HU209329B

HU209329B - Process for producing high enantiomer-purity, optically active 1,4-diols

Info

Publication number: HU209329B
Application number: HU9203593A
Authority: HU
Inventors: Mark Joseph Burk
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1990-05-17
Filing date: 1991-05-01
Publication date: 1994-04-28
Also published as: JPH06500823A; WO1991018132A1; US5021131A; CA2082167A1; HUT62947A; EP0527838A1; CA2082167C; AU645568B2; HU9203593D0; AU7794291A

Description

A találmány tárgya olyan új eljárás, amellyel jó hozammal lehet előállítani nagy enantiomer-tisztaságú, optikailag aktív helyettesített 1,4-diolokat.

Az optikailag aktív, helyettesített 1,4-diolok egyik enantiomeijét elő lehet ugyan állítani a szakirodalomból ismert módszerekkel, de ezek a módszerek bonyolultak és időigényesek. így például S. Masamune és munkatársai [Organic Chemistry, 54. 1755 (1989)] az eredetileg J. K. Liesel által ismertetett módszer 76244-7340-PT alapján [Synthetic Communications, 13. 765 (1983)] 50%-os hozammal redukáltak 2,5-hexán-diont (S,S)-2,5-hexán-diollá. (Lieser 57%-os hozamról számolt be.) Enzimes redukálással a kívánt terméknek általában csak az egyik enantiomerjét lehet előállítani. Határt szab az enzimes redukálás alkalmazásának az is, hogy szigorúak a táptalajra vonatkozó minőségi követelmények, alacsonyak a hozamértékek, hosszú reakcióidőkkel kell számolni (a hivatkozott Lieser-cikkben 144 óra szerepel, és a rendszerint nagymértékben felhígult reakcióelegyek miatt (a hivatkozott Lieser-cikkben mintegy 5 g/1 koncentráció szerepel) a kívánt enantiomer csak bonyolult elválasztási módszerekkel különíthető el.

Ismeretes, hogy a Kolbe-szintézissel elektrokémiai úton össze lehet kapcsolni karbonsavakat a következő reakcióegyenlet szerint: 2 RCOOH = R-R + 2 CO₂ + H₂. A karbonsavaknak és a helyettesített karbonsavaknak a Kolbe-szintézis szerinti összekapcsolását először az 1974. január 22-én megadott 3 787 299. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása ismertette, amely szerint a karbonsavak β-helyzetű szubsztituensei a következők lehetnek: észtercsoport, acil-amino-csoport, nitrilcsoport, halogénatom, arilcsoport, alkilcsoport, aralkilcsoport és heterociklusos csoport. A leírásban nem szerepel még utalás sem arra, hogy védőcsoport nélküli hidroxilcsoportokkal helyettesített karbonsavak is használhatók lennének. Arra sincs semmilyen utalás ebben a leírásban, hogy a szabadalmaztatott eljárást alkalmazni lehetne nagy enantiomer-tisztaságú, optikailag aktív vegyületek előállítására.

G. E. Szvadovszkaja és munkatársai [Russian Chemical Reviews, English Translation, 29. 161-180 (1960)] azt állítják - amint ez az idézett cikk 166. oldalán olvasható -, hogy alifás hidroxi-karbonsavakat nem nagyon lehet felhasználni a Kolbe-szintézishez, mert a hidroxilcsoport könnyen oxidálódik: „Negatív eredményeket kaptunk β-hidroxi-karbonsavak hidrolizálásakor.” ,,β-Hidroxi-vajsavból hangyasav, krotonaldehid és más oxidációs termékek keletkeznek.”

J. Haufe és munkatársai arról számolnak be [Chem. Ing. Tech., 42. 170-175 (1970)], hogy a hidroxilcsoporttal helyettesített karbonsavak Kolbe-szintézissel végzett összekapcsolása csak alacsony hozammal hajtható végre.

L. Rand és munkatársainak közlése szerint [J. Org. Chem., 33. 2704 (1968)] 9 kísérletünk során az 1-hidroxi-ciklohexil-ecetsavat csak legfeljebb 40%-os hozammal tudták elektrokémiai úton összekapcsolni. Az idézett cikkben nem olvasható semmilyen javaslat arra vonatkozóan, hogy milyen módon lehetne ennek az eljárásnak a hozamát megnövelni. Nem utal a cikk arra sem, hogy optikailag aktív vegyületeket lehet-e alkalmazni, és - amennyiben lehetne - hogyan változna meg az optikai aktivitás a reakció körülményei között.

Mindezek alapján D. Seebach és munkatársai [Helv. Chim. Acta, 68. 2341 (1985)] észterezéssel vagy éterezéssel védték meg optikailag aktív β-hidroxi-karbonsavak hidroxilcsoportját a Kolbe-szintézis végrehajtása előtt. Ezek a kutatók arról számoltak be, hogy a védett β-hidroxi-karbonsavaknál nem tapasztalható racemizálódás a Kolbe-szintézis során, de nem található cikkükben semmiféle utalás vagy feltételezés arra vonatkozóan, hogy védőcsoportot nem tartalmazó β-hidroxi-karbonsavak esetén milyen módon alakul az optikai aktivitás a Kolbe-szintézis során.

A találmány szerinti eljárással jó hozammal állíthatók elő nagy enantiomer-tisztaságú, optikailag aktív 1,4-diolok Kolbe-szintézissel olyan, nagy enantiomertisztaságú, optikailag aktív, védőcsoportot nem tartalmazó β-hidroxi-karbonsavakból, amelyeknél nem következik be az aszimmetrikus szénatom racemizálódása.

A találmány szerinti eljárással olyan, nagy enantiomer-tisztaságú, optikailag aktív 1,4-diolok állíthatók elő, amelyeknek

R¹R²C(OH)CH₂CH₂C(OH)R¹R² általános képletében R¹ és R² - egymástól függetlenül - hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent.

A találmány szerinti eljárás alkalmazásakor nagy enantiomer-tisztaságú kiindulási anyagokat használunk fel a nagy enantiomer-tisztaságú diolok előállításához. Az eljárást a következő műveletek elvégzésével hajtjuk végre:

a) R¹R²C(OH)CH₂COOH általános képletű, nagy enantiomer-tisztaságú β-hidroxi-karbonsavat - R¹és R² jelentése a már megadott - a megfelelő alkálifém-alkoxid katalitikus mennyiségével együtt feloldunk vagy szuszpendálunk valamilyen rövidláncú alkoholban;

b) az a) pont szerinti oldaton vagy szuszpenzión legalább ekvivalens mennyiségű elektromos áramot vezetünk keresztül (-20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten); és ezután

c) a keletkezett terméket ismert módon elválasztjuk.

A találmány szerinti eljárás alkalmazásával tehát lehetővé válik, hogy optikailag aktív vegyületeket nagy enantiomer-tisztaságban, nagy hozammal állítsunk elő. Általában el lehet érni legalább az 50%-os hozamot, amely gyakran még a 60%-ot is meghaladja.

Amikor a nagy enantiomer-tisztaságú vegyületekről vagy arról teszünk említést, hogy egy vegyületet nagy enantiomer-tisztaságban állítottunk elő, olyan vegyületről van szó, amelynek az aktivitása legalább mintegy 90%-os, célszerűen legalább mintegy 95%-os enantiomerfeléslegre utal.

Az enantiomerfelesleget az R%-S%

R% + S% tört értéke adja meg, ahol R% és R enantiomer

HU 209 329 B százalékos mennyisége és S% az S enantiomer százalékos mennyisége valamilyen, optikailag aktív vegyületből vett mintában.

A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő, nagy enantiomer-tisztaságú, R¹R²C(OH)CH2COOH általános képletű β-hidroxi-karbonsavakat könnyen elő lehet állítani a megfelelő, nagy enantiomer-tisztaságú β-hidroxi-karbonsav-észterek hidrolizálásával. Ezeket az észtereket ugyanakkor - abban az esetben, ha vagy R¹vagy R² hidronégatom - (I) általános képletű β-ketoészterek sztereoszelektív hidrogénezésével lehet előállítani a következő reakcióvázlat szerint: R'C(=O)CH2CO₂H₃-►R¹CH(OH)CH₂CO₂CH₃-► (I) (H)(R² = H)

-► R'CHCOHjCH^OOH (R² = H)

Ennek a reakcióvázlatnak az első lépését - vagyis β-keto-észterek aszimmetrikus redukálását optikailag aktív β-hidroxi-észterekké - ismertették már a szakirodalomban: Noyori és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 109. 5856 (1987)], valamint Kitamura és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 110. 629 (1988)]. (Ezt a két szakcikket referenciaanyagként szerepeltetjük leírásunkban.) Az optikailag aktív β-hidroxi-észtereket lúgos hidrolizálással, a hidrolízist követő megsavanyítással és a keletkezett termék elválasztásával alakítjuk át optikailag aktív β-hidroxi-karbonsavakká.

A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy az optikailag aktív β-hidroxi-karbonsavakat úgy állítjuk át szimmetrikusan helyettesített diótokká, hogy közben megőrizzük az optikailag aktív β-hidroxi-karbonsavak enantiomer-tisztaságát. A találmány szerinti eljárás kidolgozását megelőzően az

OH OH

I I rcch₂ch₂cr I I

Η H általános képletű vegyületek közül néhányat - nagy nehézségek árán - elő tudnak állítani nagy enantiomertisztaságban, míg a többi vegyület nem állt rendelkezésre nagy enantiomer-tisztaságban.

A találmány szerinti elektrokémiai összekapcsolást rövidláncú alkoholokban - pontosabban 1-4 szénatomos alkoholban -, a megfelelő alkálifém-alkoxid mint bázis - jelenlétében hajtjuk végre. Legcélszerűbb az a megoldás, amely szerint oldószerként metanolt, bázisként pedig nátrium-metoxidot alkalmazunk.

Az összekapcsolási reakciót általában normál légköri nyomáson, célszerűen valamilyen inért gázban például nitrogénben - játszatjuk le. A reakcióidő 112 óra vagy még 12 óránál is több. (Nagyobb mennyiségű anyag előállításakor elérheti a reakcióidő akár a 72 órát is.) A reakcióelegyet keverni kell a reakció lezajlása közben.

A reakcióhőmérséklet általában mintegy -20 -60 °C, célszerűen mintegy 0-25 °C, előnyösen mintegy 0-10 °C.

A találmány szerinti eljárás megvalósításakor az elektrokémiai összekapcsoláshoz célszerű platinaelektródákat használni, hogy magas hozamokat lehessen biztosítani.

A keletkezett terméket hagyományosan alkalmazott, jól ismert módszerekkel - például desztillálással, kristályosítással, az oldószer ledesztillálásával, szűréssel és kromatografálással - lehet elkülöníteni. Választhatjuk például azt az elválasztási módot, hogy a reakcióelegyet bepároljuk vákuumban, és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható, nagy enantiomer-tisztaságú 1,4-diol-származékokat intermedierként lehet felhasználni optikailag aktív, aszimmetriát eredményező hidrogénező katalizátorok készítéséhez.

A következő példákkal minden korlátozási szándék nélkül kívánjuk a találmányt részletesebben ismertetni.

A diolszintézisre adott következő példák szerint felhasznált királis β-hidroxi-karbonsav-észtereket mint elővegyületeket - Noyori és munkatársai módszerével [J. Am. Chem. Soc., 109. 5856 (1987)] állítottuk elő, amelynek ismertetését beépítettük a leírásba. A β-keto-észterek β-hidroxi-észterekké való aszimmetrikus redukálásához királis BINAP (R)-(+)-foszfin-ligandumot vagy (S)-(-)-2,2'-bisz(difenil-foszfino)-l,l·binaftil-ligandumot hordozó ruténiumkatalizátort használtunk. (A két említett enantiomer a következő címen szerezhető be: Stream Chemicals, 7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, P. O. Box 108, Newburyport, MA 01950.)

1. példa

A) Királis ft-hidroxi-karbonsavak előállítása

A királis β-hidroxi-karbonsav-észtereket Noyori és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 109. 5856 (1987)], valamint Seebach [Helv. Chim. Acta, 68. 2342 (1985)] szerint hidrolizáltuk a megfelelő savakká. (Mindkét hivatkozott módszer ismertetését beépítettük a leírásba.) Nagyobb mennyiségek esetén a keletkezett savakat a következő módon különítettük el az esetek többségében:

200 ml víz, 200 ml etanol és 290 g (2,2 mól) (3R)3-hidroxi-pentánsav-metil-észter elegyét lehűtöttük 0 °C-ra. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 1 1 vízben feloldva 185 g (3,3 mól) kálium-hidroxidot, majd az így keletkezett reakcióelegyet 25 °C-on kevertettük 48 óra hosszat. A reakció lezajlása után kapott oldatot körülbelül 500 ml-re pároltuk be, majd addig savanyítottuk koncentrált sósavoldattal, amíg el nem értük az 1-es pH-értéket. A kicsapódott sókat kiszűrtük, és a szűrletet folytonos folyadék/folyadék extrakciónak vetettük alá 24 óra hosszat 1 1 dietil-éter alkalmazásával. A dietil-étert ezt követően rotovapon eltávolítottuk. Ilyen módon 250 g (97%) mennyiségben kaptuk meg színtelen olaj alakjában a β-hidroxi-karbonsavat, amely nyerstermékként is elég tiszta volt ahhoz, hogy a Kolbe-szintézishez felhasználjuk.

B) (2R, 5R)-2,5-hexándiol előállítása

Egy 100 ml-es reakcióedénybe beletettünk 1,0 g (9,6 mmól) (3R)-3-hidroxi-vajsavat, 30 ml metanolt és

HU 209 329 B ml 0,5 N metanolos nátrium-metoxi-oldatot (0,05 mmól), majd az így keletkezett elegyet 0 ’C-ra hűtöttük. Platinafusttel bevont anód (5 cm²) és platinával árnyékolt katód (5 cm²), valamint 50 V/40 A-es tápáramellátás mellett addig vezettük át az oldaton 0,25 A/cm²-es áramsűrűség biztosítása mellett egyenáramot, amíg el nem értük az 1388 coulomb (1,5 F/mól) értéket. A reakció és a gázfejlődés általában normális módon ment végbe mintegy 1,0 F/mól) érték eléréséig, majd emelkedett az ellenállás. A színtelen oldatot ezután bepároltuk rotovapon. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk. Eluálószerként 70 v%-os etil-acetát/hexán elegyet használtunk. Ilyen módon 0,36 g (64%) mennyiségben, színtelen kristályos anyag formájában kaptuk meg a kívánt terméket, amelynek az olvadáspontja 53-54 ’C. [a]²⁵D = -37,6° (c=l,CHCl₃).

^lH NMR (CD₂C1₂):

δ = 1,15 (d, J_HH = 6,2 Hz, 6H, CH₃), 1,50 (m, 4H, CH₂), 2,95 (br, 2H, OH), 3,75 (m, 2H, CH).

¹³C NMR (CD₂C1₂):

δ = 23,6; 35,9; 68,1

2. példa (3R, 6R)~3,6-oktán-diol előállítása

Egy 100 ml-es reakcióedénybe beletettünk 1,0 g (8,5 mmól) (3R)-3-hidroxi-pentánsavat [amelyet az 1 A) példa szerint készítettünk], 30 ml metanolt és 1,0 ml 0,5 N metanolos nátrium-metoxid-oldatot (0,05 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük 0 ’C-ra. Platinafusttel bevont anód (5 cm²) és platinával árnyékolt katód (5 cm²), valamint

V/40 A-es tápáramellátás mellett addig vezettünk át az oldaton 0,25 A/cm²-es áramsűrűség biztosítása mellett egyenáramot, amíg el nem értük az 1229 coulomb (1,5 F/mól) értéket. A reakció és a gázfejlődés (hidrogén és szén-dioxid) általában normálisan ment végbe, amíg el nem értük a mintegy 1,0 F/mól értéket, ezt követően emelkedett az ellenállás. A színtelen oldatot ezután bepároltuk rotovapon. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáltuk. Eluálószerként 60 v%-os etil-acetát/hexán elegyet használtunk. Ilyen módon 0,35 g (56%) mennyiségben, színtelen kristályos anyag formájában kaptuk meg a kívánt terméket, amelynek az olvadáspontja 51-52 ’C. [a]²⁵D = -21,8’ (c = 1, CHC1₃).

’HNMR δ = 0,9 (t, J_HH = 7,4 Hz, 6H, CH₃), 1,45 (m, 6H, CH₂), 1,60 (m, 2H, CH₂), 2,55 (br, 2H, OH), 3,46 (m, 2H, CH).

¹³C NMR (CD₂CL₂): δ = 10,2; 31,0; 34,1; 74,0

3. példa (3S, 6S)-3,6-dihidroxi-2,7-dimetil-oktán-diol előállítása

Egy 100 ml-es reakcióedénybe beletettünk 1,0 g (7,6 mmól) (3S)-3-hidroxi-4-metil-pentánsavat [amelyet az 1 A) példa szerint készítettünk], 30 ml metanolt és 1,0 ml 0,5 N metanolos nátrium-metoxid-oldatot (0,05 mmól), majd az így keletkezett elegyet lehűtöttük 0 ’C-ra. Platinafusttel bevont anód (5 cm²) és platinával árnyékolt katód (5 cm²), valamint 50 V/40 A-es tápáramellátás mellett addig vezettünk át az oldaton 0,25 A/cm²-es áramsűrűség biztosítása mellett egyenáramot, amíg el nem értük az 1097 coulomb (1,5 F/mól) értéket. A reakció és a gázfejlődés általában normális módon ment végbe, a mintegy 1,0 F/mól érték eléréséig, majd emelkedett az ellenállás. A színtelen oldatot ezután bepároltuk rotovapon. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk. Eluálószerként 60 v%-os etil-acetát/hexán elegyet használtunk. Ilyen módon 0,36 g (54%) mennyiségben, színtelen kristályos anyag formájában kaptuk meg a kívánt terméket, amelynek az olvadáspontja 99-101 ’C. [a]²⁵D = +35,2° (c = 1, CHC1₃).

’H NMR (CDC1₃):

δ = 0,89 (t, J_HH = 6,8 Hz, 12H, CH₃), 1,45 (m, 2H, CH₂), 1,62 (m, 4H, CH₂), 3,0 (br, 2H, OH), 3,35 (m, 2H, CH).

¹³C NMR (CDCL₃):

δ = 17,4; 18,7; 31,1; 34,0; 77,2

4. példa

R,R-l,4-Bisz(ciklohexil)-l,4-butándiol előállítása

100 ml térfogatú reakcióedénybe 0,41 g (2,4 mmól) R-3-ciklohexil-3-hidroxi-propionsavat, 30 ml metanolt és 0,05 mmól nátrium-metoxid 1 ml metanollal készült 0,5 N oldatát adagoltuk be, majd az elegyet 0 °C-ra hűtöttük le. Platina lemezanódot (3 cm²) és platinarács katódot (3 cm²) használva elektrolizáltuk az oldatot 50 V/40 A energiaforrást és 0,25 A/cm² állandó áramsűrűséget alkalmazva, amíg 347 coulomb (1,5 F/mól) árammennyiség nem haladt át az oldaton. A színtelen oldatot rotavap-típusú bepárlón betöményítettük. A maradékot etil-acetátban felvettük és szilikagélen etilacetát oldószerrel kromatografáltuk. Ilyen módon fehér, vattaszerű szilárd anyagot kaptunk.

[a]²⁵D = 20,0° (c=l,CHCl₃).

5. példa

R,R-l,6-Difenil-l,4-hexándiol előállítása

100 ml térfogatú reakcióedénybe beadagolunk 1,0 g (51 mmól) S-4-fenil-3-hidroxi-butánsavat, 30 ml metanolt és 0,10 mmól nátrium-metoxid 2 ml metanollal készített 0,5 N oldatát. Az elegyet 0 ’C-ra hűtöttük le, majd platinalemez anóddal (5 cm²) és platinarács katóddal (5 cm²) elektrolizáltuk, 50 V/40 A energiaforrást és 0,25 A/cm² állandó áramsűrűséget használva, amíg 621 coulomb (1,25 F/mól) árammennyiség nem haladt át az oldaton. A színtelen oldatot rotavap-típusú bepárlón betöményítettük. A maradékot etil-acetátban felvettük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. Az oldatot rotavap-bepárlón ismét betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 30%os etil-acetát/hexán elegyet használva. Ilyen módon 0,80 g sárga olajat kaptunk, amely állás közben lágy szilárd anyaggá alakult. [a]²⁵D = -12,0’ (c = 1, CHC1₃).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás olyan, nagy enantiomer-tisztaságú, optikailag aktív 1,4-diolok előállítására, amelyeknek

R'íÚCjOHjCH^CH-UjOHjR'R² általános képletében R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, azzaljellemezve, hogy

a) R¹R²C(OH)CH₂COOH általános képletű, nagy enantiomer-tisztaságú β-hidroxi-karbonsavat - R¹és R² jelentése a tárgyi körben megadott - a megfelelő alkálifém-alkoxid katalitikus mennyiségével együtt feloldunk vagy szuszpendálunk valamilyen rövidláncú alkoholban;

b) az a) pont szerinti oldaton vagy szuszpenzión 20 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten legalább ekvivalens mennyiségű elektromos áramot vezetünk keresztül; és ezután

c) a keletkezett terméket ismert módon elválasztjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan, nagy enantiomer-tisztaságú β-hidroxikarbonsavból indulunk ki, amelynek R'R²C(OH)CH₂COOH általános képletében R¹ és R²jelentése - egymástól függetlenül - 1-6 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan, nagy enantiomer-tisztaságú β-hidroxi-karbonsavból indulunk ki, amelynek R¹R²C(OH)CH₂COOH általános képletében R¹ és R² jelentése hidronégatom.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként metanolt alkalmazunk.
6. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-alkoxidként nátrium-metoxidot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elektromos áramot platinaelektródák között vezetjük át.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért atmoszférában játszatjuk le.