HU210858B - Process for prepg. succinyl-cholin-halogenides - Google Patents
Process for prepg. succinyl-cholin-halogenides Download PDFInfo
- Publication number
- HU210858B HU210858B HU9202622A HU9202622A HU210858B HU 210858 B HU210858 B HU 210858B HU 9202622 A HU9202622 A HU 9202622A HU 9202622 A HU9202622 A HU 9202622A HU 210858 B HU210858 B HU 210858B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dimethylaminoethanol
- catalyst
- succinic acid
- formula
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 succinylcholine halides Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 18
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical group [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 4
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHMZIUMVSRSIK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-[2-(trimethylazaniumyl)ethoxy]butanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(O)=O LDHMZIUMVSRSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szukcinil-kolin-halogenidek előállítására.
A szukcinil-kolin-halogenidek gyógyszerészetileg hatásos vegyületek, amelyeket izomrelaxánsként használnak.
A szakirodalomból már különböző eljárások ismeretesek szukcinil-kolin-halogenidek előállítására.
A Bulletin of the Institute of Chemistry, Academia Sinica, 26. köt., 47-54. old. (1979) közleményben 5 módszert írtak le szukcinil-kolin-klorid előállítására.
Az I. módszer szerint borostyánkősavat 2-dimetilaminoetanollal borostyánkősav-bisz(2-dimetil-aminoetil-észterré) reagáltatnak, majd ezt metil-kloriddal szukcinil-kolin-kloriddáreagáltatják.
A Π. módszer borostyánkősav-bisz(2-klór-etil-észterből indul ki, amelyet dimetil-aminnal reagáltatnak. Ezt követően metil-kloriddal végzett reakcióval ismét szukcinil-kolin-kloridot nyernek.
Az összkitermelés azonban mindkét módszernél legfeljebb 74,3%.
A ΠΙ. módszer borostyánkősav etilén-kloriddal borostyánkősav-bisz(2-klór-etil-észterré) történő reakcióját, majd ezt követően trimetil-aminnal végzett alkilezését írja le, aholis szukcinil-kolin-kloridot legfeljebb csak 39,3 %-os kitermeléssel nyernek.
AIV. módszer szerint szukcinil-kolin-kloridot borostyánkősav kolin-kloriddal végzett reagáltatása útján nyernek. Ennek a módszernek azonban az a hátránya, hogy mindkét kiindulási termék igen higroszkópos, ezért nehezen kezelhető, és ezenkívül - a savklorid borostyánkősav-anhidridből tionil-kloriddal végzett - még egy reakciólépésre van szükség. Összkitermelés: 66,8 %.
Az V. módszer borostyánkősav-anhidridből indul ki, amelyet benzolban kolin-kloriddal száraz sósav, mint katalizátor jelenlétében reagáltatnak. Itt is a higroszkópos kolin-kloridot kell használni. A módszer további hátránya az, hogy benzollal kell dolgozni. (Összkitermelés: legfeljebb 69,3 %).
A J. Am. Chem. Soc. 149. köt., 3264. old. (1949) közleményéből ismeretes egy eljárás bisz(p-dimetilamino-etil)-észterek alifás dikarbonsavakból történő előállítására, mely abban áll, hogy a metil- vagy etilésztert kis fölöslegben alkalmazott 2-dimetil-aminoetanollal, kis mennyiségű, oldott nátrium jelenlétében reagáltatnak. A kívánt amino-észtert azonban így csak kis kitermeléssel nyerik.
Mármost, nem várt módon egy olyan eljárást találtunk szukcinil-kolin-halogenidek előállítására, amelynek segítségével borostyánkősav-dialkil-észterekből és 2-dimetil-amino-etanolból kiindulva, mely utóbbi egyben hígítószerként is szolgál, valamely alkálifém-alkoholát vagy alkáliföldfém-amid katalizátor jelenlétében, metil-halogenidekkel végzett reagáltatása útján nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban állíthatók elő szukcinil-kolin-halogenidek.
A találmány tárgya ennek megfelelően, eljárás az (I) általános képletű - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom szukcinil-kolin-halogenidek előállítására, mely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű - ahol
R] jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport borostyánkősav-dialkil-észtert alkálifém-alkoholátok vagy - amidok, mint katalizátor jelenlétében 2-dimetilamino-etanol fölösleg jelenlétében reagáltatunk, a reakcióban képződő alkoholt folyamatosan ledesztilláljuk, a 2-dimetil-amino-etanol fölösleget visszanyerjük, ezt követően a katalizátort dezaktiváljuk és leszűrjük majd a képződött (ΠΙ) általános képletű borostyánkősav-bisz(2-dimetil-amino-etil-észtert) metil-halogenidekkel valamely (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás foganatosítása céljából először egy nitrogénnel öblített reakcióedénybe egyidejűleg hígítószerként is szolgáló 2-dimetil-aminometanolt töltünk, és ahhoz egyszerre hozzáadjuk a katalizátort.
Egy mól borostyánkősav-dialkil-észterre számítva kb. 2,5-20 ekvivalens mennyiségű, vagyis 5-40 mól, előnyösen 7-10 mól, különösen előnyösen 8-9 mól 2dimetil-amino-etanolt használunk. Nagyobb mennyiségű 2-dimetil-amino-etanol használata nem hat negatív módon a reakcióra, csak a reakció befejezése után több 2-dimetil-amino-etanolt kell ledesztillálni. Katalizátorként alkálifém-alkoholátokat vagy -amidokat, például lítium-metanolátot, lítium-etanolátot, lítium-amidot, nátrium-metanolátot, nátrium-amidot, kálium-amidot vagy kálium-metanolátot használunk. Előnyösen lítium-metanolátot, lítium-amidot vagy nátrium-metanolátot alkalmazunk. A katalizátor-mennyiség borostyánkősav-dialkil-észterre számítva mintegy 0,5-6 tömeg%, előnyösen 1-3, különösen előnyösen mintegy 2 tömeg%.
Ezután a reakcióelegyet mintegy 30-120 °C-ra, előnyösen 75-90 °C-ra melegítjük, és a borostyánkősavdialkil-észtert körülbelül 15-30 percen belül hozzáadjuk.
Borostyánkősav-dialkil-észterként 1-4 szénatomos, előnyösen 1-2 szénatomos alkillánccal rendelkező észtereket használunk. A reakciónyomás 50 és 760 mbar közötti, előnyösen 100 és 300 mbar közötti lehet. A nyomás mintegy 200 mbar-ra csökkentése előnyös mert ezáltal a reakcióban képződő alkoholt könnyebben és gyorsabban lehet ledesztillálni.
A képződött alkoholt folyamatosan desztilláljuk le, ezáltal az alkohol fő mennyisége az első 15-30 percen belül eltávolítható.
A reakció befejezése után a nyomást ismét csökkentjük és a 2-dimetil-amino-etanol fölöslegét ledesztilláljuk.
Az így visszanyert 2-dimetil-amino-etanol, mint kiindulási vegyület, illetve hígítószer ismét felhasználható. A 2-dimetil-amino-etanol ledesztillálása után a reakcióelegyet nitrogénnel átöblítjük, és a katalizátort dezaktiváljuk oly módon, hogy a katalizátorral ekvivalens mennyiségű szerves savat, mint például ecetsavat, oxálsavat, hangyasavat, borostyánkősavat adunk a reakcióoldathoz.
Abból a célból, hogy az ennek következtében kiváló, gélszerű csapadék könnyebben leszűrhető legyen, a reakcióelegyhez előnyösen valamely iners hígítószert
HU 210 858 Β adunk, amely a képződött alkálifém-só leszűrése után könnyen ismét eltávolítható és visszanyerhető. E célra többek között benzin-félék, toluol vagy éterek, mint például diizopropil-éter, használhatók. Előnyösen diizopropil-étert használunk. A visszamaradt borostyánkósav-bisz(2-dimetil-amino-etil-észtert) azután a szokásos módon tisztítjuk. Különösen alkalmas tisztítási módszerek e célra a vékonyrétegkromatográfia és a rövidutas desztilláció.
A további reagáltatás céljából a borostyánkősavbisz(2-dimetil-amino-etil-észtert) valamely iners hígítószerben, mint például acetonban, tetrahidrofuránban vagy diizopropil-éterben szuszpendáljuk, és adott esetben aktívszénen derítjük. Hígítószerként előnyösen acetont használunk. Ebbe a szuszpenzióba nyomás alatt valamely metil-halogenidet vezetünk be. Egy mól borostyánkősav-bisz(2-dimetil-amino-etil-észterhez) 2 mól metil-halogenidere van szükség. Előnyösen 2,5-9 mól, különösen előnyösen 2,8-3,2 mól metil-halogenidet használunk egy mól észterre számítva. A hőmérsékletet ezután körülbelül 30-100 °C-ra, előnyösen 40-60 °C-ra növeljük. A reakció befejezése általában körülbelül 1-20 óra eltelte után történik, ekkor a reakcióelegyet elegyet lehűtjük és a hígítószert, valamint a metil-halogenid fölöslegét ledesztilláljuk. A visszanyert hígítószer, valamint a metil-halogenid, hígítószerként, illetve kvatemizálószerként ismét felhasználható.
A kapott szukcinil-kolin-halogenid szokásos módon, például etanol-víz elegyből átkristályosítható.
A találmány szerinti eljárással nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban nyerjük a szukcinil-kolin-halogenideket.
1. példa
Borostyánkősav-bisz(2-dimetil-amino-etil-észter) előállítása
1418,56 g (15,9 mól), 2-dimetil-amino-etanolt nitrogénnel átöblített reakcióedénybe töltöttünk, és 10 g (0,43 mól) lítium-amidot adtunk hozzá, minek következtében ammónia fejlődött. A hőmérsékletet kb. 70 °C-ra növeltük, a nyomást 200 mbar-ra csökkentettük, és a reakcióelegyhez 20 percen belül 500 g (3,42 mól) etanolt folyamatosan ledesztilláltuk, amikor is a metanol nagy részét (kb. 200 ml) az első 15 percben távolítottuk el (az elméleti metanol-mennyiség 277 ml).
Körülbelül 7 óra múlva a nyomást 15 mbar-ra csökkentettük, és a 2-dimetil-amino-etanol fölösleget, valamint a maradék metanolt ledesztilláltuk. Ezután a reakcióelegyet nitrogénnel öblítettük át és lítium-amidra számított ekvivalens mennyiségű ecetsavat adtunk hozzá. Az ennek következtében kicsapódott gélszerű lítium-acetát könnyebb leszűrése érdekében a reakcióoldathoz kb, 50-60 ’C hőmérsékleten 2000 ml diizopropil-étert adtunk.
A szűrletből ezután az étert ledesztilláltuk, és a visszamaradt borostyánkősav-bisz(2-dimetil-aminoetil-észtert) vékonyréteg technikával desztilláltuk (tisztítottuk).
Kitermelés: 806 g (90,64%), tisztaság: 99,5%.
Egy sor további kísérletet végeztünk analóg módon. Az adatok az I. táblázatban láthatók.
I. táblázat
| LiOCH3 | NaOCH3 | koch3 | |
| tömeg% | 2 | 3 | 6 |
| hőmérséklet, ’C | 65-87 | 65-80 | 65-88 |
| nyerstermék-kitermelés % | 96,6 | 87 | 99,9 |
| desztilláció utáni tisztaság, % | 99,5 | 99,2 | 99,5 |
2. példa
Szukcinil-kolin-klorid előállítása g (0,21 mól) borostyánkősav-bisz(3-dimetilésztert) 700 ml acetonban oldottunk fel, és az oldatba 27 g (0,54 mól) metil-kloridot vezettünk be nyomás alatt. Kb. 8 órás 60 ’C hőmérsékleten tartás után a reakcióelegyet lehűtöttük, és az acetont, valamint a metil-klorid fölöslegét ledesztilláltuk. A nyert szukcinil-kolin-kloridot 80/20 arányú etanol/víz elegyből kristályosítottuk át.
Kitermelés: 68 g (89,6%), fehér színű kristályos por. Olvadáspont: 160 ’C.
Tisztaság: kolin-klorid tartalom kisebb, mint 0,5%, szukcinil-monokolin-klorid tartalom kisebb, mint 0,5%.
Claims (7)
1. Eljárás (I) általános képletű - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom szukcinil-kolin-halogenidek előállítására borostyánkősav-dialkil-észter 2-dimetil-amino-etanollal majd metil-halogeniddel történő reagaltatásával, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű - ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - borostyánkősav-dialkil-észtert alkálifém-alkoholátok vagy -amidok, mint katalizátorok jelenlétében 2-dimetil-amino-etanol fölöslegével reagáltatunk, a reakcióban képződő alkoholt folyamatosan ledesztilláljuk, a 2-dimetil-amino-etanol fölöslegét visszanyerjük, ezt követően a katalizátort dezaktiváljuk és leszűrjük, majd a képződött (ΙΠ) általános képletű borostyánkősav-bisz(2-dimetil-amino-etil-észtert egy megfelelő metil-halogeniddel (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként lítium- vagy nátrium-metanolátot használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként lítium-amidot használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyületre számított 0,5-6 tömeg%, előnyösen 0,5-3 tömeg% katalizátort használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
HU 210 858 B hogy a (II) általános képletű vegyület 2-dimetiI-aminoetanolhoz viszonyított mólaránya 1:2,5 és 1:40 között, előnyösen 1:5 és 1:10 közötti.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-dimetil-amino-etanol reakcióját a (II) általános képletű vegyülettel 30 °C és 120 ’C közötti, elő nyösen 70 ’C és 90 ’C közötti hőmérsékleten végez zük.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez 5 ve, hogy a katalizátort szerves savval dezaktiváljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0159191A AT396361B (de) | 1991-08-13 | 1991-08-13 | Verfahren zur herstellung von succinylcholinhalogeniden |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202622D0 HU9202622D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT62257A HUT62257A (en) | 1993-04-28 |
| HU210858B true HU210858B (en) | 1995-08-28 |
Family
ID=3516735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202622A HU210858B (en) | 1991-08-13 | 1992-08-12 | Process for prepg. succinyl-cholin-halogenides |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206420A (hu) |
| EP (1) | EP0527364A3 (hu) |
| JP (1) | JPH05221939A (hu) |
| KR (1) | KR930004247A (hu) |
| CN (1) | CN1069485A (hu) |
| AR (1) | AR247549A1 (hu) |
| AT (1) | AT396361B (hu) |
| AU (1) | AU648920B2 (hu) |
| BR (1) | BR9203111A (hu) |
| CA (1) | CA2072735A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ249092A3 (hu) |
| FI (1) | FI923603A (hu) |
| HU (1) | HU210858B (hu) |
| IL (1) | IL102231A0 (hu) |
| MX (1) | MX9204676A (hu) |
| MY (1) | MY153953A (hu) |
| NO (1) | NO922801L (hu) |
| NZ (1) | NZ243820A (hu) |
| PL (1) | PL295591A1 (hu) |
| SI (1) | SI9200169A (hu) |
| SK (1) | SK249092A3 (hu) |
| TW (1) | TW207994B (hu) |
| YU (1) | YU65092A (hu) |
| ZA (1) | ZA925011B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2002287C (en) * | 1988-11-07 | 2002-03-12 | Thomas L. Brandt | Glass container transparent coating system |
| DE19503279C2 (de) * | 1995-02-02 | 1998-11-12 | Henkel Kgaa | Kation- und/oder Amphooligomere |
| WO2014024207A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Neon Laboratories Ltd. | Process for preparation of succinylcholine chloride |
| CN110776435A (zh) * | 2018-07-31 | 2020-02-11 | 上海旭东海普药业有限公司 | 一种氯化琥珀胆碱的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE970075C (de) * | 1952-07-05 | 1958-08-21 | Asta Werke Ag Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Bernsteinsaeure-bis-(ª-N-dimethyl- bzw. -diaethylaminoaethylester) |
-
1991
- 1991-08-13 AT AT0159191A patent/AT396361B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-17 IL IL102231A patent/IL102231A0/xx unknown
- 1992-06-24 YU YU65092A patent/YU65092A/sh unknown
- 1992-06-24 US US07/903,324 patent/US5206420A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-25 MY MYPI92001077A patent/MY153953A/en unknown
- 1992-06-27 TW TW081105085A patent/TW207994B/zh active
- 1992-06-29 CA CA002072735A patent/CA2072735A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-06 ZA ZA925011A patent/ZA925011B/xx unknown
- 1992-07-15 NO NO92922801A patent/NO922801L/no unknown
- 1992-07-17 AR AR92322764A patent/AR247549A1/es active
- 1992-07-18 CN CN92105860A patent/CN1069485A/zh active Pending
- 1992-07-29 AU AU20665/92A patent/AU648920B2/en not_active Ceased
- 1992-08-01 EP EP19920112533 patent/EP0527364A3/de not_active Withdrawn
- 1992-08-03 NZ NZ243820A patent/NZ243820A/en unknown
- 1992-08-11 PL PL29559192A patent/PL295591A1/xx unknown
- 1992-08-11 KR KR1019920014397A patent/KR930004247A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-08-11 JP JP4214359A patent/JPH05221939A/ja not_active Withdrawn
- 1992-08-12 HU HU9202622A patent/HU210858B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-12 FI FI923603A patent/FI923603A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-08-12 BR BR929203111A patent/BR9203111A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-12 SK SK2490-92A patent/SK249092A3/sk unknown
- 1992-08-12 CZ CS922490A patent/CZ249092A3/cs unknown
- 1992-08-12 MX MX9204676A patent/MX9204676A/es unknown
- 1992-08-13 SI SI19929200169A patent/SI9200169A/sl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO922801D0 (no) | 1992-07-15 |
| NZ243820A (en) | 1993-12-23 |
| KR930004247A (ko) | 1993-03-22 |
| HUT62257A (en) | 1993-04-28 |
| CA2072735A1 (en) | 1993-02-14 |
| AU2066592A (en) | 1993-02-18 |
| NO922801L (no) | 1993-02-15 |
| BR9203111A (pt) | 1993-03-16 |
| EP0527364A2 (de) | 1993-02-17 |
| PL295591A1 (en) | 1993-02-22 |
| AU648920B2 (en) | 1994-05-05 |
| AR247549A1 (es) | 1995-01-31 |
| MX9204676A (es) | 1993-02-01 |
| SK249092A3 (en) | 1994-08-10 |
| AT396361B (de) | 1993-08-25 |
| CN1069485A (zh) | 1993-03-03 |
| FI923603A0 (fi) | 1992-08-12 |
| US5206420A (en) | 1993-04-27 |
| SI9200169A (en) | 1993-03-31 |
| HU9202622D0 (en) | 1992-10-28 |
| YU65092A (sh) | 1994-11-15 |
| CZ249092A3 (en) | 1993-02-17 |
| IL102231A0 (en) | 1993-01-14 |
| FI923603A (fi) | 1993-02-14 |
| ATA159191A (de) | 1992-12-15 |
| JPH05221939A (ja) | 1993-08-31 |
| TW207994B (hu) | 1993-06-21 |
| MY153953A (en) | 2015-04-15 |
| ZA925011B (en) | 1993-04-28 |
| EP0527364A3 (en) | 1993-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3004466B2 (ja) | １回および２回置換されたマロン酸のモノエステル−モノアミド、モノ酸−モノアミドおよびビス−アミドの製造法、ならびにこの方法で製造された化合物 | |
| WO2008099286A2 (en) | Improved process for preparing ethyl (s)-2-ethoxy-4-[n-[1-(2- piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl methyl]benzoate and use thereof for the preparation of repaglinide | |
| HU210858B (en) | Process for prepg. succinyl-cholin-halogenides | |
| JP2503056B2 (ja) | １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法 | |
| US4189591A (en) | Method of preparing 4-methyl-5-hydroxymethyl-imidazole | |
| JPH07112986B2 (ja) | カルボン酸クロライドの製法，およびその触媒 | |
| JPH09500626A (ja) | Ｏ−置換ヒドロキシルアンモニウム塩の製法 | |
| KR20020057962A (ko) | 4(5)-아미노-5(4)-카르복사미도이미다졸 및 그의 중간체의제조 방법 | |
| JPH0737430B2 (ja) | シクロプロパンカルボキサミドの製造方法 | |
| EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| KR100405924B1 (ko) | 아지드의 아미드로의 포스핀 환원방법 | |
| US5792880A (en) | Process for the preparation of N-lauroyl-L-glutamic acid di-n-butylamide | |
| US20110046416A1 (en) | Process for preparation of benzphetamine and its pharmaceutically acceptable salts | |
| JPH0551584B2 (hu) | ||
| US4997984A (en) | Process for preparation of N-(α-alkoxyethyl)-carboxylic acid amide | |
| US2463989A (en) | Preparation of acylated amino esters | |
| JP4024882B2 (ja) | ターシャリーブチルヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩の製造方法 | |
| JP2991791B2 (ja) | ３−カルボキシアミド−５−ビニル−２−ピロリドンの製造方法 | |
| EP0621260B1 (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulphate | |
| JP3539152B2 (ja) | シトシンの製法 | |
| EP0437567B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
| HU190527B (en) | Process for preparing thiazole derivatives | |
| JPH0737431B2 (ja) | テレフタル酸ジアニリド類の製造法 | |
| US3959302A (en) | Process for the splitting of the racemate of d-1-phenylpropanolamine | |
| JPH0248559A (ja) | 不飽和カルボン酸アミドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |