CZ427499A3 - Jemné topické antimikrobiální přípravky - Google Patents

Abstract

Předložené řešení se týká na pokožce ponechaného antimikrobiálního přípravku, který obsahuje 0,001 až 5,0 % hmotnostních antimikrobiální aktivní složky; 0,05 až 10 % hmotnostních anionického povrchově aktivního činidla; 0,1 až 10 %hmotnostních činidla dodávajícího protony a 0 až 99,85 % hmotnostních vody, přičemž pH přípravkuje upraveno na 3,0 až 6,0 a přičemž na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek má Index zbytkové účinnosti vůči Grampozitivním bakteriímvětší než 0,5 a Indexjemnosti větší než 0,3. Předložené řešení se také týká na pokožce ponechaného antimikrobiálního přípravku, který má Index zbytkové účinnosti vůči Grampozitivnímbakteriímvětší než 0,5. Týká se také na pokožce ponechaného antimikrobiálního přípravku, kterýmá Index okamžité redukce zárodků mikrobů po prvním omytí vyšší než 1,0. Řešení také zahrnuje způsoby čištění pokožky a poskytnutí zbytkové účinnosti vůči Gram pozitivnímbakteriímpomocí těchto produktů.

Description

Oblast techniky:

Předložený vynález se týká na pokožce ponechaných, lokálních antimikrobiálních přípravků, které, když se aplikují na pokožku, poskytují zlepšenou antimikrobiální účinnost. Přesněji tyto na pokožce ponechané čistící přípravky poskytují dosud nespatřenou zbytkovou účinnost vůči dočasným Gram negativním bakteriím, poskytují dosud nespatřené úrovně zbytkové účinnosti vůči dočasným Gram pozitivním bakteriím, poskytují zlepšenou okamžitou redukci zárodků mikrobů na pokožce ve srovnání s přípravky dosavadního stavu techniky.

Dosavadní stav techniky:

Zdraví člověka je zatíženo mnoha mikrobiálními objekty. Naočkování viry a bakteriemi způsobuje širokou rozmanitost nemocí a indispozicí. Pozornost sdělovacích prostředků zaměřená na okolnosti otravy potravin, infekce streptokokem a jiné zvyšuje vědomí veřejnosti o mikrobiálních problémech.

Je dobře známo, že omývání hrubých povrchů, potravin (např. ovoce nebo zeleniny) a pokožky, zvláště rukou, antimikrobiálními mýdly nebo mýdly neobsahujícími žádný medikament, může odstranit z omývaných povrchů velké množství virů a bakterií. Odstranění virů a bakterií je zapříčiněno povrchovou aktivitou mýdla a mechanickým vlivem během mytí. Je tedy proto známo a doporučeno, aby se lidé často myli a tak omezili rozšíření virů a bakterií.

Bakterie, které byly nalezeny na pokožce, lze rozdělit do dvou skupin: trvalé a dočasné bakterie. Trvalé bakterie jsou Gram pozitivní bakterie, které jsou vžité jako stálé mikrokolonie na povrchu a v nej zevnějších vrstvách pokožky a hrají důležitou, užitečnou roli v prevenci před ostatními zhoubnějšími bakteriemi a plísněmi.

Dočasné bakterie jsou bakterie, které nejsou součástí normální trvalé flory pokožky, ale mohou být naneseny na pokožku, když dopadne kontaminovaný materiál ze vzduchu na pokožku nebo když kontaminovaný materiál přijde do kontaktu s pokožkou. Dočasné bakterie se typicky dělí do dvou podskupin: Gram pozitivní a Gram negativní. Gram pozitivní bakterie zahrnují patogeny jako např. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes a Clostridium botulinum. Gram negativní bakterie zahrnují patogeny jako např. Salmonella, Escherichia coli, Klebsiella, «>·· ·· · 9 · · • 9 99999 9 · 9 9 99 • 9 9 999 999

99 99 9999 99

Haemophilus, Pseudomonas aeruginosa, Próteus a Shigella dysenteriae. Gram negativní bakterie se obecně liší od Gram pozitivních dodatečnou ochrannou buněčnou membránou, která má obecně za následek to, že Gram negativní bakterie jsou méně citlivé na povrchové antibakteriální působení.

Antimikrobiální čistící produkty se prodávají v různých formách. Tyto formy zahrnují antibakteriální mýdla, čisticí prostředky na hrubé povrchy a chirurgické dezinfekce. Oplachovací antimikrobiální mýdla se formulují tak, aby odstranila bakterie během mytí. Antimikrobiální kapalné čisticí prostředky jsou zveřejněny v U.S. patentech č. 4,847,072 od Bissett a kolektivu vydaného 11. července 1989; 4,939,284 od Degenhardt vydaného 3. července 1990 a 4,820,698 od Degenhardt vydaného 11. dubna 1989; všechny tyto patenty jsou zde zahrnuty referencemi. Konečně tato tradiční antimkrobiální mýdla byla vyvinuta pro použití v mycím postupu používajícím vodu. To omezuje jejich použití na místa s dostupnou vodou.

Některé z těchto tradičních výrobků, zvláště čisticí prostředky na hrubé povrchy a chirurgické dezinfekce a některé na pokožce ponechané roztoky na bázi alkoholu (např. Purell®), používají vysoké hladiny alkoholu a/nebo ostrých povrchově aktivních činidel, u kterých se ukázalo, že vysušují a dráždí pokožku. Ideální osobní čistící prostředky by měly jemně čistit pokožku, způsobovat malé nebo žádné podráždění, neměly by nechat po častém používání pokožku příliš suchou a s výhodou by měly pokožku zvlhčovat.

V minulosti se na pokožce ponechané, lokální roztoky, pěny a gely používaly mimo jiné ke zvlhčování pokožky. Nicméně tyto na pokožce ponechané přípravky poskytovaly minimální antimikrobiální účinnost.

PCT přihláška WO 92/18100 (Keegan a kol., vydaná 29. října 1992) a PCT přihláška WO 95/32705 (Fujiwara a kol., vydaná 7. prosince 1995) popisuje neubrouskové kapalné čistící prostředky na pokožku obsahující jemné povrchově aktivní činidlo, antibakteriální činidla a kyselé sloučeniny pro úpravu pH, které poskytují zlepšenou účinnost proti mikrobům. Nicméně použití kyselých sloučenin pouze pro úpravu pH má za následek přípravky, které nedodávají nedisociovanou kyselinu potřebnou k poskytnutí dobré antimikrobiální účinnosti. Tato situace je vyrovnána Keeganem a Fujiwarou volbou jemného povrchově aktivního činidla zahrnujícího neionogenní povrchově aktivní činidla. Ani Keegan ani Fujiwara neučí nic o použití těchto přípravků v takové formě, která by mohla být použita bez dostupné vody, např. ve formě na pokožce ponechaného roztoku.

U.S. patent č. 3,141,821 vydaný Compeau, 21. července 1964 a Irgasan DP 300 (Triclosan®) technická literatura od Ciba-Geigy, Inc. „Basic Formulation for Hand Disinfection « · · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 · 9 · • 99999· 9 · ·· ·· · • 9 9 999 9999

99 99 9999 9· 99

89/42/01“ učí ο použití anionických povrchově aktivních činidel, antimikrobiálních aktivních složek a kyselin v antimikrobiálních čistících přípravcích na pokožku. Výběr vysoce účinných povrchově aktivních činidel má nicméně za následek na pokožce ponechané přípravky, které vysušují pokožku a jsou vůči ní drsné. Opět ani jedna z těchto referencí neučí nic o použití těchto antimikrobiálních přípravků v takové formě, která by mohla být použita bez dostupné vody, např. ve formě na pokožce ponechaného roztoku.

Z důvodů působení Gram negativních bakterií, jako např. Salmonella, Escherichia coli a Shigella a Gram pozitivních bakterií, jako např. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes a Clostridium botulinum, na zdraví by mělo být velmi vhodné formulovat na pokožce ponechané, lokální antimikrobiální přípravky, které by poskytly dosud nespatřenou zbytkovou účinnost vůči dočasným Gram negativním bakteriím, zlepšenou zbytkovou účinnost vůči trvalým a dočasným Gram pozitivním bakteriím, nebo zlepšenou okamžitou redukci zárodků mikrobů během aplikace, které jsou jemné vůči pokožce, a které mohou být použity bez vody. Dosud existující produkty nejsou schopné poskytnout všechny tyto výhody.

Přihlašovatelé zjistili, že na pokožce ponechané, lokální antimikrobiální přípravky poskytující takovou jemnost a takovou antimikrobiální účinnost mohou být formulovány pomocí známých antimikrobiálních aktivních složek v kombinaci se specifickými organickými a/nebo anorganickými kyselinami jako činidly dodávajícími protony a specifickými anionickými povrchově aktivními činidly, které všechny jsou naneseny na pokožce. Nanesené činidlo dodávající protony a anionické povrchově aktivní činidlo v kombinaci s vybranou aktivní složkou působí tak, že poskytuje novou úroveň hubení bakterií, které přijdou do kontaktu s pokožkou.

Podstata vynálezu:

Předložený vynález se týká na pokožce ponechaného antimikrobiálního přípravku, který obsahuje 0,001 až 5,0 % hmotnostních antimikrobiální aktivní složky; 0,05 až 10 % hmotnostních anionického povrchově aktivního činidla; 0,1 až 10 % hmotnostních činidla dodávajícího protony a 0 až 99,85 % hmotnostních vody; kde pH přípravku je upraveno na 3,0 až 6,0; kde na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek má Index zbytkové účinnosti vůči Gram negativním bakteriím větší než 0,3; a kde na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek má Index jemnosti větší než 0,3.

0 0 0 0 · · · · · 0 · • 0 · 0 · · · 0 · 0 0 • 000000 0 · 00 ·0 0 • 0 · 0·· 0000

00 00 0000 0· 0·

Předložený vynález se také týká na pokožce ponechaného antimikrobiálního přípravku, který má Index zbytkové účinnosti vůči Gram pozitivním bakteriím větší než 0,5. Vynález se týká také na pokožce ponechaného antimikrobiálního přípravku, který má Index okamžité redukce zárodků mikrobů jedním omytím větší než 1,0.

Předložený vynález se také týká způsobů čištění a snížení rozšíření dočasných Gram pozitivních bakterií použitím zde popsaných na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků.

Detailní popis vynálezu:

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu jsou vysoce efektivní při poskytnutí zbytkové antimikrobiální účinnosti vůči dočasným Gram negativním bakteriím, při poskytnutí zbytkové antimikrobiální účinnosti vůči dočasným Gram pozitivním bakteriím, nebo při poskytnutí redukce množství zárodků mikrobů na pokožce; a jsou jemné vůči pokožce.

Výraz „na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek“ je zde použit ve významu produktu, který je vhodný pro aplikaci na lidskou pokožku pro účel hubení bujení a životaschopnosti dočasných bakterií na pokožce.

„Zbytkovou účinností“ se míní to, že bakterie bující na povrchu jsou hubeny po určité časové periodě následované omývacím/oplachovacím postupem.

Přípravky předloženého vynálezu mohou být také užitečné při léčbě akné. Výraz „léčba akné“, jak je zde použit, znamená prevenci, zpomalení a/nebo zastavení procesu tvorby akné na pokožce savců.

Přípravky tohoto vynálezu mohou být také užitečné při poskytnutí nezbytně okamžitého (tj. akutního) vizuálního zlepšení vzhledu pokožky na základě použití přípravku na pokožce. Přípravky předloženého vynálezu jsou obzvláště užitečné při regulaci stavu pokožky zahrnující regulaci viditelných a/nebo hmatatelných trhlinek ve struktuře pokožky a/nebo barvě, zvláště trhlinek spojených se stárnutím pokožky. Takové trhlinky mohou být vyvolány nebo způsobeny vnitřními a/nebo vnějšími faktory. Vnější faktory zahrnují ultrafialové záření (např. ze slunečního záření), znečištění životního prostředí, vítr, teplo, nízkou vlhkost, drsná povrchově aktivní činidla, brusivá a podobné. Vnitřní faktory zahrnují chronologické stárnutí a jiné biochemické změny pokožky.

Regulace stavu pokožky zahrnuje preventivní a/nebo terapeutickou regulaci stavu pokožky. Preventivní regulace stavu pokožky, jak je zde použita, zahrnuje pozdržení, minimalizování a/nebo zamezení viditelných a/nebo hmatatelných trhlinek v pokožce.

• · 4 4 · · · · · · · *

4 4 4 ·· · 9 4 · · • 444444 · · · · · 4 4 • 4 4 4·· · 4 4 4

44 44 4·44 4» ··

Terapeutická regulace stavu pokožky, jak je zde použita, zahrnuje zlepšení, např. zmenšení, minimalizaci a/nebo vymazání těchto trhlinek. Regulace stavu pokožky zahrnuje zlepšení vzhledu a/nebo pocitu z pokožky, např. poskytnout jemnější a hladší vzhled a/nebo pocit z pokožky. Regulace stavu pokožky, jak je zde použita, zahrnuje regulaci příznaků stárnutí pokožky. „Regulace příznaků stárnutí pokožky“ zahrnuje preventivní a/nebo terapeutickou regulaci jednoho nebo více takových příznaků (podobně regulace daného příznaku stárnutí pokožky, např. čar, vrásek nebo pórů, zahrnuje preventivní a/nebo terapeutickou regulaci takového příznaku).

„Příznaky stárnutí pokožky“ zahrnují, ale bez omezení těmito příklady, všechny vnější viditelně a hmatově patrné projevy stejně jako další makro nebo mikroefekty způsobené stárnutím pokožky. Takové příznaky mohou být vyvolány nebo způsobeny vnitřními nebo vnějšími faktory, např. chronologickým stárnutím a/nebo poškozením způsobeným životním prostředím. Tyto příznaky mohou mít za následek procesy, které zahrnují, ale nejsou omezeny, vývinem strukturních trhlinek, jako např. vrásek, zahrnujících jak jemné povrchové vrásky tak hrubé hluboké vrásky, cáry na pokožce, praskliny, boule, velké póry (např. spojené s adnexálními strukturami, jako např. potními žlázami, tukovými žlázami nebo vlasovými míšky), odlupování, drolení a/nebo další formy nerovností nebo drsností, ztrátu elastičnosti pokožky (ztrátu a/nebo dezaktivaci funkčního elastinu), ochabnutí (zahrnující nafouknutí v oblasti očí a tváří), ztrátu pevnosti pokožky, ztrátu napnutí pokožky, ztrátu schopnosti pokožky zpětně reagovat na deformaci, odbarvení (zahrnující kruhy pod očima), skvrny, blednutí, pigmentové oblasti pokožky, jako např. skvrny vzniklé stářím a pihy, rohoviny, abnormální odlišení, hyperkeratinizace, elastoza, selhání kolagenu a další histologické změny ve škáře, pokožce, cévním systému pokožky (např. teleangiektázie kapilár nebo vlásečnic) a podložních tkáních, zvláště těch, které jsou nejblíže pokožce.

Všechny procentuální obsahy a poměry zde použité jsou hmotnostní, pokud nebude uvedeno jinak, a všechna měření byla provedena při 25 °C, pokud nebude uvedeno jinak. Tento vynález může zahrnovat, skládat se nebo se skládat zásadně ze zde popsaných nezbytných stejně jako volitelných složek a součástí.

I. Složky

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu obsahují antimikrobiální aktivní složku, anionické povrchově aktivní činidlo a činidlo dodávající protony. Tyto komponenty jsou vybrány tak, že je vyhověno účinnosti a volitelným požadavkům na • · · · · ·· · · ·· · φ · · φ φ φ · ♦ · φ · « ······ · φ ·· ·· · • · · «·· ·«·· ·· ·· ·· ···· φ φ ·» jemnost těchto přípravků definovaných dále. Výběr každé jedné komponenty je nutně závislý na výběru všech ostatních komponent. Například když se jako činidlo dodávající protony vybere slabá kyselina, tak aby se získal účinný přípravek, musí být použito buď biologicky aktivnější (ale méně jemné) povrchově aktivní činidlo a/nebo musí být v předepsaném rozmezí použita větší hladina kyseliny a/nebo musí být použita účinná aktivní složka. Podobně když se použije jemné, ale neúčinné povrchově aktivní činidlo, tak je pro získání účinného přípravku nezbytná silnější kyselina a/nebo větší hladina kyseliny. Když se použije ostré povrchově aktivní činidlo, tak by měla být využita jemnost činidla. Směrnice pro výběr jednotlivých komponent budou stanoveny dále.

A. Antimikrobiální aktivní složka

Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek předloženého vynálezu obsahuje 0,001 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,05 až 1 % hmotnostní, 'výhodněji 0,05 až 0,5 % hmotnostních a ještě výhodněji 0,1 až 0,25 % hmotnostních antimikrobiální aktivní složky. Přesné množství antibakteriální složky použité v přípravcích bude záviset na konkrétní použité aktivní složce, protože aktivní složky se liší účinností. Aby se zabránilo interakci s anionickými povrchově aktivními činidly tohoto vynálezu, tak jsou zapotřebí nekationické aktivní složky.

Příklady nekationických antimikrobiálních aktivních složek, které jsou užitečné v předloženém vynálezu, jsou uvedeny níže.

Pyrithiony, zvláště komplex se zinkem (ZPT)

Octopirox®

Dimethyldimethylolhydantoin (Glydant®)

Methylchlorisothiazolinon/ methylisothiazolinon (Kathon CG®)

Siřičitan sodný

Hydrogensiřičitan sodný

Imidazolidinylmočovina (Germall 115®)

Diazolidinylmočovina (Germall II®)

Benzylalkohol

2-Brom-2-nitropropan-1,3-diol (Bronopol®)

Formaldehyd

Jodpropenylbutylkarbamat (Polyphase PÍ 00®)

Chloracetamid

Methylamin * · · · ···« · · · *

9 9 9 · · · · · · ♦ • ······ · · ·· · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 · » » » * · · · » * · 0»

1,2-Dibrom-2,4-dikyanobutan (Tektamer®)

Glutaraldehyd

5-Brom-5-nitro-l ,3-dioxan (Bronidox®)

Fenylethylalkohol (9-Fenylfenol/ o-fenylfenolát sodný

Hydroxymethylglicinat sodný (Suttocide A®)

Polymethoxylovaný bicyklický oxazolidin (Nuosept C®)

Dimethoxan

Thimersal

Dichlorbenzylalkohol

Captan

Chlorphenenesin

Dichlorophene

Chlorbutanol

Glyceryl-dodekanat

Halogenované difenylethery

2,4,4’-trichlor-2’-hydroxydifenylether (Triclosan® nebo TCS)

2,2 ’-dihydroxy-5,5 ’-dibromdifenylether

Fenolické sloučeniny Fenol

2- Methylfenol

3- Methylfenol

4- Methyl fenol

4-Ethylfenol

2.4- Dimethylfenol

2,5 -Dimethylfenol

3.4- Dimethylfenol

2,6-Dimethylfenol

4-/?-Propylfenol 4-/?-Butylfenol 4-rz-Pentylfenol 4-/-Pentylfenol 4-n-Hexylfenol

4-n-Heptylfenol

Mono a polyalkylované a aromatické halogenfenoly /7-Chlorfenol Methyl-p-chlorfenol Ethy I-/?- chl orfenol n-Propyl-/?-chlorfenol n-Butyl-/?-chlorfenol n-Pentyl-/?-chlorfenol 5ec-Pentyl-/?-chlorfenol n-Hexyl-/?-chlorfenol Cyklohexyl-/?-chlorfenol 77-Heptyl-/7-chlorfenol 7?-Okty]-/?-chlorfenol o-Chlorfenol Methyl-o-chlorfenol Ethyl-o-chlorfenol n-Propyl-o-chlorfenol tt-Butyl-o-chlorfenol tt-Pentyl-o-chlorfenol /-Pentyl-o-chlorfenol ft-Hexyl-o-chlorfenol n-Heptyl-o-chlorfenol o-Benzyl-/?-chlorfenol o-Benzyl-/w-methyl-/7-chlorfenol o-Benzyl-m,OT-dimethyl-/7-chlorfenol o-Fenylethyl-/?-chlorfenol o-Fenylethyl-m-methyl-/7-chlorfenol

3-Methyl-/7-chlorfenol

3,5 -Dimethyl -/?-chl orfenol

6-Ethyl-3-methyl-/?-chlorfenol

6-n-Propyl-3-methyl-/?-chlorfenol

6-MO-Propyl-3-methyl-/7-chlorfenol

2-Ethyl-3,5-dimethyl-/?-chlorfenol • * « · • φ φ φ φ · φφφ • φ φ φ · φ φ

6~sec-Butyl-3-methyl-/?-chlorfenol 2-zs0-Propyl-3,5-dimethyl-/?-chlorfenol 6-DiethylmethyI-3-methyl-/?-chlorfenol 6-zóO-Propyl-2-ethyl-3-methyl-/?-chlorfenol 2-vec-Pentyl-3,5-dimethyl-/?-chlorfenol 2- Diethylmethyl-3,5-dimethyl-/?-chlorfenol 6-sec-Oktyl-3-methyl-p-chlorfenol p-Chlor-m-methylfenol p-Bromfenol

Methyl-p-bromfenol

Ethyl-/?-bromfenol n-Propyl-/?-bromfenol z?-Butyl-/?-bromfenol /7-Pentyl-/?-bromfenol sec-Pentyl-/?-bromfenol n-Hexyl-/?-bromfenol

Cyklohexyl-/?-bromfenol o-Bromfenol /-Pentyl-o-bromfenol zz-Hexyl-o-bromfenol /7-Propyl-m,m-dimethyl-<?-bromfenol

2-Fenylfenol

4-Chlor-2-methylfenol

4-Chlor-3-methylfenol

4- Chlor-3,5 -dimethyl fenol

2,4-Dichlor-3,5-dimethylfenol

3,4,5,6-Tetrabrom-2-methylfenol

5- Methyl-2-pentylfenol

4-Isopropyl-3-methylfenol /?-Chlor-/w-xylenol (PCMX)

Chlorthymol

Fenoxyethanol

Fenoxyisopropanol

Φ φφφφ • · · » φ Φ • · « · « • φ φ φ * Φ » ·»*· · · * ··«* « ·♦···· · · ·· ·· · » · · · · · « « · θ ·» ·♦ »· ···» «» «·

5-Chlor-2-hydroxydifenylmethan Resorcinol a jeho deriváty

Resorcinol

Methylresorcinol

Ethylresorcinol n-Propylresorcinol n-Butylresorcinol n-Pentylresorcinol n-Hexylresorcinol n-Heptylresorcinol n-Oktylresorcinol n-Nonylresorcinol

Fenylresorcinol

Benzylresorcinol

F enyl ethylresorcinol

Fenylpropylresorcinol

7?-Chlorbenzylresorcinol

5-Chlor-2,4-dihydroxydifenylmethan

4’-Chlor-2,4-dihydroxydifenylmethan

5-Brom-2,4-dihydroxydifenylmethan ’ -Brom-2,4-dihydroxydifenylmethan

Bisfenolické sloučeniny

2,2 ’ -Methyl en-bis(4-chlorfenol)

2,2’-Methylen-bis(3,4,6-trichlorfenol)

2,2’-Methylen-bis(4-chlor-6-bromfenol) bis(2-hydroxy-3,5-dichlorfenyl)sulfid bis(2-hydroxy-5-chlorbenzyl)sulfíd

Estery kyseliny benzoové (Parabeny)

Methylparaben

Propylparaben

Butylparaben

Ethylparaben

Isopropylparaben • * « « · ♦ 9 9 · · · · • · · · » · 9 · · 9 · • 9 9*9 9 9 9 9 9 9 99 « • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 ·· »··· 9* 99

Isobutylparaben Benzylparaben Methylparaben sodný Propylparaben sodný

Halogenované karbanilidy

3,4,4’-Trichlorkarbanilidy (Triclocarban® nebo TCC)

3-TrifluormethyI-4,4’-dichlorkarbanilid

3,3’ ,4-Trichlorkarbanilid

Jinou třídou antibakteriálních činidel, která jsou užitečná v předloženém vynálezu, jsou tzv. „přírodní“ antibakteriálni aktivní složky, které se týkají přírodních silicí. Názvy těchto aktivních složek pocházejí z jejich přirozeného výskytu v rostlinách. Typické silice obsahující antibakteriálni aktivní složky zahrnují silice z anýzu, citroníku, pomerančovníku, rozmarýnu, libavky položené, tymiánu, levandule, hřebíčkovce, chmele, tea tree, vousatky citrónové, pšenice, ječmene, lemongrass, listů cedru, cedrového dřeva, skořicovníku, fleagrass, pelargonie, santálového dřeva, violky vonné, brusinek, blahovičníku, sporýše lékařského, máty pepmé, benzoe, bazalky, fenyklu, jedle, balšámu, mentholu, ocmea origanum, Hydastis carradensis, Berberidaceae daceae, Ratanhiae a Curcuma longa. V této třídě přírodních silicí jsou obsaženy klíčové chemické sloučeniny, u kterých bylo zjištěno, že skýtají antimikrobiální užitek. Tyto chemické sloučeniny bez omezení zahrnují anetol, katechol, boman, karvakol, eugenol, eukalyptol, kyselinu ferulovou, famesol, hinokitiol, tropolon, limonen, menthol, methylsalicylat, thymol, terpineol, extrakt z bobulí dřišťálu, verbenon, extrakt z ratanhiae, caryophellen oxid, kyselinu citronellovou, kurkumin, nerolidol a geraniol.

Doplňkovými aktivními činidly jsou antibakteriálni soli kovů. Tato třída obecně zahrnuje soli kovů ze skupin 3b-7b, 8 a 3a-5a. Přesněji jsou to soli hliníku, zirkonia, zinku, stříbra, zlata, mědi, lanthanu, cínu, rtuti, bismutu, selenu, stroncia, skandia, yttria, ceru, praseodymu, neodymu, promethea, samaria, europia, gadolinia, terbia, dysprosia, holmia, erbia, thulia, ytterbia, lutecia a jejich směsí.

Výhodná antimikrobiální činidla pro použití v tomto vynálezu jsou ze širokého spektra aktivních složek vybraných ze skupiny obsahující Triclosan®, Triclocarban®, Octopirox®, PCMX, ZPT, přírodní silice a jejich klíčové složky a jejich směsi. Nejvýhodnější antimikrobiální aktivní složka pro použití v tomto vynálezu je Triclosan®.

B. Anionické povrchově aktivní činidlo • · · · ···· · ♦ · · • · · Φ · · · ·»9· • · ··· ♦ · » * · · · · · ·· · ··* ···« • · ·« ·* ···· 9* ··

Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek předloženého vynálezu obsahuje 0,05 až 10 % hmotnostních, s výhodou 0,1 až 2 % hmotnostní a ještě výhodněji 0,2 až 1 % hmotnostní anionického povrchově aktivního činidla. Bez toho aniž bychom se omezovali teorií se věří, že anionické povrchově aktivní činidlo narušuje lipidy v buněčné membráně bakterií. Speciální kyselina zde použitá snižuje záporný náboj na buněčné stěně bakterie, prochází buněčnou membránou, která je oslabena povrchově aktivním činidlem, a okyseluje cytoplasmu bakterie. Antimikrobiální aktivní složka může potom snadněji projít skrz oslabenou buněčnou stěnu a účinněji zničit bakterii.

Neomezený počet příkladů anionických pěnivých povrchově aktivních činidel užitečných v přípravcích předloženého vynálezu je popsán v McCutcheonově publikaci „Detergents and Emulsifíers“, North American edition (1990), publikováno prostřednictvím The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; v McCutcheonově publikaci „Functional Materials“, North American edition (1992) a v U.S. patentu č. 3,929,678 od Laughlin a kol., vydaného 30. prosince 1975, přičemž všechny tyto publikace jsou začleněny v referencích.

Existuje široká rozmanitost anionických povrchově aktivních činidel užitečných v tomto vynálezu. Neomezené příklady anionických pěnivých povrchově aktivních činidel zahrnují ty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující alkylsulfaty a alkylethersulfáty, sulfatované monoglyceridy, sulfonované olefíny, alkylarylsulfonaty, primární nebo sekundární alkansulfonaty, alkylsulfobutandioaty, acyl-2-aminoethansulfonaty, acyl-2-hydroxyethansulfonaty, alkylglycerylethersulfonaty, sulfonované methylestery, sulfonované mastné kyseliny, alkylfosfaty, acylglutamaty, acylsarkosinaty, alkylsulfoacetaty, acylované peptidy, alkyletherkarboxylaty, acyllaktylaty, anionická fluorovaná povrchově aktivní činidla a jejich směsi. V předloženém vynálezu mohou být úspěšně použity směsi anionických povrchově aktivních činidel.

Anionická povrchově aktivní činidla používaná v na pokožce ponechaných přípravcích zahrnují alkylsulfaty a alkylethersulfáty. Tyto látky mají tyto příslušné obecné vzorce: R’OSO₃M a R^CHyHLtOjx-OSCbM, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina obsahující 8 až 24 atomů uhlíku, x je 1 až 10 a M je kation rozpustný ve vodě, jako např. takový odvozený od amoniaku, sodíku, draslíku, hořčíku, triethanolaminu, diethanolaminu a monoethanolaminu. Alkylsulfaty se typicky vyrábějí sulfatací alkoholů obsahujících jednu -OH skupinu (majících 8 až 24 atomů uhlíku) pomocí oxidu sírového nebo jinými sulfatačními postupy. Alkylethersulfáty se typicky vyrábějí sulfatací kondenzačních produktů ethylenoxidu a alkoholů obsahujících jednu -OH skupinu (majících 8 až 24 atomů uhlíku). Tyto alkoholy mohou být odvozeny od tuků, např. kokosový olej nebo lůj, nebo mohou být syntetické. Typickými příklady alkylsulfatů použitých v čistících přípravcích jsou sodné, amonné, draselné, hořečnaté nebo TEA soli dodecylsulfatu nebo tetradecylsulfatu.

Příklady použitelných alkylethersulfatů zahrnují laureth-3-sulfat amonný, sodný, hořečnatý nebo

TEA.

Jinou vhodnou třídou anionických povrchově aktivních činidel jsou sulfatované monoglyceridy obecného vzorce R^]CO-O-CH2-C(OH)H-CH2-O-SO3M, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina obsahující 8 až 24 atomů uhlíku a M je kation rozpustný ve vodě, jako např. takový odvozený od amoniaku, sodíku, draslíku, hořčíku, triethanolaminu, diethanolaminu a monoethanolaminu. Typicky se vyrábějí reakcí glycerinu s mastnými kyselinami (majícími 8 až 24 atomů uhlíku) za vzniku monoglyceridu a následnou sulfatací tohoto monoglyceridu oxidem sírovým. Příkladem sulfatovaného monoglyceridu je kokomonoglyceridsulfat sodný.

Další vhodná anionická povrchově aktivní činidla zahrnují olefínsulfonáty obecného vzorce R^C^M, kde R¹ je monoolefin obsahující 12 až 24 atomů uhlíku a M je kation rozpustný ve vodě, jako např. takový odvozený od amoniaku, sodíku, draslíku, hořčíku, triethanolaminu, diethanolaminu a monoethanolaminu. Tyto sloučeniny mohou být vyráběny sulfonací alfaolefínů pomocí nekomplexního oxidu sírového s následnou neutralizací kyselé reakční směsi za takových podmínek, při kterých se veškeré množství sultonů vznikajících při reakci hydrolyzuje za vzniku odpovídajících hydroxyalkansulfonatů. Příkladem sulfonovaného olefínu je C14-C16 alfaolefinsulfonat sodný.

Jinými vhodnými anionickými povrchově aktivními činidly jsou lineární alkylbenzensulfonaty obecného vzorce R^CóHrSChM, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina obsahující 8 až 24 atomů uhlíku a M je kation rozpustný ve vodě, jako např. takový odvozený od amoniaku, sodíku, draslíku, hořčíku, triethanolaminu, diethanolaminu a monoethanolaminu. Tyto sloučeniny se vyrábějí sulfonací lineárních alkylbenzenů pomocí oxidu sírového. Příkladem tohoto anionického povrchově aktivního činidla je dodecylbenzensulfonat sodný.

Ještě další anionická povrchově aktivní činidla vhodná pro tyto na pokožce ponechané přípravky zahrnují primární nebo sekundární alkansulfonaty obecného vzorce R^C^M, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina obsahující 8 až 24 atomů uhlíku a M je kation rozpustný ve vodě, jako např. takový odvozený od amoniaku, sodíku, draslíku, hořčíku, triethanolaminu, diethanolaminu a monoethanolaminu. Tyto sloučeniny se ·* ** *· *· <’·_# *’«

9 9 9 ·· · 999·

9 999 99 9 · · · 99 · • 9 · · 9 9 · 9 9 · ·· ·9 ···· ·· ·· obvykle vyrábějí sulfonací parafínů pomocí oxidu siřičitého v přítomnosti chloru a ultrafialového záření nebo jiným známým sulfonačním postupem. Sulfonace může probíhat buď na sekundární nebo na primární poloze alkylového řetězce. Příkladem alkansulfonatu užitečného v tomto vynálezu je Cn-Cnparafínsulfonat amonný nebo odvozený od alkalických kovů.

Ještě jinými vhodnými anionickými povrchově aktivními činidly jsou alkylsulfobutandioaty, které zahrnují N-oktadecylsulfobutandioat disodný, dodecylsulfobutandioat diamonný, N-( 1,2-dikarboxyethyl)-N-oktadecylsulfobutandioat tetrasodný, dipentylester sodné soli kyseliny sulfobutandiové, dihexylester sodné soli kyseliny sulfobutandiové a dioktylester sodné soli kyseliny sulfobutandiové.

Užitečné jsou také tauraty, které jsou odvozeny od taurinu, který je znám také jako kyselina 2-aminoethansulfonová. Příklady tauratů zahrnují N-aíkyltauriny, jako např. ten, který se připraví reakcí dodecylaminu s 2-hydroxyethansulfonatem sodným podle U.S. patentu 2,658,072, který je zde v celém znění začleněn v referencích. Další příklady založené na taurinu zahrnují acyltauriny vzniklé reakcí N-methyltaurinu s mastnými kyselinami (majícími 8 až 24 atomů uhlíku).

Další třídou anionických povrchově aktivních činidel vhodných pro použití v na pokožce ponechaných přípravcích jsou acyl-2-hydroxyethansulfonaty. Acyl-2-hydroxyethansulfonaty mají obecný vzorec R^O-O-CFhCFESOsM, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina obsahující 10 až 30 atomů uhlíku a M je kation. Tyto sloučeniny se typicky připravují reakcí mastných kyselin (majících 8 až 30 atomů uhlíku) s 2-hydroxyethansulfonatem alkalického kovu. Příklady těchto acyl-2-hydroxyethansulfonatů bez omezení zahrnují kokoyl-2-hydroxyethansulfonat amonný, kokoyl-2-hydroxyethansulfonat sodný, dodekanoyl-2-hydroxyethansulfonat sodný a jejich směsi.

Ještě jinými vhodnými povrchově aktivními činidly jsou alkylglycerylethersulfonaty obecného vzorce R¹-OCH2-C(OH)H-CH2-SO3M, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina obsahující 8 až 24 atomů uhlíku a M je kation rozpustný ve vodě, jako např. takový odvozený od amoniaku, sodíku, draslíku, hořčíku, triethanolaminu, diethanolaminu a monoethanolaminu. Tyto sloučeniny mohou být připraveny reakcí epichlorhydrinu a hydrogensiřičitanu sodného s mastnými alkoholy (majícími 8 až 24 atomů uhlíku) nebo jinými známými postupy. Jedním z příkladů je kokoglycerylethersulfonat sodný.

Další vhodná anionická povrchově aktivní činidla zahrnují sulfonované mastné kyseliny obecného vzorce RÚCHÍSO^-COOH a sulfonované methylestery obecného vzorce * · ···· flfl · ···· • · flflfl flfl · fl *· flfl · ·· · flflfl flflflfl • fl flfl flfl flflflfl fl* »·

R’-CH(SO4)-CO-O-CH3, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina obsahující 8 až 24 atomů uhlíku. Tyto sloučeniny mohou být připraveny sulfonací mastných kyselin nebo alkyl methylesterů (majících 8 až 24 atomů uhlíku) s oxidem sírovým nebo jinou známou sulfonační metodou. Příklady zahrnují alfa sulfonovanou mastnou kyselinu z kokosového oleje a alfa sulfonovaný methylester kyseliny dodekanové.

Další anionické látky zahrnují fosfáty, jako např. soli monoalkyl, dialkyl a trialkylfosfatu připravené reakcí oxidu fosforečného s rozvětvenými nebo nerozvětvenými monohydroxyalkoholy majícími 8 až 24 atomů uhlíku. Tyto sloučeniny by mohly být připraveny také jinými známými fosfatačními metodami. Příkladem povrchově aktivního činidla z této třídy je monododecyl nebo didodecylfosfat sodný.

Další anionické látky zahrnují acylglutamaty odpovídající obecnému vzorci R^O-NÍCOOHj-CH^CIT-CChM, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová nebo alkenylová skupina obsahující 8 až 24 atomů uhlíku a M je kation rozpustný ve vodě. Příklady bez omezení zahrnují dodekanoylglutamat sodný a kokoylglutamat sodný.

Další anionické látky zahrnují alkanoylsarkosinaty odpovídající obecnému vzorci R'NOC(CH3)-GH2CH2-CO₂M, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová nebo alkenylová skupina obsahující 10 až 20 atomů uhlíku a M je kation rozpustný ve vodě. Příklady bez omezení zahrnují dodekanoylsarkosinat sodný, kokoylsarkosinat sodný a dodekanoylsarkosinat amonný.

Další anionické látky zahrnují alkyletherkarboxylaty odpovídající obecnému vzorci Rⁱ-(OCH2CH2)x-OCH₂-CO₂M, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová nebo alkenylová skupina obsahující 8 až 24 atomů uhlíku, x je 1 až 10 a M je kation rozpustný ve vodě. Příklady bez omezení zahrnují laurethkarboxylat sodný.

Další anionické látky zahrnují acyllaktylaty odpovídající obecnému vzorci R^!CO-[O-CH(CH3)-CO]_x-CO2M, kde R¹ je nasycená nebo nenasycená, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová nebo alkenylová skupina obsahující 8 až 24 atomů uhlíku, xje3aMje kation rozpustný ve vodě. Příklady bez omezení zahrnují kokoyllaktylat.

Další anionické látky zahrnují karboxylaty, jejichž příklady bez omezení zahrnují dodekanoylkarboxylat sodný, kokoylkarboxylat sodný a dodekanoylkarboxylat amonný. Mohou být použita také anionická fluorovaná povrchově aktivní činidla.

Délka řetězce anionického povrchově aktivního činidla předloženého vynálezu může být v rozmezí 8 až 24 atomů uhlíku, s výhodou 10 až 18 atomů uhlíku a nej výhodněji 12 až 16 '· · • 4 4 · 9 9 4 4·4·

444444 4 4 44 44 4

4 444 4 4 ··

4 44 44 999 9 4 * 9 9 atomů uhlíku. Bez omezování se teorií se věří, že povrchově aktivní činidla s délkou řetězce 12 až 16 optimálně interagují s buněčnou membránou.

V povrchově aktivním činidle může být použit jakýkoli kation M. Výhodný kation je vybrán ze skupiny obsahující sodík, draslík, amoniak, monoethanolamin, diethanolamin a triethanolamin. Výhodnějším kationtem je amonný kation.

Při výběru povrchově aktivního činidla nebo povrchově aktivních činidel použitých v na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravcích tohoto vynálezu musí být vzaty v úvahu dva faktory: 1) účinnost molekuly povrchově aktivního činidla na buněčnou membránu bakterie a 2) jemnost povrchově aktivního činidla tak, že postihuje index jemnosti (popsaný dále) pro antibakteriální přípravek.

Biologická aktivita/jemnost povrchově aktivního činidla

Obvykle platí, že čím vyšší je biologická aktivita povrchově aktivního činidla, tím vyšší zbytková účinnost je zajištěna přípravkem obsahujícím toto povrchově aktivní činidlo. Nicméně typicky má biologická aktivita povrchově aktivního činidla a jemnost tohoto činidla opačnou úměru; čím vyšší je biologická aktivita povrchově aktivního činidla, tím ostřejší je toto činidlo a čím nižší je biologická účinnost povrchově aktivního činidla, tím jemnější je toto činidlo. Jestli je žádoucí biologicky aktivní, ale ostřejší povrchově aktivní činidlo nebo jemné, ale biologicky neaktivní činidlo bude samozřejmě záviset (nebo mít vliv) na výběru dalších složek.

Biologická aktivita/jemnost čistého povrchově aktivního činidla může být přímo měřena pomocí Microtox Response Testu popsaného dále v části analytických metod a může být zaznamenána jako Microtox Response Index. „Čistým povrchově aktivním činidlem“ se myslí chemický přípravek obsahující nezbytně jednu entitu povrchově aktivního činidla, kde tato entita má nezbytně jednu délku řetězce, hlavní skupinu a protiion soli. Z hlediska vysoké biologické aktivity mají výhodná anionická povrchově aktivní činidla na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků předloženého vynálezu Microtox Response Index menší než 150, výhodněji menší než 100 a nejvýhodněji menší než 50. Z hlediska jemnosti mají výhodná anionická povrchově aktivní činidla na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků předloženého vynálezu Microtox Response Index větší než 25, výhodněji větší než 50 a nejvýhodněji větší než 100. Povrchově aktivní činidla s Microtox Response Indexem v rozmezí 25 až 150 jsou typicky průměrně biologicky aktivní a průměrně jemná.

Pro přípravky povrchově aktivních činidel, které jsou spíše než čistými povrchově aktivními činidly směsmi povrchově aktivních činidel (tyto směsi zahrnují povrchově aktivní

9 9 9 9 · 9 9 · · · ·

9 9 9*99 9*99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 99 9

9 ··· 9 9 9* • 9 99 99 9999 9» 99 činidla „komerční jakosti“, která typicky obsahují směsi entit s různými délkami řetězce, a mají potenciálně vyšší hladiny nečistot) není Microtox Response Index pro jakoukoli jednotlivou povrchově aktivní složku spolehlivým měřítkem biologické aktivity nebo jemnosti. V případě směsí může být stanoven Microtox Index jednotlivých složek a vážený průměr může být použit jako index směsi, pokud jsou jednotlivé složky směsi známy. Když jednotlivé složky směsi známy nejsou, tak jsou lepšími ukazateli bioloické aktivity/jemnosti primární hlavní skupina a délky řetězců ve směsi povrchově aktivních činidel.

Z hlediska vysoké biologické aktivity jsou výhodná anionická povrchově aktivní činidla nebo směsi povrchově aktivních činidel, jejichž délka řetězce je zejména v rozmezí 8 až 24 atomů uhlíku, s výhodou zejména v rozmezí 10 až 18 atomů uhlíku a nejvýhodněji zejména v rozmezí 12 až 16 atomů uhlíku. „Zejména“, jak je zde použito, znamená alespoň 50 %. Z hlediska jemnosti je výhodné minimalizovat Cl2.

Z hlediska biologické aktivity je výhodné, aby hlavní skupina anionického povrchově aktivního činidla byla menší než 1,5.10^-9 m, s výhodou menší než 1.10^-9 m a výhodněji menší než 7.10^-10 m. „Hlavní skupina“ je definována jako hydrofilní část (neuhlovodíková) anionického povrchově aktivního činidla měřená od prvního polárního atomu ke konci molekuly. Velikost hlavní skupiny se odhaduje z Van der Waalsových poloměrů atomů a z konfigurace povrchově aktivní molekuly. Hlavní skupiny s velikostí menší než 7.10'¹⁰ m zahrnují sulfáty, sulfonaty a fosfáty. Z hlediska jemnosti je výhodné, aby velikost hlavní skupiny byla větší než 7.10'¹⁰ m a s výhodou větší než 1.10‘⁹ m. Hlavní skupiny s velikostí větší než 1.10⁹ m zahrnují ethoxylované sulfáty, glycerylethersulfonaty a 2-hydroxyethansulfonaty. Věří se, že při zvětšování hlavní skupiny se díky větší sterické zábraně v buněčné stěně zamezí proniknutí povrchově aktivního činidla a tím je snížena biologická účinnost a zvýšena jemnost.

Jemnost povrchově aktivního činidla nebo směsi povrchově aktivních činidel může být také stanovena pomocí množství jiných známých konvenčních metod pro stanovení jemnosti povrchově aktivního činidla. Například test destrukce bariery vyložený v publikaci T. J. Franz: J. Invest. Dermatol. 1975, 64, 190-195 a v U.S. patentu č. 4,673,525 od Smáli a kolektivu, vydaný

16. června 1987, obě publikace jsou zde začleněny v referencích, je cestou ke stanovení jemnosti povrchově aktivního činidla. Obecně platí, že čím je jemnější povrchově aktivní činidlo, tím je menší bariera pokožky, která se při tomto testu destrukce bariery zničí. Destrukce bariery pokožky se stanovuje pomocí relativního množství vody značené radioaktivním izotopem, která projde z testovacího roztoku skrz pokožku do fyziologického tlumícího roztoku obsaženého v nádobce difuzátu. Povrchově aktivní činidla mající hodnotu relativního průniku skrz barieru ♦ ·

pokožky blízko nuly až do 75 se považují pro účely tohoto vynálezu za jemná. Povrchově aktivní • · · ♦ • · · · • · * * ·· ♦« činidla mající hodnotu relativního průniku skrz barieru pokožky větší než 75 se považují pro účely tohoto vynálezu za ostrá.

Aby zde uvedené antimikrobiální přípravky antimikrobiálních ubrousků byly účinné, musí být vzata v úvahu jak biologická aktivita použitého povrchově aktivního činidla, tak jemnost použitého povrchově aktivního činidla a použité kyseliny.

Například dodecylsulfat amonný (ALS) je biologicky velmi aktivní (Microtox Index = 1,0). Přípravky obsahující ALS jsou schopné poskytnout vysoce účinnou zbytkovou antibakteriální účinnost díky aktivitě ALS, dokonce při nízkých hladinách antibakteriální účinné složky a činidla dodávajícího protony. Nicméně aby se dosáhlo nej výhodnějších hladin jemnosti tohoto vynálezu, tak přípravky obsahující ALS mohou vyžadovat přídavek pomocných povrchově aktivních činidel nebo polymerů, jak je zde popsáno v části Volitelné složky.

Výběr laureth-3 sulfátu amonného (Microtox = 120) jako povrchově aktivního činidla bude mít za následek přípravky, které jsou velmi jemné, ale které budou vyžadovat vyšší hladiny činidla dodávajícího protony a antimikrobiální aktivní složky pro to, aby se dosáhlo zbytkové účinnosti předloženého vynálezu.

Parafínsulfonat, povrchově aktivní činidlo komerční jakosti prodávané pod názvem Hastapur SAS® od firmy Hoechst Celanese, s malou hlavní skupinou a průměrnou délkou řetězce 15,5 je relativně účinné povrchově aktivní činidlo. Přípravky obsahující nižší hladiny aktivní složky a kyseliny mohou být použity s vyššími hladinami parafínsulfonatu, kde povrchově aktivní činidlo poskytuje větší díl zbytkové účinnosti. Naopak přípravky obsahující nižší hladiny parafínsulfonatu mohou být kombinovány rovnoměrně vyššími hladinami aktivní složky tak, aby se vytvořil jemný a účinný přípravek.

Příklady výhodných anionických povrchově aktivních činidel užitečných v tomto vynálezu bez omezení zahrnují ty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující alkylsulfaty sodné a amonné, ethersulfaty sodné a amonné mající délku řetězce převážně 12 a 14 atomů uhlíku, olefínsulfaty mající délku řetězce převážně 14 a 16 atomů uhlíku a parafinsulfonaty mající délku řetězce od 13 do 17 atomů uhlíku a jejich směsi. Zvláště výhodný pro použití v tomto vynálezu je dodecylsulfat amonný a sodný, tetradecylsulfat amonný a sodný, laureth-1 až laureth-4 sulfát amonný a sodný, C14-06 olefínsulfonaty, 03-07 parafinsulfonaty a jejich směsi.

Bylo zjištěno, že neanionická povrchově aktivní činidla ze skupiny obsahující kationická povrchově aktivní činidla, amfoterní povrchově aktivní činidla a jejich směsi ve skutečnosti inhibují zbytkovou účinnost. Věří se, že tato povrchově aktivní činidla zasahují do rozkladu tuků

00 ·0 0« 00 0 00 0 0 00 0 0 00 0

0000 00 0 0000

0 000 00 0 0 00 00 0

0 000 0000

00 00 0000 0« 00 anionickým povrchově aktivním činidlem v buněčné membráně. Poměr množství těchto neanionických povrchově aktivních činidel vůči množství anionického povrchově aktivního činidla by měl být menší než 1:1, s výhodou menší než 1:2 a výhodněji menší než 1:4.

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu s výhodou neobsahují hydrotropní sulfonáty, zvláště soli terpenoidů, nebo mono- nebo binukleámí aromatické sloučeniny, jako např. sulfonáty kafru, toluenu, xylenu, kumenu a naftalenu.

C. Činidlo dodávající protony

Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek předloženého vynálezu obsahuje 0,1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 8 % hmotnostních a ještě výhodněji 1 až 5 % hmotnostních činidla dodávajícího protony. „Činidlem dodávajícím protony“ se myslí jakákoli kyselá sloučenina nebo směs kyselin, která má po použití za následek nedisociovanou kyselinu na pokožce. Činidly dodávajícími protony mohou být organické kyseliny, včetně polymerních kyselin, minerální kyseliny nebo jejich směsi.

Organické kyseliny

Činidla dodávající protony, kterými jsou organické kyseliny, zůstávají alespoň částečně ve vlastním přípravku nedisociované. Tato organická činidla dodávající protony mohou být přímo přidána do přípravku ve formě kyseliny, nebo mohou být přidána ve formě konjugované báze požadované kyseliny a dostatečného množství oddělené kyseliny silné tak, aby uvolnila nedisociovanou kyselinu z báze.

Tlumivá kapacita

Výhodná organická činidla dodávající protony jsou vybrána a formulována na základě jejich tlumivé kapacity a pKa. Tlumivá kapacita je definována jako množství protonů (hmotnostní %) dostupných ve formulaci ke vzniku pH pro kyseliny spKa menší než 6,0. Tlumivá kapacita může být bud’ vypočtena pomocí pKa, pH a koncentrací kyselin a konjugovaných bází při zanedbání jakékoli pKa větší než 6,0, nebo může být stanovena experimentálně pomocí jednoduché acidobazické titrace používající hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a bod ekvivalence pH rovnající se 6,0.

Výhodná organická činidla dodávající protony obsažená v antibakteriálních čistících přípravcích mají tlumivou kapacitu vyšší než 0,005 % hmotnostních, výhodněji vyšší než 0,01 %

9 ·· 9« «9 · 99 • •9 9 · · · · ····

999· 99 9 · 9 9 9 · 999 · · 9 9 9· 99 9 ·· · · 9 9 · 9 9 9 ·· ·· ·· 99·· ·· ·9 hmotnostních, ještě výhodněji vyšší než 0,02 % hmotnostních a nejvýhodněji vyšší než 0,04 % hmotnostních.

Minerální kyseliny

Činidla dodávající protony, kterými jsou minerální kyseliny, nebudou zůstávat ve vlastním přípravku nedisociovaná. Navzdory tomu se zjistilo, že minerální kyseliny mohou být pro použití v tomto vynálezu užitečnými činidly dodávajícími protony. Bez omezování se teorií se věří, že silná minerální kyselina acidifikuje karboxylové a fosfatidylové skupiny v proteinech buněk pokožky, čímž in šitu poskytuje nedisociovanou kyselinu. Tato činidla dodávající protony mohou být přímo přidána do přípravku pouze ve formě kyseliny.

pH

K dosažení výhod tohoto vynálezu je rozhodující, aby nedisociovaná kyselina z činidla dodávajícího protony (dodaného nebo in šitu vzniklého) zůstávala na pokožce vprotonované formě. pH na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků předloženého vynálezu tedy musí být upraveno na dostatečně nízkou hladinu tak, aby se buď utvořila nebo nanesla skutečná nedisociovaná kyselina na pokožku. pH přípravků by mělo být upraveno a vypufrováno v rozmezí od 3,0 do 6,0, s výhodou v rozmezí od 3,0 do 5,0 a výhodněji v rozmezí od 3,5 do 4,5.

Neúplný výčet příkladů organických kyselin, které mohou být použity jako činidlo dodávající protony, jsou kyselina adipová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina glutarová, kyselina benzoová, kyselina malonová, kyselina salicylová, kyselina glukonová, polymerní kyseliny, jejich soli a jejich směsi. Neúplný výčet příkladů minerálních kyselin, které zde mohou být použity, jsou kyselina chlorovodíková, kyselina orthofosforečná, kyselina sírová a jejich směsi.

Zvláště výhodné pro použití v tomto vynálezu jsou polymerní kyseliny a to z toho hlediska, že způsobují menší podráždění pokožky než jiné kyseliny. Výraz „polymerní kyselina“, jak je zde použit se týká kyseliny, ve které se opakují jednotky obsahující karboxylové skupiny, které jsou dohromady spojeny do řetězce. Vhodné polymerní kyseliny mohou zahrnovat homopolymery, kopolymery a terpolymery, ale musí obsahovat alespoň 30 % molámích karboxylových skupin. Typické příklady zde použitých vhodných polymerních kyselin zahrnují nerozvětvenou kyselinu polyakrylovou a její jak iontové tak neiontové kopolymery (např. malein-akrylové, sulfon-akrylové a styren-akrylové kopolymery), příčně zesilované kyseliny

4« 11 • 9 9 9 9

1111 1 9 9 191 9 9 · ·

9« • 9 99 99

9 9 9 19 9

1 9 19 1

I 19 9 11 1

II 19 19

9911 91 91 polyakrylové mající relativní molekulovou hmotnost menší než 250000, s výhodou menší než 100000, poly(a-hydroxy)kyseliny, kyselinu polymethakrylovou a polymerní kyseliny vyskytující se v přírodě, jako např. kyselinu karagenovou, karboxymethylcelulosu a kyselinu alginovou. Pro použití v tomto vynálezu jsou zvláště výhodné nerozvětvené kyseliny polyakrylové.

Voda

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu obsahují 0 až 99,85 % hmotnostních, s výhodou 3 až 98 % hmotnostních, výhodněji 5 až 97,5 % hmotnostních a nejvýhodněji 38 až 95,99 % hmotnostních vody.

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu mají zdánlivou nebo čistou viskozitu od 500 do 60000 Hz při 26,7 °C, s výhodou od 5000 do 30000 Hz. Výraz „viskozita“, jak je zde použit, znamená viskozitu měřenou po dobu 3 minut pomocí Brookfield RVTDCP s hřídelí CP-41 při 1 otáčce za minutu, pokud nebude uvedeno jinak. „Čistá“ viskozita je viskozita neředěného kapalného čistícího přípravku.

Výhodné volitelné složky Zlepšovač jemnosti

Aby se dosáhlo jemnosti požadované v předloženém vynálezu, mohou být k tomuto účelu přidány volitelné složky. Tyto sloučeniny zahrnují kationické a neionogenní polymery, pomocná povrchově aktivní činidla, zvlhčovače a jejich směsi. Zde použitelné polymery zahrnují polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, hydrolyzované hedvábné proteiny, hydrolyzované mléčné proteiny, hydrolyzované keratinové proteiny, guarhydroxypropyltrimonium chlorid, polyquaty (polymerní ioneny), silikonové polymery a jejich směsi. Když se použije polymer zlepšující jemnost, tak na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek obsahuje 0,1 až 1 % hmotnostní, s výhodou 0,2 až 1 % hmotnostní a výhodněji 0,2 až 0,6 % hmotnostního tohoto polymeru. Zde použitelná pomocná povrchově aktivní činidla zahrnují neionogenní povrchově aktivní činidla, jako např. Genapol® 24 série ethoxylovaných alkoholů, POE(20) sorbitanmonooleat (Tween®), polyethylenglykol-kokoat a Pluronic® propylenoxid/ethylenoxid blokové polymery; a amfotemí povrchově aktivní činidla, jako např. alkylbetainy, alkylsultainy, alkylamfoacetaty, alkylamfodiacetaty, alkylamfopropionaty a alkylamfodipropionaty. Když se použije pomocné povrchově aktivní činidlo zlepšující jemnost, tak na pokožce ponechaný

přípravek obsahuje 20 až 70 % hmotnostních, s výhodou 20 až 50 % hmotnostních z celkového množství anionického povrchově aktivního činidla tohoto anionického povrchově aktivního činidla.

Jinou skupinou zlepšovačů jemnosti jsou činidla zvlhčující pokožku, která uživateli na pokožce ponechaného antimikrobiálního přípravku, když nanese lipofilní činidlo zvlhčující pokožku na pokožku, poskytují zvlhčující užitek. Když se v na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravcích tohoto vynálezu použije lipofilní činidlo zvlhčující pokožku, tak přípravek obsahuje 0,1 až 30 % hmotnostních, s výhodou 0,2 až 10 % hmotnostních a nejvýhodněji 0,5 až 5 % hmotnostních tohoto činidla.

V některých případech může být lipofilní činidlo zvlhčující pokožku vhodně definováno na základě jeho parametru rozpustnosti, jak je definován v Vaughan in Cosmetics and Toiletries 1988, 103, 47-69. Lipofilní činidlo zvlhčující pokožku mající Vaughan parametr rozpustnosti (VSP) 5 až 10, s výhodou 5,5 až 9 je vhodné pro použití ve zde uvedených na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravcích.

Pro použití v na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravcích předloženého vynálezu je výhodná široká pestrost látek typu lipidů a směsí takových látek. Lipofilní činidlo upravující pokožku je s výhodou vybráno ze skupiny obsahující uhlovodíkové oleje a vosky, silikony, deriváty mastných kyselin, cholesterol, deriváty cholesterolu, di- a triglyceridy, rostlinné oleje, deriváty rostlinných olejů, kapalné nestravitelné oleje, jako např. ty, které jsou popsané v U.S. patentech ě. 3,600,186 od Mattsona, vydaný 17. srpna 1971 a 4,005,195 a 4,005,196 od Jandacek a kol., vydané 25. ledna 1977, které všechny jsou zde zahrnuty v referencích, nebo směsi kapalných stravitelných nebo nestravitelných olejů s pevnými polyolpolyestery, jako např. ty, které jsou popsané v U.S. patentu č. 4,797,300 od Jandaceka, vydaný 10. ledna 1989, v U.S. patentech 5,306,514, 5,306,515 a 5,306,516 od Lettona, vydané 26. dubna 1994, které všechny jsou zde zahrnuty v referencích, a acetoglyceridestery, alkylestery, alkenylestery, lanolin a jeho deriváty, mléčné triglyceridy, estery vosků, deriváty včelího vosku, steroly, fosfolipidy a jejich směsi. Z naší definice lipofilních činidel zvlhčujících pokožku jsou výslovně vyloučeny mastné kyseliny, mýdla mastných kyselin a ve vodě rozpustné polyoly.

Uhlovodíkové oleje a vosky:

Některými příklady jsou vazelína z ropy, minerální olej mikrokrystalických vosků, polyalkeny (např. hydrogenovaný a nehydrogenovaný polybuten a polydecen), parafiny, ceresin, »· ·· • · ♦ · ··. » · ·

ozokerit, polyethylen a skvalan. Jako lipofilní činidla zvlhčující pokožku jsou vhodné také směsi vazelíny a hydrogenovaných a nehydrogenovaných polybutenů vysoké relativní molekulové hmotnosti, ve kterých je poměr vazelíny kupolybutenu v rozmezí 90:10 až 40:60.

Silikonové oleje:

Některými příklady jsou dimethikon kopolyol, dimethylpolysiloxan, diethylpolysiloxan, dimethikon vysoké relativní molekulové hmotnosti, směsné C1-C30 alkylpolysiloxany, fenyl dimethikon, dimethikonol a jejich směsi. Výhodnější jsou netěkavé silikony vybrané z dimethikonu, dimethikonolu, směsné C1-C30 alkylpolysiloxany a jejich směsi. Neomezené příklady užitečných zde použitých silikonů jsou popsány v U.S. patentu č. 5,011,681 od Ciottiho a kol., vydaného 30. dubna 1991, který je zde zahrnut v referencích.

Di- a triglyceridy:

Některými příklady jsou ricinový olej, sojový olej, derivatizované sojové oleje, jako např. sojový olej derivatizovaný kyselinou maleinovou, saflorový olej, olej ze semínek bavlníku, pšeničný olej, olej z vlašských ořechů, podzemnicový olej, olivový olej, rybí tuk, mandlový olej, avokádový olej, palmový olej a sezamový olej, rostlinné oleje a deriváty rostlinných olejů, kokosový olej a derivatizovaný kokosový olej, olej ze semínek bavlníku a jeho deriváty, jojobový olej, kakaové máslo a podobné.

Používají se acetoglyceridové estery a příkladem jsou acetylované monoglyceridy.

Výhodný je lanolin a jeho deriváty a některými příklady jsou lanolin, lanolinový olej, lanolinový vosk, lanolinové alkoholy, lanolinové mastné kyseliny, isopropyl-lanolat, acetylovaný lanolin, acetylované lanolinové alkoholy, lanolyl-linoleat, lanolyl-ricinoleat.

Nejvýhodnější je, když se alespoň 75 % lipofilního činidla zvlhčujícího pokožku skládá z lipidů vybraných ze skupiny obsahující: vazelínu, směsi vazelíny a polybutenu vysoké relativní molekulové hmotnosti, minerální olej, kapalné nestravitelné oleje (např. kapalné oktaestery sacharosy z oleje ze semínek bavlníku) nebo směsi kapalných stravitelných nebo nestravitelných olejů s pevnými polyolpolyestery (např. oktaestery sacharosy připravené z C22 mastných kyselin), kde poměr kapalného stravitelného nebo nestravitelného oleje ku pevnému polyolpolyesteru je v rozmezí 96:4 až 80:20, hydrogenovaný nebo nehydrogenovaný polybuten, mikrokrystalický vosk, polyalken, parafin, ceresin, ozokerit, polyethylen, skvalan; dimethikony, • · • · • · ···· · · · · · · · · ···· · · · · · · · • ······ · · · · · · · • · · ·«· · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ·· alkylsiloxany, polymethylsiloxany, methylfenylpolysiloxany a jejich směsi. Když se použije směs vazelíny a jiných lipidů, tak je poměr vazelíny ku ostatním vybraným lipidům (hydrogenovaný nebo nehydrogenovaný polybuten nebo polydecen nebo minerální olej) s výhodou v rozmezí 10:1 až 1:2 a výhodněji v rozmezí 5:1 až 1:1.

Stabilizátory

Když se ve zde uváděných antimikrobiálních přípravcích použije lipofilní činidlo zvlhčující pokožku jako zlepšovač jemnosti, může na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek obsahovat také 0,1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 0,1 až 8 % hmotnostních, výhodněji 0,1 až 5 % hmotnostních stabilizátoru.

Stabilizátor se používá proto, aby vytvořil krystalický stabilizující systém v na pokožce ponechaném přípravku, jenž zabraňuje lipofilnímu činidlu zvlhčujícímu pokožku tvořit kapky, které by se v produktu spojovaly a oddělovaly. Stabilizující systém vykazuje ve střihu časově závislou obnovu viskozity (např. tixotropie).

Zde použité stabilizátory nejsou povrchově aktivní činidla. Stabilizátory poskytují zlepšenou stabilitu z hlediska skladování a namáhání. Některé výhodné stabilizátory obsahující hydroxyl zahrnují kyselinu 12-hydroxystearovou, kyselinu 9,10-dihydroxystearovou,

9,10-dihydroxytristearoylglycerol a 12-hydroxytristearoylglycerol (hydrogenovaný ricinový olej je převážně 12-hydroxytristearoylglycerol). Pro použití ve zde uváděných přípravcích je nejvýhodnější 12-hydroxytristearoylglycerol. Když se ve zde uváděných na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravcích použijí krystalické stabilizátory obsahující hydroxyl, tak antimikrobiální přípravky typicky obsahují 0,1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 0,1 až 8 % hmotnostních a výhodněji 0,1 až 5 % hmotnostních těchto stabilizátorů. Stabilizátor je při podmínkách okolí nerozpustný ve vodě.

Stabilizátory použité ve zde uváděných na pokožce ponechaných přípravcích mohou eventuelně tvořit polymerní zahušťovadla. Když se ve zde uváděných na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravcích použijí jako stabilizátory polymerní zahušťovadla, tak antimikrobiální přípravek typicky obsahuje 0,01 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,3 až 3 % hmotnostní tohoto zahušťovadla. Polymerní zahušťovadlo je s výhodou anionický, neionogenní, kationický nebo hydrofobně modifikovaný polymer vybraný ze skupiny obsahující kationické polysacharidy třídy kationické guar gumy s relativní molekulovou hmotností 1000 až 3000000, anionické, kationické a neionogenní homopoíymery odvozené od kyseliny akrylové a/nebo methakrylové, anionické, kationické a neionogenní celulosové pryskyřice, kationické ···· ·· · 9 9 9 · φ · 999 9 9 9 9 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 99 9 9 9 9 9 kopolymery dimethyldialkylamonium chloridu a kyseliny akrylové, kationické homopolymery dimethyldialkylamonium chloridu, kationických polyalkenů a ethoxypolyalkyleniminů, polyethylenglykol relativní molekulové hmotnosti 100000 až 4000000 a jejich směsi. S výhodou je polymer vybrán ze skupiny obsahující polyakrylat sodný, hydroxyethylcelulosu, cetylhydroxyethylcelulosu a Polyquatemium 10.

Stabilizátory použité ve zde uváděných na pokožce ponechaných přípravcích mohou eventuelně tvořit estery C10-C22 mastných kyselin s ethylenglykolem. Estery C10-C22 mastných kyselin s ethylenglykolem mohou být také výhodně použity v kombinaci s výše uvedenými polymemími zahušťovadly. Ester je s výhodou diester, výhodněji Cl 4-08 diester a nejvýhodněji ethylenglykoldistearat. Když se ve zde uváděných na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravcích použijí jako stabilizátory estery C10-C22 mastných kyselin s ethylenglykolem, tak na pokožce ponechané přípravky typicky obsahují 3 až 10 % hmotnostních, s výhodou 5 až 8 % hmotnostních a výhodněji 6 až 8 % hmotnostních těchto esterů.

Jinou třídu stabilizátorů, které mohou být použity v na pokožce ponechaných antimikrobiálních předloženého vynálezu, tvoří dispergovaný amorfní oxid křemičitý vybraný ze skupiny obsahující vypařovaný oxid křemičitý a srážený oxid křemičitý a jejich směsi. Termín „dispergovaný amorfní oxid křemičitý“, jak je zde použit, se týká nekrystalického oxidu křemičitého majícího malé, jemně oddělené částečky, kde průměrná velikost částice aglomerátu je menší než 0,1 mm.

Vypařovaný oxid křemičitý, který je také znám jako obloukový oxid křemičitý, se vyrábí v parní fázi hydrolýzou chloridu křemičitého v plameni vodíku a kyslíku. Věří se, že spalovací postup vytváří molekuly oxidu křemičitého, které kondenzují za vzniku částeček. Částečky kolidují, spojují se a slinují dohromady. Výsledkem takového postupu je trojrozměrný agregát s rozvětvenými řetězci. Jakmile se agregát ochladí pod teplotu tavení, která je 1710 °C, další kolize mají za následek mechanické spletení řetězců za vzniku aglomerátů. Srážené oxidy křemičité a silikagely se obvykle vyrábějí ve vodných roztocích. Víz. Cabot Technical Data Pamphlet TD-100 s názvem „CAB-O-SIL® Untreated Fumed Silica Properties and Functions“, říjen 1993 a Cabot Technical Data Pamphlet TD-104 s názvem „CAB-O-SIL® Fumed Silica in Cosmetic and Personál Care Products“, březen 1992, obě publikace jsou zde začleněny v referencích.

Vypařovaný oxid křemičitý má průměrnou velikost částice aglomerátu v rozmezí 0,1 až 100 pm, s výhodou v rozmezí 1 až 50 pm a výhodněji v rozmezí 10 až 30 pm. Aglomeráty se skládají z agregátů, které mají průměrnou velikost částice v rozmezí 0,01 až 15 pm, s výhodou • 4

4 v rozmezí 0,05 až 10 pm, výhodněji v rozmezí 0,1 až 5 pm a nej výhodněji v rozmezí 0,2 až

0,3 pm. Oxid křemičitý má s výhodou velikost povrchu větší než 50 m²/g, výhodněji větší než

130 m²/g, nejvýhodněji větší než 180 m²/g.

Když jsou zde jako stabilizátory použity amorfní oxidy křemičité, tak na pokožce ponechané přípravky typicky obsahují 0,1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 0,25 až 8 % hmotnostních, výhodněji 0,5 až 5 % hmotnostních těchto oxidů křemičitých.

Čtvrtá třída stabilizátorů, které mohou být použity v na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravcích předloženého vynálezu, zahrnuje dispergovaný smektický kaolín vybraný ze skupiny obsahující bentonit a hectorit ajejich směsi. Bentonit je koloidní kaolinový sulfát hlinitý. Viz. Merck Index, 11. vydání, 1989, 1062. heslo, str. 164, který je zde zahrnut v referencích. Hectorit je kaolín obsahující sodík, hořčík, lithium, křemík, kyslík, vodík a fluor. Viz. Merck Index, 11. vydání, 1989, 4538. heslo, str. 729, který je zde zahrnut v referencích.

Když se jako stabilizátor v na pokožce ponechaných přípravcích předloženého vynálezu použije smektický kaolín, tak přípravek typicky obsahuje 0,1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 0,25 až 8 % hmotnostních, výhodněji 0,5 až 5 % hmotnostních.

Ve zde uváděných přípravcích mohou být použity také jiné známé stabilizátory, jako např. mastné kyseliny a mastné alkoholy. Pro použití v tomto vynálezu je zvláště výhodná kyselina palmitová a kyselina laurová.

Další volitelné složky

Přípravky předloženého vynálezu mohou obsahovat řadu volitelných složek. CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary, 6. vydání, 1995, který je zde zahrnut v referencích v celém svém znění, popisuje bez omezení řadu kosmetických a farmaceutických složek běžně používaných v průmyslu zabývajícím se péčí o pokožku, které jsou vhodné pro použití v přípravcích předloženého vynálezu. Neomezené příklady funkčních tříd těchto složek jsou popsány na straně 537 této reference. Příklady těchto funkčních tříd zahrnují: brusivá, činidla proti akné, činidla proti spékání, antioxidanty, pojivá, biologické přísady, objemová činidla, chelatační činidla, chemické přísady, barviva, kosmetická stahující činidla, kosmetické biocidy, denaturační činidla, léčivá stahující činidla, emulgátory, vnější analgetika, fdmotvomá činidla, vonné složky, zvlhčující činidla, kalící činidla, změkčovadla, konzervační činidla, hnací činidla, redukující činidla, činidla bělící pokožku, činidla ošetřující pokožku (změkčovadla, zvlhcovadla, smíšená a okluzní činidla), činidla ochraňující pokožku, rozpouštědla, zesilovače pěny, hydrotropní činidla, solubilizátory, suspenzační činidla (povrchově neaktivní činidla), činidla • · • ·

0 • 000 ·· · · · · · • Φ 000 00 0 * · · · · · ·« · · · · · · · · • 0 00 00 0*0 0 0 · ·· stínící sluneční záření, absorbenty UV záření a činidla zvyšující viskozitu (vodná i nevodná).

Příklady jiných funkčních tříd látek užitečných v tomto vynálezu, které jsou dobře známy všem odborníkům, zahrnují solubilizátory, maskovací činidla, keratolyty a jiné.

II. Charakteristiky

Zde uváděné na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky mají následující charakteristiky.

A. Bakteriální účinnost

Omytí antimikrobiálními čistícími přípravky předloženého vynálezu vykazuje jednu ze tří vlastností bakteriální účinnosti.

Index zbytkové účinnosti vůči Gram negativním bakteriím

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu mají Index zbytkové účinnosti vůči Gram negativním bakteriím vyšší než 0,3 (50% redukce), s výhodou vyšší než 1,0 (90% redukce) a výhodněji vyšší než 2,0 (99% redukce). Index zbytkové účinnosti vůči Gram negativním bakteriím se měří pomocí in-vivo testu zbytkové účinnosti vůči Escherichia coli popsaném dále v části Analytické metody. Index představuje rozdíl v hodnotách dekadického logaritmu bakteriálních koncentrací mezi testovaným a kontrolním vzorkem. Například index 0,3 představuje redukci 0,3 v log hodnotách (Alog = 0,3), což představuje 50% redukci počtu bakterií.

Index zbytkové účinnosti vůči Gram pozitivním bakteriím

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu mají Index zbytkové účinnosti vůči Gram pozitivním bakteriím vyšší než 0,5 (68% redukce), s výhodou vyšší než 1,0 (90% redukce), výhodněji vyšší než 2,0 (99% redukce) a nejvýhodněji vyšší než

2,3 (99,5% redukce). Index zbytkové účinnosti vůči Gram pozitivním bakteriím se měří pomocí zde popsaného in-vivo testu zbytkové účinnosti na Staphylococcus aureus. Index představuje rozdíl v hodnotách dekadického logaritmu bakteriálních koncentrací mezi testovaným a placebo kontrolním vzorkem. Například index 1,0 představuje redukci 1,0 v log hodnotách (Alog = 1,0), což představuje 90,0% redukci počtu bakterií.

Indexy okamžité redukce zárodků mikrobů

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky poskytují zlepšenou okamžitou redukci zárodků mikrobů na pokožce. Stupeň redukce může být stanoven po prvním omytí zde • · • · · · * · • · * · · • · · · ·· · ···· * ······ · · ·· ·· * • · · ··· · · · · • · · · · · · · · · · · · · popsaným in vivo testem osobní zdravotní péče mytí rukou. Když je stanoven po prvním omytí (aplikaci), tak má na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek index okamžité redukce zárodků mikrobů po prvním omytí vyšší než 1,0 (90% redukce), s výhodou vyšší než 1,5 (96,8% redukce), výhodněji vyšší než 2,0 (99% redukce) a nejvýhodněji vyšší než 2,3 (99,5% redukce).

Index představuje rozdíl v hodnotách dekadického logaritmu bakteriálních koncentrací před a po omytí. Například index 1,0 představuje redukci 1,0 v log hodnotách (Alog = 1,0), což představuje 95% redukci počtu bakterií.

B. Index jemnosti

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu zahrnují index jemnosti vyšší než 0,3, s výhodou vyšší než 0,4 a výhodněji vyšší než 0,6. Index jemnosti se měří pomocí zde popsaného testu řízené aplikace na předloktí (FCAT).

III. Způsoby výroby na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu se připravují pomocí uznaných technik pro různé formy na pokožce ponechaných přípravků.

IV. Způsoby použití na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky předloženého vynálezu jsou užitečné při kontrole rozšíření Gram pozitivních bakterií. Typicky se na plochu, která má být ošetřena, aplikuje přiměřené nebo účinné množství přípravku. Eventuelně může být přiměřené množství čistícího přípravku aplikováno žínkou, houbou, vatou, bavlněným smotkem, chomáčkem nebo jiným aplikačním prostředkem. Obecně bude účinné množství produktu záviset na potřebách a zvycích jednotlivce. Typické množství použitého přípravku se pohybuje od 0,1 do 10 mg/cm², 'y s výhodou od 0,6 do 5 mg/cm plochy pokožky, která má být očištěna.

Analytické metody

Microtox Response Test

Reference: Microtox Manual: A Toxicity Testing Handbook, 1992

Volume I-FV, Microbics Corporation.

Vybavení: Microtox M500 testovací zařízení; Microbics Corporation; připojené k počítači pro akvizici dat a analýzu podle výše uvedené reference.

Postup:

• · • · • ·

1. Příprava zásobního roztoku vzorku (standardní koncentrace: 1000 dílů na milion dílů roztoku)

Připraví se zásobní roztok testovaného anionického povrchově aktivního činidla a ten se používá pro všechna ostatní ředění. Standardní „počáteční koncentrace“, nejvyšší testovaná koncentrace, je 500 dílů na milion dílů roztoku. (Pokud počáteční koncentrace 500 dílů na milion dílů roztoku nedává vypočítatelný výsledek, např. účinné povrchově aktivní činidlo zničí veškerý reagent při všech zředěních, tak může být počáteční koncentrace nastavena na základě známého rozmezí EC50 hodnot předešle testovaných povrchově aktivních činidel.) Zásobní roztok se připraví o dvojnásobné počáteční koncentraci.

a) Do kádinky se přidá 0,1 g (nebo je-li potřeba upravené množství) anionického povrchově aktivního činidla odpovídající aktivitě surové látky.

b) Přidá se Microtox ředicí roztok (2% NaCl, Microbics Corp.) tak, aby celkové množství bylo 100 gc) Roztok se zamíchá tak, aby byl dostatečně promíchán.

2. Rekonstituce Microtox reagentů a příprava rozboru

a) Zapne se testovací zařízení, teplota reagentového prostoru se ponechá vyrovnat na 5,5 °C a teplota inkubátorového bloku a snímacího prostoru se ponechá vyrovnat na 15 °C.

b) Do reagentového prostoru se umístí čistá kyveta (Microbics Corp.) a naplní se 1,0 ml Microtox rekonstitučním roztokem (destilovaná voda, Microbics Corp.) a chladí se 15 minut.

c) Rychlým přidáním 1,0 ml ochlazeného rekonstitučního roztoku do reagentové ampulky se rekonstituuje standardní ampulka Microtox Acute Toxicity reagentů (Vibrio fischerio, Microbics Corp.).

d) Roztokem v reagentové ampulce se víří 2 až 3 sekundy, potom se rekonstituovaný reagent nalije zpět do ochlazené kyvety a ampulka se vrátí do reagentového prostoru. Nechá se během 15 minut stabilizovat.

e) Do inkubátorového bloku testovacího zařízení se umístí 8 kyvet obsahujících 500 μΐ Microtox ředicího roztoku. Ponechají se během 15 minut ochladit.

3. Zředění testované látky

Ze zásobního roztoku vzorku se připraví 7 sériových zředění testované látky. Konečný objem ve všech kyvetách musí být 1,0 ml.

a) 8 prázdných kyvet se umístí do přihrádky na zkumavky.

b) Do zkumavek 1 až 7 se přidá 1,0 ml Microtox ředícího roztoku.

c) Do kyvety 8 se přidají 2,0 ml zásobního roztoku vzorku (1000 dílů na milion dílů roztoku).

d) 1,0 ml roztoku z kyvety 8 se přenese do kyvety 7 a tou se zamíchá.

e) Z nově vzniklého roztoku se sériově přenese 1,0 ml do následující kyvety (7 do 6, 6 do 5 atd.). Z kyvety 2 se odstraní 1,0 ml roztoku a vylije se. Kyveta 1 je slepý pokus obsahující pouze Microtox ředící roztok. Kyvety se umístí v pořadí od nejnižší do nejvyšší koncentrace do inkubátorových prostorů testovacího zařízení. Tyto kyvety by měly odpovídat 8 kyvetám připraveným v kroku 2 výše. Ponechají se během 15 minut ochladit.

4. Rozbor a testování bioluminiscence vzorku

a) Do 8 předchlazených vzorkových kyvet připravených v kroku 2 výše (obsahujících 500 μΐ zřeďovacího roztoku) se přidá 10 μΐ rekonstituovaného reagentů. 15 minut se ponechá reagent stabilizovat.

b) Nastartuje se Microtox Data ovladač a Reporting Software (Microbics Corp.), vybere se START TEST1NG, zadá se název a popis souboru, přesná počáteční koncentrace v ppm (500 pokud je použita standardní koncentrace) a počet srovnávacích pokusů (1) a zředění (7). Čas 1 by měl být zvolen jako 5 minut, čas 2 je ΝΟΝΕ. Stiskne se enter a potom mezemík a testování začne.

c) Vzorková kyveta obsahující reagent , který odpovídá slepému pokusu, se umístí do snímacího prostoru a stiskne se SET. Když se kyveta znovu objeví, stiskne se READ a hodnota bude zapsána do počítače.

d) Podobně se zaznamená zbývajících 7 kyvet obsahujících reagent, když počítač vyzve ke stisknutí tlačítka READ a když je správná kyveta ve snímacím prostoru.

e) Když se provede 8 počátečních záznamů, převede se 500 μΐ zředěné zkoumané látky do odpovídajících kyvet obsahujících reagent. Vířením a mícháním se roztok promíchá a kyvety se umístí zpět do inkubačních prostorů. Počítač bude vyčkávat pět minut a pak vyzve k započetí konečných záznamů.

f) Správné kyvety obsahující raegent a zředěné testované povrchově aktivní činidlo se umístí do snímacího prostoru a stisknutím READ po vyzvání počítačem se provedou konečné záznamy.

5. Analýza dat

Koncentrace testované látky v ppm, která snížila bioluminiscenci Microtox Acute

Toxicity reagentů o 50 % z výchozí hodnoty (EC50 hodnota) může být vypočtena pomocí příkazu Run Statistics v Data Filé volbě Microtox Software (doporučeno) nebo pomocí ·· ·· fl* flfl • flflfl ···· «flflfl · · · • · ··· · · · · • · · flfl· • · · • · · fl • · flfl vypracování lineární regrese ze získaných dat (% redukce proti log koncentrace). % redukce se vypočítají použitím následujících vzorců:

Konečný záznam slepého pokusu reagentů

---------------------------------------------------= Korekční faktor

Počáteční záznam slepého pokusu reagentů

Konečný záznam reagentů se zředěnou testovací látkou

-------------------------------------------------------------------- Redukční faktor_x

Počáteční záznam reagentů se zředěnou testovací látkou x znamená při odpovídající koncentraci

Korekční faktor_x - Redukční faktor % Redukce =-----------------------------------------Korekční faktor

Microtox Index je hodnota EC50 v ppm.

In vivo zbytková účinnost vůči E. coli

Reference: Aly R., Maibach H. I., Aust L. B., Corbin N. C., Finkey Μ. B., 1994.

1. In vivo efekt kusového antimikrobiálního mýdla obsahujícího 1,5 % a 0,8 % trichlorkarbanilidu vůči dvou druhům patogenních bakterií: J. Soc. Cosmeí. Chem. 1981, 35, 351-355.

2. In vivo způsoby testování lokálních antimikrobiálních činidel: J. Soc. Cosmet. Chem. 32, 317-323.

1. Provedení testu

Zbytková antibakteriální účinnost kapalných a kusových mýdlových antibakteriálních produktů se kvantifikuje následujícím způsobem. Redukce se zaznamenávají ze slepého pokusu, neantibakteriálního placebo mýdla, bez dalšího ošetření za použití jednoho předloktí subjektu. Podle definice nebude antibakteriální placebo vykazovat v testu žádnou účinnost.

2. Fáze před testem

Subjekty se informují, aby nepoužívali 7 dní před testováním antibakteriální produkty. Hned před testem se prozkoumají ruce subjektu, zda nemají pořezanou/zničenou pokožku, která by znemožnila jejich účast na testu.

3. Aplikační postup pro na pokožce ponechané testované produkty ·« ·· ·* ·· ·· ·»

9 9 9 4 4 4 4 4 4 4 4 ···· 4 4 · 9 9 4 9 • 4 444 4 4 4 4 4 4 9 4 4

4 9 4 4 4 9 4 9 9

44 94 9994 94 44

a) Obě předloktí se jednou umyjí placebo mýdlem, aby se odstranily veškeré nečistoty nebo přechodné bakterie. Předloktí se opláchnou a vysuší.

b) Instruktor testu označí 10 x 5 cm ošetřované plochy na předloktí.

c) Instruktor aplikuje 0,5 ml testovaného produktu na ošetřovanou plochu 10 sekundovým třením.

d) Paže se ponechají vysušit na vzduchu a testovaná místa se označí (~ 8,6 cm² kruh pomocí razítka).

e) Na druhém předloktí subjektu se razítkem označí místo pro vyhodnocení placeba.

4. Očkovací postup

a) Inokulum E. coli (ATCC 10536, vypěstované z lyofilizovaného kmene v sojovo-kaseinovém bujónu při 37 °C během 18 až 24 hodin) se adjustuje na přibližně 10⁸ organismů/ml (0,45 transmitance proti TSB slepému pokusu na spektrofotometru)

b) Každé testované místo se naočkuje 10 μΐ E. coli. Inokulum se rozprostře pomocí očkovací smyčky do ~ 3 cm² kruhů a přikryje Hilltop komůrkou (Hilltop Research lne.).

c) Tento postup se opakuje pro každé testované místo na každém předloktí.

5. Odebírání vzorků bakterií (extrakční postup)

a) Připraví se vzorkovací roztok obsahující 0,04 % KH₂PO₄; 1,01 % Na₂HPO₄; 0,1 % Triton X-100; 1,5 % Polysorbatu 80; 0,3 % lecitinu ve vodě, pH nastaveno pomocí 1 mol/1 HCl na

7,8.

b) Přesně po 60 minutách po naočkování se odstraní Hilltop komůrka z místa, ze kterého má být vzorek odebrán. Vzorkovací miska o rozměru 8,6 cm² se umístí na toto místo.

c) Do misky se přidá 5 ml vzorkovacího roztoku.

d) Bakterie se extrahují 30 sekund jemným třením pomocí skleněné stěrky.

e) Vzorkovací roztok se pipetou přenese do sterilní označené zkumavky.

f) Extrakce se opakuje 5 ml vzorkovací tekutiny. Tento úplný extrakční postup se opakuje pro každé místo 60 minut po naočkování.

6. Stanovení množství bakterií

a) Připraví se fosfátový tlumící roztok obsahující 0,117 % Na₂HPO₄; 0,022 % NaH₂PO₄ a 0,85 % NaCl o pH 7,2 až 7,4 které se upraví pomocí 1 mol/1 HCl.

b) Ze zkumavky se sterilně odebere 1,1 ml vzorkovacího roztoku, 0,1 ml roztoku se rozprostře na misku tryptikas-sojového agaru obsahujícího 1,5 % Polysorbatu 80. Zbývající 1 ml se • 9

9·

9 » 9999

9· · ·· · • 9 999

9 · • 9 99 umístí do 9 ml sterilního fosfátového tlumícího roztoku, čímž se dosáhne zředění 1.10 vzorkovacího roztoku. Tento postup se opakuje ještě třikrát (každé sériové zředění).

c) Misky se otočí a inkubují 24 hodin při 35 °C.

d) Potom se spočítají kolonie vzniklé na miskách a výsledky se vypočítají vynásobením tohoto počtu zřeďovacím faktorem (původní vzorek = 10, první zředění = 100, druhé zředění = 1000, atd.) a konečné výsledky se vyjádří jako počet jednotek tvorby kolonií na ml (CFU/ml).

7. Výpočet indexu

Index zbytkové účinnosti vůči Gram negativním bakteriím = logi₀(CFU/ml na místě placeba) - logio(CFU/ml na místě testovaného produktu)

In vivo zbytková účinnost vůči Staphylococcus aureus

Reference: Aly R., Maibach Η. I., Aust L. B., Corbin N. C., Finkey Μ. B., 1994.

1. In vivo efekt kusového antimikrobiálního mýdla obsahujícího 1,5 % a 0,8 % trichlorkarbanilidu vůči dvou druhům patogenních bakterií: J. Soc. Cosmet. Chem. 1981, 35, 351-355.

2. In vivo způsoby testování lokálních antimikrobiálních činidel: J. Soc. Cosmet. Chem. 32, 317-323.

1. Provedení testu

Zbytková antibakteriální účinnost kapalných a kusových mýdlových antibakteriálních produktů se kvantifikuje následujícím způsobem. Redukce se zaznamenávají ze slepého pokusu, neantibakteriálního placebo mýdla, bez dalšího ošetření za použití jednoho předloktí subjektu. Podle definice nebude antibakteriální placebo vykazovat v testu žádnou účinnost.

2. Fáze před testem

Subjekty se informují, aby nepoužívali 7 dní před testováním antibakteriální produkty. Hned před testem se prozkoumají ruce subjektu, zda nemají pořezanou/zničenou pokožku, která by znemožnila jejich účast na testu.

3. Aplikační postup pro na pokožce ponechané testované produkty

a) Obě předloktí se jednou umyjí placebo mýdlem, aby se odstranily veškeré nečistoty nebo přechodné bakterie. Předloktí se opláchnou a vysuší.

b) Instruktor testu označí 10 x 5 cm ošetřované plochy na předloktí.

c) Instruktor aplikuje 0,5 ml testovaného produktu na ošetřovanou plochu 10 sekundovým třením.

• 0

• 0 * 0 * • 0 0 · * 0 • · · 0 • 0 0 0

d) Paže se ponechají vysušit na vzduchu a testovaná místa se označí (~ 8,6 cm² kruh pomocí razítka).

e) Na druhém předloktí subjektu se razítkem označí místo pro vyhodnocení placeba.

4. Očkovací postup

a) Inokulum S. aureus (ATCC 27217, vypěstované z lyofílizovaného kmene v sojovokaseinovém bujónu při 37 °C během 18 až 24 hodin) se adjustuje na přibližně 10⁸ organismů/ml (0,45 transmitance proti TSB slepému pokusu na spektrofotometru)

b) Každé testované místo se naočkuje 10 μΐ S. aureus. Inokulum se rozprostře pomocí očkovací smyčky do ~ 3 cm² kruhů a přikryje Hilltop komůrkou (Hilltop Research lne.).

c) Tento postup se opakuje pro každé testované místo na každém předloktí.

5. Odebírání vzorků bakterií (extrakční postup)

a) Připraví se vzorkovací roztok obsahující 0,04 % KH2PO4; 1,01 % Na₂HPO4; 0,1 % Triton X-100; 1,5 % Polysorbatu 80; 0,3 % lecitinu ve vodě, pH nastaveno pomocí 1 mol/1 HCI na

7,8.

b) Přesně po 60 minutách po naočkování se odstraní Hilltop komůrka z místa, ze kterého má být vzorek odebrán. Vzorkovací miska o rozměru 8,6 cm² se umístí na toto místo.

c) Do misky se přidá 5 ml vzorkovacího roztoku.

d) Bakterie se extrahují 30 sekund jemným třením pomocí skleněné stěrky.

e) Vzorkovací roztok se pipetou přenese do sterilní označené zkumavky.

f) Extrakce se opakuje 5 ml vzorkovací tekutiny. Tento úplný extrakční postup se opakuje pro každé místo 60 minut po naočkování.

6. Stanovení množství bakterií

a) Připraví se fosfátový tlumící roztok obsahující 0,117 % Na₂HPO₄; 0,022 % NaH₂PC>4 a 0,85 % NaCI o pH 7,2 až 7,4 které se upraví pomocí 1 mol/1 HCI.

b) Ze zkumavky se sterilně odebere 1,1 ml vzorkovacího roztoku, 0,1 ml roztoku se rozprostře na misku tryptikas-sojového agaru obsahujícího 1,5 % Polysorbatu 80. Zbývající 1 ml se umístí do 9 ml sterilního fosfátového tlumícího roztoku, čímž se dosáhne zředění T.10 vzorkovacího roztoku. Tento postup se opakuje ještě třikrát (každé sériové zředění).

c) Misky se otočí a inkubují 24 hodin při 35 °C.

d) Potom se spočítají kolonie vzniklé na miskách a výsledky se vypočítají vynásobením tohoto počtu zřeďovacím faktorem (původní vzorek - 10, první zředění = 100, druhé zředění = • * · « ·· 9· · · ·· 9 9 99 · · · · ·

9 9 9 ·· · 9 9 9 ·

9999 99 9 9 99 · · · • · · ··· «···

99 99 9 ·9 9 99 99

1000, atd.) a konečné výsledky se vyjádří jako počet jednotek tvorby kolonií na ml (CFU/ml).

7. Výpočet indexu

Index zbytkové účinnosti vůči Gram pozitivním bakteriím = logi₀(CFU/ml na místě placeba) logio(CFU/ml na místě testovaného produktu)

In vivo test osobní zdravotní péče mytí rukou (HCPHWT)

Reference: Annual Book of ASTM Standards, Vol. 11.05; ASTM označení: E 1174 - 94;

„Standard Test Method for Evaluation of Health Care Personnel Handwash Formulation“

1. Použitý testovací způsob je totožný se způsobem vysvětleným v této referenci s následujícími změnami/objasneními.

a) Testování na subjektu bylo ukončeno extrakcí po prvním omytí, kdy jsou žádoucí pouze data získaná po prvním omytí. Aby byl test platný, vyžaduje alespoň čtyři subjekty.

b) V tomto protokolu byla jako srovnávací pokus použita historická data (tj. v žádném testu nebylo zpracováno srovnávací mýdlo).

c) Testovací látky

Organismus: Serratia marcescens ATCC 14756 (inkubováno 18 až 24 hodin při 25 °C v sojovo-kaseinovém bujónu, adjustováno na ~10⁸ organismů/ml zředěním na 0,45 transmitanci na spektrofotometru).

Ředicí tekutina: fosfátový pufr (0,1 % Triton X-100; 0,3 % lecitin; 1,5 % Tween 80) spH upraveným na 7,2 pomocí 1 mol/1 HCI.

Agar: sojovo-kaseinový agar s 1,5 % polysorbatu 80.

d) Postup aplikace

Laborant umístí 2,0 ml testovaného na pokožce ponechaného přípravku na ruku subjektu. Subjekt poté rozprostře přípravek na ruce otírajíce 30 sekund dlaň, hřbet ruky, prsty a místa mezi prsty, kůžičky a lůžka nehtů. Ruce se neosušují.

e) Bakterie se spočítají provedením sériových zředění (1:10) inokula nebo extrahovaných vzorků a nanesením 0,1 ml roztoku na misky. Výsledky se uvádějí jako log redukce bakterií ze základní linie.

Index okamžité redukce zárodků mikrobů po prvním omytí = log (CFU) v základním extraktu - log (CFU) v extraktu po prvním omytí • · • · · · 0 0 · · · · · • 0 000 00 · 0 00 00 0 · · 0 0 0 0000

00 00 0000 00 00

Index okamžité redukce zárodků mikrobů po desátém omytí = log (CFU) v základním extraktu - log (CFU) v extraktu po desátém omytí

f) Ruce byly dekontaminovány ponořením do 70% ethanolu na 15 sekund a potom byly 5 minut umývány mýdlem a vodou.

Test řízené aplikace na předloktí (FCAT)

Reference: Ertel K. D. a kol.: „A Forearm Controlled Application Technique for Estimating the Relative Mildness of Personál Cleansing Products“, J. Soc. Cosmet. Chem. 1995, 46, 67-76.

Test řízené aplikace na předloktí je srovnávací test nebo FCAT, který rozpoznává rozdíly v jemnosti produktu vůči pokožce. Testovaný produkt se porovnává se srovnávacím pokusem standardního mýdla.

Omezení testované skupiny

Používají se testované skupiny 20 až 30 subjektů ve věku 18 až 55 let, které se pravidelně myjí mýdlem. Potenciální subjekty, které (1) mají počáteční stupeň vysušení předloktí odhadnutý během počátečního vyšetření 3,0 nebo vyšší, (2) mají na předloktí rakovinu kůže, ekzém nebo lupenku, (3) přijímají injekční inzulín, (4) jsou těhotné nebo kojící nebo (5) léčí problémy spojené s pokožkou nebo kontaktní alergií, jsou vyloučeny. Subjekty se musí vyvarovat horkým koupelím, plavání a soláriím a musí se během studie zdržet aplikace jakýchkoli mýdel, čistících produktů, krémů nebo gelů na jejich předloktí. Alespoň dvě hodiny před třídícím procesem nesmí subjekty ponořit svá předloktí do vody. Studie se provádí s náhodně vybraným produktem. Asistent by měl prověřit správný postup ošetření a tento dokumentovat před omytím každého subjektu.

Produkty se na předloktí aplikují celkem devětkrát (9): první čtyři (4) dny dvakrát (2) každý den a jedenkrát (1) závěrečný den. Pro snadnost testu musí být prohlídky odděleny minimálně třemi hodinami.

Všichni asistenti musí mít na sobě během omývání rukavice na jedno použití, které se mezi jednotlivými ošetřeními oplachují a mezi jednotlivými subjekty vyměňují.

Srovnávací produkt

Srovnávací produkt je svinutý kus mýdla obsahující:

56,1 % tallowatu sodného (sodné soli vzniklé z loje)

18,7 % kokoatu sodného

0,7 % chloridu sodného ·· · · · · · · · · • · ·· · · · · · ··· · · · β ·· ·· · • · · · · · · · • · ·· · · · · ·· · · % vody

0,5 % minoritu (parfém, nečistoty)

Postup aplikace produktu

Jak testovaný tak srovnávací produkt se testuje na stejné paži. Používá se následující postup.

1. Subjekty si navlhčí celý volámí povrch předloktí vodou z kohoutku o teplotě 53 až 56 °C krátkým podržením paží pod touto tekoucí vodou.

2. Asistent navlhčí čtvrtinu vrstvy (přibližně 20 x 15 cm) Masslinn® osušky tekoucí vodou a potom osušku jemně vyždímá, aby se odstranila přebytečná voda.

3. Asistent aplikuje produkt na paže, přičemž začíná s tímto produktem označeným na místě nejblíže lokti za použití následujících vhodných postupů:

Kapalný produkt

a) Na střed příslušné označené oblasti se stříkačkou rozpráší 0,10 ml testovaného produktu.

b) Pod tekoucí vodou se navlhčí dva prsty v latexové rukavici (ukazovák a prostředník).

c) Vlhkými prsty se krouživými pohyby na místě aplikace vytvoří během 10 sekund pěna.

d) Pěna zůstává na místě aplikace po dobu 90 sekund, potom se oplachuje 15 sekund pod tekoucí vodou tak, aby se nesmyla pěna z vedlejších míst. Až se po 10 sekundách oplachování ukončí, tak asistent po dobu 5 sekund zbývajícího oplachování jemně tře oplachované místo prsty v rukavici.

Kusový produkt

a) Pod tekoucí vodou se navlhčí dva prsty v latexové rukavici (ukazovák a prostředník).

b) Kusový produkt se krátkým podržením pod tekoucí vodou navlhčí. Testované kusy musí být na začátku každého dne navlhčeny pod tekoucí vodou.

c) Navlhčenými prsty se krouživými pohyby tře 15 sekund povrch kusového produktu, až se na kusu a prstech vytvoří pěna.

d) Namydlenými prsty se krouživými pohyby tře 10 sekund místo aplikace, až se na pokožce vytvoří pěna.

e) Pěna zůstává na místě aplikace po dobu 90 sekund, potom se oplachuje 15 sekund pod tekoucí vodou tak, aby se nesmyla pěna z vedlejších míst. Až se po 10 sekundách oplachování ukončí, tak asistent po dobu 5 sekund zbývajícího oplachování jemně tře oplachované místo prsty v rukavici.

Ubrouskový produkt • · · · · · · ·

0 00000 0 0 *0 • 0 0 0 0 · · ·· · · · · 0 · 0 0 0 · 00

a) Ubrousek se příčně přeloží na polovinu a jemně se s ním krouživými pohyby tře příslušná oblast.

b) Místo se nechá 90 sekund schnout na vzduchu. Místo se neoplachuje.

Na pokožce ponechaný produkt

a) Na střed příslušné označené oblasti se stříkačkou rozpráší 0,10 ml testovaného produktu.

b) Krouživými pohyby se prsty v rukavici pohybuje 10 sekund na místě aplikace.

c) Místo se nechá 90 sekund schnout na vzduchu. Místo se neoplachuje.

4. Zatímco se čeká na uplynutí 90 sekund, tak se výše zmíněný postup opakuje na zbývajících aplikačních místech na paži a postupuje se po paži směrem dolů k zápěstí.

5. Kroky 1 až 4 se opakují na příslušných testovaných plochách tak, aby na testovaných plochách byly provedeny dvě aplikace.

6. Když mají všechny aplikační plochy dvě aplikace produktů, tak asistent jemně vysuší paže subjektu papírovou osuškou najedno použití.

Vyhodnocení

Pokožka na každé ošetřené ploše se vyhodnotí expertem na začátku a tři hodiny po konečném omytí. Ošetřené plochy se vyhodnotí pod 2,75 x zvětšením (model KFM-1A Luxo Illuminated Magnifying Lamp, Marshall Industries, Dayton, OH) s řízeným osvětlením (General Electric Cool White, 22 W, 8” Circuline fluorescent bulb).

Pokožka se vyhodnotí expertem z hlediska vysušení a hodnocení se určí na základě definicí uvedených níže.

Tabulka 1

Stupnice třídění pro paže Hodnocení Vysušení pokožky 0 Žádné vysušení.

1,0 Mohou být vidět políčka nepatrné práškovitosti a nahodilá políčka malých šupinek.

2,0 Všeobecná nepatrná práškovitost. Může být patrné počáteční praskání nebo nahodilé malé šupinky.

3,0 Všeobecná mírná práškovitost a/nebo vážné praskání a šupinky.

4,0 Všeobecná vážná práškovitost a/nebo vážné praskání a šupinky.

• · • · «··· ·· · ···· » ······ 4 4 44 44 4

4 444 4444 ·· 44 44 ···· ·· 44

5,0 Všeobecné těžké praskání a šupinky. Mohou být patrné ekzémové změny.

Může být patrná práškovitost, ale ne nápadná. Může být vidět krvácející praskliny.

6,0 Všeobecné kritické praskání. Mohou být patrné ekzémové změny. Mohou být patrné krvácející praskliny. Velké šupinky mohou začít mizet.

FCAT obecně vyvolává pouze jemné nebo mírné podráždění pokožky, nicméně pokud dosáhne ošetřené místo hodnocení 5,0 nebo výše vjakékoli době během studie, mělo by být přerušeno ošetření na všech místech subjektu.

Data

Když se vyhodnotí všechny subjekty na konci testu, určí se následující hodnoty:

Rc₀ = Průměrné hodnocení plochy srovnávacího produktu na počátku testu Rcf = Průměrné hodnocení plochy srovnávacího produktu na konci testu Rt₀ = Průměrné hodnocení plochy testovaného produktu na počátku testu Rtf = Průměrné hodnocení plochy testovaného produktu na konci testu

Existuje mnoho vnějších podmínek, které by mohly ovlivňovat FCAT, jako např. relativní vlhkost a měkkost vody. Test je platný pouze tehdy, když je pozorovatelná dostatečná odezva pokožky vůči srovnávacímu produktu. Aby byl test platný, tak musí být srovnávací odezva větší než 1,0 (tj. Rcf-Rc_o>l,0).

Index jemnosti testovaného produktu při daném testu je rozdíl odezvy pokožky na dva produkty.

Index jemnosti = (Rcf - Rc_o) - (Rtf - Rt₀)

Konzistence (k) a smykový koeficient (n) lipofilního činidla zvlhčujícího pokožku

Ke stanovení smykového koeficientu (n) a konzistence (k) lipofilního činidla zvlhčujícího pokožku se používá Carrimed CSL 100 Controlled Stress Rheometer. Stanovení se provádí při 35 °C s 4 cm 2° kónickým měřícím systémem typicky osazeným 51 pm otvorem a provádí se via programovanou aplikaci napětí ve smyku (typicky 6.10'⁷ N/cm² až 5.10'⁵ N/cm²) za čas. Jestliže má toto napětí za následek deformaci vzorku, tj. pnutí naměřené geometrie alespoň 10-4 rad/s, potom se rychlost pnutí uvádí jako smyková rychlost. Tato data se používají k vytvoření proudové závislosti viskozity μ na smykové rychlosti γ’. Tato proudová závislost může být potom modelována tak, aby poskytla matematický výraz, který popisuje chování materiálu • · v určitých mezích smykového koeficientu a smykové rychlosti. Tyto výsledky byly získány následujícím zcela akceptovaným modelem mocninového zákona (viz. např.: Chemical

Engineering od autorů Coulson a Richardson, Pergamon, 1982 nebo Transport Phenomena od autorů Bird, Stewart a Lightfoot, Wiley, 1960):

Viskozita, μ = k(y’)ⁿ⁴

Viskozita na pokožce ponechaného antimikrobiálního přípravku

Ke stanovení viskozity zde popisovaných na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků se používá Wells-Brookfield Cone/Plate Model DV-H+ Viscosimeter. Stanovení se provádí při 25 °C s 2,4 cm° konickým (Spindle CP-41) měřícím systémem s 0,013 mm otvorem mezi dvěma malými kolíčky na příslušném kuželu a desce. Měření se provádí vstřiknutím 0,5 ml analyzovaného vzorku mezi kužel a desku a rotací kuželu pro nastavenou rychlost 1 rpm. Odpor rotace kuželu má za následek kroutící moment, který je úměrný napětí ve smyku kapalného vzorku. Odečte se velikost kroutícího momentu a vypočítá se pomocí viskozimetru na absolutní setinové jednotky tlaku (mPa) na základě geometrických konstant kuželu, rychlosti rotace a smyku odpovídajícímu kroutícímu momentu.

Příklady provedení vynálezu:

Následující příklady dále popisují a demonstrují provedení v rámci předloženého vynálezu. V následujících příkladech se všechny složky udávají v aktivních množstvích. Příklady jsou určeny pouze pro účel ilustrace a nejsou vytvořeny jako omezení předloženého vynálezu, protože jsou možné mnohé variace bez odchýlení se od myšlenky a rámce tohoto vynálezu.

Složky jsou označeny chemickými nebo CTFA názvy.

Podle následujících tabulek bylo připraveno patnáct na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků:

9

9·

Na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky

Složka	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3	Příklad 4	Příklad 5
Minerální olej	1,00%	1,00%	1,00%	1,00%	0,00 %
Propylenglykol	1,00%	1,00%	1,00%	1,00%	1,00 %
Dodecylsulfat amonný	0,60 %	0,60 %	0,60 %	0,60 %	0,60 %
Kyselina citrónová	4,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
Citrát sodný	3,30 %	0,00 %	2,00 %	0,00 %	0,00 %
Kyselina jantarová	0,00 %	4,00 %	0,00 %	0,00 %	4,00 %
Jantaran sodný	0,00 %	3,30 %	0,00 %	0,00 %	3,20 %
Kyselina jablečná	0,00 %	0,00 %	2,50 %	0,00 %	0,00 %
Kyselina malonová	0,00 %	0,00 %	0,00 %	4,00 %	0,00 %
Malonat sodný	0,00 %	0,00 %	0,00 %	3,20 %	0,00 %
Steareth 20	0,55 %	0,55 %	0,55 %	0,55 %	0,00 %
Steareth 2	0,45 %	0,45 %	0,45 %	0,45 %	0,00 %
Triclosan®	0,15%	0,15 %	0,15 %	0,15%	0,15%
Ostatní	0,36 %	0,36 %	0,36 %	0,36 %	0,36 %
Voda	doplněk do 100 %	doplněk do 100 %	doplněk do 100 %	doplněk do 100%	doplněk do 100 %
pH	4,0	4,5	3,9	3,9	3,9
Microtox index anionického	1	1	1	1	1
povrchově aktivního činidla
Velikost hlavní skupiny	malá	malá	malá	malá	malá
anionického povrchově aktivního činidla
Primární délka řetězce	12	12	12	12	12
anionického povrchově aktivního činidla

ΦΦΦ · • ··· φ · • φ φ φ φ φ

Složka	Příklad 6	Příklad 7	Příklad 8	Příklad 9	Příklad 10	Příklad 10a
Minerální olej	0,00 %	0,00 %	1,00 %	1,00 %	1,00%	1,00%
Propylenglykol	1,00%	1,00%	1,00%	1,00%	1,00%	1,00%
Dodecylsulfat amonný	0,60 %	0,60 %	0,60 %	0,60 %	1,00 %	0,60 %
Kyselina citrónová	0,00 %	0,00 %	2,50 %	2,50 %	4,00 %	0,00 %
Citrát sodný	0,00 %	3,70 %	2,00 %	2,00 %	3,20 %	0,00 %
Kyselina j antarová	4,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
Jantaran sodný	3,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
Kyselina jablečná	0,00 %	4,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
Kyselina	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	2,50 %
polyakrylová/polyakrylat sodný*
Steareth 20	0,55 %	0,00 %	0,55 %	0,08 %	0,28 %	0,08 %
Steareth 2	0,45 %	0,00 %	0,45 %	0,07 %	0,23 %	0,07 %
Oleth 20	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,08 %	0,28 %	0,08 %
Oleth 2	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,07 %	0,23 %	0,07 %
Triclosan®	0,00 %	0,50 %	0,50 %	0,15%	0,25 %	0,15 %
Thymol	1,00%	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
Ostatní	0,36 %	0,36 %	0,36 %	0,36 %	0,36 %	0,36 %
Voda	doplněk	doplněk	doplněk	doplněk	doplněk	doplněk
	do 100%	do 100%	do 100%	do 100%	do 100%	do 100%
pH	3,2	5,0	3,9	3,9	3,9	3,8
Microtox index anionického	1	1	1	1	1	1
povrchově aktivního činidla
Velikost hlavní skupiny	malá	malá	malá	malá	malá	malá
anionického povrchově aktivního činidla
Primární délka řetězce	12	12	12	12	12	12
anionického povrchově aktivního činidla

1!-¹-¹Acumer 1020 prodávaný firmou Rohm & Haas

A-2 φφ φφ ♦♦ ·· ·· ·· « · ♦ · ♦··· · · · ♦ • · · · · · · ···♦ * e φ φ φ » φ φ · ·· ·· · •φ φ φφφ φφφφ • φ φφ φφ φφφ· φ * ··

Složka	Příklad 11.	Příklad 12	Příklad 13	Příklad 14	Přiklaď 15
Minerální olej	1,00%	1,00%	1,00%	1,00%	1,00%
Propylenglykol	1,00%	1,00%	1,00%	1,00 %	1,00%
Dodecylsulfat amonný	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,60 %
Laurethsulfat amonný	0,00 %	5,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
Hostapur SAS 60 (SPS)	1,00%	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
C14-C16 alfaolefinsulfonat	0,00 %	0,00 %	2,00 %	0,00 %	0,00 %
sodný Lauroylsarkosinat sodný	0,00 %	0,00 %	0,00 %	1,00%	0,00 %
Kyselina citrónová	0,055 %	7,50 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
Citrát sodný	0,00 %	4,00 %	2,00 %	0,00 %	0,00 %
Kyselina jantarová	4,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
Jantaran sodný	0,67 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %
Kyselina jablečná	0,00 %	0,00 %	2,50 %	0,00 %	0,00 %
Kyselina malonová	0,00 %	0,00 %	0,00 %	4,00 %	0,00 %
Malonat sodný	0,00 %	0,00 %	0,00 %	3,20 %	0,00 %
Kyselina salicylová	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,50 %
Steareth 20	0,55 %	0,55 %	0,55 %	0,55 %	0,55 %
Steareth 2	0,45 %	0,45 %	0,45 %	0,45 %	0,45 %
Triclosan®	0,15 %	3,00 %	0,15 %	0,01 %	0,15%
Kokamidopropyl betain	0,00 %	0,00 %	0,00 %	4,00 %	0,00 %
Polyquat 10	0,00 %	0,00 %	0,00 %	0,40 %	0,00 %
Ostatní	0,36 %	0,36 %	0,36 %	0,36 %	0,36 %
Voda	doplněk do	doplněk do	doplněk do	doplněk do	doplněk do
	100 %	100 %	100%	100%	100%
pH	3-6	3-6	3-6	3-6	3-6
Microtox index anionického	n/a	150	20	<150	1
povrchově aktivního činidla Velikost hlavní skupiny anionického povrchově aktivního činidla	malá	velká	malá	velká	malá

• 0 0 0·9·

0000 00 00

Primární délka anionického aktivního činidla

řetězce povrchově

15,5

12

14-16

12

12

Všechny ukázané na pokožce ponechané antimikrobiální přípravky mají Index zbytkové účinnosti vůči Gram negativním bakteriím vyšší než 0,3, Index zbytkové účinnosti vůči Gram pozitivním bakteriím vyšší než 0,5, Index okamžité redukce zárodků mikrobů po jednom omytí vyšší než 1,0 a Index jemnosti vyšší než 0,3.

Postup přípravy příkladů na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků

Když se použije minerální olej, tak se v nádobě předem smíchá minerální olej, propylenglykol, aktivní složka, steareth 2 a 20, oleth 2 a 20 a voda, která se přidá v množství 50 % hmotnostních zmíněných složek (olej, glykol, aktivní složka, steareth látky a oleth látky). Vše se zahřeje na 92 °C ± 6 °C. Do předmíchávací nádrže se přidá další voda v množství 50 % hmotnostních zmíněných složek (olej, glykol, aktivní složka, steareth látky a oleth látky).

Zbylá voda se kromě 5 % hmotnostních přidá do druhé mísící nádrže. le-li potřeba, tak se do mísící nádrže přidá předmíchaná směs. Do mísící nádrže se přidají povrchově aktivní činidla. Látky se zahřejí na 86 °C ± 6 °C a míchají se dokud se nerozpustí. Vše se ochladí na méně než 56 °C, přidá se kyselina a antibakteriální aktivní složka, pokud není vpředmíchané směsi, a parfémy. Vše se míchá, dokud se látky nerozpustí. pH se nastaví pomocí potřebného tlumícího roztoku (NaOH nebo tlumící sůl) na požadovanou hodnotu. Ke kompletaci produktu se přidá zbývající voda.

Průmyslová využitelnost:

Vynález je použitelný pro výrobu na pokožce ponechaných antimikrobiálních přípravků vykazujících zbytkovou účinnost vůči Gram pozitivním, Gram negativním bakteriím a snižujících tvorbu zárodků mikrobů na pokožce.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:

   a) 0,001 až 5 % hmotnostních antimikrobiální aktivní složky;

   b) 0,05 až 10 % hmotnostních anionického povrchově aktivního činidla;

   c) 0,1 až 10 % hmotnostních činidla dodávajícího protony a

   d) 0 až 99,85 % hmotnostních vody;

   kde pH tohoto přípravku je upraveno na 3,0 až 6,0 a kde tento na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek má Index zbytkové účinnosti vůči Gram negativním bakteriím větší než 0,5 a kde tento na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek má Index jemnosti větší než 0,3.
2. 2. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:

   a) 0,001 až 5 % hmotnostních antimikrobiální aktivní složky;

   b) 0,05 až 10 % hmotnostních anionického povrchově aktivního činidla;

   c) 0,1 až 10 % hmotnostních činidla dodávajícího protony a

   d) 0 až 99,85 % hmotnostních vody;

   kde pH tohoto přípravku je upraveno na 3,0 až 6,0 a kde tento na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek má Index zbytkové účinnosti vůči Gram pozitivním bakteriím větší než 0,5 a kde tento na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek má Index jemnosti větší než 0,3.
3. 3. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek vyznačující se tím, že je účinný proti Gram pozitivním bakteriím, Gram negativním bakteriím, houbám, kvasinkám, plísním a virům, a že obsahuje:

   a) 0,001 až 5 % hmotnostních antimikrobiální aktivní složky;

   b) 0,05 až 10 % hmotnostních anionického povrchově aktivního činidla;

   c) 0,1 až 10 % hmotnostních činidla dodávajícího protony a

   d) 0 až 99,85 % hmotnostních vody;

   kde pH tohoto přípravku je upraveno na 3,0 až 6,0 a kde tento na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek má Index okamžité redukce zárodků mikrobů po prvním omytí ·· ·· ·4 ·· *♦ ·· • ·· · · 9 9 9 · 9 9 9 • 9 9 · · · · 9 9 9 9

   9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 · · · · · · · ·

   99 99 99 9999 99 99 větší než 1,0 a kde tento na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek má Index jemnosti větší než 0,3.
4. 4. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek podle jakéhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že antimikrobiální aktivní složka je vybrána ze skupiny obsahující Triclosan®, Triclocarban®, Octopirox®, PCMX, ZPT, přírodní esenciální oleje a jejich klíčové složky a z jejich směsí.
5. 5. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek podle jakéhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že anionické povrchově aktivní činidlo má Microtox Index menší než 150.
6. 6. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek podle jakéhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že anionické povrchově aktivní činidlo je vybráno ze skupiny obsahující alkylsulfaty a ethersulfaty sodné a amonné mající délky řetězce převážně 12 a 14 atomů uhlíku, olefinsulfaty mající délky řetězce převážně 14 a 16 atomů uhlíku a parafinsulfonaty mající délky řetězce od 13 do 17 atomů uhlíku a z jejich směsí.
7. 7. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek podle jakéhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že činidlem dodávajícím protony je organická kyselina mající tlumivou kapacitu větší než 0,005.
8. 8. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek podle jakéhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že činidlo dodávající protony je vybráno ze skupiny obsahující kyselinu adipovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu jantarovou, kyselinu glykolovou, kyselinu glutarovou, kyselinu benzoovou, kyselinu malonovou, kyselinu salicylovou, kyselinu glukonovou, kyselinu polyakrylovou, jejich soli a z jejich směsí.
9. 9. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek podle nároků laž5 vyznačující se tím, že činidlem dodávajícím protony je minerální kyselina.

   φφ φφ ·♦ φφ ·· • ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφφφ ·· φ φφφφ • ······ φ φ * · · · · • Φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ ·*·· φφ φφ
10. 10. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek podle jakéhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že poměr množství neanionických povrchově aktivních činidel vůči množství anionických povrchově aktivních činidel tvořících antibakterální čistící přípravek je menší než 1:1.
11. 11. Na pokožce ponechaný antimikrobiální přípravek podle jakéhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že obsahuje 0,2 až 10 % hmotnostních lipofilního činidla zvlhčujícího pokožku.
12. 12. Způsob poskytnutí zlepšené zbytkové účinnosti vůči Gram negativním bakteriím vyznačující se tím, že se na lidskou pokožku použije bezpečné a účinné množství přípravku podle jakéhokoli z předcházejících nároků.
13. 13. Způsob léčby akné vyznačující se tím, že se na lidskou pokožku použije bezpečné a účinné množství přípravku podle jakéhokoli z předcházejících nároků.