HU218939B

HU218939B - 2,4-Dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU218939B
Application number: HU9402453A
Authority: HU
Inventors: Nobuo Choh; Shuichi Furuya; Tetsuya Ohtaki; Toshifumi Watanabe
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd.
Priority date: 1993-08-26
Filing date: 1994-08-25
Publication date: 2001-01-29
Also published as: CN1106663A; EP0640606A1; FI943912A0; KR950005311A; NO307565B1; HUT71116A; HU9402453D0; NO943146D0; DE69428952D1; EP0640606B1; RU94030480A; NO943146L; ATE208393T1; RU2142275C1; CA2130859A1; FI990387A; FI943912A; TW276256B; FI990387A0; DE69428952T2

Abstract

A találmány tárgya (I’) általános képletű tieno-pirimidin-származékvagy sója, ahol R1’ jelentése hidrogénatom, 1–7 szénatomosalkilcsoport, –(CH2)mQ’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1–3közötti egész szám, Q’ jelentése 3–7 szénatomos cikloalkil-, naftil-,3-(1-metil-indolil)-, 2-kinolil-, 2-benzimidazolil-, 2-piridilcsoportvagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, nitro-, ciano-, karboxi-,amino-, metilén-dioxi-, 1–7 szénatomos alkil-, 1–7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy –A–R6 csoporttal szubsztituált fenilcsoport,ahol A jelentése –O–, –NH–, –S–, –SO–, –SO2– képletű csoport, R6jelentése 1–7 szénatomos alkil-, benzil-, (1–7 szénatomos alkoxi)-(1–7szénatomos alkil)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1–7 szénatomosalkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1–7 szénatomos alkilcsoport,halogén-(1–7 szénatomos alkil)-csoport, 1– 7 szénatomos alkil- és/vagyfenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-(1–7 szénatomosalkil)-, (1– 6 szénatomos alkanoil)-oxi-(1–6 szénatomos alkil)-csoport, R4’ jelentése 3-tienilcsoport vagy adott esetben hidroxi-,nitro-, amino-, metilén-dioxi-, 1–7 szénatomos alkoxi-, 1–6 szénatomosalkanoil-, 1-pirrolil-, 3-tienil-, fenil-, halogén-(1–7 szénatomosalkil)-, 1–6 szénatomos alkanoil-- amino-, hidroxi-(1–7 szénatomosalkoxi)-, (1–7 szénatomos alkoxi)-(1–7 szénatomos alkoxi)-, (1–7szénatomos alkoxi)-fenil-(1–4 szénatomos alkoxi)-, (1–7 szénatomosalkil)-tio-(1–7 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(1– 7 szénatomosalkoxi)-, fenil-(1–4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-(1–7 szénatomosalkoxi)-, (1–7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, (1–7 szénatomosalkil)-karbamoil-oxi-, (1–7 szénatomos alkoxi)-(1–7 szénatomosalkoxi)-, (1–7 szénatomos alkoxi)-, 2-oxo-(1–7 szénatomos alkoxi)-,allil-oxi-, 1–6 szénatomos alkanoil-oxi-, (1– 7 szénatomos alkil)-tio-(1–7 szénatomos alkil)-, 1–7 szénatomos alkoxi-(1–7 szénatomos alkil)-vagy trifluor-me- tánszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituáltfenilcsoport, W jelentése vegyértékvonal vagy –C(=O)–, –NH–C(=O)–,–S(=O)(=O)-piperazin-1-il-csoport, n értéke 1–3 közötti egész szám –amely hatásos endotelinantagonista, és ezért alkalmazható például akutveseelégtelenség, miokardiális infarktus, májelégtelenség, anginapectoris, agyi infarktus, pókhálóburok alatti vérzés, magas vérnyomás,asztma, különböző anginaformák kezelésére és megelőzésére. A találmánykiterjed a vegyületek előállítására szolgáló eljárásokra és avegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre. ŕ

Description

A találmány tieno[2,3-d]pirimidin-származékokra és ezek előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó endotelin antagonizálására alkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

Az endotelin az utóbbi években növekvő számú felnőttbetegségben vesz részt, különösen azokban, melyeket ischaemia okoz, például agyi infarktus, angina pectoris, miokardiális infarktus és veseelégtelenség. Az endotelin 21 aminosavból álló peptid, melyet endoteliális sejtek és endotelin-1, illetve endotelin-2 termel, melyből kapjuk az endotelin-3-at. A leírás során ezen endotelinekből álló csoportot endotelinnek nevezzük.

Beszámoltak róla, hogy az endotelin a legerősebb és hosszan tartóbb érszűkítő hatással, magas vérnyomást előidéző hatással és a szívizom összehúzódását előidéző hatással rendelkezik a természetes és szintetikus eddig ismert anyagok közül. A pepiidnek ezt a hatását az endotelinreceptoroknak tudták be, melyekről azt gondolják, hogy a véredényekben és más simaizommembránokban vannak jelen. Az endotelinreceptorokra vonatkozóan eddig az endotelin-A-receptort és az endotelin-B-receptort ismerték. Ezeket a továbbiakban „endotelinreceptor”-oknak nevezzük.

Az endotelinreceptorok iránt affinitást mutató vegyületek, miközben endotelinantagonista hatást mutatnak, megelőző és gyógyászati hatással rendelkeznek ischaemia által, például agyi infarktus, angina pectoris, miokardiális infarktus, veseelégtelenség és májelégtelenség által okozott betegségek vonatkozásában, így ezen vegyületek kifejlesztését nagyban várták. Az EP-A-510 526 és 526 708 számú európai szabadalmi bejelentésben és a 9 308 799 számú PCT Gazett-ban leírt endotelinantagonista vegyületek, melyeket szintetikusan állítottak elő, ismertek. Azonban nem volt kielégítő ezen vegyületek endotelinantagonista hatásfoka. Ezenkívül a következő irodalmi helyeket említjük.

EP 0 443 568, ebben a szabadalmi leírásban angiotenzin II antagonista hatású vegyületeket írnak le, amelyek egyben vérnyomáscsökkentő hatásúak, és az (A) általános képlettel jellemezhetők. A találmány szerinti vegyietekben azonban R¹’ nem tartalmaz (B) képletű csoportot. Ezenkívül endotelinantagonista hatásról sem történik említés.

JP A 2 225 485 számú szabadalmi leírásban aldóz reduktáz gátlóhatású (C) általános képletű vegyietekről van szó, ahol R¹, R² jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport. A találmány szerint azonban WR⁴’ nem lehet hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport. Ezenkívül endotelinantagonista hatásról sem történik említés.

A Chemical Abstracts 114 (11): 102 035e aldóz reduktáz hatású (D) képletű vegyületekre vonatkozik, a találmány szerint azonban WR⁴’ nem lehet izopropilcsoport. Ezenkívül endotelinantagonista hatásról sem történik említés.

A Journal of Medicinái Chemistry 34 (4), 1492-1503 (1991) (E) képletű aldóz reduktáz hatású vegyietekre vonatkozik (1496. oldal, III. táblázat, 50. számú vegyiét), azonban a találmány szerint WR⁴’ nem lehet metilcsoport. Ezenkívül endotelinantagonista hatásról sem történik említés.

A Pharmazie 47, 661 (1986) irodalmi helyen az (F) képletű vegyületet írják le 5a vegyületként, azonban itt sem lehet WR⁴’ metilcsoport, és a vegyület semmilyen farmakológiai hatással nem rendelkezik.

A találmány tárgya új endotelinantagonisták tienopirimidinszármazékok, valamint eljárás az új vegyületek előállítására.

A fenti körülmények között a feltalálók komoly kutatást végeztek abban az irányban, hogy új vegyületeket állítsanak elő, melyeket endotelinantagonistaként lehet hasznosítani, és azt találták, hogy a tieno[2,3-d]pirimidin-származékok kiváló endotelinantagonista hatást mutatnak. További kutatások eredményeképpen jutottak a feltalálók a jelen találmányhoz.

A jelen találmány szerint tehát gyógyszerkészítményeket állítunk elő endotelin antagonizálására, amely készítmények tieno[2,3-d]pirimidin-származékokat tartalmaznak. A találmány új tieno-pirimidin-származékokra és sóira vonatkozik. Továbbá kiterjed ezen vegyületek előállítására is. Közelebbről a jelen találmány vonatkozik

1. endotelinantagonizáló gyógyszerkészítményre, amely (Γ) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol R¹’ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,

-(CH)_mQ’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám,

Q’ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, naftil-, 3(1-metil-indolil)-, 2-kinolil-, 2-benzimidazolil-, 2-piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, nitro-, ciano-, karboxi-, amino-, metilén-dioxi-,

1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -A-R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂képletű csoport,

HU 218 939 Β

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkil-, benzil-,

1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-7 szénatomos alkil)-csoport,

1-7 szénatomos alkil- és/vagy fenilcsoporttal szubsztituált mono- vagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,

R⁴’ jelentése 3-tienilcsoport vagy adott esetben hidroxi-, nitro-, amino-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-pirrolil-, 3-tienil-, fenil-, halogén-(l-7 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-(l—7 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxl-, (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-oxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, 2-oxo-(l-7 szénatomos alkoxi)-, alliloxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (1-7 szénatomos alkil-tio-(l — 7 szénatomos alkil)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

W jelentése vegyértékvonal vagy -C(=O)-, -NH - C(=O)-,-S(=O)(=O)-piperazinil-csoport, n értéke 1-3 közötti egész szám, vagy a készítmény ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót, segédanyagot vagy hígítót tartalmaz;

2. a találmány szerinti, akut veseelégtelenségre, miokardiális infarktusra és/vagy májelégtelenségre ható gyógyászati készítményre, illetve megelőző készítményre;

3. a találmány szerinti sebészetileg vagy transzplantáció útján okozott szervi túlműködést gyógyító vagy ezt megelőző készítményre;

4. a találmány szerinti olyan készítményre vonatkozik, ahol a túlműködő szerv a máj;

5. a találmány szerinti készítményre, ahol az (Γ) általános képletben R¹’ jelentése hidrogénatom vagy

1-7 szénatomos alkilcsoport;

6. a találmány szerinti készítményre, ahol az (Γ) általános képletben R¹’ jelentése -(CH₂)_mQ, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám, Q’ jelentése naftil-, cikloalkil- vagy a fent megadott, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport vagy AR⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

7. a találmány szerinti készítményre, ahol az (Γ) általános képletben Q’ jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet (i) halogénatommal, (ii) nitrocsoporttal, (iii) cianocsoporttal, (iv) aminocsoporttal, (v) karboxilcsoporttal, (vi) metilén-dioxi-csoporttal, (vii) -A-R⁶ általános képletű csoporttal, ahol R⁶ jelentése

1-7 szénatomos alkilcsoport;

A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -SO-, -S0₂képletű csoport,

8. a találmány szerinti készítményre, ahol az (Γ) általános képletben R² jelentése hidrogénatom;

9. a találmány szerinti készítményre, ahol az (Γ) általános képletben R³ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-csoport;

10. a találmány szerinti készítményre, ahol az (Γ) általános képletben R³ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;

11. a találmány szerinti készítményre, ahol az (Γ) általános képletben R⁴’ jelentése fenilcsoport;

12. a találmány szerinti készítményre, ahol a hatóanyag a következők közül kerülhet ki: 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)l-(2-metoxi-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-fenil)-l-(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4( 1 H,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)l-(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metil-tio-metoxi-fenil)-l-(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metil-tio-metoxifenil)-1 -(2-metoxi-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-(4propoxi-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, és 2,4( lH,3H)-dioxo-5-metil-1 -(2-metil-tio-benzil)-6-[4(2-oxo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav;

13. a találmány kiterjed továbbá az (Γ) általános képletű vegyületekre, ahol

R¹’ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, ~(CH₂)_mQ’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám,

A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -S0-, -S0₂képletű csoport,

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkil-, benzil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R⁴’ jelentése 3-tienilcsoport vagy adott esetben hidroxi-, nitro-, amino-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-pirrolil-, 3tienil-, fenil-, halogén-(l-7 szénatomos alkil)-,

HU 218 939 Β

1-6 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkil)tio-(l—7 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, (1-7 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, 2-oxo-(l-7 szénatomos alkoxi)-, allil-oxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (1-7 szénatomos alkil-tio-(l—7 szénatomos alkil)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

W jelentése vegyértékvonal vagy -C(=O)-, -NH- C(=0)-, - S(=0)(=O)-piperazin-1 -il-csoport, n értéke 1-3 közötti egész szám, vagy ezen vegyületek sóira;

14. (Γ) általános képletű vegyületre, ahol R¹’ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport;

15. (Γ) általános képletű vegyületre, ahol R² jelentése hidrogénatom;

16. (F) általános képletű vegyületre, ahol R³ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy

1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-csoport,

17. (Γ) általános képletű vegyületre, ahol R³ jelentése 1 -7 szénatomos alkilcsoport;

18. (F) általános képletű vegyületre, ahol R⁴’ adott esetben szubsztituált fenilcsoport;

19. (F) általános képletű vegyületre, ahol R⁴’ adott esetben alkoxi- vagy alkil-tio-alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

20. az (F) általános képletű vegyületre, amely lehet a következő:

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)l-(2-metoxi-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-fenil)-l-(2metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)l-(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metil-tio-metoxi-fenil)-1 -(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metil-tio-metoxifenil)-l-(2-metoxi-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-(4propoxi-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, és 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-[4(2-oxo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav;

21. eljárás (F) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során

a) az olyan (F) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol R¹’ jelentése hidrogénatom és R² jelentése

1-7 szénatomos alkilcsoport egy (II) általános képletű vegyületet, ahol

R²’ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, 1-7 szénatomos alkil- és/vagy fenilcsoporttal szubsztituált monovagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,

R⁴’ jelentése 3-tienilcsoport vagy adott esetben hidroxi-, nitro-, amino-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-pirrolil-,

3-tienil-, fenil-, halogén-(l-7 szénatomos alkil)-,

1-6 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-(l-7 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-oxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, 2-oxo-(l-7 szénatomos alkoxi)-, alliloxi-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metánszulfoniloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,

W jelentése vegyértékvonal vagy -C( = O)-, -NH-C(=O)-, -S(=0)(=0)-piperazin-l-il-csoport, n értéke 1-3 közötti egész szám, sóját bázissal reagáltatjuk, vagy

b) olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹’ jelentése hidrogénatom és R² jelentése

1-7 szénatomos alkilcsoport, R³ jelentése halogén(1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkilés/vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, R⁴’, W és n jelentése a 13. pontban megadott, egy (III) általános képletű vegyületet, ahol

R²’jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R³ és n jelentése a fent megadott, vagy sóját bázissal reagáltatjuk, és a kapott terméket elektrofil szubsztitúciós reakciónak és adott esetben további átalakításoknak vetjük alá, vagy

c) olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ ’ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy (CH₂)_mQ’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám,

A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂képletű csoport,

HU 218 939 Β

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkil-, benzil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, és

R² jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol

R²’jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése halogén-) 1-7 szénatomos alkil)-csoport, 1-7 szénatomos alkil- és/vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport,

1-6 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkil)-tio(1-7 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil(1-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-, (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-oxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)(1-7 szénatomos alkoxi)-, 2-oxo-(l-7 szénatomos alkoxi)-, allil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

W jelentése vegyértékvonal vagy -C( = O)-, -NH- C(=0) -, - S(=O)(=O)-piperazin-1 -il-csoport, n értéke 1-3 közötti egész szám, vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol R¹” jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy (CH₂)_mQ’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám,

1-7 szénatomos alkil-, (1-7 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal vagy -A-R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂képletű csoport,

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkil-, benzil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, és

X jelentése halogénatom.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény endotelinhatás antagonizálására szolgál emlősben, amely endotelin eredetű rendellenességben szenved;

az (Γ) általános képletű vegyületet endotelin eredetű rendellenességek kezelésére használjuk, például akut veseelégtelenség, szívinfarktus és/vagy májelégtelenség kezelésére;

az (Γ) általános képletű vegyületet tartalmazó készítményt olyan endotelin eredetű rendellenesség kezelésére alkalmazzuk, amely szervi túlműködés eredménye, amelyet sebészeti beavatkozás vagy átültetés idéz elő; különösen olyan esetben, amikor a szerv máj.

A találmány szerinti vegyületeket és a kiindulási anyagokat, melyek előállításukhoz szükségesek, a továbbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük, és részletezését a következőkben adjuk meg.

A fent említett n értéke előnyösen 1 vagy 2, különösen 1.

R¹’, R², R²’, R⁴’ és R⁷ jelentésében az alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil-, hexil- stb. csoport, a cikloalkil- (például

3-6 szénatomos cikloalkil-, például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport lehet, az alkoxi-alkil- lehet például 1-3 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, etoxibutil-, propoxi-metil-, propoxi-hexil-csoport stb.; formil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, például 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport vagy fenilvagy naftilcsoport.

A szubsztituens lehet nitro-, hidroxil-, oxo-, tioxo-, ciano-, karbamoil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport), továbbá szulfocsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), 1-6 szénatomos alkoxi- (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxicsoport) vagy halogén-fenil-csoport (például ο-, m- vagy pklór-fenoxi-, ο-, m- vagy p-bróm-fenoxi-csoport), vagy

1-6 szénatomos alkil-tio-(például metil-tio-, etil-tio-, npropil-tio-, izopropil-tio-, η-butil-tio-, terc-butil-tio-csoport), vagy 6-12 szénatomos aril-tio- (például fenil-tiocsoport), vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinil (például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-csoport), vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- (például metil-szulfonil- vagy etil-szulfonil-csoport), aminocsoport, 1-6 szénatomos acil-amino- (például formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-csoport), vagy mono- vagy di-(l- 4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (például metil-amino-, etil-amino-, η-propil-amino-, izopropil-amino-, n-butilamino-, dimetil-amino-, dietil-amino-csoport), vagy

1-6 szénatomos acilcsoport, (például formil-, acetil-, hexanoilcsoport), vagy benzoilcsoport), vagy öt- vagy hattagú heterociklusos csoport, amely egy-két heteroatomot, például oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz a szénatomok mellett, például 2- vagy 3-tienil-, 2-benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, indolilcsoport stb., amelyek szubsztituálva lehetnek például

1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etil-, propil-, izopropilcsoporttal. Ha a szénhidrogéncsoport cikloalkil- vagy fenilcsoport, akkor a szubsztituens lehet

1-6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport. A szubsztituensek száma egytől hatig, előnyösen egytől háromig változhat.

R³ esetében alkil-, például 1-6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport.

A fent említett adott esetben szubsztituált nitrogénatomon keresztül kapcsolódó R³-mal kifejezett csoport lehet amino-, -NR⁸R⁹ csoport, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, R⁹ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.

HU 218 939 Β

A nitrogénatommal kapcsolódó szubsztituensre példa a következő: 1-6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, 7-11 szénatomos aralkil-, például benzil-, alfa-metil-benzil- vagy fenetilcsoport, 6-14 szénatomos aril-, például fenil- vagy naftilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy tercbutoxi-csoport, 6-14 szénatomos aril-oxi-, például fenoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-, például formil-, acetil-, propionil-, n-butiril- vagy izobutirilcsoport vagy benzoilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, például formil-oxi-, acetil-oxi-, propionil-oxi-, n-butiriloxi- vagy izobutiril-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, η-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport, vagy karbamoil-, N-mono-1-4 szénatomos alkil-karbamoil-, például Ν-metil-karbamoil-, N-etilkarbamoil-, Ν-propil-karbamoil-, N-izopropil-karbamoil-, N-butil-karbamoil-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, például Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, Ν,Ν-dipropil-karbamoil-, N,Ndibutil-karbamoil-csoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, mono-, di- vagy trihalogén(1-4 szénatomos alkilj-csoport, például klór-metil-, diklór-metil-, trifluor-metil-, trifluor-etil-csoport, oxo-, amino-, mono- vagy di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, például formamido-, acetamido-, trifluor-acetamido-, propionil-amido-, butiril-amido-, izobutiril-amido-csoport, benzamido-, karbamoil-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-amino-, például N-metil-karbamoilamino-, N-etil-karbamoil-amino, N-propil-karbamoilamino-, Ν-izopropil-karbamoil-amino-, N-butil-karbamoil-amino-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-amino-, például Ν,Ν-dimetil-karbamoil-amino-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-amino-, Ν,Ν-dipropil-karbamoilamino-, Ν,Ν-dibutil-karbamoil-amino-csoport, vagy

1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, például metilén-dioxi-, etilén-dioxi-csoport, vagy hidroxil-, nitro-, merkapto-, szulfo-, szulfmo-, szulfamoil-, 1-6 szénatomos alkilszulfamoil-csoport, például Ν-metil-szulfamoil-, Netil-szulfamoil-, Ν-propil-szulfamoil-, N-izopropil-szulfamoil-, N-butil-szulfamoil-csoport, di(l—6 szénatomos alkil-szulfamoil-, például Ν,Ν-dimetil-szulfamoil-, Ν,Ν-dietil-szulfamoil-, Ν,Ν-dipropil-szulfamoil-, N,Ndibutil-szulfamoil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio(például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, η-butil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-csoport, feniltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, (például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, butilszulfínil-csoport, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, butil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonilcsoport stb. A szubsztituensek száma egy-hat vagy előnyösen egy-három lehet.

R⁴’ jelentése például fenil-, naftilcsoport, különösen előnyösek a fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoportok.

A fenilcsoport egy vagy több, előnyösen egy-három megfelelő szubsztituenst tartalmazhat, például 1-3 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propilcsoportot, 2-4 szénatomos alkenil-, például allilcsoportot, fenil-, tienil-, pirrolilcsoportot, vagy amino-, vagy N-monoszubsztituált aminocsoport, például 1-6 szénatomos monoalkil-amino-, például metilamino-, etil-amino- vagy propil-amino-csoport, N,N-diszubsztituált aminocsoport, például N,N-diszubsztituált aminocsoport, ahol 2-6 szénatomos alkilcsoportok a szubsztituensek, például dimetil-amino-, dietilamino-csoport vagy amidino- vagy acilcsoport, például acetil-, propionil-, butirilcsoport vagy benzoilcsoport, továbbá karbamoil-, N-monoszubsztituált karbamoil-, például 1-6 szénatomos alkil-karbamoil-, például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-csoport, vagy Ν,Ν-diszubsztituált karbamoil-, például N,N-diszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, például dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-csoport, vagy szulfamoil-, N-monoszubsztituált szulfamoilcsoport, például 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált N-alkilszulfamoil-csoport, például metil-szulfamoil-, etil-szulfamoil-, propil-szulfamoilcsoport, vagy Ν,Ν-diszubsztituált szulfamoilcsoport, például 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált Ν,Ν-diszubsztituált szulfamoilcsoport, például dimetil-szulfamoil-, dietil-szulfamoil-csoport, vagy karboxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, vagy hidroxilcsoport, vagy 1-3 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkoxicsoport, ahol a szubsztituens lehet például 1 -3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-3 szénatomos alkiltio- vagy hidroxilcsoport, például metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport, vagy 2-4 szénatomos alkenil-oxi-, például vinil-oxi- vagy allil-oxi-csoport, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, például metilén-dioxi-, etiléndioxi-, propilén-dioxi-csoport, vagy nitrocsoport, vagy halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Q’ jelentésében a szubsztituált cikloalkilcsoport

3-7 szénatomos lehet. Előnyös csoportok a következők: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktilcsoport. Előnyös a ciklopentilés ciklohexilcsoport.

Az előnyös aromás heterociklusos csoportok közül megemlítjük az aromás monociklusos heterociklusos csoportot, amely lehet például tienil-, pirrolilcsoport; és az aromás kondenzált heterociklusos csoport, például indolil-, izoindolil-, benzoimidazolil-, kinolil-, izokinolilcsoport.

A nem aromás heterociklusok közé tartozik például a piperazinilcsoport.

Q’ jelentésében a rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoport 1-6 szénatomos alkilén-dioxi-, például metiléndioxi, etilén-dioxi-, propilén-dioxi-csoport.

HU 218 939 Β

A fenti R¹’ és R⁶ jelentésében az alkil 1-6 szénatomos lehet, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport.

R¹’ előnyösen hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebben R¹ jelentése hidrogénatom vagy (CH₂)_mQ’, ahol m értéke 2 és 3 közötti egész szám, és Q’ jelentése naftil- vagy adott esetben szubsztituált fenil- vagy cikloalkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fent megadott heterociklusos csoport. Az adott esetben szubsztituált alkilcsoportban az alkil 1-6 szénatomos lehet, például metil-, etil-, butil-, t-butil-, hexilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az adott esetben szubsztituált fenil-, cikloalkil- vagy fenti heterociklusos csoport jelentése a fenti. Q jelentése előnyösen fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, amino- vagy karboxil- vagy rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoporttal vagy -A-R⁶ csoporttal, ahol A és R⁶ jelentése a fenti. Az adott esetben karboxil- és alkilén-dioxi-csoport jelentése a fenti. Az aril előnyösen 6-12 szénatomos arilcsoport, például fenil- vagy naftilcsoport, még előnyösebben fenilcsoport.

R² jelentése előnyösen hidrogénatom vagy alkilcsoport, még előnyösebb, ha R² hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, butil-, t-butil- vagy hexilcsoport, még előnyösebb, ha R²jelentése hidrogénatom.

R³ jelentése előnyösen hidrogénatom, alkil- vagy aminocsoport, amely mono- vagy diszubsztituált lehet alkil- vagy arilcsoporttal. Még előnyösebben R³ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, butil-, t-butil-, hexilcsoport, legelőnyösebben pedig 1-3 szénatomos alkil-, például metil-, etil- vagy propilcsoport lehet. Az adott esetben alkil- vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportban az alkil előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet.

Előnyösen R⁴’ jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy adott esetben szubsztituált tienilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált karboxilcsoport, amely alkilcsoporttal lehet észterezve, például 1-6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy hexilcsoporttal. Még előnyösebben R⁴’ jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet alkoxicsoporttal, például 1-6 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, butoxi-, hexil-oxi-csoporttal vagy alkil-tio-csoporttal, például 1-6 szénatomos alkil-tio-, például metil-tio-, etil-tio-, butil-tio- vagy hexil-tio-csoporttal.

W jelentése előnyösen vegyértékvonal vagy összekötő csoport, -C(=O)-> NH-C(=O), -S(=O)(=O)piperazin-l-il-csoport, előnyösebben W jelentése vegyértékvonal.

Előnyösen R¹’ jelentése -(CH₂)_mQ”, ahol m értéke 1 és 3 közötti egész szám, és Q” jelentése adott esetben -A-R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol A és R⁶ jelentése a fenti.

R⁴’ jelentése előnyösen adott esetben szubsztituált fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet alkoxicsoporttal, például 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxi-, etoxi-, butoxi- vagy hexil-oxi-csoporttal, vagy alkil-tio-csoporttal, például 1-6 szénatomos alkil-tio-, például metil-tio-, etil-tio-, butil-tio-, hexil-tio-csoporttal.

Az (Γ) általános képletű vegyületekre vagy sóira például a következőket nevezzük meg:

2,4( 1 H,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)l-(2-metoxi-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4( lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-fenil)-1 -(2metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metil-tio-metoxifenil)-l-(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-(4propoxi-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, és 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-[4(2-oxo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav.

Az alábbiakban az (Γ) általános képletű vegyületek vagy sóinak előállítását részletezzük.

(a) Egy (Γ) általános képletű vegyületnek megfelelő (IV) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy egy (II’) általános képletű vegyületet, ahol R²’, R³, R⁴’, R⁷, W és n jelentése a fenti, vagy sóját bázis alkalmazásával gyűrűzárási reakciónak teszünk ki.

A gyűrűzárási reakciót oldószerben végezzük, az oldószer a reakció kimenetelét nem befolyásolja. Oldószerre példaképpen megemlíthetők az alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol, éterek, például dioxán, tetrahidroíurán stb. Bázisként például alkálifémalkoxidot, például nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, nátrium-izopropoxidot használhatunk. A (II’) általános képletű vegyület 1 mólos adagját használjuk 1-5 mól, előnyösen 1,5-3 mól bázissal együtt.

A reakció hőmérséklete 10 °C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig, előnyösen 25 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjed.

A reakcióidő néhány perctől néhány napig, előnyösen 10 perctől 2 napig tart.

(b) Egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet vagy sóját gyűrűbe zárjuk bázis segítségével, majd a kapott gyűrűbe zárt terméket elektrofil szubsztitúciós és adott esetben további átalakítási reakciónak vetjük alá - WR⁴’ csoport bevezetésére, ahol W és R⁴’ jelentése a fenti.

A gyűrűzárási reakciót olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja a reakciót. Ilyen oldószer például az alkohol, például a metanol, etanol, izopropanol stb., továbbá éter, például dioxán, tetrahidrofurán stb.

Bázisként használhatunk például alkálifém-alkoxidot, például nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, nátrium-izopropoxidot, 1 mól (II’) képletű vegyületre 1-5 mól, előnyösen 1,5-3 mól bázist használunk.

HU 218 939 Β

A reakció hőmérséklete 10 °C-tól a használt oldószer forráspontjáig, előnyösen 25 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjed.

Az elektrofil szubsztitúciós reakció önmagában ismert, előnyösen az elektrofil szubsztitúciós reakciók közé soroljuk a nitrálást, például füstölő, salétromsav és koncentrált kénsav vagy nátrium-nitrát és koncentrált kénsav segítségével, az acilezést, például savklorid, alumínium-klorid alkalmazásával, a formilezést, például foszfor-oxi-klorid és dimetil-formamid vagy Nmetil-formanilid alkalmazásával, a halogénezést, például N-bróm-szukcinimid, bróm-piridin, szulfúril-klorid stb. alkalmazásával.

Az elektrofil szubsztitúciós reakciót önmagában ismert módon végezzük, például a nitrálást füstölő salétromsav és koncentrált kénsav vagy nátrium-nitrát és koncentrált kénsav elegyével végezzük 0-80 °C hőmérsékleten. Az acilezést végezhetjük alkanoil-klorid, például acetil-klorid, propionil-klorid használatával oldószerben, amely nem befolyásolja az acilezést, ilyen oldószer például a nitro-benzol, nitro-metán, szén-diszulfid stb., Lewis-sav-katalizátor, például alumíniumklorid, titán-tetraklorid jelenlétében 0-100 °C hőmérsékleten. A formilezést végrehajthatjuk foszfor-oxi-klorid-N,N-dimetil-formamid vagy N-metil-formanilid, oxalil-klorid-N,N-dimetil-formamid vagy N-metil-formanilid vagy tionil-klorid-N,N-dimetil-formamid vagy N-metil-formanilid alkalmazásával oldószerben, amely nem befolyásolja a formilezési reakciót, például benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, 1,2-diklór-etánban. A reakciót 15-130 °C hőmérsékleten végezzük. A halogénezést például szulfuril-klorid, N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid, bróm-, klór-, jód használatával végezhetjük oldószerben, amely nem befolyásolja a halogénezést, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban,

1,2-diklór-etánban, piridinben, benzolban, toluolban, xilolban 15-130 °C hőmérsékleten.

Adott esetben az elektrofil szubsztitúciós reakció során bevezetett csoportot további átalakítási reakciónak kell aláverni. Ilyen átalakítási reakció az önmagában ismert redukció, acilezés, szulfonilezés, alkilezés, diazotálás, Wittig-reakció, halogénezés Grignard-reagenssel és halogeniddel, szervescink-reagenssel, szervesbór-reagenssel, szervesón-reagenssel végrehajtott reakció stb.

(c) Az R² helyén 1 -7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, melyet az (a) és (b) eljárás szerint kapunk, (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R¹” jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom, vagy ennek a vegyületnek a sójával reagáltatjuk.

R¹” jelentésében az 1-7 szénatomos alkilcsoport jelentése a fenti, X jelentésében a halogén lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A reakciót olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja a reakciót, ilyen oldószer például az éter, például a dioxán, tetrahidrofurán, aromás szénhidrogén, például a benzol, toluol, xilol vagy amid, például Ν,Νdimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy dimetilszulfoxid stb. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében, például kálium-karbonátban, nátrium-hidridben, kálium-hidridben, kálium-t-butoxidban hajtjuk végre.

mól (IV) általános képletű vegyületet 1-5 mól, előnyösen 1,1-2,5 mól (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ha a reakció során bázist használunk, akkor 1 mól (IV) általános képletű vegyületet 1-5 mól, előnyösen 1,1-3 mól bázissal reagáltatunk. A reakció hőmérséklete 10 °C-tól a használt oldószer forráspontjáig, előnyösen 20 °C-től 130 °C-ig terjed. A reakcióidő néhány perctől néhány napig, előnyösen 10 perctől 2 napig tart.

(d) Az R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (F) általános képletű vegyületnek megfelelő (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy kapjuk, hogy (VI) számú vegyületet vagy sóját, melyet a (c) eljárás során állítunk elő, olyan reakciónak vetjük alá, ahol az R² csoportot hidrogénné alakítjuk. Az R² csoportot például hidrolízissel alakíthatjuk hidrogénné. A hidrolízist úgy végezzük, hogy egy (VI) számú vegyületet vagy sóját bázissal reagáltatjuk olyan oldószerben, amely a hidrolízist nem befolyásolja. Ilyen oldószer lehet például az alkohol, például a metanol, etanol, izopropanol vagy éter, például a dioxán, tetrahidrofürán, aromás szénhidrogén, például a benzol, toluol, xilol vagy amid, például az Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid. Bázisra példaképpen használhatunk alkálifém-hidroxidot, például lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy alkáliföldfém-hidroxidot, például kalcium-hidroxidot, bárium-hidroxidot, alkálifém-karbonátot, például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot.

mól (VI) számú vegyületre 1-10 mól, előnyösen

1,5-5 mól bázist használunk. A reakció hőmérséklete 10 °C-tól az oldószer forráspontjáig, előnyösen

15-130 °C-ig terjed.

A következő A-B eljárásnál használt (II) vagy (III) általános képletű nyersvegyületet vagy sóját az A vagy B eljárással állíthatjuk elő.

1. A eljárás

Egy (Π) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy kapjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R³, R⁴’, R⁷, W és n jelentése a fenti, vagy sóját vagy egy (VIIF) általános képletű vegyületet, ahol R³ és R⁷ jelentése a fenti, vagy sóját izocianátszármazékkal reagáltatjuk.

Izocianátszármazékként megemlíthetők az R⁷OCO-(CH₂)„-NCO általános képletű izocianátészter-származékok, ahol R⁷ és n jelentése a fenti.

A reakciót a reakciót nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre, például tetrahidrofuránban, piridinben, dioxánban, benzolban, diklór-metánban 1,2-diklór-etánban, toluolban, xilolban stb.

mól (VIII) vagy (VIII’) képletű vegyületre 1-5 mól, előnyösen 1,1-2,5 mól izocianátszármazékot

HU 218 939 Β használunk. A reakció hőmérséklete 15 -130 °C, előnyösen 25-130 °C.

2. B eljárás

A (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) vagy (Vili’) képletű vegyületet vagy sóját foszgénnel vagy ennek ekvivalensével, például bisz(triklór-metil)-karbonáttal, trifoszgénnel, például klór-hangyasav-triklór-metil-észterrel reagáltatjuk, és így kapunk egy izocianátszármazékot, majd ezt aminnal, például R⁷OOC-(CH₂)_n-NH₂ képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R⁷ és n jelentése a fenti.

A (VIII) és (VIII’) képletű vegyületek vagy sói foszgénnel vagy ekvivalensével történő reagáltatását olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja a reakciót. Oldószerként használhatunk tetrahidrofüránt, piridint, dioxánt, benzolt, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, toluolt, xilolt.

A (VIII) vagy (VIII’) általános képletű vegyület 1 mólját 0,5-2 mól, előnyösen 0,9-1,1 mól foszgénnel vagy ekvivalensével reagáltatjuk.

A reakció hőmérséklete 15-130 °C, előnyösen 25-130 °C.

A (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy egy aktivált metiléncsoportot tartalmazó ketont vagy aldehidet, például egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol R³, R⁴’ és W jelentése a fenti, Kari Gewald és munkatársai [K. Gewald, E. Schinke és H. Boettcher: Chem. Bér. 99, 94-100 (1966)] módszere szerint ciano-acetát-származékkal és kénnel reagáltatunk. így például egy R³ helyén nitrogénatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódó csoportot tartalmazó (IX) általános képletű keton esetében ez utóbbit ecetsav és ammónium-acetát jelenlétében ciano-acetát-származékkal reagáltatjuk egy oldószerben, amely nem befolyásolja a reakciót, például benzolban, toluolban, és a kapott alkilidén-ciano-acetát-származékot például 50-80 °C hőmérsékleten kén és bázis, például szerves bázis, például trietil-amin, etil-diizopropil-amin, dimetil-amino-piridin jelenlétében melegítjük oldószerben, amely nem befolyásolja a reakciót, például metanolban vagy etanolban, és így (VIII) általános képletű 2-amino-tiofén-származékot kapunk, ahol R³ a nitrogénatomon vagy a szénatomon keresztül kapcsolódó csoport. R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű aldehid esetében ez utóbbit ciano-észter-származékkal kén és bázis, például szerves bázis, például trietil-amin, etil-diizopropilamin jelenlétében oldószerben melegítjük, amely nem befolyásolja a reakciót, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű 2-amino-tiofén-származékot kapunk.

A (VIII’) általános képletű vegyületet Kari Gewald és munkatársai [Kari Gewald: Chem. Bér. 98, 3571-3577 (1965); és K. Gewald és E. Schinke: Chem.

Bér. 99, 2712-2715 (1966)] módszere szerint szintetizáljuk.

A fenti eljárás során R¹, előnyösen R¹’, R¹”’ jelentése R¹” és R⁴’ jelentése az előzőkben definiált csoport.

A találmány szerinti vegyület sójával kapcsolatban előnyös a fiziológiailag elfogadható savaddíciós só. Ilyen sókat képeznek a szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, továbbá szerves savak, például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, fiimársav, oxálsav, borkősav, maleinsav, citromsav, borostyánkősav, almasav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluolszulfonsav. Az (Γ) általános képletű vegyület, amennyiben savas csoportot, például karboxilcsoportot tartalmaz, sőt képezhet szervetlen bázissal, például alkálifém- vagy alkáliföldfémmel, például nátriummal, káliummal, kalciummal, magnéziummal és ammóniával, vagy egy szerves bázissal, például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, etanol-aminnal, dietanol-aminnal, trietanolaminnal, diciklohexil-aminnal, N,N’-dibenzil-etiléndiaminnal.

A találmány szerinti vegyületet vagy sóját ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk elválasztási módszerekkel, például átkristályosítással, desztillációval, kromatografálással, ha szabad állapotban kapjuk az (I) általános képletű vegyületet, önmagában ismert módon átalakíthatjuk, és ha egy só formájában kapjuk, akkor szabad bázissá vagy más sóvá alakíthatjuk. A fenti (II)—(IX) általános képletű vegyületek sói ugyanazok, mint az (Γ) általános képletű vegyület sói.

Ha a találmány szerinti vegyület vagy sója optikailag aktív anyag, elválasztható d- és 1-vegyületekké az optikai rezolválásra ismert módszerekkel.

A találmány szerinti vegyület alacsony toxicitású endotelinantagonista hatással rendelkező vegyület, amely gyógyászatilag és diagnosztikailag hasznos. Ennek megfelelően biztonsággal alkalmazható meleg vérű emlősök, például patkányok, egerek, nyulak, macskák, kutyák, szarvasmarha, ló és ember esetében endotelinantagonistaként, különösen a veseelégtelenség, a miokardiális infarktus, májelégtelenség, angina pectoris, agyinfarktus, pókhálóburok alatti vérzés (SAH), magas vérnyomás, asztma, különböző anginaformák, a Raynaud-szindróma, tüdő magas vérnyomás, sebészeti sokk, krónikus szívelégtelenség, szívhipertrófia, arterioszklerózis, migrén stb. kezelésére és megelőzésére, valamint egy szerv túlműködésének megelőzésére és kezelésére, mint amilyen a máj, és amit sebészeti vagy transzplantációs beavatkozás nem kielégítő mikrocirkuláció okoz, továbbá restenosis megelőzésére perkután transzluminális coronaria angioplasztika (érsebészet) (PTCA). A találmány szerinti vegyületet különösen akut veseelégtelenség, miokardiális infarktus, májelégtelenség, magas vérnyomás által okozott kis vérköri nyomás kezelésére vagy megelőzésére használhatjuk, továbbá szervi túlműködés - például máj - esetében, amelyet sebészeti vagy transzplantációs beavatkozás, nem kielégítő mikrocirkuláció okoz, továbbá restenosis megelőzésére PTCA után.

HU 218 939 Β

Ha egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy sóját adagoljuk például embernek, akkor ezt nyugodtan adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan, ahogy van, vagy gyógyszerkészítmény formájában, amelyet megfelelő, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, hígítókkal segédanyagokkal történő keverés útján állítunk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek orális szerek, például a híg por, granulátum, kapszula, tabletta, valamint injekció, csepegtetőinjekció, külső szerek, például transznazális készítmény, perkután készítmény, vagy kenőcs, például rektális kenőcs, vaginális kenőcs stb. Az ilyen gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő.

Az (Γ) általános képletű vegyületet vagy sóját injekcióvá alakíthatjuk vagy vizes injekció formájában diszpergálószerekkel együtt [lásd például Tween 80 (Atlas Pwder, USA), HCO 80 (Nikko Chemicals, Japan), polietilénglikol, karboxi-metil-cellulóz, nátrium-alginát stb.] vagy konzerválószerekkel együtt, például metilparabén, propil-parabén, benzil-alkohol, vagy izotóniássá alakító szerekkel, például nátrium-klorid, mannit, szorbit, glükóz stb., vagy előállíthatunk olajos injekciót növényi olajban történő oldással, szuszpendálással vagy emulgeálással, olajként használhatunk például olívaolajat, szezámolajat, gyapotmagolajat, kukoricaolajat stb., vagy propilénglikollal stb.

Ha orális alkalmazással akarunk gyógyszerkészítményt előállítani, akkor a találmány szerinti vegyületet vagy sóját olvasztjuk vagy sajtoljuk, például töltőanyagokkal együtt, például laktózzal, szacharózzal, keményítővel vagy szétesést elősegítő szerrel, például keményítővel, kalcium-karbonáttal vagy kötőanyaggal, például keményítővel, gumiarábikummal, karboxi-metilcellulózzal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, hidroxi-propilcellulózzal vagy kenőanyaggal, például talkummal, magnézium-sztearáttal, polietilénglikol 6000-rel. Szükség esetén a készítményt önmagában ismert módon bevonhatjuk ízesítőanyaggal vagy enteroszolvens bevonattal, vagy hosszan tartó hatású szerrel, bevonóanyagra példaképpen említhető a hidroxi-propil-metilcellulóz, az etil-cellulóz, a hidroxi-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, poli-oxi-etilénglikol, Tween 80, F 68, cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulózftalát, hidroxi-metil-cellulóz-acetát, szukcinát, Eudragit (metakrilsav akrilsavval készített kopolimerje, Rohm, Németország) vagy vas vörösoxidja stb.

Albevonóréteget képezhetünk az enteroszolvens bevonat és a mag között önmagában ismert módon.

Külső készítmény előállítására az (Γ) általános képletű vegyületet vagy sóját ahogy van, önmagában ismert módon alakíthatjuk szilárd, félig szilárd vagy folyékony széné külső használatra. így például a szilárd készítményt a következőképpen állítjuk elő. Az (Γ) általános képletű vegyületet, úgy ahogy van, vagy töltőanyag hozzáadása, illetve keverése után (glikol, mannit, keményítő, mikrokristályos cellulóz), vagy sűrítőszer, például természetes gumi, cellulózszármazék, akrilsav polimer hozzáadása után porszerű készítménnyé alakítjuk. A folyékony készítmény vonatkozásában olajos vagy vizes szuszpenziót állítunk elő az injekcióhoz hasonlóan. Félig szilárd készítmény esetében előnyös a vizes vagy olajos gél vagy kenőcs. Ezeket pH-beállító szerrel tömöríthetjük, például karbonsavval, foszforsavval, citromsavval, sósavval, nátrium-hidroxiddal stb., továbbá antiszeptikus szerrel, például p-hidroxi-benzoáttal, klór-butanollal, benzalkónium-kloriddal stb.

Kenőcs előállításánál az (F) általános képletű vegyületet vagy sóját olajos vagy vizes, szilárd, félig szilárd vagy folyékony kenőccsé alakíthatjuk, olajos alapanyagként alkalmazhatjuk a fenti készítményekben a magasabb szénláncú zsírsavglicerideket, például kakaóvajat, Witepsolokat (Dynamite-Nobel), közepes zsírsavakat, például Miglyolokat (Dynamite-Nobel) és növényi olajat, például szezámolajat, szójababolajat, gyapotmagolajat. A vizes alapanyagra példaképpen említhetők a polietilénglikolok, propilénglikol és a vizes gél alapanyaggal a természetes gumi, cellulóz-származék, vinil-polimer, akrilsav polimer stb.

A napi dózis a betegség súlyosságától, a beteg korától, nemétől, testsúlyától, vérzékenységében fellépő különbségtől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától, a gyógyszerkészítmény természetétől, összetételétől és típusától, a hatóanyag típusától függ, és nem korlátozott. Rendszerint azonban 0,01-150 mg/kg, előnyösen 0,1-100 mg/kg, még előnyösebben 0,5-50 mg/kg dózist alkalmazunk a meleg vérű állatoknál. A fenti dózist rendszerint úgy adagoljuk, hogy napi 1-4 adagra osztjuk.

A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.

Az 'H-NMR-spektrumot Varian Gemini 200 típusú spektrométerrel (200 MHz) vagy Bruker Am-500-as (500 MHz) határozzuk meg, belső standardként tetrametil-szilánt alkalmazunk, és az értékeket ppm-ben fejezzük ki.

A következő szimbólumokat használjuk: s: szingulett, d: dublett, t: triplett, q: kvartett, dd:

kettős dublett, dt: kettős triplett, m: multiplett, br: széles, J: kapcsolási állandó.

1. referenciapélda

Etil-(2-amino-5-fenil-tiofén)-3-karboxilát előállítása

12,05 g, 50 mmol 50%-os dietil-flalátban oldott fenil-acetaldehid-oldatot hozzácsepegtetünk 20 perc alatt 6,1 g, 50 mmol ciano-etil-acetát, 1,61 g kén (50 mmol), 3,5 ml, 25 mmol trietil-amin és 10 ml dimetil-formamid elegyébe. Az elegyet 45 °C hőmérsékleten 9 óra hosszat keveijük, majd bepároljuk, és a kapott maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd éter és hexán elegyéből kristályosítva 5,55 g, 45% halványsárga lemezeket kapunk.

Olvadáspont: 124,5-125,5 °C (irodalmi érték: 123-124 °C).

Elemanalízis a C₁₃H₁₃NO₂S képletre számítva: számított: C%=63,13, H%=5,30, N%=5,66;

talált: C%=62,99, H%=5,05, N%=5,63.

HU 218 939 Β •H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,37 (3H, t, J=7,l Hz), 4,30 (2H, d, J=7,l Hz), 5,97 (2H, br), 7,17-7,46 (6H, m).

IR(KBr): 3448, 3320,1667,1590,1549 cm-·.

2. referenciapélda

Etil-[2-amino-4-metil-5-(4-metoxi-fenil)-tiofén]-3karboxilát előállítása

16.5 g, 0,10 mól 4-metoxi-fenil-aceton, 12,2 g (0,10 mól) ciano-etil-acetát, 1,55 g (20 mmol) ammónium-acetát, 4,6 ml (80 mmol) ecetsav, 20 ml benzol elegyét 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, miközben a képződött vizet Dean-Stark-féle készülékkel eltávolítjuk. Hűtés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot diklór-metán és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldata között kirázzuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 30 ml etanolban felvesszük. Az oldathoz 3,21 g, 0,10 mól ként és 10,4 ml, 0,10 mól dietil-amint adunk, majd az elegyet 50-60 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd éter és hexán elegyéből kristályosítva 11,5 g, 40% halványsárga lemezeket kapunk.

Olvadáspont: 79- 80 °C.

Elemanalízis a C₁₅H₁₇NO₃S képletre számítva: számított: C%=61,83, H%=5,88, N%=4,81,

S%=ll,01;

talált: C%=61,81, H%=5,75, N%=4,74,

S%=10,82.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,37 (3H, t, J=7,l Hz), 2,28 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7,l Hz), 6,05 (2H, széles s), 6,91 (2H, d, J=8,8 Hz),

7,27 (2H, d, J=8,8 Hz).

IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485cm-·.

FAB-MSm/z: 291 (M⁺).

3. referenciapélda

Etil-(2-amino-4-metil-5-fenil-tiofén)-3-karboxilát előállítása

11.6 g, 86,5 mmol fenil-acetont használunk 4-fenilaceton helyett, és a 2. referenciapélda szerinti műveleteket hajtjuk végre 10,5 g, 86,5 mmol ciano-etil-acetát,

1,34 g, 17,4 mmol ammónium-acetát, 3,96 ml,

69,2 mmol ecetsav, 2,78 g, 86,5 mmol kén, 8,95 ml,

86,5 mmol dietil-amin alkalmazásával 9,95 g, 40% színtelen tűket kapunk. Olvadáspont: 64-65 °C (éterhexán elegyből átkristályosítva).

Irodalmi olvadáspont: 95 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₁₅NO₂S képletre számítva: számított: C%=64,34, H%=5,79, N%=5,36;

talált: C%=64,51, H%=5,77, N%=5,29.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,37 (3H, t, J=7,l Hz), 2,33 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,l Hz), 6,09 (2H, br), 7,24-7,42 (5H, m).

IR (KBr): 3898, 3278, 1665, 1584, 1549, 1481 cm-·.

4. referenciapélda

Etil-[2-amino-4-metil-5-(3,4-metilén-dioxi-fenil)tiofén]-3-l-karboxilát előállítása

5,43 g, 30 mmol 3,4-metilén-dioxi-fenil-acetont használunk 4-fenil-aceton helyett, és a 2. referenciapélda szerinti műveleteket hajtjuk végre. 3,65 g, 30 mmol ciano-etil-acetát, 0,46 g, 6 mmol ammóniumacetát, 1,37 ml, 24 mmol ecetsav, 0,90 g, 28,25 mmol kén és 2,92 ml, 28,25 mmol dietil-amin alkalmazásával. 2,90 g, 34% halványsárga port kapunk.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,37 (3H, t, J=7,l Hz), 2,29 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7,l Hz),

5,99 (2H, s), 6,82 (3H, s).

5. referenciapélda

Etil-[2-amino-4-metil-5-(3,4-dímetoxi-fenil)tiofén]-3-karboxilát előállítása

5,0 ml, 28,7 mmol 3,4-dimetoxi-fenil-acetont használunk 4-fenil-aceton helyett, és a 2. referenciapélda szerinti műveleteket hajtjuk végre. 0,44 g (5,74 mmol) ciano-etil-acetát, 3,49 g, 28,7 mmol ammónium-acetát,

1.32 ml, 23 mmol ecetsav, 0,90 g, 28 mmol kén és

2,9 ml, 28 mmol dietil-amin alkalmazásával 3,09 g, 34% halványsárga port kapunk.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,38 (3H, t, J=7,l Hz), 2,30 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s),

4.32 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,07 (2H, s), 6,74-6,89 (3H, m).

6. referenciapélda

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát előállítása

9,1 ml, 81,1 mmol izocianát-etil-acetátot hozzácsepegtetünk 10 g, 54 mmol 2-amino-4-metil-etil-tiofén 25 ml piridinnel készített oldatához 45-50 °C hőmérsékleten. Az elegyet 2 óra hosszat keveijük, majd szárazra pároljuk, a kapott maradékot etil-acetáttal és híg sósavval kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 16,1 g színtelen tűket kapunk. 12 g,

38,2 mmol kristályt 150 ml etanolban szuszpendálunk, majd 1,95 g, 84,8 mmol fém-nátriumból és 70 ml etanolból előállított nátrium-etoxidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyhez 45 ml 2 n sósavat adunk jeges hűtés közben, és az etanolt vákuumban lepároljuk róla. A kivált kristályokat leszűijük, víz és etanol elegyével mossuk, foszfor-pentoxid felett szárítjuk vákuumban, és etanolból átkristályosítva 9,5 g, 93% színtelen tűket kapunk.

Olvadáspont: 229-230 °C.

7. referenciapélda

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-nitro-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát

4,0 g, 14,9 mmol 6. referenciapélda szerinti termékhez 15 ml koncentrált kénsavat adunk, majd hozzá11

HU 218 939 Β adunk 1,33 g, 15,7 mmol nátrium-nitrátot 25 ml koncentrált kénsavban oldva cseppenként, miközben 15 percig jeges hűtést alkalmazunk. Az adagolás befejezése után az elegyet jeges hűtés közben 1 óra hosszat keverjük, az elegyet jég és víz elegyére öntjük, etil-acetát és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva 4,08 g, 86% fehér, szilárd anyagot kapunk, ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva sárga tűket kapunk.

Olvadáspont: 214-215 °C.

Elemanalízis a Ci₁H₁₁N₃O₆0,1H₂O képletre számítva :

számított: C%=41,93, H%=3,58, N%=13,34; talált: C%=41,90, H%=3,88, N%=13,24.

•H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) Ő: 1,35 (3H, t, J=7,l Hz), 2,95 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,l Hz),

4,75 (2H, s), 10,66 (1H, széles s).

IR (KBr): 3530, 1760, 1719, 1676, 1549, 1444, 1321 cm-·.

8. referenciapélda

Etil-[2,4(1 H, 3H)-dioxo-l-(2-metoxi-benzil)-5metil-6-nitro-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilfacetéit 0,912 g, 5,87 mmol 7. referenciapélda szerinti vegyület 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatát hozzácsepegtetjük 0,125 g, 3,13 mmol n-hexánnal mosott nátrium-hidrid 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, miközben jeges hűtést alkalmazunk nitrogénáramban. Az elegyet jeges hűtés közben 20 percig keveijük, és hozzácsepegtetjük 0,92 g, 5,87 mmol

2-metoxi-benzil-klorid 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keveijük, majd 24 óra hosszat keveijük 60 °C hőmérsékleten. Hűtés után a reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot etil-acetáttal és vizes ammónium-klorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0,70 g, 56% halványsárga, szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen port kapunk.

Olvadáspont: 175-177 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₁₉N₃O₇S képletre számítva: számított: C%=52,65, H%=4,42, N%=9,69;

talált: C%=52,87, H%=4,33, N%=9,50.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,97 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,79 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,90-6,97 (2H, m), 7,17-7,37 (2H, m).

IR (KBr): 2970, 1740, 1721, 1678, 1547, 1489 cm ·.

9. referenciapélda

2,4(lH,3H)-Dioxo-l-(2-metil-tio-benzil)-5-metil-6nitro-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav-etil-észter előállítása

A 8. referenciapélda szerint járunk el, de 2-metoxibenzil-klorid helyett (2-metil-tio)-benzil-kloridot használunk, és 1,33 g, 62% halványsárga port kapunk.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 2,57 (3H, s), 2,98 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,82 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,99-7,36 (4H, m).

10. referenciapélda

Etil-[2,4(1 H, 3H)-dioxo-l-(2-metil-tio-benzil)-5metil-6-acetamido-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]acetát

1,10 g, 2,45 mmol 9. referenciapélda szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml ecetsavban. Ehhez az oldathoz 0,72 g, 12,3 mmol vasport adunk, és a kapott elegyet 80 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott maradékot etil-acetáttal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 1,2 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. 0,79 g, 70% sárga lemezt kapunk.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 2,16 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, s),

4,82 (2H, q, J=7,l Hz), 5,30 (2H, s), 6,96-7,36 (4H, m), 7,87 (1H, s).

11. referenciapélda

2,4(lH,3H)-Dioxo-l-(2-metoxi-benzil)-5-metil-6acetamido-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav-etilészter előállítása

A 8. referenciapélda szerint előállított vegyületet a

10. referenciapélda szerinti módon kezeljük, és 0,09 g, 29% színtelen port kapunk.

Olvadáspont: 233-234 °C.

Elemanalízis a C₂₁H₂₃N₃O₆S 0,lH₂O képletre számítva:

számított: C%= 56,39, H%=5,23, N%=9,39;

talált: C%=56,30, H%=5,18, N%=9,34.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,32 (3H, t, J=7,l Hz), 2,16 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,91 (3H, s),

4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,80 (2H, s), 5,18 (2H, s),

6,81-6,90 (2H, m), 7,04-7,08 (1H, m), 7,20-7,28 (lH,m), 8,11 (lH,s).

IR (KBr): 3296, 1760, 1700, 1644, 1586, 1553, 1493 cm¹.

12. referenciapélda

Etil-[2,4(1 H, 3H)-dioxo-6-bróm-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát

3,50 g, 13,05 mmol 6. referenciapélda szerinti vegyület, 2,55 g, 14,35 mmol N-bróm-szukcinimid és 360 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük. Hűtés után a reakcióelegyet kloroformmal és vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és he12

HU 218 939 Β xán elegyéből átkristályosítva 3,15 g, 67% színtelen kristályt kapunk.

Olvadáspont: 189-190 °C.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,34 (3H, t,

J=7,2 Hz), 32,40 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz),

4,76 (2H, s), 10,20 (1H, s).

IR(KBr): 1748,1717,1657,1572,1437 cm-·.

13. referenciapélda

Etil-[2,4(1 H, 3H)-dioxo-6-bróm-6-metil-l-(2-metiltio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát 2 g, 5,76 mmol 12. referenciapélda szerinti vegyület ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 1,19 g, 8,64 mmol kálium-karbonátot, 0,19 g,

1,15 mmol kálium-jodidot, 1,99 g, 11,52 mmol 2-metil-tio-benzil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott maradékot etil-acetáttal és vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 2,12 g, 76% fehér port kapunk.

Olvadáspont: 150-151 °C.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t,

J=7,l Hz), 2,44 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,24 (2H, q, J=7,l Hz), 4,82 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,97-7,34 (4H,m).

IR(KBr): 1746,1707,1669,1475 cm-·.

1. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin]-3-acetát (1. számú vegyület) előállítása

1,4 ml, 12,5 mmol etil-izocianáto-acetátot hozzácsepegtetünk 2 g, 8,09 mmol 1. referenciapélda szerinti vegyület 8 ml piridinnel készített oldatához, és az elegyet 45 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot 20 ml etanol és 0,38 g, 16,5 mmol fémnátriumból és 15 ml etanolból előállított nátrium-etoxid elegyében szuszpendáljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 3 óra hosszat, majd az elegyhez hozzáadunk 10 ml 2 n sósavat jeges hűtés közben, és vákuumban az etanolt lepároljuk. A kapott szilárd anyagot víz és etanol elegyével mossuk, foszfor-pentoxid felett szárítjuk, 2,57 g, 96% színtelen port kapunk, melyet etanollal átkristályosítva színtelen kristályt kapunk.

Olvadáspont: 279-280,5 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₁₄N₂O₄S0,2H₂O képletre számítva:

számított: C%=57,54, H%=4,35, N%=8,39; talált: C%=57,56, H%=4,32, N%=8,36.

•H-NMR (200 MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,75 (2H, s), 7,26-7,55 (6H, m), 12,08 (1H, s).

IR (KBr): 3140, 2986, 1745, 1725, 1659, 1566, 1547,1483 cm-·.

2. példa

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1., 2. és

3. referenciapélda szerinti kiindulási anyagokból állítjuk elő az 1. példa alapján.

1. táblázat (IA) általános képletű vegyületek

A vegyület száma	R³	R¹²	R²	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
2.	hidrogén	hidrogén	etil	2	65	231-233
3.	hidrogén	hidrogén	metil	3	43	214-215
4.	metil	hidrogén	etil	1	41	119-120
5.	metil	4-metoxi	etil	1	96	164-165
6.	metil	4-metoxi	etil	2	84	185-186
7.	metil	4-metoxi	metil	3	81	179-180
8.	metil	3,4-metilén-dioxi	etil	1	88	204-205
9.	metil	3,4-dimetoxi	etil	1	90	220-221

Az 1. példa szerinti 5. vegyületet a következőképpen kapjuk. 55

0,58 g, 2 mmol 2. referenciapélda szerinti vegyület,

0,42 g, 1,40 mmol trifoszgén 10 ml dioxánnal készített elegyét 100 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük.

A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz hozzáadunk 0,51 g, 5 mmol glicin-észtert és 10 ml piridint, 60 az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. Az elegyet bepároljuk, a kapott maradékot diklór-metán és híg sósav között kirázzuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 5 ml etanol és 0,07 g, 3 mmol fémnátrium és 3 ml etanolból előállított nátrium-etoxid elegyében

HU 218 939 Β szuszpendáljuk, az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 4 ml 2 n sósavat adunk jeges hűtés közben, és az etanolt vákuumban lepároljuk. A kapott kristályokat vizes etanollal mossuk, foszfor-pentoxid felett szárítjuk, és 53 g, 71% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.

3. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-nitro-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (10. számú vegyület) előállítása

0,125 g, 1,45 mmol nátrium-nitrát 3,5 ml koncentrált kénsavval készített oldatát hozzácsepegtetjük 0,50 g, 1,45 mmol 2. példa szerinti 4. vegyület 3 ml koncentrált kénsavval készített oldatához jeges hűtés közben. Az elegyet jeges hűtéssel 1 óra hosszat keverjük, majd jég és víz elegyébe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 0,285 g, 50% sárga kristályt kapunk.

Olvadáspont: 267-278 °C.

Elemanalízis a C_i7H₁₅N₃O₆S képletre számítva: számított: C%=52,44, H%=3,88, N%=10,79;

talált: C%=52,63, H%=3,76, N%=10,61.

H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,22 (3H, t, J=7,l Hz), 2,52 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7,l Hz),

4,61 (2H, s), 7,77 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,31 (2H, d, J=8,9 Hz), 12,61 (ÍH, széles s).

IR (KBr): 2928, 1748, 1721, 1659, 1597, 1568, 1520,1460,1348 cm-·.

4. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-(4-hidroxi-fenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (11. számú vegyület) előállítása g, 5,34 mmol 2. példa szerinti vegyület 40 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük

2,90 g, 21,7 mmol vízmentes alumínium-klorid,

2,45 ml, 27,2 mmol metil-szulfid, 60 ml diklór-metán elegyéhez jeges hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva 1,64 g, 85% színtelen port kapunk. A kapott port etil-acetátból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk.

Olvadáspont: 240-242 °C.

Elemanalízis a C₁₇H₁₆N₂0₅S-0,1H₂0 képletre számítva:

számított: C%=56,38, H%=4,51, N%=7,73;

talált: C%=56,28, H%=4,48, N%=7,64.

H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,22 (3H, t, J=7,l Hz), 2,37 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,l Hz),

4,59 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,73 (ÍH, s), 12,39 (ÍH, s).

IR (KBr): 3356, 2992, 1720, 1690, 1667, 1611,

1593,1568,1537,1502 cm-·.

5. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2-metoxi-benzil)-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (12. számú vegyület) előállítása

0,50 g, 1,51 mmol 1. példa szerint előállított 1. számú vegyület 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 61 mg, 1,53 mmol nátrium-hidrid, 3 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához csepegtetjük jeges hűtés közben nitrogéngáz-atmoszférában. Az elegyet jéggel hűtjük, miközben 20 percig keveqük, és hozzácsepegtetünk az elegyhez 0,72 g, 4,60 mmol 2metoxi-benzil-kloridot 3 ml dimetil-formamidban feloldva. Az elegyet 22 óra hosszat keveqük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és tetrahidrofurán elegyével és vizes ammóniumklorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva 0,463 g, 68% halványsárga port kapunk. A kapott port etil-acetátból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk.

Olvadáspont: 182-183,5 °C.

Elemanalízis a C₂₄H₂₂N₂O₅S képletre számítva: számított: C%=63,99, H%=4,92, N%=6,22;

talált: C%=63,82, H%=4,96, N%=6,25.

H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,88-6,95 (2H, m), 7,14-7,18 (ÍH, m), 7,25-7,51 (6H, m), 7,53 (ÍH, s).

IR (KBr): 2996, 1750, 1709, 1667, 1557, 1526, 1499, 1473 cm-·.

6. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-6(4-metoxi-fenil)-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3il]-acetát (13. számú vegyület) előállítása

0,73 g, 1,95 mmol 2. példa szerint előállított 5. vegyület 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,49 g, 2,91 mmol 2,4-dimetoxi-benzil-alkoholt, 0,91 ml, 3,65 mmol tri-n-butil-foszfínt csepegtetünk, és az elegyet keverjük. Az oldathoz 0,92 g,

3,55 mmol azidokarbonil-dipiperidint adunk nitrogénáramban. Az elegyet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, majd további 18 óra hosszat keveqük 60 °C-on. Hűtés után az elegyet etilacetát és vizes nátrium-klorid-oldat között kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal ismét mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva 0,37 g, 27% színtelen port kapunk. A kapott port etil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítva színtelen kristályok keletkeznek.

Olvadáspont: 107-111 °C.

Elemanalízis a C₂₇H₂₈N₂O₇S képletre számítva: számított: C%=61,82, H%=5,38, N%=5,34;

talált: C%=61,80, H%=5,42, N%=5,25.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,48 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,83 (6H, s),

HU 218 939 Β

4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,16 (2H, s),

6,40-6,45 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,07-7,11 (1H, m), 7,28 (2H, d, J=8,9 Hz).

IR (KBr): 2974, 1754, 1711, 1663, 1613, 1589, 1528,1510,1477 cm-·. 5

7. példa

A 2., 3., 4. és 5. táblázatban felsorolt vegyületeket az 5. példában említett módszerrel állítjuk elő, az 1., 2.,

3., 17., 18., 19., 27. és 29. példa szerinti vegyületekből kiindulva.

2. táblázat (IB) általános képletű vegyületek

A vegyület száma	R³	R¹²	R¹	R²	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
14.	H	H	2-(l-metil-indol-3- il)-etil	Et	1	15	226-227,5
15.	H	H	2-kinolil-metil	Et	1	56	199,5-201,5
16.	H	H	3,4-metilén-dioxi- benzil	Et	1	84	182-184
17.	H	H	2-metoxi-benzil	Et	2	78	142-143
18.	H	H	2-metoxi-benzil	Me	3	69	126-127
19.	H	H	ciklohexil-metil	Et	1	75	169-170
20.	H	H	3-metoxi-benzil	Et	1	64	164-165
21.	H	H	4-metoxi-benzil	Et	1	91	143-145
22.	H	H	2-metoxi-fenetil	Et	1	63	143-144
23.	Me	H	2-metoxi-benzil	Et	1	89	151-152
24.	Me	H	2-( 1 -metil-indol-3il)-etil	Et	1	91	179-181
25.	Me	4-MeO	2-metoxi-benzil	Et	1	78	141-142

(Me: metil; Et: etil;MeO: metoxi)

3. táblázat

A vegyület száma	R³	R¹²	R¹	R²	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
26.	Me	4-MeO	2-(l-metil-indol-3- il)-etil	Et	1	85	163-164
27.	Me	4-NO₂	2-metoxi-benzil	Et	1	87	178-179
28.	Me	4-MeO	butil	Et	1	81	134,5-136
29.	Me	4-MeO	benzil	Et	1	81	126-128
30.	Me	4-MeO	2-metil-benzil	Et	1	78	127-128,5
31.	Me	4-MeO	2-bróm-benzil	Et	1	94	144-144,5
32.	Me	4-MeO	2-nitro-benzil	Et	1	62	154-156
33.	Me	4-MeO	2-ciano-benzil	Et	1	80	176-177
34.	Me	4-MeO	2-metil-tio-benzil	Et	1	88	144-145
35.	Me	4-MeO	2-metoxi-fenetil	Et	1	81	113-115
36.	Me	4-nitro	2-metil-tio-benzil	Et	1	79	152-153

(Me: metil; Et: etil; MeO: metoxi)

HU 218 939 Β

4. táblázat

A vegyület száma	R³	R'2	R¹	R²	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
37.	Me	4-MeO	1-naftil-metil	Et	1	76	167-170
38.	Me	4-MeO	2-naftil-metil	Et	1	95	130,5-132
39.	Me	2-MeO	2-metoxi-benzil	Et	1	90	147-148
40.	Me	4-MeO	2-metoxi-benzil	Et	2	83	156-157
41.	Me	4-MeO	2-metoxi-benzil	Me	3	93	139-140
42.	Me	4-MeO	3-metoxi-benzil	Et	1	91	144-145
43.	Me	4-MeO	4-metoxi-benzil	Et	1	87	167-168
44.	Me	4-MeO	2,3-dimetoxi-benzil	Et	1	86	135-137
45.	Me	4-MeO	2,5-dimetoxi-benzil	Et	1	76	180-181
46.	Me	3,4-metilén- dioxi	2-metil-tio-benzil	Et	1	87	145-147
47.	Me	3,4-dimetoxi	2-metil-tio-benzil	Et	1	77	144-145
48.	Me	4-MeO	2-hidroxi-benzil	Et	1	84	183-184
49.	Me	4-MeO	2-etoxi-benzil	Et	1	71	138-139
50.	Me	4-MeO	2-benzil-oxi-benzil	Et	1	76	120-127
51.	Me	4-MeO	2’-ciano-bifenil- metil	Et	1	93	187-188
52.	Me	4-MeO	2-metoxi-metoxi- benzil	Et	1	63	108-109
53.	Me	4-MeO	2-benzimidazolil- metil	Et	1	82	amorf
54.	Me	4-MeO	2-pikolil	Et	1	80	132-133
55.	Me	4-MeO	2-fluor-benzil	Et	1	77	125-127
56.	Me	4-butiril	2-metil-tio-benzil	Et	1	91	124-125
57.	Me	4-etil-tio- metil	2-metil-tio-benzil	Et	1	76	amorf

(Me: metil; Et: etil; MeO: metoxi)

5. táblázat (IC) általános képletű vegyületek

A vegyület száma	R³	W	R¹²	R¹	R²	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
58.	Me	-szulfonil- piperazin-l-il- (-SO₂-N N-)	H	2-metoxi-benzil	Et	1	93	amorf
59.	Me	karbonil	H	2-metil-tio-benzil	Et	1	88	127-128
60.	Me	karbonil	4-MeO	2-metil-tio-benzil	Et	1	94	128-129

(Me: metil; Et: etil; MeO: metoxi)

HU 218 939 Β

8. példa

Etil-{2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2-metil-szulfinil-benzil)6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3il}-acetát (61. számú vegyület) előállítása

0,26 g, 0,753 mmol m-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük jeges hűtés közben 0,35 g, 0,685 mmol 7. példa szerint előállított 34. számú vegyület 10 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig tovább keveqük, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0,26 g, 72% színtelen amorf kristályokat kapunk.

Olvadáspont: 90-95 °C.

Elemanalízis a C₂₆H₂₆N₂O₆S₂0,2H₂O képletre számítva:

számított: C%=58,89, H%=5,01, N%=5,28;

talált: C%=58,89, H%=5,04, N%=5,22.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) Ő: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 2,50 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,83 (3H, s),

4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,82 (2H, s), 5,19 (1H, d,

J = 16,2 Hz), 5,49 (1H, d, J=16,2 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,23-7,57 (5H, m), 8,05 (1H, d, J=7,8 Hz).

IR(KBr): 1748,1709,1665,1609,1564 cm-'.

9. példa

Etil-{2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2-metil-szulfonilbenzil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-3-il}-acetát (62. számú vegyület) előállítása

0,52 g, 1,51 mmol m-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 0,35 g, 0,685 mmol 7. példa szerint előállított 34. vegyület 10 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keveqük. A reakcióelegyet 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva 0,37 g, 99% halványsárga szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,25 g, 67% színtelen kristályokat kapunk.

Olvadáspont : 141-144 °C.

Elemanalízis a C₂₆H₂₆N₂O₇S₂ Ή₂Ο képletre számítva: számított: C%=57,55, H%=4,83, N%=5,16; talált: C%=57,64, H%=4,69, N%=5,16.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 2,53 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7,l Hz), 4,79 (2H, s), 5,64 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,22-7,32 (3H, m), 7,48-7,64 (2H, m), 8,11 (1H, d, J=7,6Hz).

IR (KBr): 1742, 1705, 1661, 1533, 1477, 1377 cm-'.

10. példa

Etil-{5-bróm-metil-2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2-metoxibenzil)-6-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il}-acetát (63. számú vegyület) előállítása

0,20 g, 0,431 mmol 7. példa szerint előállított 23. vegyület, 80 mg, 0,45 mmol N-bróm-szukcinimid és 7 mg, 0,043 mmol α,α’-azobisz-izobutironitril és 5 ml szén-tetraklorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Hűtés után az oldhatatlan anyagot leszűijük, a szűrletet kloroformmal hígítjuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva szilárd anyagot kapunk, melyet éter/hexán elegyéből kristályosítva 0,204 g, 87% színtelen kristályok keletkeznek.

Olvadáspont: 123-124 °C.

Elemanalízis a C₂₅H₂₃N₂O₅SBr képletre számítva: számított: C%=55,25, H%=4,27, N%=5,15;

talált: C%=55,04, H%=4,21, N%=5,01.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 3,87 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,80 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,88-6,96 (2H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7,25-7,58 (6H, m).

IR (KBr): 2974, 1754, 1713, 1663, 1555, 1531, 1493,1479 cm-'.

11. példa

Etil-{2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2-metoxi-benzil)-5-{(Nmetil-N-fenil)-amino-metil}-6-feml-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il}-acetát (64. számú vegyület) előállítása

0,72 g, 1,32 mmol 10. példa szerint előállított 60. vegyület 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,28 ml, 2 mmol trietil-amint, majd 0,22 ml, 2,03 mmol N-metil-anilint adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük, majd bepároljuk, és a kapott maradékot etil-acetáttal és vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva 0,45 g, 60% fehér amorf port kapunk.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,60 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,72 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,65-6,72 (3H, m), 6,88-6,96 (2H, m), 7,10-7,37 (9H,m).

IR (KBr): 2966, 1752, 1711, 1667, 1601, 1560, 1531,1493,1473 cm-'.

12. példa

Etil-{2,4(lH,3H)-dioxo-6-(4-hidroxi-fenil)-l-(2metoxi-benzil)-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il}acetát (65. számú vegyület) előállítása 3 ml, 31,8 mmol ecetsavanhidridet hozzáadunk

0,60 g, 1,66 mmol 4. példa szerint előállított 11. vegyület 8 ml piridinnel készített oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és híg sósav17

HU 218 939 Β val kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva 0,57 g fehér, amorf port kapunk. A kapott amorf por 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,38 g, 2,75 mmol kálium-karbonátot és 0,65 g,

4,15 mmol 2-metoxi-benzil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 óra hosszat keveijük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és vizes nátriumklorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0,60 g amorf port kapunk. Az amorf port feloldjuk 18 ml metanol és 12 ml tetrahidrofurán elegyében, az oldathoz 0,313 g, 2,26 mmol kálium-karbonát 8 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 5 ml 1 n sósavat adunk hozzá jeges hűtés közben. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, és 0,496 g, 62% színtelen kristályt kapunk.

Olvadáspont: 207-208 °C.

Elemanalízis a C₂₅H₂₄N₂O₆S képletre számítva: számított: C%=62,49, H%=5,03, N%=5,83;

talált: C%=62,50, H%=5,21, N%=5,85.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,32 (3H, t, J=7,l Hz), 2,43 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,85 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,78 (IH, s), 6,74-6,91 (4H, m), 7,05-7,11 (3H, m), 7,21-7,30 (lH,m).

IR (KBr): 3350, 2976, 1756, 1698, 1649, 1613, 1566,1537,1483 cm-'.

13. példa

Etil-{2,4(lH,3H)-dioxo-6-(4-hidroxi-fenil)-l-(2metil-tio-benzil)-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3ilfacetát (66. számú vegyület) előállítása 3 ml, 31,8 mmol ecetsavanhidridet hozzáadunk

0,60 g, 1,66 mmol 4. példa szerint előállított 11. vegyület 8 ml piridinnel készített oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és híg sósavval kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 0,57 g fehér, amorf terméket kapunk. A kapott amorf anyag 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,38 g, 2,75 mmol kálium-karbonátot és 0,65 g, 4,15 mmol 2-metil-tio-benzil-kloridot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 22 óra hosszat, majd bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal és vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0,60 g fehér, amorf anyagot kapunk, melyet feloldunk 18 ml metanol és 12 ml tetrahidrofurán elegyében, és hozzácsepegtetünk 0,313 g, 2,26 mmol kálium-karbonátot 8 ml vízben oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 5 ml 1 n sósavat jeges hűtés közben, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítva 4,33 g, 78% színtelen kristályt kapunk.

Olvadáspont: 177-178 °C.

Elemanalízis a C₂₅H₂₄N₂O₅S₂ l/10H₂O képletre számítva:

számított: C%=60,25, H%=4,89, N%=5,62; talált: C%=60,09, H%=4,66, N%=5,57.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,45 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,28 (2H, s), 5,75 (IH, s), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,97-7,14 (4H, m),

7,21-7,34 (2H,m).

IR (KBr): 3346, 2978, 1752, 1700, 1651, 1613, 1591,1564,1535,1481 cm-'.

14. példa

Etil- {2,4(1 H, 3H)-dioxo-6-(4-etoxi-fenil)-l-(2metoxi-benzil)-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il}acetát (67. számú vegyület) előállítása

0,15 g, 0,31 mmol 12. példa szerint előállított 62.

vegyület 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát hozzácsepegtetjük 14 mg, 0,35 mmol nátrium-hidrid 1 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, miközben nitrogénáramban jéggel hűtjük. Az elegyet 30 percig keverjük jeges hűtés közben, és az elegyhez hozzácsepegtetünk 0,13 ml, 1,63 mmol jód-etánt, majd szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és vizes ammónium-klorid oldata között kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,119 g, 75% színtelen kristályt kapunk.

Olvadáspont: 133-134 °C.

Elemanalízis a C₂₇H₂₈N₂O₆S képletre számítva: számított: C%=63,76, H%=5,55, N%=5,51;

talált: C%=63,48, H%=5,62, N%=5,37.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,49 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,05 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,83 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,86-6,94 (4H, m), 7,09-7,14 (IH, m), 7,22-7,31 (3H, m).

IR (KBr): 2984, 1758, 1707, 1665, 1607, 1562, 1535,1477 cm-'.

15. példa

A 6. táblázatban felsorolt vegyületeket a 12. példában előállított vegyületből állítjuk elő a 14. példában leírt módszerrel.

HU 218 939 Β

6. táblázat (ID) általános képletű vegyületek

A vegyület száma	_R20	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
68.	2-metoxi-benzil	92	142-143
69.	2-hidroxi-etil	54	116-117
70.	izopropil	72	amorf
71.	metoxi-metil	92	96-97
72.	metoxi-etil	79	134-135
73.	metil-tio-metil	75	74-79
74.	acetil	96	147-148
75.	benzil	94	60-70
76.	metil-karbamoil	98	170-171
77.	terc-butoxi- karbonil	100	amorf
78.	metil-karbamoil	97	156-157

16. példa

A 7. táblázatban felsorolt vegyületeket a 13. példában előállított vegyületből állítjuk elő a 14. példában leirt módszerrel.

7. táblázat (IE) általános képletű vegyületek

A vegyület száma	R20	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
79.	metoxi-metil	85	amorf
80.	metil-tio-metil	77	110-111
81.	n-propil	84	122-123
82.	metoxi-etoxi- metil	89	amorf
83.	2-oxo-propil	48	127-128
84.	n-butil	85	85-88
85.	allil	76	115-117
86.	acetil	67	amorf

17. példa

Etil-{2,4(111,3H)-dioxo-6-(N’-fenil-piperazin-l-ilszulfonil)-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il}acetát (87. számú vegyület) előállítása

0,54 g, 2 mmol 6. referenciapélda szerinti vegyülethez 4 ml klór-szulfonsavat adagolunk, és az elegyet 1 óra hosszat keveqük 70 °C hőmérsékleten. Hűtés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 6 ml dimetil-formamidban, az oldathoz 0,61 ml, 4,38 mmol trietil-amint és 0,34 ml, 2,23 mmol 1-fenil-piperazint adagolunk jeges hűtés közben, és az elegyet 1 óra hosszat keveqük. A reakcióelegyet bepároljuk, és etil-acetát, tetrahidrofurán, valamint híg sósav elegyével kirázzuk. A vizes fázist etil-acetát és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 0,38 g szilárd anyagot kapunk. A kapott szilárd anyagot 30 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 0,1 ml koncentrált kénsavat adunk, és az elegyet 14 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után a reakcióelegyet etil-acetát és telített nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldata között kirázzuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0,135 g szilárd, fehér anyagot kapunk 14%-os termeléssel, ezt etilacetátból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk.

Olvadáspont: 259-260 °C.

Elemanalízis a C₂₁H24N₄O₆S2 képletre számítva: számított: C%=51,21, H%=4,91, N%=11,37;

talált: C%=51,20, H%=5,03, N%=11,26.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) 8: 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,66 (3H, s), 3,23 (8H, s), 4,14 (2H, q, J=7,l Hz), 4,57 (2H, s), 6,77-6,94 (3H, m), 7,16-7,25 (2H, m).

IR (KBr): 3138, 1740, 1721, 1680, 1651, 1603, 1564,1520,1497 cm->.

18. példa

Etil-{2,4(lH,3H)-dioxo-6-benzil-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il}-acetát (88. vegyület) előállítása

0,54 g, 2 mmol 6. referenciapélda szerint előállított vegyület 10 ml nitrometánnal készített szuszpenziójához 1,13 g, 8,47 mmol alumínium-kloridot és 0,48 ml, 4,14 mmol benzoil-kloridot adunk nitrogénáramban, és 2 óra hosszat keveqük. Az elegyet 40 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat keveqük, majd lehűtjük, és jeges vízbe öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 0,56 g, 74% színtelen kristályokat kapunk, amelyek 202-203 °C hőmérsékleten olvadnak. Elemanalízis a Ci₈H₁₆N₂O₅S képletre számítva: számított: C%=58,06, H%=4,33, N%=7,52;

talált: C%=57,80, H%=4,40, N%=7,37.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,45 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz),

4,59 (2H, s), 7,51-7,74 (5H, m).

IR (KBr): 3190, 1734, 1709, 1678, 1609, 1557, 1553 cm-i.

19. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-(4-metoxi-benzoil)-5metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (89. számú vegyület) előállítása

A 18. példa szerint járunk el, 0,515 g, 3 mmol 4metoxi-benzoil-kloridot használunk benzoil-klorid helyett, és 0,34 g, 42% színtelen lemezt kapunk.

Olvadáspont: 209-211 °C.

HU 218 939 Β

Elemanalízis a C₁₉H_lgN₂O₆S0,lH₂O képletre számítva:

számított: C%=56,46, H%=4,54, N%=6,93; talált: C%=56,36, H%=4,74, N%=6,74.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, 5 J=7,l Hz), 2,51 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,76 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=8,9 Hz),

7,77 (2H, d, J=8,9 Hz).

IR (KBr): 3124, 2972, 1734, 1669, 1593, 1562, 1543,1510 cm-·.

20. példa

Etil-{2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2-metil-tio-benzil)-6-(4metoxi-benzamido)-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin3-il}-acetát (90. számú vegyület) előállítása 0,60 g, 1,30 mmol 10. referenciapélda szerint előállított vegyület 35 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,027 g, 0,23 mmol 4-dimetil-amino-piridin és 0,35 ml, 2,5 mmol trietil-amin elegyét adagoljuk. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 0,3 ml, 2,6 mmol 4-metoxi- 20 benzoil-klorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd az adagolás befejezése után az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet diklór-metánnal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, a vizes fázist diklór-metánnal extra- 25 háljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0,46 g fehér, amorf port kapunk. 0,3 g, 0,52 mmol amorf port feloldunk 6 ml méta- 30 nol és 6 ml tetrahidrofurán elegyében, és az elegyhez 0,15 g kálium-karbonát 3 ml vízzel készített oldatát adagoljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, és 1,5 ml 1 n sósavat adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktu- 35 mókát vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.

A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 0,20 g,

70% fehér kristályport kapunk, amelyet átkristályosítunk etil-acetát és hexán elegyéből. 40

Olvadáspont: 199-200 °C.

Elemanalízis a C₂7H₂7N₃O₆S₂ képletre számítva: számított: C%=58,57, H%=4,92, N%=7,59;

talált: C%=58,58, H%=5,06, N%=7,36.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t, 45 J=7,2 Hz), 2,53 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,88 (3H, s),

4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,34 (2H, s),

6,94-7,33 (7H, m), 7,80 (1H, d).

IR (KBr): 3358, 2982, 1746, 1702, 1661, 1607, 1493 cm-*.

21. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2-metoxi-benzil)-6benzamido-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]acetát (91. számú vegyület) előállítása A 20. példa analógiájára, de 4-metoxi-benzoil-klorid helyett a 11. referenciapélda szerinti vegyületet alkal10 mazva 0,06 g, 53% színtelen, porszerű kristályt kapunk. •H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 2,51 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,24 (2H, q, J=7,l Hz), 4,81 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,83-6,91 (2H, m), 7,05-7,09 (1H, m), 7,21-7,30 (1H, m), 15 7,46-7,59 (3H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 8,05 (1H, s).

22. példa

2,4(1 H, 3H)-Dioxo-l-(2-metoxi-benzil)-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav (92. számú vegyület) előállítása

0,20 g, 0,44 mmol 12. vegyületet, amelyet az 5. példa szerint állítottunk elő, feloldunk 6 ml metanol és 12 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldathoz 2 ml, 2 mmol 1 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk. Szobahőmérsékleten az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk jeges hűtés közben 3 ml 1 n sósavat, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 0,153 g, 82% halványsárga kristályt kapunk.

Olvadáspont: 272-273 °C.

Elemanalízis a C₂₂H_lgN₂O₅S képletre számítva: számított: C%=62,55, H%=4,29, N%=6,63;

talált: C%=62,52, H%=4,37, N%=6,89.

•H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,88 (3H, s),

4,62 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,86-6,94 (1H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 7,28-7,45 (4H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,72 (1H, s).

IR (KBr): 3128, 1730, 1710, 1659, 1560, 1526, 1497,1475 cm-·.

23. példa

A 8., 9., 10., 11. és 12. táblázatban felsorolt vegyületeket a 22. példa alapján állítjuk elő a 2., 6., 7., 8., 9.,

10., 11., 12., 13., 14., 15., 16., 19., 20., 21., 30., 31.,

33., 34., 35. és 36. példák szerint előállított vegyületekből kiindulva.

8. táblázat (IF) általános képletű vegyületek

A vegyület száma	R³	R·²	R>	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
93.	H	H	2-(l-metil-indol-3-il)-etil	1	60	269-271
94.	H	H	2-kinolil-metil	1	57	>300
95.	H	H	3,4-metilén-dioxi-benzil	1	67	215-218
96.	H	H	2-metoxi-benzil	2	85	240-241

HU 218 939 Β

8. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	R³	R'2	R¹	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
97.	H	H	2-metoxi-benzil	3	59	186-188
98.	H	H	ciklohexil-metil	1	79	249-251
99.	H	H	3-metoxi-benzil	1	91	240-243
100.	H	H	4-metoxi-benzil	1	90	209-211
101.	H	H	2-metoxi-fenetil	1	67	220-221
102.	H	H	2-metoxi-benzil	1	79	252-255

9. táblázat

A vegyület száma	R³	R12	R¹	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
103.	Me	H	2-( 1 -metil-indol-3-il)-etil	1	75	254-255
104.	*	H	2-metoxi-benzil	1	90	180-185
105.	Me	4-MeO	2-metoxi-benzil	1	93	216-218
106.	Me	4-MeO	2-( 1 -metil-indol-3-il)-etil	1	88	249-251
107.	Me	4-Nitro	2-metoxi-benzil	1	78	>300
108.	Me	4-MeO	H	1	58	271-273,5
109.	Me	4-MeO	butil	1	96	195-197
110.	Me	4-MeO	benzil	1	78	194-194,5
111.	Me	4-MeO	2-metil-benzil	1	87	239-240
112.	Me	4-MeO	2-bróm-benzil	1	86	231-233

[Me: metil; MeO: metoxi; *: (N-metil-N-fenil)-amino-mctil]

10. táblázat

A vegyület száma	R³	R¹²	R¹	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
113.	Me	4-MeO	2-nitro-benzil	1	58	190-191
114.	Me	4-MeO	2-ciano-benzil	1	71	260-262
115.	Me	4-MeO	2-metil-tio-benzil	1	87	185-189
116.	Me	4-MeO	2-metoxi-fenetil	1	82	201,5-203
117.	Me	4-MeO	1-naftil-metil	1	83	209-210,5
118.	Me	4-MeO	2-naftil-metil	1	68	254-258
119.	Me	2-MeO	2-metoxi-benzil	1	67	216-217,5
120.	Me	4-MeO	2-metoxi-benzil	2	84	231-233
121.	Me	4-MeO	2-metoxi-benzil	3	86	190-191
122.	Me	4-MeO	3-metoxi-benzil	1	54	181-182
123.	Me	4-metoxi	4-metoxi-benzil	1	81	193-195
124.	Me	4-metoxi	2,3-dimetoxi-benzil	1	81	193-195
125.	Me	4-metoxi	2,5-dimetoxi-benzil	1	73	176-178
126.	Me	4-hidroxi	2-metoxi-benzil	1	69	232-234
127.	Me	4-(2-metoxi- benzil-oxi)	2-metoxi-benzil	1	82	123-124,5
128.	Me	4-etoxi	2-metoxi-benzil	1	66	227-228
129.	Me	4-izo-propoxi	2-metoxi-benzil	1	80	220-223

HU 218 939 Β

10. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	R³	R¹²	R’	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
130.	Me	4-(2-hidroxi- etoxi)	2-metoxi-benzil	1	67	198-200
131.	Me	4-metoxi- metoxi	2-metoxi-benzil	1	88	149-151
132.	Me	4-metoxi	2-hidroxi-benzil	1	64	250-254
133.	Me	4-metoxi	2-etoxi-benzil	1	88	167-170
134.	Me	4-metoxi	2-benzil-oxi-benzil	1	62	200-202
135.	Me	4-metoxi	2’-ciano-bifenil-metil	1	84	214-215
136.	Me	4-metoxi	2-metoxi-metoxi-benzil	1	76	151-153
137.	Me	4-metoxi	2-benzimidazol-metil	1	54	>300
138.	Me	4-metoxi	2-pikolil	1	83	262-265
139.	Me	4-metoxi- etoxi	2-metoxi-benzil	1	86	192-193
140.	Me	4-metil-tio- metoxi	2-metoxi-benzil	1	82	164-168
141.	Me	4-karboxil- metoxi	2-metoxi-benzil	1	65	212-215
142.	Me	4-benzil-oxi	2-metoxi-benzil	1	76	206-207
143.	Me	4-karbamoil- metoxi	2-metoxi-benzil	1	76	243-248
144.	Me	4-metoxi- metoxi	2-metil-tio-benzil	1	79	142-144
145.	Me	4-metil-tio- metoxi	2-metil-tio-benzil	1	79	152-154
146.	Me	4-n-propoxi	2-metil-tio-benzil	1	78	185-188
147.	Me	4-metoxi- etoxi-metoxi	2-metil-tio-benzil	1	86	150-155
148.	Me	4-(2-oxo- propoxi)	2-metil-tio-benzil	1	78	285-290
149.	Me	4-metoxi	2-metil-szulfmil-benzil	1	67	223-224
150.	Me	4-metoxi	2-metil-szulfonil-benzil	1	96	142-145
151.	Me	4-n-butoxi	2-metil-tio-benzil	1	72	178-180
152.	Me	4-metoxi	2-fluor-benzil	1	59	196-197
153.	Me	4-allil-oxi	2-metil-tio-benzil	1	81	198-200
154.	Me	4-metoxi	2-terc-butoxi-karbonil- benzil	1	95	140-144
155.	Me	4-metoxi	2-karboxi-benzil	1	86	289-291
156.	Me	3,4-metilén- dioxi	2-metil-tio-benzil	1	94	205-210
157.	Me	3,4-dimetoxi	2-metil-tio-benzil	1	78	203-205
158.	Me	4-metoxi	2,4-dimetoxi-benzil	1	82	203-204
159.	Me	4-butiril	2-metil-tio-benzil	1	54	197-199
160.	Me	4-etil-tio- metil	2-metil-tio-benzil	1	43	286-289
161.	Me	4-metoxi	2-amino-benzil	1	48	209-212
162.	Me	4-metoxi	2-metil-amino-benzil	1	58	204-206

HU 218 939 Β

10. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	R³	R¹²	R¹	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
163.	*	4-metoxi- metoxi	2-metoxi-benzil	1	91	220-225
164.	Me	4-hidroxi-	2-metil-tio-benzil	1	72	244-246
165.	Me	4-fenil	2-metil-tio-benzil	1	53	270-273
166.	Me	4-metoxi-etil	2-metil-tio-benzil	1	73	186-187

(Me: metil, *: hidroxi-metil)

12. táblázat (IG) általános képletű vegyületek

A vegyület száma	R³	W	R¹²	R¹	n	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
167.	Me	szulfo- piperazinil	H	2-metoxi-benzil	1	58	239-242
168.	Me	karbonil	H	2-metil-tio-benzil	1	27	214-216
169.	Me	karbonil	4-MeO	2-metil-tio-benzil	1	58	202-206
170.	Me	amid	4-MeO	2-metil-tio-benzil	1	80	>300

(Me: metil)

24. példa

Etil-{2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2-metil-tio-benzil)-6-(4amino-fenil)-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il}acetát [(171) számú vegyület] előállítása 3 g, 6,48 mmol, a 7. példa szerint előállított 36. számú vegyület 40 ml etanollal készített oldatához 1,2 g vasport és 2 ml koncentrált sósavat adunk. Az elegyet 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük. A reakcióelegyet 10 g celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal és 30 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 2,08 g, 69% színtelen prizmát kapunk.

Olvadáspont: 172-173 °C. 45

Elemanalízis a C₂₅H₂₅N₃O₄S₂ képletre számítva: számított: C%=60,59, H%=5,08, N%=8,48;

talált: C%=60,56, H%=4,93, N%=8,49.

•H-NMR (500 MHz, CDC1₃) 8: 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,80 (2H, széles 50 s), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,84 (2H, s), 5,33 (2H, s),

6,66 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz),

7,12 (2H, d, J=78,3 Hz), 7,14 (1H, t, J=8,l Hz),

7,25 (1H, t, J=8,l Hz), 7,33 (1H, d, J=7,8 Hz).

25. példa

Etil- {2,4(1 H, 3 H)-dioxo-l-(2-metil-tio-benzil)6-[4-(l-pirrolil)-fenil]-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il[-acetát (172. számú vegyület) előállítása 60

0,3 g, 0,65 mmol 24. példa szerint előállított vegyület 5 ml ecetsavval készített szuszpenziójához 0,086 g,

2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt és 53 mg nátriumacetátot adagolunk, és az elegyet 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetáttal és 30 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, fehér, szilárd anyagot kapunk, melyet éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 0,28 g, 80% színtelen prizmát kapunk.

Olvadáspont: 156-158 °C.

Elemanalízis a C₂₉H₂₇N₃O₄S₂ képletre számítva: számított: C%=63,83, H%=4,99, N%=7,70;

talált: C%=63,64, H%=4,99, N%=7,59.

•H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,53 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,85 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,36 (2H, s), 7,03 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,3 Hz),

7,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,4 Hz),

7,34 (1H, d, 3=1,1 Hz), 7,35-7,50 (4H, m).

26. példa

2,4(lH,3H)-Dioxo-l-(2-metil-tio-benzil)-6-[4-(lpirrolil)-fenil]-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3ecetsav (173. számú vegyület) előállítása

0,10 g, 0,18 mmol 25. példa szerint előállított vegyület 10 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adagolunk, és az oldatot 3 óra hosszat kever23

HU 218 939 Β jük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 50 ml etil-acetáttal és 3 ml 1 n sósavval kirázzuk. A vizes fázist 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, fehér, szilárd anyagot kapunk, melyet éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. 0,05 g, 53% halványsárga kristályt kapunk.

Olvadáspont: 192-197 °C.

Elemanalízis a C₂₇H23N₃O₄S₂1,5H₂O képletre számítva:

számított: C%=59,54, H%=4,81, N%=7,72; talált: C%=56,58, H%=4,56, N%=7,73.

•H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 2,52 (3H, s),

2,55 (3H, s), 4,59 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,28 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,0 Hz),

7,33 (1H, t, J=7,98 Hz), 7,40 (2H, s), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz).

27. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-(4-butiril-fenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (174. számú vegyület) előállítása

0,39 g, 1,10 mmol 4. példa szerint előállított vegyület 10 ml nitro-benzollal készített oldatához 0,63 g, 4,75 mmol alumínium-kloridot adunk jeges hűtés közben nitrogénáramban. 30 percig keverjük jeges hűtés közben, majd az oldathoz csepegtetünk 0,21 ml, 2,20 mmol butiril-kloridot. Az elegyet 3 napig keverjük 50 °C hőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük, és etilacetát és vizes nátrium-klorid oldata között kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0,05 g, 11% fehér, amorf port kapunk.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,03 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,77 (2H, sext, J=7,2 Hz), 2,54 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz),

4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J=4,8 Hz), 10,20 (1H, s).

FAB-MSm/z: 415,1 (MH)+.

28. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-(4-klór-metil-fenil)-5metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (175. számú vegyület) előállítása

1,60 g, 4,65 mmol 4. példa szerint előállított vegyület 40 ml nitrometánnal készített oldatához 2,60 g,

19,5 mmol alumínium-kloridot adagolunk nitrogénáramban jeges hűtés közben. 30 percig keverjük jeges hűtés közben, majd az oldathoz csepegtetünk 0,64 ml, 7 mmol metoxi-acetil-kloridot. Az elegyet 1 óra hosszat jeges hűtéssel és 50 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kapott elegyet etil-acetáttal és vizes nátrium-kloridoldattal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva 0,74 g, 41% fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 177-179 °C.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 2,50 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz),

4,63 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,39 (2H, d, J=8,l Hz), 7,47 (2H, d, J=8,l Hz), 9,92 (1H, s).

IR (KBr): 3242, 3004, 1738, 1659, 1560, 1526, 1493 cm-·.

29. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-(4-etil-tio-metil-fenil)-5metil-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (176. számú vegyület előállítása

0,30 g, 0,76 mmol 27. példa szerint előállított vegyület 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,13 g, 0,76 mmol kálium-jodidot és 1 ml, 11,9 mmol etántiolt, valamint 0,16 ml, 0,92 mmol etil-diizopropil-amint. Az oldatot 30 percig keverjük jeges hűtés közben, és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és vizes ammónium-kloriddal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva 0,16 g, 50%-os olajos terméket kapunk.

•H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,21-1,29 (6H, m), 2,41-2,42 (5H, m), 3,73 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7,l Hz), 4,78 (2H, s), 7,29 (2H, q, J=8,5 Hz),

7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 11,18 (1H, s).

FAB-MSm/z: 419,1 (MH)+.

30. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-l-(2-amino-benzil)-5metil-6-(4-metoxi-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3il]-acetát (177. számú vegyület) előállítása 0,60 g, 1,18 mmol 7. példa szerint előállított 32. vegyület 25 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 0,37 g, 5,89 mmol vasport. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük 80 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,45 g, 80% színtelen prizmát kapunk.

Olvadáspont: 138-140 °C.

Elemanalízis a C₂5H₂₅N3O₅S-0,2C₄H₈O₂ képletre számítva :

számított: C%=62,32, H%=5,39, N%=8,45; talált: C%=62,36, H%=5,21, N%=8,25.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 2,47 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,77 (2H, széles s), 4,82 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,63-6,73 (2H, m), 6,94-7,36 (6H, m).

HU 218 939 Β

IR(KBr): 1754,1705,1636,1562,1528,1502 cm·.

FAB-MSm/z: 480 (M+).

31. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-l-[2-(N-metil-amino)-benzil]-5-metil-6-(4-metoxi-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (178. számú vegyület) előállítása

1,0 ml, 1,06 mmol ecetsavanhidridhez hozzácsepegtetünk jeges hűtés közben 0,5 ml, 13,3 mmol hangyasavat. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük 55 °C hőmérsékleten, majd hagyjuk lehűlni -20 °C-ra, és 0,30 g, 0,62 mmol 30. példa szerint előállított vegyületet adunk hozzá, és az elegyet 30 percig keverjük -20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva 0,45 g, 80% fehér port kapunk. 0,30 g, 0,59 mmol fenti fehér por 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,25 ml, 2,50 mmol dimetil-szulfid és bórsav elegyét csepegtetjük jeges hűtés közben. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, majd 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 1 ml metanolt, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldathoz 0,50 ml 10 n sósavat adunk metanolos oldat formájában, és az elegyet 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a kapott nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,16 g, 55% fehér kristályt kapunk.

Olvadáspont: 188-189 °C.

Elemanalízis a C₂₆H₂₇N₃O₅S képletre számítva: számított: C%=63,27, H%=5,51, N%=8,51;

talált: C%=63,20, H%=5,69, N%=8,63.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,32 (3H, t, J=7,l Hz), 2,46 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,85 (3H, s),

4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,83 (2H, s), 5,15 (2H, s),

6,59-6,69 (2H, m), 6,95 (2H, q, J = 8,8 Hz),

7,21-7,36 (4H,m).

IR(KBr): 1742,1696,1647,1607,1570,1535 cm-·.

FAB-MSm/z: 494(M+).

32. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-5-bróm-metil-l-(2-metoxibenzil)-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (179. számú vegyület) előállítása

0,69 g, 1,32 mmol 15. példa szerint előállított 68. számú vegyület, 0,234 g, 1,32 mmol N-bróm-szukcinimid, 22 mg, 0,13 mmol α,α’-azobisz-izobutironitril és 30 ml szén-tetraklorid elegyét 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után leszűijük az oldhatatlan anyagot, a szűrletet kloroformmal hígítjuk, és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,93 g, 82% fehér kristályt kapunk.

Olvadáspont: 102-105 °C.

Elemanalízis a C₂7H₂₇N₂O7SBr 0,2C₄H_íjO₂ 0,3H₂O képletre számítva:

számított: C%=53,29, H%=4,69, N%=4,47; talált: C%=53,13, H%=4,43, N%=4,19.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,50 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,79 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,88-7,50 (8H, m).

IR (KBr): 1746, 1707, 1665, 1607, 1528, 1479 cm·.

33. példa

Etil-[2,4(1H, 3H)-dioxo-5-acetoxi-metil-l-(2-metoxi-benzil)-6-(4-metoxi-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (180. számú vegyület) előállítása 0,30 g, 0,50 mmol, 32. példa szerint előállított vegyület 10 ml dimetil-formamidos oldatához 0,10 g, 0,74 mmol kálium-karbonátot és 0,10 g, 0,99 mmol kálium-acetátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és így 0,24 g, 83% fehér, amorf port kapunk.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 2,07 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,88 (3H, s),

4.24 (2H, q, J=7,l Hz), 4,83 (2H, s), 5,20 (2H, s),

5.24 (4H, s), 6,88-7,30 (8H, m).

IR(KBr): 1744,1711,1667,1539,1483 cm-·.

34. példa

Etil-{2,4(lH,3H)-dioxo-6-(4-trifluor-metánszulfonil-oxi-fenil)-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)tieno[2,3-d]pirimidin-3-il}-acetát (181. számú vegyület) előállítása g, 2,01 mmol 13. példa szerint előállított 66. vegyület, 0,42 ml, 2,41 mmol etil-diizopropil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben 0,37 ml, 2,21 mmol trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet diklór-metán és vizes telített nátrium-klorid-oldat között kirázzuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva 1,05 g, 83% fehér, amorf port kapunk.

•H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,53 (3H, s), 2,54 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,01-7,44 (8H, m).

IR (KBr): 1750, 1711, 1669, 1562, 1528, 1475 cm-·.

FAB-MSm/z: 628,9(M+).

HU 218 939 Β

35. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-(4-bifenil-il)-5-metil-l(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il/acetát (182. számú vegyület) előállítása Argonáramban 0,40 g, 0,64 mmol 34. példa szerint előállított vegyület, 0,08 g, 0,64 mmol fenil-bórsav és

1,60 ml, 3,20 mmol 2 mólos vizes nátrium-karbonátoldat 20 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához 0,11 g, 0,10 mmol tetrakisz(trifeml-foszfin)-palládiumot adagolunk, és az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet etil-acetát és telített vizes nátrium-klorid-oldat között kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva kapjuk a nyersterméket, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,24 g, 67% fehér kristályt kapunk.

Olvadáspont: 159-160 °C.

Elemanalízis a C₃₁H₂₈N₂0₄S₂-0,5C₄H₈0₂ 0,35CHC1₃képletre számítva:

számított: C%=62,34, H%=5,07, N%=4,35; talált: C%=62,34, H%=4,88, N%=4,17.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,55 (3H, s), 2,59 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,03-7,64 (13H, m).

IR (KBr): 1742, 1709, 1661, 1533, 1475, 1446 cm^-’.

FAB-MSm/z: 557,2 (M+).

36. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tiobenzil)-6-(4-metoxi-etil-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (183. számú vegyület) előállítása Argonáramban 0,40 g, 0,83 mmol 13. referenciapélda szerint előállított vegyület, 0,22 g, 1,24 mmol 4metoxi-etil-fenil-bórsav, 2,10 ml, 4,20 mmol 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldat, 20 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatához 0,14 g, 0,13 mmol tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládiumot adunk, és az elegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a kapott oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet etil-acetát és telített vizes nátrium-klorid-oldat között kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kapott nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,19 g, 43% fehér kristályt kapunk.

Olvadáspont: 126-128 °C.

Elemanalízis a C₂₈H₃₀N₂O₅S₂ képletre számítva: számított: C%=62,43, H%=5,61, N%=5,20;

talált: C%=62,32, H%=5,39, N%=5,09.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,51 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,35 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz),

4,26 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,34 (2H, s),

7,05-7,40 (8H, m).

IR(KBr): 1754,1709,1663,1477 cm ’.

FAB-MSm/z: 539,2 (MH⁺).

37. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-tienil-5-metil-l-(2-metiltio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (184. számú vegyület) előállítása

0,32 g, 1,24 mmol 3-tiofén-bórsavat használunk 4metoxi-fenil-bórsav helyett, és a 36. példában leírt műveleteket hajtjuk végre, miközben 0,40 g, 0,83 mmol

13. referenciapélda szerint előállított vegyületet,

2,1 ml, 4,2 mmol 2 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot, 20 ml dimetoxi-etánt és 0,20 g, 0,17 mmol tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot használunk. 45%-os termeléssel kapjuk a 184. vegyületet.

Olvadáspont: 119-121 °C.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 2,54 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,85 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,0-7,35 (2H, m).

IR (KBr): 1709,1665,1541,1477 cm-’.

FAB-MSm/z: 494(MH+).

38. példa

Etil-[2,4(lH,3H)-dioxo-6-[4-(3-tienil)-fenil]-5metil-l-(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin3-il]-acetát (185. számú vegyület) előállítása 0,14 g, 1,09 mmol 3-tiofén-bórsavat használunk fenil-bórsav helyett, és a 35. példa szerinti műveleteket hajtjuk végre, és 0,33 g, 0,53 mmol 34. példa szerint előállított vegyületet 1,3 ml, 2,6 mmol 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldatot, 15 ml dietoxi-etánt és 0,11 g, 0,10 mmol tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot használunk. 50%-os termeléssel kapjuk a 185. vegyületet.

Olvadáspont: 166-168 °C.

Elemanalízis a C₂₉H₂₆N₂O₄S₃ 0,5H₂O képletre számítva:

számított: C%=61,47, H%=4,79, N%=4,89; talált: C%=61,82, H%=4,81, N%=4,60.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 2,54 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,86 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,01-7,46 (11H, m).

IR(KBr): 1736,1707,1665,1475 cm ’.

39. példa

Etil-[2,4(1H, 3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-(4-propionil-amino-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il]-acetát (180. vegyület) előállítása 0,30 g, 0,61 mmol 24. példa szerint előállított vegyület 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,10 g, 0,73 mmol trietil-amint és 15 mg, 0,12 mmol Ν,Ν-dimetil-amino-piridrnt és 0,11 ml, 1,22 mmol propionil-kloridot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vizes telített ammónium-klorid vizes oldata és diklór-metán között kirázzuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és

HU 218 939 Β vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva 0,25 g, 71% színtelen kristályt kapunk.

Olvadáspont: 218-219 °C.

Elemanalízis a C₂₆H₂₅N₃O₅S₂0,5H₂O képletre számítva:

számított: C%=58,63, H%=4,92, N%=7,89; talált: C%=58,71, H%=4,90, N%=7,79.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) 8: 1,22-1,34 (6H, m), 2,41 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,51 (3H, s), 2,53 (3H, s),

4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,85 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,00-7,56 (8H, m).

IR(KBr): 1707,1661,1537,1479 cm-‘.

40. példa

2,4(lH,3H)-Dioxo-6-tienil-5-metil-l-(2-metil-tiobenzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav (187. számú vegyület) előállítása

A 22. példa szerinti műveleteket hajtjuk végre, 0,10 g, 0,21 mmol 37. példa szerinti vegyületet, 1,03 ml, 1,03 mmol nátrium-hidroxid 1 n vizes oldatát, 3 ml tetrahidrofuránt és 3 ml etanolt használunk. 59%-os termeléssel kapjuk a 187. vegyületet.

Olvadáspont: 255-257 °C.

Elemanalízis a C_2[H|₈N₂O₄S₃ képletre számítva: számított: C%=55,00, H%=3,96, N%=6,11;

talált: C%=54,78, H%=3,87, N%=6,14.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) 8: 2,53 (3H, s), 2,58 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=7,5 Hz),

7,15 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,23-7,45 (3H, m), 7,67-7,71 (2H, m).

IR(KBr): 1696,1659,1635,1477 cm-'.

41. példa

Tablettákat állítunk elő ismert módon 100 mg 131. vegyületből, amelyet a 23. példa szerint állítunk elő, továbbá 165 mg laktózból, 25 mg kukoricakeményítőből, 4 mg poli(vinil-alkohol)-ból és 1 mg magnézium-sztearátból.

42. példa g 23. példa szerint előállított 131. vegyületet desztillációs injekciós vízben feloldunk, és 100 mg térfogatra egészítjük ki. Az oldatot aszeptikus szűréssel leszűrjük, 0,22 pm-es Sumitomo gyártmányú membránszűrőt alkalmazunk. A szűrletből 2 ml-t helyezünk egy mosott, sterilizált fiolába, és fagyasztva szárítjuk ismert módon, és így liofilizált 100 mg/fiola koncentrációjú injekciót kapunk.

43. példa

Tablettát állítunk elő ismert módon 100 mg, 23. példa szerint előállított 115. számú vegyületből, 165 mg laktózból, 25 mg kukoricakeményítőből, 4 mg poli(vinil-alkohol)-ból és 1 mg magnézium-sztearátból.

44. példa g, 23. példa szerint előállított 115. vegyületet feloldunk desztillált injekciós vízben, és így összesen 100 ml térfogatot kapunk. Az oldatot aszeptikusán leszűrjük 0,22 pm-es Sumitomo gyártmányú membránszűrőn keresztül, a szűrlet 2 ml-ét mosott, sterilizált fiolába helyezzük, és fagyasztva szárítjuk ismert módon. 100 mg/fiola liofilizált injekciót kapunk.

45. példa

Ismert módon állítunk elő tablettát 100 mg 23. példa szerint előállított 144. vegyületből, 165 ml laktózból, 25 mg kukoricakeményítőből, 4 mg poli(vinilalkohol)-ból és 1 mg magnézium-sztearátból.

46. példa mg, 23. példa szerint előállított 144. vegyületet feloldunk desztillált injekciós vízben, és 100 ml össztérfogatot kapunk. Az oldatot aszeptikusán leszűrjük, 0,22 pm-es Sumitomo gyártmányú membránszűrőn keresztül, a szűrlet 2 ml-ét mosott sterilizált ampullába helyezzük, és fagyasztva szárítva 100 mg/ampulla liofilizált injekciót kapunk.

47. példa

Tablettát állítunk elő ismert módon 100 mg 23. példa szerint előállított 145. vegyületből, 165 mg laktózból, 25 mg kukoricakeményítőből, 4 mg poli(vinil-alkohol)-ból és 1 mg magnézium-sztearátból.

48. példa g, 23. példa szerint előállított 145. vegyületet feloldunk injekciós desztillált vízben, hogy összesen 100 ml térfogatot kapjunk. Az oldatot aszeptikusán leszűrjük 0,22 pm-es Sumitomo Electric, Japán vagy Saltorius, Németország gyártmányú membránszűrőn keresztül. A szűrlet 2 ml-ét mosott, sterilizált ampullába helyezzük, és fagyasztva szárítjuk ismert módszerrel. 100 mg/ampulla liofilizált injekciót állítunk elő.

1. tesztpélda

Endotelinreceptor-kísérlet

Endotelin-A-receptor kísérletre való sertés szívkamrai izommembrán-frakciót és endotelin-B-receptor kísérletre való szarvasmarhaagymembrán-frakciót kísérleti pufferrel hígítunk [a puffer összetétele 20 mmol trisz-HCl, 2 mmol EGTA (etilénglikol), bisz(2-aminoetil-éter)-tetraecetsav, 5 mmol magnézium-acetát, 0,1% szarvasmarhaszérum-albumin (BSA), 0,03% nátriumazid, 0,5 mmol PMSF (fenil-metil-szulfonil-fluorid), 20 pg/ml leupeptin, 4 pg/ml E-64 (előállította: Peptide Institute, Japán) és 1 pg/ml pepstatin; pH=7,2], és így 12 pg/ml és 180 pg/ml koncentrációt kapunk.

Ezek mindegyikének 100 pl-éhez 5 nmol (¹²⁵I) endotelin-l-et adunk 2 mikroliter mennyiségben. 3 mikroliter mintát adunk hozzá, és a mintát 25 °C hőmérsékleten 60 percig inkubáljuk. A maximális kötés (B_o) mérésére és a nem fajlagos kötés mérésére (NSB) 3 mikroliter dimetil-szulfoxidot vagy 3 mikroliter 10~⁵mól endotelin dimetil-szulfoxidos oldatát adjuk, és inkubáljuk. Egy kísérleti puffért kiegészítünk 0,05% CHAPS-sel (3-[(3-kolamidopropil)-dimetil-ammonio]1-propán-szulfonát, 1,5 ml), és az elegyet GF/F üvegszál szűrőn keresztül leszűrjük (Whatman, England), és tovább mossuk 1,5 ml ugyanilyen pufferrel. A szűrő

HU 218 939 Β radioaktivitását gamma-számlálóval számláljuk meg, és az alábbi 1. képlet szerinti számítást végzünk, ezáltal meghatározzuk a maximális százalékos kötődést (PMB). Ezenkívül kiszámítjuk azt a koncentrációt is, ahol a PMB 50% (IC₅₀). A találmány szerinti vegyületek IC50 értékeit a 13. táblázat tartalmazza.

PMB=[(B-NSB)/(B₀-NSB)] χ 100 (1)

13. táblázat

A vegyület száma	IC₅₀ (pmol)
Endotclin-A-receptor (sertések)	Endotelin-B-receptor (szarvasmarha)
102.	1,3	7,5
99.	12	39

2. tesztpélda

Endotelinkísérleti teszt

Az alábbi módon állítunk elő endotelin (ET) receptorokat. Egy Sf 9 rovarsejtmembrán-frakciót, ahol a humán endotelin-A (ETA) van kifejezve, és ahol az endotelin-B (ETB) van kifejezve, kísérleti pufferrel hígítunk. A puffer összetétele 20 mmol Tris-HCl, 2 mmol EGTA (azaz etilénglikol bisz(2-amino-etil-éter)-tetraecetsav, 5 mmol magnézium-sztearát, 0,1% BSA (azaz marhaszérum-albumin), 0,03% nátrium-azid, 0,5 mmol PMSF (azaz fenil-metil-szulfonil-fluorid), 20 pg/ml leupeptin, 4 pg/ml E-64 (Peptide Institute, Japán) és 1 pg/ml pepstatin; pH=7,2,1,4 pg/ml és 0,7 pg/ml koncentrációt kapunk az Sf 9 rovarsejtmembrán-frakcióra, ahol a humán ETA receptort fejezzük ki, és ahol a humán ETB receptort fejezzük ki. Ezek 100 mikroliterét kivesszük, és hozzáadunk 2 mikroliter 5 nmol (¹²⁵I)endotelin-l-et. A minta 3 pl-es dimetil-szulfoxidos oldatát adjuk hozzá, és 25 °C hőmérsékleten 60 percig inkubáljuk az elegyet. Ezenkívül a maximális kötődés (B_o) mérésére és a nem fajlagos (NSB) mérésére hozzáadunk 3 ml dimetil-szulfoxidot vagy 3 ml IO-⁵ mól endotelin-1 dimetil-szulfoxidos oldatot, és inkubáljuk. Egy kísérleti puffer 0,05% CHAPS-sel szuszpendáljuk (3-[(3-kolamidopropil)-dimetil-ammonio]-l-propánszulfonát, 1,5 ml), és az elegyet GF/F üvegszál szűrőn keresztül (Whatman, England) leszűijük, és 1,5 ml ugyanilyen pufferrel mossuk.

A szűrő radioaktivitását gamma-számlálóval számláljuk, és PMB-vei határozzuk meg az 1. tesztpéldában leírt módon. Az értéket, ahol PMB 50%, kiszámítjuk, és IC₅₀-ként fejezzük ki. A találmány szerinti vegyületek IC50 értékeit a 14. táblázat mutatja.

14. táblázat

A vegyület száma	IC₅₀ (pmol)
Endotclin-Arcccptor (humán)	Endotelin-Breceptor (humán)
105.	1,9	12
111.	1,8	14

A vegyület száma	IC₅₀ (pmol)
Endotelin-Areceptor (humán)	Endotelin-Breceptor (humán)
115.	0,71	6,8
125.	2,9	26
130.	1,2	12
131.	0,30	2,4
140.	0,24	15
143.	2,5	33
144.	0,085	0,92
145.	0,066	0,66
146.	0,25	2,6
148.	0,40	7,1
156.	2,6	16
173.	2,1	2,5

A találmány hatása

A találmány szerinti tieno-pirimidin-származékokat tartalmazó endotelinantagonizáló gyógyszerkészítményt hatékonyan alkalmazhatjuk akut veseelégtelenség, miokardiális infarktus, májelégtelenség, angina pectoris, agyinfarktus, pókhálóburok alatti vérzés (SAH), magas vérnyomás, veseelégtelenség, asztma, különböző angina formák, a Raynaud-szindróma, tüdő magas vérnyomás, sebészeti sokk, krónikus szívelégtelenség, szívhipertrófia, arterioszklerózis, migrén stb. kezelésére és megelőzésére, valamint egy szerv túlműködésének megelőzésére és kezelésére, melyet sebészetileg vagy átültetéssel idézünk elő, elégtelen mikrokeringés megelőzésére, továbbá PTCA utáni restenosis megelőzésére.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Endotelin antagonizálására alkalmas gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, gyógyászatilag elfogadható hordozót, segédanyagot vagy hígítót tartalmaz, ahol

R¹’ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,

-(CH₂)_mQ’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám,

Q’ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, naftil-, 3(1-metil-indolil)-, 2-kinolil-, 2-benzimidazolil-, 2-piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, nitro-, ciano-, karboxi-, amino-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -A-R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂képletű csoport,

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkil-, benzil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-csoport,

HU 218 939 Β

R² jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogénül-7 szénatomos alkil)-csoport, 1-7 szénatomos alkil- és/vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,

R⁴’ jelentése 3-tienilcsoport vagy adott esetben hidroxi-, nitro-, amino-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-pirrolil-, 3-tienil-, fenil-, halogén-(l-7 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-( 1—7 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-oxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, 2-oxo-(l-7 szénatomos alkoxi)-, alliloxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (1-7 szénatomos alkil-tio-(l—7 szénatomos alkil)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

W jelentése vegyértékvonal vagy -C(=O)-, -NH - C(=O)-,-S(=O)(=O)-piperazin-1 -il-csoport, n értéke 1-3 közötti egész szám.
2. Az 1. igénypont szerinti akut veseelégtelenségre, miokardiális infarktusra és/vagy májelégtelenségre ható megelőző vagy gyógyító gyógyászati készítmény.
3. Az 1. igénypont szerinti, a sebészeti vagy transzplantációs beavatkozással okozott szervi túlműködés megelőzésére vagy gyógyítására alkalmas készítmény.
4. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol a szerv a máj.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az (I’) általános képletben R¹’ hidrogénatom vagy az 1. igénypont szerint szubsztituált alkilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az (Γ) általános képletben

R¹’ jelentése -(CH₂) _mQ’, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám, Q’ jelentése AR⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy az 1. igénypontban megadott, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol az (Γ) általános képletben Q’ jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet (i) halogénatommal, (ii) nitrocsoporttal, (iii) cianocsoporttal, (iv) aminocsoporttal, (v) karboxilcsoporttal, (vi) metilén-dioxi-csoporttal, (vii) -A-R⁶ általános képletű csoporttal, ahol A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂ csoport, R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az (Γ) általános képletben R² jelentése hidrogénatom.
9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az (Γ) általános képletben R³ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino(1-7 szénatomos alkil)-csoport.
10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az (Γ) általános képletben R³ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az (Γ) általános képletben R⁴’ jelentése fenilcsoport.
12. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a hatóanyag a következő:

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)l-(2-metoxi-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, 2,4( 1 H,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-fenil)-1 -(2metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4( 1 H,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)l-(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metil-tio-metoxi-fenil)l-(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metil-tio-metoxi-fenil)l-(2-metoxi-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav,

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-(4propoxi-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, és

2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-[4(2-oxo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav.
13. (Γ) általános képletű vegyületek, ahol

R¹’ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,

-(CH₂)_mQ’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám,

Q’ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, naftil-, 3(1-metil-indolil)-, 2-kinolil-, 2-benzimidazolil-, 2-piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, nitro-, ciano-, karboxi-, amino-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -A-R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -S0-, -S0₂képletű csoport,

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkil-, benzil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, 1-7 szénatomos alkil- és/vagy fenilcsoporttal monovagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,

R⁴’ jelentése 3-tienilcsoport vagy adott esetben hidroxi-, nitro-, amino-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-pirrolil-, 3-tienil-, fenil-, halogénül-7 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-(l—7 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-(l-7 szénatomos alkoxi)-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-oxi-, (1-7 szénato29

HU 218 939 Β mos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, 2-oxo-(l-7 szénatomos alkoxi)-, allil-oxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (1-7 szénatomos alkil)tio-(l—7 szénatomos alkil)-, 1-7 szénatomos alkoxi(1-7 szénatomos alkil)- vagy trifluor-metánszulfoniloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

W jelentése vegyértékvonal vagy -C(=O)-, -NH-C(=O)-, - S(=O)(=O)-piperazin-1 -il-csoport, n értéke 1-3 közötti egész szám - vagy sóik.
14. A 13. igénypont szerinti vegyület, ahol R¹’ jelentése adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport.
15. A 13. igénypont szerinti vegyület, ahol R² jelentése hidrogénatom.
16. A 13. igénypont szerinti vegyület, ahol R³ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-csoport.
17. A 13. igénypont szerinti vegyület, ahol R³ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
18. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol R⁴’ a 13. igénypont szerint adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
19. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol R⁴’ adott esetben 1-7 szénatomos alkoxi- vagy (1-7 szénatomos alkil)-tio-(l—7 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
20. A 17. igénypont szerinti alábbi vegyületek: 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)l-(2-metoxi-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, 2,4( 1 H,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-fenil)-1 -(2metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metoxi-metoxi-fenil)l-(2-metil-tio-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metil-tio-metoxi-fenil)l-(2-metil-tio-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-6-(4-metil-tio-metoxi-fenil)l-(2-metoxi-benzil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-(4propoxi-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav, és 2,4(lH,3H)-dioxo-5-metil-l-(2-metil-tio-benzil)-6-[4(2-oxo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ecetsav.
21. Eljárás a 13. igénypont szerinti (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹’ jelentése hidrogénatom, R² jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport és R³, W, R⁴’, n jelentése a 13. igénypont szerinti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol

R²’jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport és

R³, R⁴’, W jelentése a tárgyi körben megadott, és

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1-3 közötti egész szám, vagy sóját bázissal reagáltatjuk, vagy

b) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹’ jelentése hidrogénatom, R² jelentése

1-7 szénatomos alkilcsoport, R³ jelentése halogén(1-7 szénatomos alkil)-csoport, 1-7 szénatomos alkilés/vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és R⁴’, W, n jelentése a 13. igénypont szerinti, egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R²’ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R³ és n jelentése a tárgyi körben megadott, vagy sóját bázissal reagáltatjuk, és a kapott terméket elektrofil szubsztitúciós reakciónak és adott esetben további átalakításoknak vetjük alá, vagy

c) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹’ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy (CH₂)_mQ’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám,

Q’ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, naftil-, 3(1-metil-indolil)-, 2-kinolíl-, 2-benzimidazolil-, 2-piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, nitro-, ciano-, karboxi-, amino-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -A-R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂képletű csoport,

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkil-, benzil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, és

R² jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése halogén-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, 1-7 szénatomos alkil- és/vagy fenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-(l-7 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,

R⁴’, W és n jelentése a 13. igénypont szerinti, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R²’ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, R³, R⁴’, W és n jelentése a jelen eljárásban megadott, vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol R^!” jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy (CH₂)_mQ’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3 közötti egész szám,

Q’ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, naftil-, 3(1-metil-indolil)-, 2-kinolil-, 2-benzimidazolil-, 2-piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, nitro-, ciano-, karboxi-, amino-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -A-R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

A jelentése -Ο-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂képletű csoport,

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkil-, benzil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, és

X jelentése halogénatom.