OTS

WO OH

SS

ELŐÁLLÍTÁS l,6-Ásthídro~4~0-p-metoxífenil-2-0-tozd-p-D-glükopiranéz (88)

A 87 epoxid (20 g, 67 mmol) (M. Cemv el oá, Colleet. Czech.

Chem, Comiaia, 1961, 26, 2542) és p-metoxi-fe.no! (33.3 g, 268 mmol) «legyét argon alatt 90°C-ra melegítjük. Amikor az elegy folyékony lesz, részletekben hozzáadunk AÍCh ™ot (9,3 g, 2,35 mmol), majd 39 pere keverés után az reakcióelegyet vlsszahütjök szobahőmérsékletre, raeghigítjuk diklór-metánnal (600 ml>, semlegesítjük trietílammnal (9.5 ml), mossuk vizes 1M nátríum-hidroxid ♦ * * .oldattal (120 ml), telített vizes nátrium- kiorid oldattal <3 x 60 ml), vizes 10%•os kálium-hidrogén-szttlfát oldattal (50 ml) és teiitett vizes nátrinm-kiorid oldattak A szerves fázist szárítjuk (nátrtum-szulíái), szűrjük és bepároljuk.. A maradékot éterből való kicsapássai és szilikagél oszlopon való kromatografálással tisztítjuk. Ily módon a 88 vegyületet (19.4 g, 69%) kapjuk.

VRK: Kf = 0.3-7, szílikagél, 6/1 v/v diidór-metán /dierib-éter,

ELŐÁLLÍTÁS

1.6- A»feidro-4”O“p~metnxifeuii-3-ö-metit-2-0-tezii-p~l>-glükoph'anóz (89)

A 88 vegyület (3.36 g, 7.95 mmol) száraz N,N-dimetíl-formamí-dos (Sori) oldatához metil-jodidot (54 ml, 954 mmol) és ezüst-oxidm (18.4 g,

79.5 mmol) adunk. 16 óra keverés után az elegyet szűrjük (Cehíe), etil-acetáttal (300 ml) hígítjuk, vízzel (3 κ 100'ml) mossuk, nátrium-szulfáton szénijük, szűrjük, bepároljnk és szilikagélen való- kromatografálással tisztítjuk. Ily módon a 89 vegyületet (3.23 g, 8093) kapjuk.

VRK: Eí^::: 0.36, sxilikauéL 2/3 v/v eiklobexán/dieíii-éter.

ELŐÁLLÍTÁS

1.6- Ánbídro-4-C)”p~metoxiténiL3-O-mcril-2-0-benzoiI-O-O-mann«plrímóz (90)

A 89 vegyületet (27,4 g, 62.7 mmol) .feloldjuk N/N-dimetílformamidban (315 ml). Tétrahútil-ámmőmum-beűzoátOt (341 g, 94Ömmol) adunk hozzá-és az oldatot 3 órán át 150°C-on tartjuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakcióeiegyet etil-aeetáttal (300-ml) hígitjnk. vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot, amely a 90 vegyidet közvetlenül a következő lépésbe visszük.

VRK: Rí0,53, szílikagél, 10/1 v/ν diklór-metán/diedl-eter.

ELŐÁLLÍTÁS

1,6- Anfeidro-4-0-p~metoxifeaíi-3-O- meín~8-ö~mannopir»»oz (91)

A fenti 90 vegyüíet nyerstermék dikkir-metáa/metanol eleggyel (549 ml 1/1) készült oldatához nátrium.-meroxidot (13.5 g, 250 mmol) adunk. 1 óra keverés után a reakeióelegyet diklór-metáunal (500 ml) hígítjuk, vizes 3%-os sósavoldattak majd vízzel mossuk. Szárítás, szűrés és bepárlás után a maradékot szilikagélen való kromatograíáiással üsztitjuk. Ily módon a. 91 vegyületet kapjuk (10,5 g, 59% a két lépésre).

VRK: Rf» 0.29, .szilikagél, 1/1 v/v toiuol/dieiil-éter.

ELŐÁLLÍTÁS í,S'-Án^:hidrO”2“0-bewziM~0~p-meto.xifeml~3«0-metiljl-!>-m'a»Ropiranóz (92)

A 91 vegyüíet (9.8 g, 34..6-mmol) N,N-dimetit~.íbrmamídes (ISO ml) oldatához benzil-bromidot (6.2 ml. 51.9 mmol) adunk, majd tVC-on 95%~ os nátrium-hidridet (1.16 g, 48.4 mmol). 16 óra keverés- után (LC-on metanolt (3 ml) adunk -a reakeióelegyhez. etil-acetáttal (2öö ml) meghígjtjuk. vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és be-pároijuk\ A -maradékot, amely a 92 vegyüíet, tisztítás nélkül vís-szük a következő lépésbe, de analitikai célra egy frakciót szilikagélen kromatogta iá Ív a tiszti tünk.

[céf'% » -49 te » 0.75. diklór-metán).

ELŐÁLLÍTÁS l,6-Anhídro-2-0-benzn-3-0-metiLp-O-msunöpíranőz (93)

A fenti 92 nyersterméket feloldjuk THF/víz. elegyben (Sllml,

17/1). 0'°C-en hozzáadunk ammónium-e-érí-um-nitrátot (76 g, 138 mmol). 30 perc keverés után a reakeióelegyet diklor-metánnaal (1. I) meghígítjuk, vizes 2%-os nátrium:-bidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás, szűrés és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatogtaíálva tisztítjuk, ily módon a 93 vegyületet kapj tik (6,63 g, 72% két lépésre).

[et'jA ~ -68 (c· - 1.02, dlklór-metán).

Áz. alábbi 94 nonaszacbarldot a 93 monosace-haridból állítjuk elő., a nouaszacharíd 3 monoszacharídból való előállításánál leüt reakció-szekvenciát követve.

IS SÉMA A 96 nenaszachariá előállítása

9«

itt

3

Sí ELŐÁLLÍTÁS <)~(6-í)-Re5rzoiL4-0-levubnoil-2,3-di--0~metiLa-R-giükopiranozií}~(í~v4)--0(2,3,6-tn-0-metíl-p-l>~glükopiranozd)-(l-->4)-jO-(2,3,6~trl-0-metíLa'’Dglükopíranozil)(k-->4)-0-(2,3,6-ΐΓί-0-ηϊοί11-β-0~ρΚί1<ορίΓί5ηοζί1)”(1 ->4)j3-l,6a nfei d re~3~O -raéti Ι-β-ö-m anηepiranöz (95)

A 94 vegyűlet (759 mg, (L36 mmoi) díklőr-metán/t-butanol Beggyel (3,3 ml, 1/2} készült oldatához 5% Pd/C~et (109 mg) adunk.. 1.6 órán át Ki bar nyomáson, 55°C~on kevertetjük az Begyet, majd szűrjük, bepándjuk. A maradékot, amely a. 95 vegyulet, tisztítás és jellemzés nélkül visszük a következő lépésbe.

ELŐÁLL ÍTAS

()~(6-ö-öenzoil-4-0-levnUnod-2„3-dj-0-mekl-«--D-glükophanozil)4 l-->4)-O(2,3,6-trí-^:O-meti.l-ji-D-ghlkopiranozil)-Lt —>4}-(O-(2,3.6-trí-O--mctn-a.-D-glökopiranozi 1)41 ~>4) -0--(2, (kó-tri-O-metií-li-D-glüknpiranozil)-/ 1 ~>4)p-1,6anhidro-2 -O-benzoi i-3 -O~meti 1~ β- D -mannopif aaöz (96)

A 95 vegyűlet (726 rag, 0,36 murai) vízmentes piridinnel (5.4 ml) készült oldatához benzöil-kiöridot (62 pl, 9,54 murai) és dímetdamino-piridint (9 mg, 0,073 mmol) adunk. 2 óra 6Ü°C~ea történő keverés után ismét ugyanennyi benzoH-kloridot adunk az elegyhez. és 35 percig kevertetjük. Ezután az oldatot bepároljnk, felvesszük díldér-meiánban, vizes M%-os kálíum-irídrogén-szuiíái oldattak vizes 2%-os uátrínra-bidrogén-karbonát oldattak majd vízzel mossuk. A szenes fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, A maradékot szilikagélen való kromaiograiáíássai tisztítjuk, ily módon a 96 vegyűletet kapjuk (684 mg, 90% két lépésre).

VRK: Rf - Ik5, szílikagél, 171. v/v tolnohaeeton

Φ φ * « Φ φ Φ X «φφ φ ♦ * * » φ * * φ «

ΧΦΦ .»« ΦΦ Φ *«

SÉMA - Α 99 ttonaszneharid előállítása ss s

ί

I

V

SS

ELŐÁLLÍTÁS

0-(6-O-Be.nz.O'i‘!-4-()-levuUnoil-23-di-0-metn-a.“D-glülíopiranozriHl -·>4?-Ο(2,3.6-tri“<)--metiEp~D-gíükopirauozE)-(l ~»4)-(O-(2,3,6-trLö-raeti-l“aDgRikopiranozil)-( l-->4)4;)-(22L6--tr!-0-ínetIE3~D-ghíkopIranozíb-( 1 —->4)]s -1,6-di0-aceti^:l-2-0-be.nzoil-3-0-metiL<x.ki>-D-mamtopifajtóz (97)

A 96 vegyületet (657 mg, 031 mmoi) eeetsav-anhidrid (4.5 ml), eeetsav (100 μΐ) és and trifluór-ecetsav <0,1.9-ml) elegyével kezeljük, a 23. előállításban leírt 'módon. Sziiikagéi oszlop©» való kwnategrafálás után a 97 vegyületet (432 mg, 92%) kapjuk.

VRK2 Rí-0.53, sziiikagéi, 1/1 v/v tolnel/aeet©»

ELŐÁLLÍTÁS

OAó-Ö-.BenzoiM-O-levuHúOiil-S^-di- Ü-metibet-D-'glükopirauozu)~(l-74)-0(2,3_;ő-tri-O-m:etikp-D-giükoplrat»zil)-(L->4í-(O-(2,3Á--tti-O-metil~a-D·' gí ükopítanozdH 1 —>4)~Ö-(2,3,6trs-O-metíkp~D-glűkopitaftozb)-( 1 —>4)}<··6-Οacetd-2-0“beozod-3~0-mebI-a_íp-D-mannopÜ3u.óz (98)

A 97 vegyület (382 mg, 0.17 mmoi) és benzílamin Π36 pl, 6.74 mmoi) THF-nal (6 ml) készült oldatát S órán át kevertetjűk. Az eiegyet ezután jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljnk, a szerves fázist 3%~os sósaveldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilíkagél oszlopon való kroniaiogrofáhb után a 98 vegyületet (241 mg) kapjuk.

VRK: Rí ~il.37,sziiikagéi, 6/2/2 v/v/v toluol/etd-acetáketisool,

ELŐÁLLÍTÁS

0-(6-0~BenzöiL4-Odevuünod”2 ,.3-di-0-nteíd-a-D-glűkop}ranozil)-í 1-74)-0(2.ρ,6-ΐπ-0·οηοΡ)··β-0-ρ1ο8ορΪΓ3Π0ζί1)-(1 ~>4)-|O~(2,3,6-h-Í-O-met.íl-tx-Dglü.kopiranozi!)-( 1 ->4)-O-(2,3,6-trí~0-metíl-P-D-g!tBopjranozd)-( 1 -^4)).-:-6-0aceúb2-0-bonzvd-3“0-modl-oí,p-D-m.annopüanóz triklőr-acetünidáí (.99)

A 98 vegyület (241 mg) diklOr-metánmü (2,2 ml) készült oldatához tríklór-ucetmútrih (57 pl, 0,56 mmoi) és cézium-karbonátot (58 mg) adunk. 1 éra keverés után az. eiegyet szűrjük, bepároljuk, és a -maradékot sziiikagéi oszlopon kromatografáljuk. Ily módon a 99 imidátot kapjuk (221 mg, 56% két lépésre).

VRK: Rí ~ ti. 19, sziiikagéi, 3/2 v/v eiklohexáo/aceton.

* »

6

PÉLDA

Metd (3-(23,4,ő-tetra-0-szuitb-a-D-ginkoplmnozd)-(i-~>4)-O-(2J,ő-tó-O-sz.ulfca-[)-glÜkpiranozü)-{ 1 -->4)-0-(23,ő-tó-0-szölíb-Ji-D-gUikop3ranozíl)-( 1 -·>4)-Ο(2,3-di-0-metü-6-0-szf.drb-a-D-gtükopirsuuzd)-(l-ó4)-0~(25,6-tri-0-n-ieíil-p-D“ ρ1ΰ^>ρίΓ8ηοζϋ)-(1··->4)-(Ο-(23_?6·4Γί-Ο-ηΐδίϋ-ίΧ-4)-^1ϋζορ5Γ3ηοζΡ;-(ί -»4)-Ö•(22>,ó-tri-<>-mefil-^-D--glükO:ptranozii)-f ϊ·~·>4)]3-Ο-(2341-Ο-Γηβ·41-6-Ο-χζ,ηΗη-α~ ϋ-ρΙΰ^ρίΓ3ηοζι1)-(1-->4)-0-(23·-όΙ-0-ηιεό1-β-12·-ρΚ6<ορΰοηοζίΰ.ίΓοηχί!.ν)-(1-->4)0(2,3rö-“tri“Ö-szultb-a-D-glökopiraoozil)-(l-A4)-Ö-(2'3-'di-0-^:meíi|_:-a“Lidopíranozíl~uronsa.v)-(I^>4)-3-0-me<il’2_>ő-di-0>szulfo-a-D-glükopiranozi4 nátrium só ti)

A 46 bexaelekaszacharldot (34 mg, ll piaoi) feloldjuk N,N-dím«til-formamídbaa (1 ml), KÓo-tríoxid/tríetilamin komplexet (180 mg, 039 mmol) adunk hozzá és az elegyet 55®C-on 20 órán át kevertetjük, A trietllamln/kén-trloxld komplexet (5 nud /mól hidroxt-funkeió) a szulíafálandó vegyület Ν, N-d un etü-fo rsn amid os( 5-mg/ml) oldatához adjuk. 1 nap 55°C-on való keverés után az oldatot Sephadeő íi-25 oszlopra (Ló χ 115 cm) visszük és 03 M nátrium-klorid oldattal eluáljuk, Á terméket tartalmazó frakciókat hepároljok, ugyanezen az oszlopon vízzel eluálva sómeniesltjük. Ily módon, fagyasztva szárítás után az 1 vegyüietet (47 mg* 87%) kapjuk, fehér por formájában.

[af ’o = -K15 (e ~ LÖ, viz),

PÉLDA

Mettl 0-(23,4,6-teU-a~0-szoiíó-a-D-grü.kopÍranozds-(1 -*4)-O-(23,ő-írí~O~szuifoa-D-glökí-ípiranozih-t I -v4)-O-(23,6-tri~O-sznlfo-- p-D-glükoptranözÍl)-( 1 ~»4)~0~ (23-0ί~0-ϊ·βθΰ1-6-0-5ζη11ό~α~0-ρϋ&ορίΓ3ηβζόρ(1-ό·4)-(>~(233-%-0-ιηοΐ4-β-0gjwkópiranozil)~(l-->4)--(O~(23,ó-tri-O-fnetH-a-í)-glökopitanozH)-(1-->4)-O~ (23,ó-trt-0-m-etil-p~D*glükopiraik>ZílHl-->4)]á~0-‘(23-dt-0“metu-6-ő-szulfb-aD-glüfcopiran-ozii)-(l“>4>O~í23“<'b-C)~meti!-P»D-g.lükopjranozíl“Uronsav)-(l -~>4}~

O-íó-O-msül-OJ-dí-O-szulfo-a-D- gl^upiranuzilXl-íAHHZ^-ái-O,meXil-ú!.-L-idopirano2Íl-urons'av)-(l-»4)-3₅6”di-0-metil-2“O-szulfoaDglűkopiranozid, nátrium só (II)

PÉLDA

Metíl 0~(2,3,4,&-tetra-0“SZí.diö-a-D-gÍukophaaozd)~( l->4pO42,3,6-trí~O-szu!íba-D--giakopiranozíl)-(l ~>4)-0-(233>tri-0-szulfo-P-D-glüköpirajK>zi l)-( i ->4)-O~ <'2,3-di-O^:-metil-6-ö-s2uifo-{x-D-glűkopiranozil)-(l->4)-€)'-(2.,3,6-tri-O-rne.üi-^-DgRi^:kopiraaozÍÍ)-(l-->ó)ó0“(2.3,6“tn-O-metu-a-D~gIükopíranözíi )-(l ->4pO{2_ν3,6·4π··0-·5ΏεΐΡ-β··0-νΡό\ορ;Γ3Ρθζϋ)-(1 •->4d:3-O43-O~metd-2.6~dí-O-sz:idí<>-aD-mannopíranozdp(l-z4)-O423-4i-0~metd~p-D-glükopitanozd-ur<m:Sav)(I ->4>-O~(6'-C3-tnedi-2,3-di-0-szu1ío-a-D-glükopirmt^:ozií>-O-->4)-O-(2.3-dí-Oíuetil-a-L-idopyraaosyiuronic acklXI-^ílt-ő-Ö-methyi-l.a-di-O-szulí'b-íx-Dgltlkopiranozid, nátrium só -Π.ΙΪ)

Meíd 0423,4,ó-tetra-O-szidfo-a-D-glükopirapozdí-íI ™»4)-()'-{2.3,6-tri-O-szulfoa-í>-gi«k<!piranoz.í!)-(l“->4)-<>-(2_>3_íő-tó-<>-sz«h<>”fl'-Ö-giűkopiranozii)-(l-™>4)-0; '2,3-dj-O-metil-ó-O-szalfo ~a -D-gldkcpíranozipb I ~>4X>-(23.6~tri~0-meúl~0-[)glükopkanozdK 1 —>4)-(0-(2,3,.ó-íri-0-metü-a-D~glükopiranc>zii)4 i ->4)-O(2.3Α-ΐ.η-Ό~ίη€ΰ1-β43-ρΙΰΚορίΓ3ηϋζΡ)4 Ρ->4)];τ(>~ί3-Ο~ίη6Ρό2.6~όϊ-0~ϊζι4ΐό-α~ D-mannopiranpzil)-(l-^4)~{?í-(2,3-di-()-.metil-p-D~gIökö^:pirsnozilUronsav)(l~>4)~0-(6-0“tpeíkyl-2,3-di-0--szpkO-fx-D-g;ükopíranozííp{: '>4)-O-(2,3-di-Ometíl-a-L-Ídopiranozil-urousav)-(i-»4)-3,ó-di-0-metü-2-0-szuKb-a-Oglükfípiraaozid, nátrium só (IV):

PÉLDA

Metil O423,4_!6-tetra-O-szidfo-a-D-gRikopíranozd)4b'->4bO-(23,6-trs-0-szulfoa-D-glükopiranoziiXl—>4)-0«(2,3,.(>4n43-szuhb-^~D-giükopiranozii)-(l.->4)-0(2,3-di-0-meííi-ó-0-szuUb-a-D~glökopiranpzil)4L->4 )-0-(2, am-tn-O-metü-p-Dgiükopímiuzíi )-(!··-»4)-_:[(>-(2,3>ő“trí-0-metí.i-a-.D“g4ükopí:ranuzil>-(l^>~>4)-0'* >*

7« (2,3,6-tri-0~.metíkp-D-glükoptranozil)- '(l-:>4))3~O42,3~dí-0-metíl-ó-0-sz.«lfoa~D-glükopiranuzil:)-{l-A4)-O--(2,3-dt-Ö'-metil-0-D~glükopiranozi!-uronsav)“ (1->4)-0-ί6-0-3'Ποίϋ-2.5-ϊ1ί-0-3ζη1ΐΌ-«.-ΐ:)-§7&ορίΓ3ηο2ϊ1)-(1-->4)-0-(3’0-ηΐ«ρί”2·· O-szaSfo-u-L-ldöpiranozH-uro3jsav}-n-->4)~3,6-ái-Q~metn-2“O-szulfo~a-r)~ glükopíranozid, nátrium, ső (V)

A 2-5 példák vegyületek hasonló módon álíitotíuk elő, úgy, hogy egy megfelelő íetraszaeharidot a megfelelő nonaszaehariddak majd a 41 vagy •a 43 trlszaehariddial kapcsoltunk (amint a 36 vagy a 38 előállításoknál leírtuk), ezt követte a szokásos deprotektálásí és szuifonálási reakció.

A 2 példában az 55. előállításnál leírt tetraszacbaridot használtuk (a 62 vegyületet), és a 25, előállításnál leirt nonnszaeharí-dot (a 27 vegyületet).

A 3 példában a 74. előállításnál leirt fetrasxaeharídot használtuk (a 86 vegyületet), és a 85. előállításnál leírt nonaszaeharidöt (a 99 vegyületet).

A 4 példában az 55« előállításnál leírt íeíraszacharídot használtuk (a 62 vegyületet), és a 85. előállításnál leírt nonaszacharalot (a 99 vegyületet).

Az 5 példában a tetraszacharld a 68 vegyület volt, a mmaszacharíd pedig a 25. előállításnál leírt 27 vegyület.

φ * » * φ * > ' • > φ φφ* φ « φ φ φ * » φ * * φ«φφ * ««« φφ φ.φ φ *φ

TÁBLÁZAT ‘íl-NMR (Dj'O, 4.80 ppm) δ of H-J profíumk(ppm} .1 egység (unit) ~ a redukáló véget tartalmazó egység ló egység .(unit) ~ a nem-rednfeálé véget tartalmazó egység

Egység (Unit)	2 PÉLDA	3 PÉLDA.	4 PÉLDA	5 PÉLDA
1	5.08	4.68	5.07	5.08
2	4,93	5.02	5.02	4,93
3	5.37	5,41	5.43	5,37
5	5,49	5,57	5,48	5.57
6	4.66	4,71	4.65	4,70
7,9,11	5.67	5.67	5.68	5.67
4, 8, 10,12	4.39-4,49	4,39-4.49	4.37-4.47	4.39-4,39
13	5.61	5,61	5.60	5,61
14	4.8	4.94	4,93	4,93
15	5.59	5.59	5.59	5.59
16	5.69	5.69	5.69	; 5.68

*.♦ « » * φ « >

X X « Φ > X * ·> ♦ X «

X X « « « <«#* .« «>» VW <Μ» Μ »»

Η TÁBLÁZAT ^’Negath· ion elektron spray ionizációs’’ (ESI) tomegspektrometríós módszer

PÉLDA	képlet	számított	talált
2		4304,1	4304,5
3	.........	4436.2	4436,2
4	0πΑί«2θϊ3ί&ϊ6	4370. í	4370.4
5		4370,1	4370.5

WO

Claims (9)

1. T Szintetikus poliszacharíd sav formában és gyógyászatílag elfogadott sója formájában, ahol .az. anionos forma megfelel az alábbi tI) ···· (V) képletek valamelyikének;

   ί

   A \íi

   Λ'^Χ'· ¥·δ. ^8)S' tó'

   Λ f\;
2. 2. Az 1. igénypont szerinti políszacharid, nátrium vagy kálium sója formájában.
3. 3. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti poiiszaeharíd, amelynek összetétele: metíl ()42,3,4,6-tetra-íl>-szalíó-a-D-giükopiranozíI)-(i~>4)-O-(2.3,6tri-O-szulfo-a-B-glükopiraoozí I)-(1 —>4)”O-(2,3,6-trí~O-szuil(}-Ő-D~ glükopíranozilX 1 -*4)-0~(2 ,3-di~O-metil-ó-Ö~szuifo-a-D-glükopiranozilX 1 -->4)<)-(23_!6“ίη-0~5η0ίϊ1~β~0~§1ϊ(&ορ3ΓΏηοζί1)-(1 .-H).-{O-{2,3,ó-tri-O-metíl-a.-Dglükopírauozil'pí I ->4>0«(2,3,ő»triO-metíl”p ri>glükopímnozil}”( 1 -»4)j₃-O-(23di-0-metil-óO~sz«lfo-a:-D-g:lükppímnozilXl-»4)-O-(2,3-di-0-meti:l-p-l)glükopíra'nozii~m^,onsav)-(l“->4X>-(2,3,ó-tri-0-sz«lfo-a-l>-glök.opiranozil)ⁱ-(l->4)~ 0-(2,3-di~O”metil-eí-L-idopirarx>zil-uronsavX 4—»4X3-O-metíl-2,6-di-O-82ulfo-a~ D-glükopiranozlde, nátrium só.
4. 4. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként az 1. vagy 2. vagy 3. igénypont szerinti poliszacharídot tartalmazzák, gyögyászatüag elfogadott bázisokkal adott sójuk, vagy sav formájában, inért, nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadott segédanyagokkal készült kombinációban, vagy keverékben.
5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, egységdózísok formájában, amelyben a hatóanyag legalább egy gyógyszerészeti segédanyaggal van keverve.

   <k Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben minden egységdózis űri - 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
6. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben minden egységdózis 0.5 - 50 mg hatóanyagot tartalmaz,
7. 8» Az 1.-3, igénypont szerinti, poliszaehariá alkalmazása olyan gyógyszer készítésére, amely alkalmas koagulációs rendellenességekkel kapcsolatos kórképek gyógyításában.

   l

   I

   2.478%

   Az 1.-3. igénypont szerinti poliszadtarid alkalm í.vzás&

   olyan gyógyszer készítésére, amely alkalmas a kardiovaszkuláris és cewbrovaszkuláris rendszer rendellenességeinek gyógyítására és megelőzésére, arterioszklerózissal, -diabétesszel tromboltzís utáni retrombőzissal, infarktussal, isénriás eredetű demenciával, perifériás artériás megbetegedésekkel, feemodialízissel, szivkamra íibrillácíóvnl, illetve aorio-koronáris tód protézis viselésével, kapcsolatos tromboemfeóliás rendellenességek kezelésére és megelőzésére.
8. 10, A 9, igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyszert tromboembóíiás betegségek gyógyítására és megelőzésére alkalmazzák.
9. 11, A 10. igénypont szerinti, alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az. előállított gyógyszert instabil angina, agyi katasztrófák í'strokes), angioplasztia, eodarierekíőmia vagy endovaszkuláris protézis installációja utáni resztenőzís gyógyítására és megelőzésére alkalmazzák.

   Á bejelentő helyet a meghatalmazott