SK286253B6 - Parenterálna formulácia pozostávajúca z 10-hydroxy-10,11- tetrahydrokarbamazepínu, vody a glukózy, jej použitie, dávková jednotka a nádoba s jej obsahom - Google Patents

Abstract

Opisuje sa parenterálna formulácia pozostávajúca z 10-hydroxy-10,11-tetrahydrokarbamazepínu, vody aglukózy a jej použitie na výrobu liečiva na liečenie epilepsie. Opisuje sa tiež jednotková dávková forma obsahujúca takúto parenterálnu formuláciu a nádoba s plniacim objemom od 100 do 250 ml obsahujúca takúto parenterálnu formuláciu.

Description

Tento vynález sa týka parenterálnych formulácií 10-hydroxy-10,ll-tetrahydrokarbamazepínu, ďalej obsahujúcich vodu a glukózu.

Doterajší stav techniky

5Z/-Dibenz[b,f]azepin-5-karboxamidy sú známe antikonvulzívne látky, ktoré sú použiteľné pri liečení stavov, ktoré sú napríklad dôsledkom epileptického záchvatu.

US 5 466 683 opisuje vo vode rozpustné analógy karbamazepínu a ich použitie na liečenie epilepsie.

WO 94 20110 opisuje použitie karbamazepínu a oxkarbamazepínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí na liečenie nervových ochorení súvisiacich s AIDS.

EP 0 435 826 (D3) opisuje farmaceutické kompozície obsahujúce karbamazepín a oxkarbazepín a cyklodextrín ako solubilizačné činidlo.

Perorálne formy 5//-dibenz[b,f]azepm-5-karboxamidov sú známe a sú vhodné na opakované podávanie počas dlhodobého liečenia, aby sa zaistila stála koncentrácia účinnej látky v krvi. Pri naliehavej potrebe v krízových situáciách však perorálne podávanie epileptikovi nemusí byť možné a v niektorých prípadoch sa nedá zaistiť potrebná okamžitá odpoveď.

Je teda žiaduce vyvinúť parenterálne formulácie, najmä také, ktoré sú vhodné na intravenózne použitie, ako sú antikonvulzívne látky na báze 5//-dibenz[b,fJazepín-5-karboxamidov.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že 10-hydroxy-10,ll-tetrahydrokarbamazepín sa môže formulovať ako parenterálna formulácia vo vode a glukóze.

Vynález sa týka parenterálnej formulácie, ktorá obsahuje ako účinnú látku 10-hydroxy-10,l 1-tetrahydrokarbamazepín a rozpúšťadlo pozostávajúce z vody a glukózy, bez ďalších činidiel uľahčujúcich rozpúšťanie.

Parenterálna formulácia môže byť vhodná na podanie intravenózne. Okamžitá odpoveď na tento spôsob podávania je veľmi žiaduca v naliehavých situáciách. Ak však nenastáva žiadna absorpcia, dá sa dosiahnuť dávka alebo koncentrácia účinnej látky v krvi s väčšou presnosťou a rýchlosťou.

10-Hydroxy-10,ll-tetrahydrokarbamazepín je ďalej označovaný ako zlúčenina A. Zlúčenina A má chirálne centrum a môže sa použiť ako racemická zmes.

Teraz sa zistilo, že zlúčenina A, ktorá až doteraz nebola komerčne dostupná, sa môže spracovať na komerčne prijateľnú, dobre znášanú formuláciu, ktorá je stála napríklad od 3 mesiacov do 2 alebo aj 3 rokov a vhodná na intravenózne podávanie.

Zlúčenina A môže mať rozpustnosť vo vode 3,2 do 4,2 mg/ml, výhodnejšie 2,5 mg/ml, pri 25 °C a výhodne pri pH od 4,0 do 7,0. V tomto rozsahu rozpustnosti sa účinná látka dobre spracováva bez potreby pomocného organického rozpúšťadla alebo iného činidla uľahčujúceho rozpúšťanie.

Prednostne sa parenterálne formulácie vhodné na intravenózne podávanie pripravujú tak, aby mali rovnaký osmotický tlak ako telová tekutina. V súlade s tým obsahuje parenterálna formulácia podľa vynálezu izotonizujúce činidlo, t. j. glukózu, ktoré má účinok poskytnutia osmotického tlaku formulácie rovnaké ako osmotický tlak telovej tekutiny.

Glukóza sa môže použiť v množstvách, ktoré udelia parenterálnej formulácii rovnaký osmotický tlak ako má telesná tekutina. Presné množstvo potrebné na dosiahnutie požadovaného účinku môže závisieť od takých faktorov, ako je koncentrácia účinnej látky v parenterálnej formulácii, a je to vecou rutinných skúšok, o ktorých môže odborník rozhodnúť bez akejkoľvek vynálezcovskej myšlienky a len s použitím bežných všeobecných poznatkov.

Výber izotonizujúceho činidla je predovšetkým vykonávaný s ohľadom na vlastnosti, napríklad na stabilitu účinnej látky. Zistilo sa, že niektoré izotonizujúce činidlá, napríklad chlorid sodný, môžu napomáhať vzniku produktov oxidačnej degradácie účinných látok. To môže byť problematické najmä vtedy, keď parenterálna formulácia je úplne na báze vody a degradačný produkt alebo produkty zlúčeniny A sú vo vode nerozpustné.

Aby sa znížila pravdepodobnosť vzniku produktov oxidačnej degradácie, je dôležité najmä v prípade roztokov iba na báze vody, aby sa parenterálna formulácia mohla pri plnení čo naj dôkladnejšie zbaviť vzduchu.

Takisto sme prekvapivo zistili, že dokonca pri parenterálnych formuláciách veľkoobjemových so zlúčeninou A sa dá pri uvážlivom výbere typu a množstva izotonizujúceho činidla predísť tvorbe produktov oxidačnej degradácie. To sa môže stať aj bez preventívneho odstránenia vzduchu zo systému. Izotonizujúcim činid lom je glukóza. Použitie glukózy je výhodné najmä vtedy, keď je injekčný roztok úplne na báze vody a zlúčenina A sa môže oxidačné degradovať, pričom vznikne zlúčenina značne vo vode nerozpustná, ktorá môže byť dokonca aj sťarbená.

Použité množstvo glukózy závisí od koncentrácie účinnej látky. Vo výhodných formuláciách sa môže glukóza použiť v množstve až do 5 % hmotn., napríklad od 0,5 do 5 % hmota., výhodnejšie v množstve 4,75 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť parenterálnej formulácie.

V parenterálnej formulácii je zlúčenina A prítomná v koncentrácii od 2 do 4,5, výhodnejšie od 2 do 3,5, napríklad 2,5 mg/ml. Glukóza je výhodne obsiahnutá v množstve až do 5 % hmota., napríklad od 0,5 do 5 % hmota., výhodnejšie v množstve 4,75 % hmota., vztiahnuté na hmotnosť parenterálnej formulácie.

Parenterálne formulácie podľa tohto vynálezu môžu obsahovať ďalšie excipienty, ktoré sa zvyčajne používajú v parenterálnych formuláciách na intravenózne podávanie, aby sa zaistila požadovaná stabilita a terapeutická účinnosť. Excipienty môžu zahŕňať antioxidačné látky a okysľujúce činidlá a akékoľvek iné excipienty bežne používané pri výrobe parenterálnych formulácií na intravenózne podávanie.

Môžu sa použiť antioxidačné látky na ochranu účinnej látky pred oxidačnou degradáciou, najmä v podmienkach rýchlej tepelnej sterilizácie. Antioxidačné látky sa môžu vybrať z látok známych v odbore. Podobne sa dá stanoviť množstvo použitej antioxidačnej látky len rutinným experimentovaním. Ako alternatíva k použitiu antioxidačných zlúčenín sa môže antioxidačný efekt dosiahnuť odstránením kyslíka (vzduchu) z kontaktu s roztokom účinnej látky. To sa zvyčajne uskutočňuje prefukovaním nádoby obsahujúcej roztok napríklad dusíkom.

Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka spôsobu prípravy parenterálnej formulácie, ako sa už definoval.

Tento spôsob sa môže realizovať zvyčajnou metódou, ktorá sa používa v odbore výroby parenterálnych formulácií, napríklad intravenóznych formulácií.

Spôsob prípravy parenterálnej formulácie sa dá uskutočňovať v inertnej reakčnej nádobe, napríklad z nehrdzavejúcej ocele, prípadne v inertnej atmosfére, napríklad dusíka. Spôsob zahŕňa stupeň pridávania izotonizujúceho činidla, napríklad glukózy, prípadne vo forme monohydrátu, do vody alebo do roztoku zlúčeniny A a prípadne ďalších excipientov.

Výhodne sa reakčná nádoba naplní vodou alebo vodou s organickým rozpúšťadlom miesiteľným s vodou a zohrieva sa na teplotu asi 80 °C. Zlúčenina A sa môže pridávať do rozpúšťadla pri zvýšenej teplote za miešania. Izotonizujúce činidlo sa môže potom pridať k roztoku účinnej látky. Glukóza sa výhodne použije vo forme monohydrátu na uľahčenie rozpúšťania. Keď sa používa glukóza, pridáva sa k ochladenému roztoku zlúčeniny A, aby sa zabránilo prípadnej degradácii glukózy. Získaná formulácia sa potom môže zriediť vodou alebo rozpúšťadlom na báze vody až na konečný objem na injekcie.

Výsledná parenterálna formulácia sa výhodne udržiava v inertnej atmosfére a prevádza sa do nádob, napríklad systémom kanýl, takisto v inertnej atmosfére. Postup plnenia nádob sa opisuje v ďalšej časti vynálezu.

Iné rozpúšťadlá než voda, ak je to žiaduce, a ďalšie činidlá sa dajú zvoliť z činidiel a rozpúšťadiel liekopisnej kvality, v odbore dobre známych.

Parenterálne formulácie podľa vynálezu sa plnia do nádob. Volia sa také nádoby, ktoré sú vyrobené z materiálu, ktorý nereaguje alebo v podstate nereaguje s parenterálnou formuláciou.

Môžu sa používať sklenené nádoby, prednosť sa však dáva plastovým nádobám, napríklad plastovým infuznym vakom.

Sklenené nádoby by mali byť vyrobené zo sodnovápenatého a borosilikátového skla. Sodnovápenaté sklo sa uvádza v USP Typ II, zatiaľ čo borosilikátové sklo sa uvádza v USP Typ I. Výhodné sú sklenené nádoby, ktoré vyrába firma Pharma Hameln FRG.

Plastové nádoby a predovšetkým plastové infuzne vaky sú výhodnejšie než sklenené nádoby, pretože sú pomerne ľahké a nerozbitné a teda oveľa ľahšie skladovateľné. To je predovšetkým prípad veľkoobjemových parenterálnych formulácií.

Plastové nádoby by mali byť zhotovené prednostne z termoplastických polymérov. Plastové materiály môžu navyše obsahovať aditíva, napríklad plastifikátory, plnidlá, antioxidačné látky, antistatické činidlá a ďalšie prísady známe na špeciálne účely. Plasty vhodné na upotrebenie v tomto vynáleze sú výhodne odolné proti zvýšeným teplotám potrebným pri tepelnej sterilizácii. Výhodné plastové nádoby sú plastové infúzne vaky vyrobené zo známych plastových materiálov, ktoré neobsahujú PVC.

Dôležitou vecou pri obalových systémoch je ochrana roztoku proti degradácii UV-žiarením. Ak je to žiaduce, žlté sklo s oxidom železnatým alebo nepriehľadný poťah upravený na obale môže poskytnúť potrebnú ochranu proti UV-žiareniu.

Dajú sa používať nádoby v širokom rozsahu veľkostí. Nádoby sa zvyčajne podľa veľkosti zaraďujú ako maloobjemové, t. j. do 100 ml alebo menej, a ako veľkoobjemové nad 100 ml a predovšetkým 250 ml. S prihliadnutím na pomerne nízku rozpustnosť účinnej látky vo vode, zlúčenina A má rozpustnosť v rozsahu od 3,2 do 4,2 mg/ml pri teplote 25 °C a hodnote pH od 5,8 do 6,0, je výhodné používať parenterálnu formuláciu veľkoobjemovú, napríklad nad 100 ml, najmä 250 ml, aby bolo účinné množstvo účinnej látky v jedinom obale. Parenterálne formulácie maloobjemové sa môžu samozrejme používať tiež, ale tuje potrebné použitie pomocného organického rozpúšťadla alebo iného solubilizačného činidla, čo je menej vhodné; lepšia je formulácia, ktorá je výhradne na báze vody.

Pri inom uskutočnení sa vynález týka jednotlivej dávkovacej formy zlúčeniny A, v roztoku výhradne na báze vody v nádobe, pričom táto dávkovacia jednotka obsahuje účinné množstvo uvedenej účinnej látky. Pri výhodnejšom uskutočnení obsahuje jednotlivá dávkovacia jednotka 600 mg zlúčeniny A v 240 ml vody. Keď jednotlivá dávkovacia jednotka obsahuje 600 mg zlúčeniny A v 240 ml vody, je izotonizujúcim činidlom glukóza, výhodne v množstve 4,75 % hmotn.

Aj keď môže byť výhodné použitie pomocného organického rozpúšťadla v parenterálnych formuláciách maloobjemových, parenterálna formulácia maloobjemová je výhodná tým, že sa môže ľahšie skladovať a podávať. Ďalej majú nádoby používané na maloobjemové parenterálne formulácie vo svojej hornej časti po naplnení menší priestor, ktorý obsahuje menej kyslíka (vzduchu) než väčšie nádoby, ktoré sú potrebné na parenterálne formulácie veľkoobjemové. Obaly na parenterálne formulácie maloobjemové sa teda ľahšie zbavujú vzduchu, napríklad pomocou dusíka alebo iných inertných plynov.

Nádoby na uchovávanie parenterálnych formulácií podľa vynálezu sa môžu používať pri podávaní jednej dávky účinnej látky. Zariadením slúžiacim na dopravenie parenterálnej formulácie z nádoby do tela pacienta môže byť akékoľvek zariadenie, ktoré sa bežne používa v praxi na podávanie liečiv, ako sú parenterálne formulácie z nádob, napríklad veľkoobjemových alebo maloobjemových, ako sa už uviedlo.

Aj keď čas styku zariadenia s parenterálnou formuláciou býva síce krátky, je napriek tomu styk tesný; potom je teda nutné zaistiť kontabilitu zariadenia s injikovateľnou formuláciou. Materiál zariadenia by mal byť rovnaký ako materiál nádob, alebo by mohol obsahovať iné materiály, ktoré sa v týchto zariadeniach bežne používajú, ak je krátkodobý styk s nimi prijateľný.

Hoci, ako sa už konštatovalo, zlúčenina A, pri spoločnom použití s glukózou ako izotonizujúcim činidlom nemala byť náchylná na oxidačnú degradáciu, z bezpečnostných dôvodov by proces plnenia nádob mal prebiehať v inertnej atmosfére, napríklad dusíka.

Proces plnenia nádob parenterálnou formuláciou by sa mal realizovať v sterilných aseptických podmienkach podľa postupov bežne známych. Výhodne sa proces uskutočňuje v čistom prostredí stupňa C (trieda 10,000). Parenterálna formulácia pripravená tak, ako sa už opísalo, sa filtruje pod tlakom dusíka sterilným filtrom, napríklad s veľkosťou pórov 0,22 mikrónov a zberá sa do nádob. Potom sa nádoby zazátkujú a zaviečkujú a vybavia sa nepriehľadným obalom, napríklad hliníkovou fóliou a zohrejú sa v autokláve na teplotu asi 121 °C počas asi 15 minút.

Parenterálne formulácie podľa tohto vynálezu a naplnené do nádob tak, ako je opísané, sú stabilné tak pri sterilizačnom procese pri zvýšenej teplote v autokláve, ako aj pri predĺžených časoch skladovania.

Parenterálne formulácie obsahujúce zlúčeninu A a glukózu, môžu byť stabilné pri skladovaní pri teplote 25 °C počas najmenej 24 mesiacov, a to aj po čistení alebo bez čistenia dusíkom.

Maloobjemové injikovateľné formulácie obsahujúce zlúčeninu A a glukózu ako izotonizujúce činidlo, môžu byť stabilné počas sterilizácie pri zvýšenej teplote a pri skladovaní pri teplote 25 °C počas najmenej 24 mesiacov.

Parenterálne formulácie podľa tohto vynálezu majú antikonvulzívny účinok a sú použiteľné na začiatok antikonvulzívneho liečenia u pacientov čeliacich záchvatom, ktorých príčinou je napríklad nový nástup epilepsie, status epilepticus, cerebrovaskuláme ťažkosti, zranenie hlavy a alkoholová abstinencia. Sú vhodné aj ako náhradná terapia, kedy podanie perorálnych antikonvulzívnych liečiv nie je zavedenými postupmi možné, napríklad u pacientov, ktorí nemôžu prehítať, zvracajú, sú v bezvedomí alebo sú po chirurgickom zákroku.

Dávky až do 10 mg/kg sa podávajú intravenózne. Presná potrebná dávka a Čas trvania aplikácie závisia od závažnosti stavu, ktorý sa lieči a od frekvencie podávania. Zlúčenina A sa môže podávať v dávkovacej jednotke 600 mg až štyrikrát denne. Výhodná jednotlivá dávka je 600 mg/240 ml. Účelne sa dávka podáva rýchlosťou 240 ml počas 30 minút. Pretože sa dávka môže podávať intravenózne, môže sa koncentrácia v krvi presne stanoviť známymi postupmi in vitro a in vivo.

Nasledovné príklady uskutočnenia vynález ilustrujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zlúčenina A sa rozpustí v ochrannej atmosfére dusíka za miešania pri teplote 60 až 80 °C vo vode na injekcie na koncentráciu 2,5 mg/ml. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá bezvodá glukóza pre injekcie a rozpustí sa za miešania a prebublávania dusíkom až na koncentráciu 4,75 % hmotn. glukózy vo vode. Po filtrácii filtrom s veľkosťou pórov 0,22 mikrometrov sa roztok prebubláva dusíkom, plní sa do sklenených fľaštičiek (kvalita triedy II), uzatvorí gumovou zátkou a zaviečkuje hliníkovou čiapočkou; sterilizuje sa v auto

SK 286253 Β6 kláve pri teplote 121 °C počas 15 minút.

Formulácia vo fľaštičkách je stabilná a neobsahuje sfarbené častice počas najmenej dvoch rokov pri teplote 2 až 8 °C.

Príklad 2

Zlúčenina A sa rozpustí za miešania pri teplote 60 až 80 °C vo vode na injekcie na koncentráciu 2,5 mg/ml. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá bezvodá glukóza pre injekcie a rozpustí sa za miešania na koncentráciu 4,75 % hmotn. glukózy vo vode. Po filtrácii filtrom s veľkosťou pórov 0,22 mikrometrov sa roztok plní do sklenených fľaštičiek, uzatvorí gumovou zátkou, zaviečkuje hliníkovou čiapočkou a sterilizuje sa v autokláve pri teplote 121 °C počas 15 minút.

Formulácia vo fľaštičkách je stabilná a neobsahuje sfarbené častice počas najmenej troch mesiacov pri teplote 2 až 8 °C.

Príklad 3

Zlúčenina A sa rozpustí v ochrannej atmosfére dusíka za miešania pri teplote 60 až 80 °C vo vode na injekcie na koncentráciu 2,5 mg/ml. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá chlorid sodný a rozpustí sa za miešania a prebublávania dusíkom na koncentráciu 0,9 % hmotn. chloridu sodného vo vode. Po filtrácii filtrom s veľkosťou pórov 0,22 mikrometrov sa roztok prebubláva dusíkom, plní do sklenených fľaštičiek, uzatvorí gumovou zátkou, zaviečkuje hliníkovou čiapočkou a sterilizuje v autokláve pri teplote 121 °C počas 15 minút.

Fľaštičky sa kontrolujú po trojmesačnom skladovaní pri teplote 2 až 8 °C a majú prítomnosť červeno sfarbených častíc.

Príklad 4

Zlúčenina A sa rozpustí za miešania pri teplote 60 až 80 °C vo vode na injekcie na koncentráciu 2,5 mg/ml. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá chlorid sodný a za miešania sa rozpustí na koncentráciu 0,9 % hmotn. chloridu sodného vo vode. Po filtrácii filtrom s veľkosťou pórov 0,22 mikrometrov sa roztok plní do sklenených fľaštičiek, uzatvorí gumovou zátkou, zaviečkuje hliníkovou čiapočkou a sterilizuje sa v autokláve pri teplote 121 °C počas 15 minút. Roztok vo fľaštičkách má v rámci šiestich týždňoch skladovania pri teplote 2 až 8 °C prítomnosť červeno sfarbených častíc.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález ponúka jednoduchú a v praxi ľahko realizovateľnú prípravu parenterálnych formulácií.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Parenterálna formulácia, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z 10-hydroxy-10,l 1-tetrahydrokarbamazepínu, vody a glukózy.
2. 2. Parenterálna formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že glukóza je v nej prítomná v množstve 4,75 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť parenterálnej formulácie.
3. 3. Použitie parenterálnej formulácie definovanej v niektorom z predchádzajúcich nárokov na výrobu liečiva na liečenie epilepsie.
4. 4. Jednotková dávková forma, vyznačujúca sa tým, že obsahuje parenterálnu formuláciu podľa nároku 1.
5. 5. Nádoba s plniacim objemom od 100 do 250 ml, vyznačujúca sa tým, že obsahuje parenterálnu formuláciu podľa nároku 1.