HU226106B1 - Parenteral formulations comprising a carbamazepine derivative - Google Patents
Parenteral formulations comprising a carbamazepine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HU226106B1 HU226106B1 HU0004362A HUP0004362A HU226106B1 HU 226106 B1 HU226106 B1 HU 226106B1 HU 0004362 A HU0004362 A HU 0004362A HU P0004362 A HUP0004362 A HU P0004362A HU 226106 B1 HU226106 B1 HU 226106B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- parenteral
- water
- glucose
- active ingredient
- containers
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 20
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 12
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 10
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006750 UV protection Effects 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000005361 soda-lime glass Substances 0.000 description 1
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 239000011125 type II (treated soda lime glass) Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány egy 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamidszármazékot tartalmazó parenterális készítményekre vonatkozik.
Az 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamidok ismert görcsoldó szerek, amelyeket például epilepsziás rohamból származó görcsök kezelésére használnak.
Az 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamidok orális formái ismertek, és alkalmasak hosszabb időn át tartó kezelés során történő ismételt adagolásra a vérben a hatóanyag egyenletes koncentrációjának biztosítására. Előfordulhat azonban, hogy sürgős esetekben egy epilepsziás betegnek az orális készítmény nem adható be, és ez a készítmény minden esetben nem feltétlenül biztosítja a szükséges azonnali választ.
A fentieknek megfelelően szükség van parenterális készítmények, különösen olyan készítmények kifejlesztésére, amelyek az 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamidokon alapuló görcsoldó szerek intravénás adagolására alkalmasak.
Az 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamidok - ismert módon - vízben, kívánt esetben szerves társoldószerrel parenterális készítménybe foglalhatók.
A találmány olyan parenterális készítményre vonatkozik, amely hatóanyagként egy 5H-dibenz[b,f]azepin5-karboxamid-származékot és oldószerként vizet tartalmaz.
A parenterális készítmény alkalmas lehet intravénás adagolásra. Ezen forma beadásakor jelentkező azonnali válasz nagyon kívánatos sürgősségi esetekben. Emellett, mivel abszorpciós folyamat nincs közbeiktatva, a hatóanyag dózisa vagy vérkoncentrációja nagyobb pontossággal és sebességgel állítható be.
A hatóanyag és az előállítására alkalmas eljárások a szakterületeken ismertek. A hatóanyag a 10- és 11-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített.
Ismert előnyös vegyület a karbamazepin (Tegretol®) és a 10-oxa-karbazepin (Trileptal®).
A találmány a 10-hidroxi-10,11-tetrahidrokarbamazepinre (a továbbiakban VEGYÜLET) és gyógyszerkészítmény előállítására való alkalmazására vonatkozik. A VEGYÜLET-nek van egy királis centruma, és racém elegy formában használható.
Azt találtuk, hogy a VEGYÜLET, amely korábban nem volt kereskedelmi forgalomban, egy kereskedelmi szempontból elfogadható, jól tolerált és stabil készítménnyé alakítható, amely 3 hónaptól akár 2, sőt 3 évig is alkalmas intravénás adagolásra.
A VEGYÜLET vízben való oldhatósága legfeljebb
4.5 mg/ml, előnyösen 3,2-4,2 mg/ml, előnyösebben
2.5 mg/ml 25 °C-on és előnyösen 4,0 és 7,0 közötti pH-érték mellett. Ezen oldhatósági tartományokon belül a hatóanyag előnyösen alakítható készítménnyé szerves társoldószer vagy bármilyen más szolubilizáló segédanyag alkalmazásának szükségessége nélkül.
Az intravénásán adagolható ismert parenterális készítményekben a hatóanyagot oldó szer víz vagy vízalapú. A „vízalapú kifejezésen olyan oldószert értenek, amely vízből és vízzel elegyedő szerves oldószerből vagy szerves oldószerekből áll. Amikor szerves társoldószert alkalmaznak, az előnyösen legfeljebb tömeg%-ban, például 0,5-10, előnyösebben 1-10 tömeg%-ban van jelen. Megfelelő oldószerek a szakterületen általánosan használt vízzel elegyedő oldószerek, például a propilénglikol, polietilénglikol 300, a polietilénglikol 400 és az etanol. Szerves társoldószereket előnyösen csak olyan esetekben alkalmaznak, amikor a hatóanyag nem oldódik vízben elegendő mértékben ahhoz, hogy egyetlen dózis formájában terápiásán hatásos mennyiséget biztosítson.
A találmány szerint az oldószer víz.
A találmány szerinti parenterális, például intravénásán adagolható készítmény a VEGYÜLET-et és víz oldószert tartalmaz.
Az intravénás adagolásra alkalmas parenterális készítményeket előnyösen úgy állítják elő, hogy annak az ozmózisnyomása a testnedvekével azonos legyen. Ennek megfelelően egy parenterális készítmény egy izotóniás szert tartalmaz, amely a készítmény ozmózisnyomását a testnedvével azonossá teszi.
A találmány szerinti készítmény hatóanyagként a VEGYÜLET-et és egy víz oldószert, valamint izotóniás szerként glükózt tartalmaz.
Az izotóniás szereket olyan mennyiségekben használják, amelyek a parenterális készítmény ozmózisnyomását a testnedvekével azonossá teszik. A kívánt hatás eléréséhez szükséges pontos mennyiség különböző tényezőktől, így a parenterális készítményben a hatóanyag koncentrációjától függ, amelyet a szakember rutinkísérletekkel meghatározhat bármilyen feltalálói gondolat nélkül, csupán az általános ismeretek felhasználásával.
Az izotóniás szert a tulajdonságokra, például a hatóanyag stabilitására tekintettel választják ki. Bizonyos izotóniás szerek elősegíthetik a hatóanyagok oxidációs lebomlási termékeinek a képződését. Ez különösen problémás, amikor a parenterális készítmény vízalapú, és a hatóanyag vagy bomlásterméke(i) vízben oldhatatlan(ok).
Az oxidációs lebomlási termékek képződési valószínűségének csökkentésére előnyös, különösen a vízalapú oldatok esetében, ha a parenterális készítményt a levegőtől alaposan megtisztítjuk a csomagolás során. Mindazonáltal, még ha gondoskodunk is egy megtöltött tartály levegőtől való megtisztításáról, a nagy térfogatú, például 100 ml-nél nagyobb, különösen a kb. 250 ml-nél nagyobb térfogatú parenterális készítmények esetében aránylag rövid tárolási időszak után már oxidációs lebomlási termékek mutathatók ki.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a kis térfogatú kb. 100 ml vagy kevesebb - parenterális készítmények esetében, a megtöltött tartály nitrogénnel vagy más közömbös gázzal való gondos átfúvatása után az oxidációs lebomlási termékek képződése elkerülhető. Ha a készítményeket gondosan megtisztítjuk az oxigéntől, az oldott oxigéntartalom 2 mg/ml, például 1 mg/ml vagy kisebb lehet.
Meglepő módon azt is megállapítottuk, hogy a VEGYÜLET-et tartalmazó, még nagy térfogatú parenterális készítmény esetében is az izotóniás szer típusának és mennyiségének szakszerű megválasztásával az
HU 226 106 Β1 oxidációs lebomlási termékek képződése elkerülhető az elővigyázatosságból végzett, gázrendszerrel való átfúvatástól függetlenül is, ha az izotóniás szer glükóz. A glükóz alkalmazása különösen előnyös, amikor a VEGYÜLET az oxidációs lebomlás következtében vízben nagymértékben oldhatatlan vegyületté alakul, amely még színes is lehet.
A glükóz alkalmazott mennyisége az alkalmazott hatóanyag mennyiségétől függ. A glükózt előnyösen legfeljebb 5 tömeg%, például 0,5-5 tömeg% mennyiségben, előnyösebben 4,75 tömeg% mennyiségben használhatjuk a parenterális készítmény tömegére vonatkoztatva.
Az előnyös parenterális készítményben a VEGYÜLET 2-4,5, előnyösen 2-3,5, például 2,5 mg/ml koncentrációban van jelen. A készítmény a glükózt előnyösen legfeljebb 5 tömeg%, például 0,5-5 tömeg%, előnyösebben 4,75 tömeg% mennyiségben tartalmazza a parenterális készítmény tömegére vonatkoztatva.
A találmány tárgya egy másik vonatkozásában a nevezett hatóanyag alkalmazása a fentebb meghatározott parenterális készítmények előállítására.
Az eljárást hagyományos, a parenterális készítmények, például intravénás készítmények gyártására a szakterületen alkalmazott módon valósíthatjuk meg. Valamennyi felhasznált anyag - magától értetődően orvosi minőségű.
A parenterális készítmény előállítását közömbös, például rozsdamentes acélból készült reaktoredényben, kívánt esetben közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt végezzük. Az eljárás abból áll, hogy izotóniás szerként a glükózt, kívánt esetben monohidrát formájában hozzáadjuk a hatóanyag vízzel készült oldatához.
Előnyös esetben úgy járunk el, hogy a reakcióedénybe vizet töltünk, és a rendszert kb. 80 °C-ra melegítjük. A hatóanyagot emelt hőmérsékleten és keverés közben adhatjuk az oldószerhez. Az izotóniás szert ezután adhatjuk a hatóanyag oldatához. A glükózt izotóniás szerként előnyösen monohidrátja formájában alkalmazzuk, az oldódás elősegítésére. A glükózt a hatóanyag lehűtött oldatához adjuk, a glükóz lebomlásának elkerülése céljából. A kapott készítményt ezután vízzel hígíthatjuk az injekció végső térfogatára.
A kapott parenterális készítményt előnyösen közömbös atmoszféra alatt tartjuk és visszük át a tartályokba, például kanülrendszer segítségével, szintén közömbös atmoszférában.
A találmány szerinti parenterális készítményeket tartályokba csomagoljuk. A tartályokat olyan anyagból készültek közül választhatjuk, amelyek nem, vagy lényegében nem lépnek reakcióba a parenterális készítménnyel.
Üvegtartályokat használhatunk, noha a műanyag tartályok, például a műanyag infúziós zsákok alkalmazása előnyösebb.
Az üvegtartályok szódamészből és boroszilikátból készülhetnek. A szódamész üvegre mint a USP szerinti II típusú, a boroszilikát üvegre mint a USP szerinti I típusú üvegre utalunk. Előnyösek a Pharma Hameln FRG által gyártott üvegtartályok.
A műanyag tartályokat, és különösen a műanyag infúziós zsákokat előnyben részesítjük az üvegtartályokkal szemben, mivel aránylag kis súlyúak és nem törékenyek, és így könnyebben tárolhatók. Ez különösen vonatkozik a nagy térfogatú parenterális készítményekre.
A műanyag tartályok főként hőre lágyuló polimerekből készülhetnek. A műanyagok emellett adalékokat, például lágyítókat, töltőanyagokat, antioxidánsokat, antisztatikus szereket és más, a szakterületen ismert komponenseket tartalmazhatnak speciális célokra. A jelen találmány szerinti alkalmazásra megfelelő műanyagok előnyösen ellenállnak a hősterilizáláshoz szükséges emelt hőmérsékletnek. Előnyös műanyag tartályok a műanyag infúziós zsákok, amelyeket nem PVC műanyagokból készítenek, és a szakterületen ismertek.
A tartályrendszerrel kapcsolatos fő megfontolás a védelem, amelyet az oldatok UV általi lebomlásával szemben nyújtanak. Kívánt esetben egy borostyánszínű, vas-oxidot tartalmazó üveg, vagy egy, a tartályra illesztett átlátszatlan bevonat megfelelő UV elleni védelmet nyújthat.
A legkülönbözőbb méretű tartályokat használhatjuk. A tartályokat egyszerűen a kis térfogatú, azaz 100 ml vagy kisebb térfogatú, és a nagy térfogatú, azaz 100 ml feletti és jellemzően 250 ml térfogatú tartályok csoportjára oszthatjuk. A hatóanyag vízben való aránylag kis oldhatóságára tekintettel (a VEGYÜLET oldhatósága 3,2-4,2 mg/ml 25 °C-on és 5,8 és 6,0 közötti pH-η) előnyös nagy térfogatú, például 100 ml feletti, vagy előnyösebben 250 ml térfogatú parenterális készítményt használni, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségét egyetlen tartály magában foglalja.
A hatóanyag egyszeres dózis formájában vizes oldatban egy olyan tartályban készíthető ki, amely dózis a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazza. Az egyszeres dózisforma előnyösen 600 mg VEGYÜLET-et 240 ml vízben tartalmaz, és az izotóniás szer (glükóz) előnyösen 4,75 tömeg%-ban van jelen.
A parenterális készítménynek a tartályból a beteg testébe történő vezetésére használt eszköz bármely eszköz lehet, amelyet a szakterületen terápiás szereknek, mint parenterális készítményeknek tartályokból való adagolására általánosan használnak.
Bár az eszköz és a parenterális készítmény közötti érintkezési idő rendszerint rövid, ezzel együtt bensőséges is lehet, és ezért biztosítani kell az eszköznek az injektálható oldattal való kompatibilitását. Ennek megfelelően az eszköz anyaga a tartályéval azonos lehet, vagy más anyagokat is magában foglalhat, amelyeket az ilyen eszközökben használnak, amikor a velük való rövid idejű érintkezés elfogadott.
Noha, amint azt már említettük, a VEGYÜLET-et tartalmazó készítmény a glükóz, mint izotóniás szer hatására esetleg nem érzékeny az oxidatív lebomlásra, a tartályok töltését elővigyázatosságból közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt végezhetjük.
A tartályok parenterális készítménnyel történő megtöltésének folyamatát steril, aszeptikus körülmények között kell végezni a szakterületen jól ismert eljárásoknak megfelelően, előnyösen egy C tisztasági fokozatú
HU 226 106 Β1 helyen (Class 10 000). A fentebb leírt módon előállított parenterális készítményt nitrogénnyomás alatt egy steril szűrőn, például egy 0,22 mikron pórusméretű szűrőn át szűrhetjük és a tartályokba gyűjthetjük. Ezután a tartályokat bedugjuk és lezárjuk, egy átlátszatlan, például alumíniumfóliába burkoljuk, és autoklávban kb. 121 °C feletti hőmérsékleten tartjuk kb. 15 percig.
A találmány szerinti és a fenti módon tartályokba csomagolt parenterális készítmények mind az emelt hőmérsékleten autoklávban végzett sterilezési eljárás, mind a hosszú ideig tartó tárolás során stabilak.
A hatóanyagot és glükózt tartalmazó parenterális készítmények 25 °C-on tárolva legalább 24 hónapon át stabilak előzetes nitrogénnel történő átfúvatás után vagy nélkül.
A találmány szerinti parenterális készítmények görcsoldó hatást fejtenek ki, és például az epilepszia első fellépése, status epilepticus, cerebrovaszkuláris rendellenességek, fejsérülés és alkoholelvonás következtében görcsös állapotban levő betegekben a görcsoldó terápia megkezdésére alkalmasak. Helyettesítő terápiaként is használhatók, amikor az orális görcsoldó meghatározott adagjának beadása nem lehetséges például olyan betegek esetében, akik nem tudnak nyelni, hánynak, nincsenek eszméletüknél vagy akik műtéten esnek át.
Intravénásán legfeljebb 10 mg/kg dózisokat adagolhatunk. A szükséges dózis pontos nagysága és az adagolás időtartama a kezelt állapot súlyosságától és az adagolás sebességétől függ. A VEGYÜLET-et 600 mg dózisban napi akár négy alkalommal adagolhatjuk. Az előnyös egyszeres dózis 600 mg/240 ml lehet. Előnyösen a 240 ml-es dózist 30 perc alatt adjuk be. Mivel a dózis intravénásán adagolható, a kapott dózis és a vérkoncentráció pontosan megállapítható az ismert in vitro és in vivő módszerek segítségével.
A találmányt a következőkben példákkal szemléltetjük.
1. példa
A VEGYÜLET-et nitrogén alatt, keverés közben 60-80 °C-on injekciós vízben (WFI) 2,5 mg/ml koncentrációban oldjuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után az oldathoz injekcióhoz használható minőségű vízmentes glükózt adunk, és nitrogén alatt, keverés közben 4,75%-os vizes glükózoldatot készítünk. Az oldatot 0,22 mikrométer pórusméretű szűrőn átszűrjük, nitrogént fúvatunk át rajta, majd üvegfiolákba gyűjtjük (II. osztályú minőség), gumidugóval és alumíniumsapkával lezárjuk, és 121 °C-on kb. 15 percig autoklávban sterilezzük.
A fiolák stabilak és színezett részecskéktől mentesek legalább 2 éven át 2-8 °C-on történő tárolás mellett.
2. példa
A VEGYÜLET-et keverés közben 60-80 °C hőmérsékleten injekciós vízben oldjuk 2,5 mg/ml koncentrációban. Szobahőmérsékletre történő hűtés után injekciós minőségű vízmentes glükózt adunk hozzá, amit keverés közben oldunk, így 4,75%-os vizes glükózoldatot kapunk. Az oldatot 0,22 mikrométer pórusméretű szűrőn átszűrjük, üvegfiolákba gyűjtjük, a fiolákat gumidugóval és alumíniumsapkával lezárjuk, és 121 °C-on 15 percig autoklávban sterilezzük.
A fiolák stabilak és színezett részecskéktől mentesek 2-8 °C-on történő tárolás mellett legalább 3 hónapig.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Parenterális készítmény, amely 10,11-tetrahidro10-hidroxi-karbamazepinből, vízből és glükózból áll.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a glükóz a parenterális készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,5-5 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény alkalmazása epilepszia kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
- 4. Egységdózis, amely az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítményt tartalmazza.
- 5. Egy 100 és 250 ml közötti töltési térfogatú tartály, amely az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítményt tartalmazza.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9721497.7A GB9721497D0 (en) | 1997-10-09 | 1997-10-09 | Organic compounds |
PCT/EP1998/006382 WO1999018966A1 (en) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Parenteral formulations comprising carbamazepine or its derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0004362A2 HUP0004362A2 (hu) | 2001-08-28 |
HUP0004362A3 HUP0004362A3 (en) | 2006-06-28 |
HU226106B1 true HU226106B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=10820342
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0004362A HU226106B1 (en) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Parenteral formulations comprising a carbamazepine derivative |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6316417B1 (hu) |
EP (1) | EP1033988B1 (hu) |
JP (2) | JP2001519395A (hu) |
KR (1) | KR100760326B1 (hu) |
CN (1) | CN1210032C (hu) |
AR (1) | AR015465A1 (hu) |
AT (1) | ATE257383T1 (hu) |
AU (1) | AU748034B2 (hu) |
BR (1) | BR9812861A (hu) |
CA (1) | CA2304661C (hu) |
CO (2) | CO5090854A1 (hu) |
CZ (1) | CZ298900B6 (hu) |
DE (1) | DE69821024T2 (hu) |
DK (1) | DK1033988T3 (hu) |
ES (1) | ES2214738T3 (hu) |
GB (1) | GB9721497D0 (hu) |
HK (1) | HK1031824A1 (hu) |
HU (1) | HU226106B1 (hu) |
ID (1) | ID24134A (hu) |
IL (1) | IL135123A0 (hu) |
MY (1) | MY122129A (hu) |
NO (1) | NO327263B1 (hu) |
NZ (1) | NZ503526A (hu) |
PE (1) | PE121998A1 (hu) |
PL (1) | PL192287B1 (hu) |
PT (1) | PT1033988E (hu) |
RU (1) | RU2242231C2 (hu) |
SK (1) | SK286253B6 (hu) |
TR (1) | TR200000870T2 (hu) |
TW (1) | TW584563B (hu) |
WO (1) | WO1999018966A1 (hu) |
ZA (1) | ZA989183B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
AU2006299501B2 (en) * | 2005-09-30 | 2012-11-29 | Lundbeck Llc | Novel parenteral carbamazepine formulation |
AU2007212271B2 (en) * | 2006-02-09 | 2012-11-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US8372431B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
CN101711739B (zh) * | 2008-10-08 | 2012-07-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 卡马西平的口服药物组合物 |
CN105726466A (zh) * | 2014-12-10 | 2016-07-06 | 辽宁药联制药有限公司 | 一种奥卡西平注射剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0435826A1 (de) * | 1989-12-27 | 1991-07-03 | Ciba-Geigy Ag | Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus |
ES2081965T3 (es) * | 1989-12-27 | 1996-03-16 | Ciba Geigy Ag | Dispositivo para homogenizar la distribuccion no homogenea de la luz de un haz de rayos laser. |
US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
US5231089A (en) * | 1991-12-02 | 1993-07-27 | University Of Florida | Method of improving oral bioavailability of carbamazepine |
FR2702148B1 (fr) | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
US5466683A (en) | 1994-08-25 | 1995-11-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Water-soluble analogs of carbamazepine |
-
1997
- 1997-10-09 GB GBGB9721497.7A patent/GB9721497D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-17 TW TW087115501A patent/TW584563B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 CO CO98057677D patent/CO5090854A1/es unknown
- 1998-10-05 CO CO98057677A patent/CO4950520A1/es unknown
- 1998-10-07 HU HU0004362A patent/HU226106B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 BR BR9812861-2A patent/BR9812861A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 CA CA002304661A patent/CA2304661C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 CZ CZ20001279A patent/CZ298900B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 DE DE69821024T patent/DE69821024T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 PL PL339446A patent/PL192287B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 IL IL13512398A patent/IL135123A0/xx unknown
- 1998-10-07 WO PCT/EP1998/006382 patent/WO1999018966A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-07 RU RU2000110741/15A patent/RU2242231C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 ES ES98950110T patent/ES2214738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 AU AU96298/98A patent/AU748034B2/en not_active Ceased
- 1998-10-07 US US09/509,973 patent/US6316417B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 ID IDW20000588A patent/ID24134A/id unknown
- 1998-10-07 DK DK98950110T patent/DK1033988T3/da active
- 1998-10-07 AR ARP980105003A patent/AR015465A1/es unknown
- 1998-10-07 AT AT98950110T patent/ATE257383T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 NZ NZ503526A patent/NZ503526A/xx unknown
- 1998-10-07 MY MYPI98004586A patent/MY122129A/en unknown
- 1998-10-07 TR TR2000/00870T patent/TR200000870T2/xx unknown
- 1998-10-07 SK SK505-2000A patent/SK286253B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 PT PT98950110T patent/PT1033988E/pt unknown
- 1998-10-07 PE PE1998000950A patent/PE121998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 EP EP98950110A patent/EP1033988B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 CN CNB988099888A patent/CN1210032C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 KR KR1020007003210A patent/KR100760326B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 JP JP2000515601A patent/JP2001519395A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-08 ZA ZA989183A patent/ZA989183B/xx unknown
-
2000
- 2000-04-04 NO NO20001730A patent/NO327263B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-13 HK HK01101037A patent/HK1031824A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 US US10/037,090 patent/US6458770B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-06 JP JP2005135218A patent/JP2005281314A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019081767A (ja) | 酸化感受性製剤のための安定なすぐ使用できる注入バッグを製造するプロセス | |
KR20020093839A (ko) | 에스몰올 제제 | |
AU777619B2 (en) | Suspension comprising oxcarbazepine | |
KR20150132835A (ko) | 변형된 가요성 플라스틱 용기에서 즉시 사용가능한 공용매 약학 조성물 | |
RU2286774C2 (ru) | Препарат эсмолола | |
JP2005281314A (ja) | カルバマゼピンまたはその誘導体を含む非経口製剤 | |
WO2009047634A2 (en) | Aqueous formulations of acetaminophen for injection | |
CN108601704A (zh) | 制造用于氧化敏感制剂的稳定的、即用型输液袋的方法 | |
MXPA00003413A (en) | Parenteral formulations comprising carbamazepine or its derivatives | |
WO2017149552A1 (en) | Parenteral dosage form of amiodarone | |
AU2004203644B2 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |