HU225327B1 - Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity - Google Patents
Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU225327B1 HU225327B1 HU0301633A HUP0301633A HU225327B1 HU 225327 B1 HU225327 B1 HU 225327B1 HU 0301633 A HU0301633 A HU 0301633A HU P0301633 A HUP0301633 A HU P0301633A HU 225327 B1 HU225327 B1 HU 225327B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- piperazinyl
- pyrrolo
- preparation
- medicament
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 title claims description 11
- YAXACFRTWXKESQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CN21 YAXACFRTWXKESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- HJNMOCAMMZEOBF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC(Cl)=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2 HJNMOCAMMZEOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 10
- JFLBTRDHDHTNGX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2 JFLBTRDHDHTNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 7
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims description 6
- ZWZRVLJEYRUNHW-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC(F)=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2 ZWZRVLJEYRUNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- RLPMXJWKLTTXDD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2C RLPMXJWKLTTXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 3
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 claims 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 30
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 8
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 8
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABCRKPVZDDXKEX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-(propan-2-yloxymethyl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C=1N2C(COC(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C=1N1CCN(C)CC1 ABCRKPVZDDXKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDXIFXASVQAKDO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC(Br)=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2 JDXIFXASVQAKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVURSJOBNONOOL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C1=CC(Cl)=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2 HVURSJOBNONOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GACYTTWULSRQOC-UHFFFAOYSA-N [6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepin-3-yl]methanol Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2CO GACYTTWULSRQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- AMECFCFFHHGFQV-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine-3,5-dicarbaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(C=O)N2C(C=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C12 AMECFCFFHHGFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDGNDCXRBZFWQK-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5h-pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2SC2=CC=CN21 KDGNDCXRBZFWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNIOUXFDFWMEMT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5h-pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CN21 YNIOUXFDFWMEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALNVJOEUBWZEU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCCN1C(C1=CC(Cl)=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2 FALNVJOEUBWZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical group C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXEPXKVGKPFBAB-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[2,3-i][1,2]benzothiazepine Chemical group C1=CC2=CC=CNSC2=C2C1=NC=C2 JXEPXKVGKPFBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- RHVFIPIYPZRQNT-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1CN2C=CC=C2SC2=CC=CC=C12 RHVFIPIYPZRQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIQAUZCRKZQP-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C1=CC(Br)=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2 CSNIQAUZCRKZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIUHAPRBMUPNAB-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5h-pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2SC2=CC=CN21 JIUHAPRBMUPNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFSNPAYYMCABNJ-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CN2C(SC3=C1C=CC=C3)=CC=C2N(N)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CN2C(SC3=C1C=CC=C3)=CC=C2N(N)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HFSNPAYYMCABNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 240000005265 Lupinus mutabilis Species 0.000 description 1
- 235000008755 Lupinus mutabilis Nutrition 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 235000019095 Sechium edule Nutrition 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical group CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Prostheses (AREA)
Description
Jelen találmány pszichiátriai és neurológiai betegségek gyógyítására használható gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló vegyületekre, ezek előállítási eljárásaira és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Jelen találmány főleg típusos és atípusos antipszichotikus betegségek elleni aktivitással rendelkező pirrolobenzotiazepin szerkezetű vegyületekre vonatkozik, amelyeket akut és krónikus pszichózisok gyógyítására használt gyógyszerkészítményekben alkalmazhatunk.
A technika állása
A dopamin és a dopamínerg neuronok szerepét számos pszichiátriai és neurológiai kórképben széleskörűen dokumentálták [E. R. Kandel, J. H. Schwartz, „Principles of Neural Science „Neurology”, Elsevier Science Publishing Co., New York (1985)].
A különféle idetartozó kórformák között a komplex tünetekkel jellemzett skizofréniát a kóros ingerületáttevődés okozza a központi idegrendszer fő dopamínerg pályáiban. A pozitív tünetként leírt hallucinációt és deliriumot a mezolimbikus dopamínerg pálya fokozott aktivitása okozza, míg a kognitív kieséseket és a szociális izoláció állapotát mint negatív tüneteket a lecsökkent dopamínerg ingerületáttevődésnek tulajdonítják az agykéreg homloklebenyében.
A dopamínerg ingerületáttevődés hiperaktív állapotát, amely a skizofrénia akut és krónikus pszichotikus állapotainak, az ismeretlen eredetű akut pszichózisoknak és az egyéb betegségek tünettanának részét képező pszichózis- és a nyugtalanságformáknak alapját képezi, terápiás szempontból ellensúlyozza a klasszikus antipszichotikus hatóanyagok, más néven neuroleptikumok alkalmazása, amelyek legfőbb képviselői a klórpromazin (fenotiazincsoport) és a haloperidol (butirofenoncsoport).
A klórpromazin volt az első olyan hatóanyag, amelyről bebizonyították, hogy egyértelműen hatékony a pszichózisok kezelésében. Ez az anyag, amelyet kezdetben nyugtatóként használtak, megfelelőnek bizonyult a pszichotikus betegek állapotának javítására, amennyiben képes volt arra, hogy sajátos közömbösséget idézzen elő a környezeti ingerek iránt anélkül, hogy a betegek éberségi állapotát megváltoztatta volna. A klórpromazin óriási kereskedelmi sikerének köszönhetően az 50-es években megkezdődött az új neuroleptikus hatóanyagok kutatása, és ez hamarosan számos kémiai csoporthoz tartozó, más egyéb antipszichotikus hatóanyag azonosításához vezetett.
A neuroleptikumok terápiás hatékonysága összefügg azon képességükkel, hogy a dopaminreceptorok gátlása révén modulálják a központi idegrendszerben a dopamínerg ingerületáttevődést.
Antipszichotikus hatékonyságuk közvetlenül arányos azzal a képességükkel, hogy kötődnek a D2 altípusú dopaminreceptorokhoz, és blokkolják azokat azon agyi területekben, ahol kórosan működik a dopaminerg ingerületáttevődés. Továbbá a pszichofarmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a dopamínerg túlműködés, amely a mezolimbikus pályákat is érinti, magában foglalja a D3 és a D3 altípusokat is. Következésképpen egy neuroleptikum antipszichotikus hatékonysága függhet azon képességétől is, hogy kölcsönhatásba lép ezekkel a receptorokkal, amelyek ennek a pályának az idegvégződésein nagy sűrűséggel oszlanak el [J. Schwartz, B. Giro, Μ. P. Martres and P. Sokoloff, Neuroscience, 4:99-108. (1992)].
Klinikai szempontból a kereskedelmi forgalomban kapható számos neuroleptikus hatóanyag antipszichotikus hatékonysága az összes esetben minőségileg egyenlő. Ezek a hatásukat illetően csak abban különböznek, hogy egyesek már néhány milligrammos adagban hatnak, másokat viszont sokkal magasabb adagokban kell alkalmazni.
A valódi különbség a különféle neuroleptikus hatóanyagok között attól függ, hogy mekkora az olyan nemkívánatos mellékhatások előfordulása, mint az artériás hipotenzió, illetve a nyugtatóhatás, valamint, mindenekfelett, a súlyos mozgászavarok, amelyek közül egyesek a kezelés klinikai hatékonyságával összefüggésben lévő leggyakoribb megnyilvánulások között találhatók. Míg az előbbiek a termék azon képessége miatt jönnek létre, hogy az kölcsönhatásba lép az a3 adrenerg, illetve a H1 hisztaminerg receptorokkal, az utóbbiak, és ez közös valamennyi neuroleptikus hatóanyag esetében, a nigrosztriatális dopamínerg rendszer D2 receptorainak gátlása miatt jönnek létre.
Gyógyszertani és klinikai kutatásokban kimutatták, hogy a neuroleptikumoknak és a szerotoninerg 5-HT2a receptorok szelektív antagonistáinak együttes adagolása növelheti az előbbiek antipszichotikus hatékonyságát, és csökkentheti az extrapiramidális tünetek előfordulását, összehasonlítva a kizárólag neuroleptikus hatóanyagokkal történő kezeléssel [G. F. Busatto and R. W. Kerwin, Journal of Psychopharmacology, 11(1):
3-12. (1997)].
Az ebben az értelemben folyó további fejlesztések vezettek az olyan hatóanyagok előállításához, amelyek kevert antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, azaz amelyek különböző receptorokon hatnak.
A klozapin (8-klór-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin) egy olyan antipszichotikus hatóanyag, amely képes egyidejűleg antagonizálni a dopamint a D2 dopaminreceptorokon és a szerotonint az 5-HT2 receptorokon. Ez az új hatásprofil, amelyet „atípusos’’-nak neveznek, lehetővé teszi, hogy a skizofréniát úgy kezeljük, hogy alacsonyabb legyen az extrapiramidális tünetek előfordulásának gyakorisága [J. Med. Chem., 39:1172-1188. (1996)].
Sajnálatos, hogy a fehérvérsejt-hiányos esetek előfordulása korlátozza ennek a hatóanyagnak a terápiás alkalmazását [Láncét, 2:657. (1975)].
Az oktoklotepin (8-klór-10-(4-metil-piperazino)-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin) egy olyan hatóanyag, amely részben rendelkezik az „atípusos” hatással. Gyógyszertani hatását a hatóanyag optikai izomerjeinek vonatkozásában vizsgálták [J. Med. Chem., 34: 2023-2030. (1991)], és megállapították, hogy az (S)-izomer, amely kicsivel hatékonyabb a skizofréniára, sajnálatos módon gyakrabban idéz elő extrapiramidális
HU 225 327 Β1 hatásokat, ezért alkalmazását visszavonták a klinikai vizsgálatokból. Az (R)-izomer kifejezettebb „atípusos” profillal rendelkezik, kevesebb a mellékhatása is, de az általános hatékonysága is alacsonyabb. Azonfelül bebizonyosodott, hogy a két izomer azonos aktivitással rendelkezik mint 5-HT2- és Drantagonista.
Tekintettel a fentebb idézett vizsgálatokra, kielégítetlen maradt az olyan antipszichotikus hatóanyagok iránti igény, amelyek jelentős terápiás hatékonysággal rendelkeznek, és nincsenek mellékhatásaik. A kutatás különösen az olyan antipszichotikus hatóanyagokra vonatkozóan folytatódik, amelyek nagyobb neuroleptikus aktivitással rendelkeznek, alacsonyabb az extrapiramidális hatások előfordulási gyakorisága, és minimálisak a mellékhatásaik (fehérvérsejthiány, neutropénia, nyugtatóhatás, testsúlygyarapodás, székrekedés, vizeletretenció, szájszárazság, alacsony vérnyomás).
A találmány összefoglaló ismertetése
Azt találtuk, hogy a 9-aminoszubsztituált pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-csoportba tartozó vegyületek, főleg az (I) általános képletű vegyületek antipszichotikus aktivitással rendelkeznek, amely általános képletben [lásd az (I) általános képletet]:
R jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R-ι jelentése 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilcsoportok azonosak, vagy egymástól eltérőek lehetnek, vagy 4-alkil-1-piperazinil-,
4-hidroxi-alkil-1 -piperazinil-, 1-imidazolil-, 4-alkil-1 -piperidiniI-, 4-alkiI-1 -homopiperazinil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, CHO csoport, CH=NOH csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy CHO csoport.
Jelen találmány egyik tárgya tehát a fent ismertetett (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Jelen találmány egy másik tárgya az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása.
Jelen találmány egy további tárgya ezen említett vegyületek alkalmazása antipszichotikus hatású gyógyszerkészítmények formájában pszichiátriai és neurológiai megbetegedések, főként a mezolimbikus dopaminerg pályák megnövekedett aktivitásával és/vagy a mezokortikális dopaminerg hipofunkcióval összefüggésben lévő betegségek, mint például a skizofrénia pozitív és negatív tünetei gyógyítására.
Jelen találmány egy további tárgya az említett vegyületek gyógyszerként, főleg antipszichotikumként való alkalmazása pszichózis, például skizofrénia, paranoid állapotok, mániás-depressziós állapotok, érzelmi zavarok, szociális viselkedészavarok, személyiségzavarok, hallucinációk vagy kognitív zavarok kezelésére.
Jelen találmány még egy további tárgya egy, az (I) általános képlet szerinti vegyületet legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény.
A találmány részletes ismertetése
Az (I) általános képletben az 1-4 szénatomos vegyületek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, amelyekben R.) 4-alkil-1-piperazinilcsoportot jelent. A másodsorban legelőnyösebb vegyületek azok, amelyekben R hidrogén-, klór-, bróm-, fluorvagy jódatomot jelent.
Típusos antipszichotikumok azok a vegyületek, amelyek képletében R jelentése klóratom, Rí jelentése 4-metil-piperazin-csoport, R2 és R3 jelentése pedig hidrogénatom. Ezzel szemben atípusos antipszichotikumok azok a vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogén- vagy fluoratom, R2 jelentése hidrogénatom, CHO vagy CH3 csoport, R3 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése 4-metil-1-piperazinil-csoport.
A típusos antipszichotikumok közül az egyik legelőnyösebb a 7-klór-9-(4-metil-1-piperazinil)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (a továbbiakban az ST1508 vegyület), főként annak maleátsója (a továbbiakban az ST1699 vegyület).
A találmány szerinti (I) általános képletű atípusos antipszichotikus aktivitású vegyületek közül előnyösek az alábbiak:
9-(4-metil-1-piperazinil)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (ST1899 vegyület);
7-fluor-9-(4-metil-1-piperazinil)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (ST1928 vegyület);
1-metil-9-(4-metil-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (ST2092 vegyület).
A jelen találmány szerinti vegyületek előállításakor az (la) általános képletű vegyületből indulunk ki, amely általános képletben R és R2 jelentése az (I) általános képletnél korábban megadottaknak felel meg. Az (la) általános képletű vegyületet reagáltatjuk egy megfelelő R3H általános képletű aminnal, amely általános képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél korábban megadottaknak felel meg, és így az (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (la) általános képletű vegyület előállítását a WO 00/06579 számú, a bejelentő saját szabadalmi bejelentése tartalmazza.
Az (la) általános képletű vegyület átalakítását az (I) általános képletű vegyületté elvégezhetjük ismert eljárásokkal, de a reakció nehézség nélkül véghezvihető, ha az (la) általános képletű vegyületet egy R-|H általános képletű aminnal vegyülettel Lewis-savak, például trifluor-metánszulfonsav-származékok, mint a trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát vagy protikus savak, például szulfonsavak, mint a p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk.
A reakciót mind a reagensekre, mind pedig a reakciótermékekre közömbös oldószerben visszük véghez, vagy előnyösen az R-)H általános képletű amint alkalmazzuk az (la) vegyülethez viszonyítva olyan mennyiségben, hogy ez alkossa a reakcióközeget is. A reakció paraméterei nem kritikusak, egy átlagos gyakorlattal rendelkező műszaki szakember saját, a tárgyra vonatkozó ismeretei alapján könnyen meghatározhatja
HU 225 327 Β1 azokat. Például az (la) vegyület és az R4H általános képletű amin mólaránya az 1:1-től az amin olyan arányáig terjedhet, amelyet korábban már ismertettünk. A reakció hőmérsékletét is az alkalmazott reagensekhez, ezek mólarányához és a szabadon választott oldószer jelenlétéhez állíthatjuk be, amely az oldószer jelenléte esetében olyan magas lehet, mint az oldószer forráspontja, feltéve, hogy ez a magas hőmérséklet nem vezet a reagensek bomlásához. A reakcióidő a korábban felvázolt paraméterek függvénye, olyan hosszúságú, amely alatt a reakció lezajlik. A reakció optimalizálására tett kísérletek nem jelentenek külön nehézséget, mivel azok részét képezik a kémiai szintézis normáltechnikáinak.
Az (I) általános képletű vegyületek izolálása és tisztítása kivitelezhető általánosan alkalmazott, ismert eljárásokkal.
A találmány első, előnyös megvalósításában az (la) általános képletű vegyületet reagáltatjuk egy R4H általános képletű aminnal, amelyet abban az esetben, ha a fizikai-kémiai jellemzői ezt lehetővé teszik, reakcióközegként is használunk. Előnyös trifluor-metánszulfonsav-származék a trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát. A reakció hőmérséklete körülbelül 120 °C, és a reakcióidő körülbelül 3 óra.
A találmány második, előnyös megvalósításában az (la) általános képletű vegyületet reagáltatjuk egy R4H általános képletű aminnal, amelyet abban az esetben, ha a fizikai-kémiai jellemzői ezt lehetővé teszik, reakcióközegként is használunk. Előnyös szulfonsav a p-toluolszulfonsav. A reakció hőmérséklete körülbelül 180 °C, és a reakcióidő körülbelül 1-2 óra.
Jelen találmány olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként legalább egyet tartalmaznak az (I) általános képletű vegyületek közül, önmagukban vagy egy vagy több (I) általános képletű vegyülettel kombinációban, vagy az (I) általános képletű vegyületet/vegyületeket kombinációban tartalmazzák más, a találmányban felsorolt betegségekben hatékonyan alkalmazható hatóanyagokkal, például a szerotoninerg 5-HT2a receptor szelektív antagonistáival, amelyeket különálló gyógyszerkészítményként vagy kombinációs terápiára alkalmas formában egyaránt alkalmazhatunk. A jelen találmány szerinti hatóanyagot a gyógyszerkészítmény megfelelő, a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal elkeverve tartalmazza, ilyen vivő-, illetve segédanyagokat ismertet például a Remington’s Pharmaceutical Science Handbook kézikönyv legutolsó kiadása. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény a hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza. A dózisokat a kezelendő betegség fajtájától és a beteg állapotától vagy esetleg más hatóanyagok együttes adagolásától függően egy szakember állapítja meg, például egy klinikus vagy a kezelőorvos. Példaként a 0,1-100 mg/kg dózistartományt javasoljuk.
Példaként olyan gyógyszerkészítményeket említünk, amelyeket orálisan, parenterálisan, intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy transzdermálisan lehet adagolni. Megfelelő gyógyszerformák a tabletták, a kemény és lágy kapszulák, a porok, oldatok, szuszpenziók, szirupok és az ex tempore folyadékkészítéshez való szilárd gyógyszerformák. Parenterális gyógyszerkészítmény lehet valamennyi intramuszkuláris, intravénás és szubkután injekciófajta, akár oldatos, akár szuszpenziós, akár emulziós formában. Megemlítjük a szabályozott hatóanyag-leadású készítményeket is, legyenek azok akár orális beadásra szánt, megfelelő rétegekkel bevont tabletták, mikrokapszulázott porok, ciklodextrines komplexek vagy depókészítmények, például szubkután depóinjekciók vagy implantátumok.
A továbbiakban példákkal szemléltetjük a találmányt.
1. példa
a) 7-Klór-9-(4-metil-1 -piperazinil)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (10b) (ST1508) [lásd 2. reakcióvázlat] „A eljárás
A (9b) keton (4,5 g; 18 mM) és az N-metil-piperazin (15 ml) elegyéhez 5 perc alatt, cseppenként trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot (5,7 ml; 31,5 mM) adunk. A reakció hőmérsékletét 120 °C-ra emeljük. A reakciót TLC-vel követjük, és az 3 óra alatt végbemegy. A reakcióelegyet hagyjuk kihűlni környezeti hőmérsékletűre, és a végtermékként kapott szilárd masszát feloldjuk metilén-kloridban (50 ml), majd 2*30 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal dehidráljuk és leszűrjük. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatósa lehetővé teszi a nyers reakciótermék kinyerését, amelyből szilikagél-kromatográfiával (n-hexán:etil-acetát 50:50) végtermékként a cím szerinti vegyület 4,7 g mennyiségét kapjuk.
Kitermelés: 78%.
TLC (AcOEt) Rf=0,25, olvadáspont: 127-128 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,6 (d, 1H, J=2,1 Hz),
7,4 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,2 (dd, 1H, J-,=8,4 Hz,
J2=2,0 Hz), 6,7 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,2 (m, 1H),
6,1 (m, 1H), 2,9 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,3 (s, 3H). 13C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 143,8; 140,5; 137,9;
134,8, 133,2; 129,8; 129,6; 127,9, 123,2; 112,7;
111,6; 111,2; 55,2; 50,1; 46,2.
Elemanalízis: (C17H18CIN3S): azonos.
„B” eljárás
A (9b) keton (0,15 g; 0,6 mM), az N-metil-piperazin (0,18 g; 1,8 mM) és a p-toluolszulfonsav (0,296 g; 1,56 mM) elegyét fölmelegítjük 180 °C hőmérsékletűre.
A reakcióelegy gyorsan sötétre színeződik, és a reakció 1,5 óra alatt végbemegy. A reakcióelegyet hagyjuk kihűlni környezeti hőmérsékletűre, majd a végtermékként kapott szilárd masszát feloldjuk metilén-kloridban (10 ml) és kimossuk 2*10 ml vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfáttal dehidráljuk és leszűrjük. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása lehetővé teszi a nyers reakciótermék kinyerését, amelyből szilikagél-kromatográfiával (n-hexán:etil-acetát 50:50) végtermékként a cím szerinti vegyület 0,10 g mennyiségét kapjuk.
Kitermelés: 50%.
HU 225 327 Β1
2-13. példák
A 2-13. termékek szintézisét az 1. reakcióvázlatnak megfelelően végezzük el.
[lásd (1)-(11) általános képlet]
| R | R1 | R2 | R3 | n | ST | |
| (2) | H | Me | H | H | 1 | 1899 |
| (3) | H | Me | CHO | H | 1 | 2091 |
| (4) | H | Me | CHO | CHO | 1 | 2147 |
| (5) | H | Me | Me | H | 1 | 2092 |
| (6) | H | Me | CH=NOH | H | 1 | 2129 |
| (7) | H | Me | CH2OH | H | 1 | 2096 |
| (8) | H | Me | CH2O/Pr | H | 1 | 2095 |
| 0) | Cl | Et | H | H | 1 | 2148 |
| (10) | Cl | Me | H | H | 2 | 2149 |
| (11) | Br | Me | H | H | 1 | 2093 |
| (12) | Br | Et | H | H | 1 | 2150 |
| (13) | F | Me | H | H | 1 | 1928 |
R1 a fenti táblázatban a piperazingyűrűn lévő 4-alkilszubsztituenst jelenti.
[lásd 1. reakcióvázlat]
9-(4-Metil-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (1) (ST1899)
A 9,10-dihidropirrolo[2,1 -b][1,3]benzotiazepin-9-on (0,24 g; 1,11 mM), az N-metil-piperazin (0,55 ml; 0,5 g; 4,99 mM) és a trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonsav származék (0,55 ml; 0,68 g; 3,05 mM) oldatát keverés közben felmeleg (tjük 120 °C hőmérsékletűre, néhány perc múlva további 0,55 ml N-metil-piperazint adunk az oldathoz, és a reakciót 3 órán át, 120 °C-on hagyjuk futni. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, és diklór-metános kivonást végzünk. A szerves fázist megszárítjuk nátrium-szulfát fölött, leszűrjük és bepároljuk, hogy megkapjuk a nyersterméket, amit flashkromatográfiával tisztítunk (20% metanol etil-acetátban), míg 0,114 g cím szerinti tiszta vegyületet nem nyerünk sárgás színű szilárd anyag formájában (kitermelés: 84%).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H),
7,34-7,22 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,20 (m, 1H),
6,12 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,34 (s,
3H).
Elemanalízis (C17H19N3S): azonos.
9-(4-Metil-piperazin-1-il)-pirmlo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-1-karbaldehid (2) (ST2091)
A foszfor-oxi-klorid (50,7 μΙ; 0,08 g; 0,54 mM) és az
N-metil-formanilid (67,15 μΙ; 0,07 g; 0,54 mM) elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután hozzáadjuk a szilárd halmazállapotú (1) vegyületet (0,12 g; 0,42 mM), és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át tovább keverjük. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, és a vízfázist kivonjuk 3*2,5 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A tisztítást flashkromatográfiával (5% metanolos diklór-metán) fejezzük be, és sárgás, kristályos szilárd anyag formájában 0,05 g kívánt tiszta végterméket kapunk (kitermelés 37%).
1H-NMR (CDCI3): δ 9,45 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J=3,9 Hz), 6,24 (d, 1H, J=4,3 Hz), 3,15-29,5 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).
MS m/z 325 (M+), 256, 81,69 (100), 41.
Elemanalízis (C18H19N3OS): azonos.
9-(4-Metil-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-1,10-dikarbaldehid (3) (ST2147)
A foszfor-oxi-klorid (18 μΙ; 30 mg; 0,198 mM) és az
N-metil-formanilid (24 μΙ; 26 mg; 0,198 mM) elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután hozzáadjuk a szilárd halmazállapotú (1) vegyületet (30 mg; 0,10 mM), és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át tovább kevertetjük. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, és a vízfázist kivonjuk 3*25 ml di50 klór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A tisztítást flashkromatográfiával (5% metanolos diklór-metán) fejezzük be, és sárgás, kristályos szilárd anyag formájában 11,3 g kívánt tiszta végterméket ka55 púnk (kitermelés 35%).
1H-NMR (CDCI3): δ 9,68 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,59 (m,
2H), 7,42 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
MS m/z 353 (M+), 324, 295, 83, 70 (100), 57, 43.
Elemanalízis (C19Hi9N3O2S): azonos.
HU 225 327 Β1
1-Metil-9-(4-metil-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (4) (ST2092)
A (2) vegyület abszolút alkoholos (0,7 ml) oldatához (0,035 g; 0,107 mM) hidrazin-monohidrátot (182 μΙ; 0,019 g; 3,74 mM) adunk. Az így nyert elegyet visszafolyó hűtő alatt 1 órán át keverjük. A keverési idő letelte után az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és így szilárd, sárga színű anyagot kapunk, amit feloldunk toluolban (0,76 ml), és hozzáadunk kálium-terc-butoxidot (0,036 g; 0,321 mM). A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután vizet adunk az elegyhez, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist diklór-metánnal kivonjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers anyagot kromatografáljuk (20% metanolos etil-acetát). A kívánt tiszta végtermék kitermelése 60%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
MS m/z 311 (M+) 256, 213, 98, 69, 55 (100). Elemanalízis (C18H21N3S): azonos.
1-Metilén-oxim-9-(4-metil-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (5) (ST2129)
A (2) vegyület diklór-metános (1,0 ml) oldatához (0,01 g; 0,031 mM) hidroxil-amin-hidrokloridot (0,043 g; 0,062 mM) és piridint (5 μΙ; 0,049 g; 0,062 mM) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd száraz kálium-karbonátot (0,008 g; 0,062 mM) adunk hozzá, és az elegyet tovább keverjük 72 órán át. A keverési idő letelte után hidroxil-amin-hidrokloridot (0,043 g; 0,062 mM) és száraz kálium-karbonátot (0,017 g; 0,124 mM) adunk az elegyhez, és tovább keverjük 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán át. Ezután vizet adunk az elegyhez, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist diklór-metánnal kivonjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers anyagot kromatografáljuk (10% metanolos etil-éter), hogy 2,5 g kívánt végterméket nyerjünk (kitermelés 17%).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,80 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J=3,9 Hz), 6,15 (d, 1H, J=3,8 Hz), 3,02 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
MS m/z 340 (M+), 323, 297, 225, 99, 70 (100), 56, 43. Elemanalízis (Ci8H2iN4OS): azonos.
1-Hidroxi-metil-9-(4-metll-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (6) (ST2096)
A (2) vegyület abszolút alkoholos (2,36 ml) oldatához (17 mg; 0,052 mM) nátrium-bór-hidrátot (7,13 mg; 0,188 mM) adunk. Az így nyert elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A keverési idő letelte után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel kezeljük, és diklór-metánnal kivonjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers anyagot kromatografáljuk (10% metanol és 10% trietil-aminos etil-acetát), hogy 9,5 g kívánt tiszta végterméket kapjunk (kitermelés 58,8%).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,63 (m, 1H), 7,439 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,14 (d, 1H, J=3,7 Hz), 6,05 (d, 1H, J=3,8 Hz), 4,51 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
MS m/z 327 (M+), 296, 225, 198, 87, 70 (100), 58. Elemanalízis (C18H21N3OS): azonos.
1-lzopropoxi-metil-9-(4-metil-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (7) (ST2095)
Az N-[9-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-1-il]-N-tozil-hidrazin (37 mg; 0,075 mM) 2-propanolos (4,0 ml) oldatához keverés közben, részletekben, 0 °C hőmérsékleten nátrium-bór-hidrátot (13 mg; 0,449 mM) adunk. Az így nyert elegyet visszafolyó hűtő alatt 24 órán át, majd szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A keverési idő letelte után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel kezeljük, és diklór-metánnal kivonjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, hogy az így kapott nyers anyagot kromatografálva (0,8% metanolos etil-acetát) a (7) vegyület tiszta, sárgás kristályait kapjuk (kitermelés 51,4%).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,63 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,14 (m, 1H), 6,05 (m, 1H),
4,37 (s, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,92 (m,
4H), 2,34 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
MS m/z 369 (M+) (100), 326, 310, 296, 97, 70. Elemanalízis (C21H27N3OS): azonos.
7-Klór-9-(4-etil-piperazin-1 -il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (8) (ST2148)
A 7-klór-9,10-dihidropirrolo[2,1 -b][1,3]benzotiazepin-9-onból (0,19 g; 0,76 mM) és az N-etil-piperazinból (0,7 ml; 6,13 mM) kiindulva, az (1) vegyület előállításánál leírt eljárással előállítjuk a cím szerinti vegyületet. Tisztítás után 0,19 g kívánt végterméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában (kitermelés 74%).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,62 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,41 (d,
1H, J=8,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,73 (m, 1H),
6,57 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 2,88 (m,
4H), 2,50 (m, 6H), 1,10 (t, 3H, J=7,1 Hz). Elemanalízis (C-|8H20CIN3S): azonos.
7-Klór-9-(4-metil-hexahidro- 1H-1,4-diazepin-1-il)-pirrolo[2,1 -b][1,3]benzotiazepin (9) (ST2149)
Az (1) vegyület előállításánál leírt eljárással 7-klór-9,10-d ih idro pirrolo[2,1 -b][1,3]benzotiazepin-9-onból (0,03 g; 0,12 mM) és 1-metil-homopiperazinból (0,06 ml; 5,41 mM) kiindulva előállítjuk a cím szerinti vegyületet. Tisztítás után a kívánt végterméket nyerjük 41 %-os kitermeléssel.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,53 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,43 (d,
1H, J=8,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 6,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,11 (m, 1H),
3,20 (m, 4H), 3,15-2,61 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,95 (m, 2H).
MS m/z 345 (M+), (100), 205, 140, 97.
Elemanalízis (C18H20CIN3S): azonos.
HU 225 327 Β1
7-Bróm-9-(4-metil-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (10) (ST2093)
A 7-bróm-9,10-dihidropirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-9-on (0,10 g; 0,34 mM), az N-metil-piperazin (0,169 ml; 1,53 mM) és a trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonsav-származék (0,169 ml; 0,935 mM) oldatát keverés közben felmelegítjük 120 °C hőmérsékletűre, majd néhány perc múlva további 0,5 ml N-metil-piperazint adunk az oldathoz, és 3 órán át 120 °C-on reagáltatjuk. A reakcióidő letelte után vizet adunk az elegyhez, és a vizes fázist diklór-metánnal kivonjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, hogy az így kapott nyers anyagot flashkromatográfiával tisztítva (20% metanolos etil-éter) 0,114 g cím szerinti vegyületet nyerjünk sárgás, szilárd anyag formájában (kitermelés 84%).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,76 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).
Elemanalízis (Ci7H18BrN3S): C, Η, N. 7-Bróm-9-(4-etil-piperazín-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (11) (ST2150)
A (10) vegyület előállításánál leírt eljárással 7bróm-9,10-dihidropirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-9-onból (0,1 g; 0,34 mM), N-etil-piperazinból (0,169 ml; 1,53 mM) és trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonsav-származékból (0,169 ml; 0935 mM) kiindulva előállítjuk a cím szerinti vegyületet, majd további 0,5 ml N-etil-piperazint adunk hozzá. Tisztítás után 0,125 g kívánt végterméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában (kitermelés 94%).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,60-2,46 (m, 6H), 1,12 (t, 3H, J=7,0 Hz);
MS m/z 390 (M++H), 356, 137, 111, 97, 84 (100), 69, 57.
Elemanalízis (C18H20BrN3S): azonos. 7-Fluor-9-(4-metil-1-piperazinil)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin (ST1928)
Az 1. példában leírt „A” eljárással 7-fluor-9,10-dihidropirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-9-onból előállítjuk a cím szerinti vegyületet.
Molekuláris farmakológia a) A D4, D2, D3 és az 5-HT2a receptorokkal kapcsolatos kölcsönhatás képességének értékelése A D-|, D2, D3 és az 5-HT2a receptorokkal kapcsolatos kölcsönhatást különböző agyi területeken tanulmányoztuk (Dt és D2: striatum, D3: tubulus olfactorius;
5-HT2a: prefrontális agykéreg) a szakirodalomban leírt módszerekkel [Campiani et al. J. Med. Chem., 3763-3772. (1998)].
A kölcsönhatást a D-| receptorral [3H]-SCH
23390 radioligand (0,4 μΜ) használatával értékeltük, és az aspecifikus kötést (-)-cisz-flupentixol (10 μΜ) jelenlétében határoztuk meg. A D2 receptor esetében 3H-szpiperont (0,2 nM) használtunk, és az aspecifikus kötést 100 μΜ (-)-szulpirid jelenlétében határoztuk meg.
A D3 receptort illetően a választott radioligand a 3H-7-OH-DPAT volt, amelyet 0,2 nM koncentrációban használtunk, és az aspecifikus kötést 1 μΜ dopamin jelenlétében kaptuk meg. Végül az 5-HT2a receptorral a kölcsönhatást 3H-ketanszerin (0,7 μΜ) használatával értékeltük, és az aspecifikus kötést 1 μΜ metiszergid jelenlétében határoztuk meg.
b) A H1 hisztamin és az α-,-adrenerg receptorokkal kapcsolatos kölcsönhatás képességének vizsgálata
Kölcsönhatás a H, receptorokkal
A kölcsönhatást a H1 receptorokkal patkányagykéregből készített membránokon tanulmányoztuk, amelyeket 1 nM koncentrációjú [3H]-pirilaminnal inkubáltunk 50 mM koncentrációjú, 7,4 pH-jú foszfátpufferben, 30 °C hőmérsékleten, 60 percen át, a Hill által leírt eljárásnak megfelelően [S. J. Hill, P. C. Emson, J. M. Young, J. Neurochemistry, 31: 997-1004. (1978)]. Az aspecifikus kötést 100 μΜ pirilamin jelenlétében határoztuk meg.
Kölcsönhatás az α,-adrenerg receptorokkal
A kölcsönhatást az aradrenerg receptorokkal patkányagykérgen értékeltük [3H]-prazozin radioligand (0,2 nM) használatával, a Greenglass által leírt eljárással [P. Greenglass, R. Bremner, Eur. J. Pharmacol., 55:323-326. (1979)].
A membránfehérje aliquot mennyiségeit inkubáltuk a radioliganddal 30 percen át, 25 °C hőmérsékleten, és az aspecifikus kötést 100 μΜ prazozin jelenlétében határoztuk meg.
Általános farmakológia
A katalepszia értékelése
A vizsgálatot Wistar törzsből származó hím patkányokon végeztük (N=7 állat); a katalepsziát egy 0,6 cm átmérőjű, a munkafelülettől 10 cm távolságban elhelyezett fémrúd segítségével vizsgáltuk. A vizsgált vegyületet maleátsó formájában (ST1699) szubkután adtuk be az értékelés előtt 30 perccel. Az ezt követő értékelési időpont az adagolás után 60, 90, 120, 180, 240 és 300 perc volt. A vizsgálat abból állt, hogy az állat mellső mancsait ráhelyeztük a rúdra, és mértük azt az időt, ameddig az állat lábai a rúdon maradtak, 60 másodpercet tekintve végpontnak [N. M. Moore et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262: 545-551. (1992)].
Eredmények és értékelés
Az 1. táblázat a vizsgált ST1508 termék Ki- (nM) értékeivel kifejezett affinitásértékek átlagait és a standard deviációkat mutatja be a D2 és D3 dopaminerg receptorokra, az 5-HT2a receptorokra, az aradrenerg receptorokra és a hisztaminerg receptorokra vonatkozóan.
Ezenkívül a táblázat bemutatja a fentebb említett típusú receptorokra vonatkozóan a neuroleptikus hatóanyagok csoportjába tartozó haloperidolnak, mint referenciavegyületnek az affinitásértékeit is azzal a céllal, hogy a vizsgált termék jellemző antipszichotikus profilját igazoljuk.
HU 225 327 Β1
1. táblázat
| Di | d2 | d3 | 5-HT2a | α·| | Hí | |
| Kj±ds | K,±ds | K,±ds | Kjtds | K,±ds | Kiids | |
| ST1508 | 1,910,1 | 0,4310,04 | 2,010,1 | 0,3410,05 | 4,310,1 | 2,710,02 |
| Haloperidol | 318159 | 4,8111,0 | 18,211,5 | 164123,6 | 1212,5 | 38610,001 |
Az ST1508 termék jelentős mértékű kölcsönhatást mutat a szóban forgó receptortípusokkal. Különösen az látható, hogy a D1p D2 és D3 receptorokra vonatkozó alacsony affinitásértékek a termék erős reakcióját mutatják a dopaminerg rendszerrel, amely még jobb is, mint amit a haloperidol receptorprofiljára vonatkozóan találtunk.
Ez a sajátos receptorprofil lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti vegyületet klasszikus antipszichotikus hatóanyagként határozzuk meg. Ténylegesen aD1p D2 és D3 receptorokra vonatkozó affinitásértékek azt mu15 tatják, hogy a vegyület képes arra, hogy hatást gyakoroljon a mezoh'mbikus dopaminerg rendszer hiperaktív állapotára, amely az akut és krónikus pszichotikus állapotokért felelős.
A 2. táblázat az ST1988, ST1928 és ST2092 előnyösnek tartott vegyületek Ki- (nM) értékeivel kifejezett affinitásértékek átlagait és a standard deviációkat mutatja be a D1f D2 és D3 dopaminerg receptorokra és az 5-HT2a szerotoninerg receptorokra. Típusos (haloperidol) és atípusos (klozapin, olanzapin) antipszichotikumok kötési affinitását is bemutatjuk.
2. táblázat
| Vegyület | 5-HT2a | d2 | d3 | |
| Ki (nM) ±ds | Ki (nM) ±ds | Ki (nM) ±ds | Ki (nM) ±ds | |
| Klopazin | 1011 | 353135 | 250157 | 319165 |
| Olanzapin | 411 | 8513,5 | 69117 | 2617,75 |
| Haloperidol | 164124 | 318159 | 4,811 | 18H ,5 |
| ST1508 | 0,3410,05 | 1,910,1 | 0,4310,04 | 2,010,1 |
| ST1899 | 0,610,1 | 1911,3 | 1714,5 | 810,5 |
| ST1928 | 0,3510,04 | 7,710,58 | 8,515 | 2,7010,10 |
| ST2092 | 1,110,5 | 1541116 | 126115 | 1811 |
Az előnyös vegyületek, hasonlóan a klozapin és az olanzapin atípusos referenciaantipszichotikumokhoz, 45 magas affinitást mutatnak az 5-HT2a receptorokon, eltérően a haloperidoltól.
Ezenfelül az ST1899, ST1928 és ST2092 kötési affinitása az 5-HT2 receptoron nagyobb, mint a D2 dopaminreceptoron, ami hasonlít az atípusos antipszichoti- 50 kumok kötési jellegzetességeire.
Az atípusos és a típusos antipszichotikus hatóanyagok in vitro osztályozása elvégezhető az 5-HT2és a D2-affinitásra (pKi-értékek) vonatkozó arányok és a lóg Y pontszámok tekintetbevételével [Meltzer, Η. Y. 55 et al. „Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the hasis of dopamine D1p D2 and serotonin2 pKi values”., J. Pharm. Exp. Ther., 251:238-246. (1989)]. Azok az antipszichotikumok, amelyek 5-HT2 versus D2 affinitása nagyobb, mint 1,12 és a lóg Y 60 pontszámúk kisebb, mint 6,48, atípusos profillal rendelkeznek. A 3. táblázatban összehasonlítottuk a típusos (haloperidol) és az atípusos (klozapin, olanzapin) antipszichotikumok affinitást arányát és lóg Y pontszámát a jelen találmány szerinti előnyös vegyületekkel. Az ST1899, ST1928 és ST2092 a klozapinhoz és olanzapinhoz hasonlóan atípusos profilt mutat. Azonkívül az ST2092 atípusos profilja jobb, mint a referenciavegyületeké.
Az ST1508 vegyületet illetően az 5-HT2 versus D2 affinitási arány és a lóg Y pontszám értéke igazolja a hatóanyag típusos profilját. Az 5-HT2 receptorra vonatkozó magas kapacitású kölcsönhatása ellenére (hasonlóan az ST1928-hoz, az ST1899-hez és az ST2092-höz) az ST1508 dopaminerg profilja kifejezettebb, mint közvetlen szerkezeti analógjainak, az ST1899, ST1928 és ST2092 vegyületeknek a profilja.
HU 225 327 Β1
3. táblázat
| Vegyület | 5-HT2a | □i | d2 | θ3 | 5-HT2/D2 | LogY |
| pKi | pKi | pKi | pKi | pKi arány értékek | ||
| Klopazin | 8,00 | 6,45 | 6,60 | 6,50 | 1,21 | 3,89 |
| Olanzapin | 8,4 | 7,07 | 7,16 | 7,41 | 1,17 | 4,69 |
| Haloperidol | 6,78 | 318 | 8,32 | 7,74 | 0,82 | 9,14 |
| ST1508 | 9,47 | 8,72 | 9,37 | 8,70 | 1,01 | 8,20 |
| ST1899 | 9,19 | 7,71 | 7,76 | 8,08 | 1,18 | 4,98 |
| ST1928 | 9,46 | 8,11 | 8,07 | 8,57 | 1,17 | 5,36 |
| ST2092 | 8,95 | 6,81 | 6,9 | 7,74 | 1,30 | 3,19 |
Ezek az eredmények különösen hasznossá teszik az ST1899, ST1928 és ST2092 vegyületeket a skizofrénia pozitív és negatív tüneteinek kezelésében.
A katalepszia értékelése
Azzal a vizsgálati eljárással, amellyel a patkányokban a katalepsziát értékeltük, igazoltuk az ST1699 ve20 gyület affinitását a nigrosztriatális dopaminerg rendszer D2 receptoraltípusához.
A 4. táblázat megadja a katalepsziát mutató állatok százalékos számát különböző időpontokban a vizsgált hatóanyag szubakut adagjának beadása után.
4. táblázat
| mg/kg | 30 perc | 60 perc | 90 perc | 120 perc | 180 perc | |
| ST 1699 | 0,6 | 33 | 66 | 83 | 100 | 100 |
| 0,3 | 0 | 0 | 17 | 17 | 33 | |
| 0,15 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Haloperidol | 0,2 | 0 | 70 | 100 | 100 | 100 |
Az ST1699 termék az alkalmazott adagok közül a legmagasabb adagban (0,6 mg/kg) okozott katalepsziát. A hatás összehasonlítható mértékű volt azzal, amit a haloperidol 0,2 mg/kg-os adagja idézett elő.
A katalepszia előfordulási aránya, amit csak a lég- 45 magasabb adag idézett elő, közvetetten igazolhatja az ST1699-cel, mint példával szemléltetett vegyület azon képességét, hogy kölcsönhatásba lép az 5-HT2a receptorral. Ténylegesen a fentebb említett receptorral szembeni antagonizmus modulálja a nigrosztriatális 50 rendszer dopaminerg aktivitását, és így korlátozza a katalepszia előfordulásának lehetőségét.
így ezen eredmények és a jelentős receptoraffinitás alapján az ST1508, másként ST1699 vegyület klasszikus antipszichotikus hatóanyagnak bizonyult, amely- 55 nek a hatásos terápiás válasz eléréséhez szükséges adagját jelentősen csökkenteni lehet. Ennek a képességnek köszönhetően ennek a terméknek a tartós használata jobban tűrhető lehet az olyan krónikus betegségekben, mint a skizofrénia. 60
Claims (19)
1. Az (I) általános képlet szerinti vegyületek, amely általános képletben
R jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R1 jelentése 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilcsoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, vagy 4-alkil-1-piperazinil-, 4-hidroxi-alkil-1-piperazinil-, 1-imidazolil-, 4-alkil-1-piperidinil-, 4-alkil-1-homopiperazinil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, CHO csoport, CH=NOH csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy CHO csoport; valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R1 jelentése 4-alkil-1 -piperazinil-csoport.
HU 225 327 Β1
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 7klór-9-(4-metil-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyik egy gyógyszerészetileg elfogadható maleátsó.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogén- vagy fluoratom, R2 jelentése hidrogénatom, CHO vagy metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és Rí jelentése 4-metil-1-piperazinil-csoport.
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely a 9-(4metil-1 -piperazinil)-pirrolo[2,1 -b][1,3]benzotiazepin; a 7-fluor-9-(4-metil-1-piperazinil)-pirrolo[2,1 -b][1,3]benzotiazepin és az 1-metil-9-(4-metil-piperazin-1-il)-pirrolo[2,1 -b][1,3]benzotiazepin lehet.
8. Az 1-7. igénypontok szerinti vegyületek gyógyszerkészítményként történő alkalmazásra.
9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-7. igénypontok szerinti vegyületet tartalmazza összekeverve legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivő- és/vagy segédanyaggal.
10. Az 1-7. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása antipszichotikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
11. A 4. vagy az 5. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása klasszikus antipszichotikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
12. A 6. vagy a 7. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása atípusos antipszichotikus betegségek ellenes hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
13. Az 1-7. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása a dopaminerg ingerületáttevődés hiperaktív állapotainak kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.
14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a dopaminerg hiperaktivitás a mezolimbikus pályát érinti.
15. Az 1-7. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása skizofrénia kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására.
16. Az 1-7. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása akut és krónikus pszichotikus állapotok kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására.
17. A 6. és a 7. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a mezolimbikus dopaminerg pálya megnövekedett aktivitásával és/vagy a mezokortikális dopaminerg hipofunkcióval összefüggő betegségek kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás a skizofrénia pozitív és negatív tüneteinek kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
19. A 17. igénypont szerinti alkalmazás a paranoid állapotok, mániás-depressziós állapotok, érzelmi zavarok, szociális viselkedészavarok, személyiségzavarok, hallucinációk vagy kognitív zavarok kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000435A IT1317887B1 (it) | 2000-08-01 | 2000-08-01 | Assieme di ancoraggio di un tendine ad un segmento osseo. |
| PCT/IT2001/000406 WO2002010175A1 (en) | 2000-08-01 | 2001-07-26 | PYRROLO[2,1-b][1,3]BENZOTHIAZEPINES AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0301633A2 HUP0301633A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HUP0301633A3 HUP0301633A3 (en) | 2005-04-28 |
| HU225327B1 true HU225327B1 (en) | 2006-09-28 |
Family
ID=11454868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0301633A HU225327B1 (en) | 2000-08-01 | 2001-07-26 | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU225327B1 (hu) |
| IT (1) | IT1317887B1 (hu) |
-
2000
- 2000-08-01 IT IT2000RM000435A patent/IT1317887B1/it active
-
2001
- 2001-07-26 HU HU0301633A patent/HU225327B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITRM20000435A1 (it) | 2002-02-01 |
| HUP0301633A3 (en) | 2005-04-28 |
| ITRM20000435A0 (it) | 2000-08-01 |
| HUP0301633A2 (hu) | 2003-11-28 |
| IT1317887B1 (it) | 2003-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PH26516A (en) | Novel dibenzothiazepine antipsychotic | |
| HUT70195A (en) | Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP1751118A1 (de) | Pyrimidine als plk inhibitoren | |
| KR20010013696A (ko) | 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및그의 제조 방법 및 용도 | |
| TW406083B (en) | Novel piperazine derivatives | |
| FI93354B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ290678B6 (cs) | 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| BG63206B1 (bg) | Кондензирани тиазолови производни с афинитет към 5-нт рецептори | |
| KR100826304B1 (ko) | 피롤로[2,1-ｂ][1,3]벤조티아제핀 및 정신병 치료 활성을갖는 약제의 제조를 위한 그의 용도 | |
| HU225327B1 (en) | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity | |
| US6288075B1 (en) | Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same | |
| AU748697B2 (en) | 3-substituted pyrido {3',4':4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP1100803B1 (en) | Pyrrolo [2,1-b] [1,3]benzothiazepines with atypical antipsychotic activity | |
| AU2001284391A1 (en) | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity | |
| US5580869A (en) | 1N substituted pyrazino[2,3-c]-1,2,6-thiadiazine 2,2-dioxides | |
| JP2002138053A (ja) | 中枢神経系疾患予防・治療剤 | |
| KR20070009735A (ko) | 비전형적 항정신병제 활성을 갖는피롤로[2,1-ｂ]벤조티아제핀의 탈알킬화 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |