HU208691B - Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them - Google Patents

Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HU208691B
HU208691B HU89213A HU21389A HU208691B HU 208691 B HU208691 B HU 208691B HU 89213 A HU89213 A HU 89213A HU 21389 A HU21389 A HU 21389A HU 208691 B HU208691 B HU 208691B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
butyl
methyl
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
HU89213A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50775A (en
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3801440A external-priority patent/DE3801440A1/de
Priority claimed from IT8821587A external-priority patent/IT8821587A0/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT50775A publication Critical patent/HUT50775A/hu
Publication of HU208691B publication Critical patent/HU208691B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás diszubsztituált piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy gombatenyészetből izolált laktonszármazékok gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) enzimet (mevinolin, 22478 számú európai szabadalmi leírás, 4231938 számú USA-beli szabadalmi leírás). Ismert továbbá, hogy bizonyos indol-származékok, illetve pirazol-származékok szintén gátolják a HMG-CoA-reduktáz enzimet (1114027 számú európai szabadalmi leírás és a 4613610 számú USA-beli szabadalmi leírás).
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származékok erősen gátolják a 3hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktáz (HMGCoA-reduktáz) enzimet.
Az (I) általános képletben
R’ jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely egy vagy két azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- képletű csoport, A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom és
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation,
Meglepő módon azonos hatással rendelkeznek az (I) általános képletű vegyületek oxidációs termékei is. Az oxidációs termékek alatt a megfelelő piridin-Noxid-származékokat értjük.
A cikloalkilcsoport általában 3-6 szénatomos ciklikus szénhidrogéncsoport, előnyösen ciklopropil-, ciklopentil vagy ciklohexilcsoport.
Az alkilcsoport általában 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, előnyös az 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport és izohexilcsoport.
A halogénatom általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Elsősorban fluor- vagy klóratom.
A találmány keretén belül előnyösek azok az (I) általános képletű szubsztituált piridin-származékok, amelyek, képletében
R1 jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely egy-két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -CH=CH- képletű csoport,
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom,
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy fiziológiailag alkalmazható kation.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R' jelentése fenilcsoport, amely legfeljebb két azonos vagy különböző szubsztituenssel, így metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal, izobutilcsoporttal, terc-butil-csoporttal, fluor-, klór vagy brómatommal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport vagy tercbutilcsoport,
R3 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport,
X jelentése -CH=CH- képletű csoport,
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom,
R7 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium vagy ammóniumion.
Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése fenilcsoport, amely egy vagy kettő azonos vagy különböző metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, fenoxicsoporttal és/vagy fluoratommal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése ciklopropilcsoport, ciklohexilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport,
R3 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport vagy benzilcsoport,
X jelentése E-konfigurációjú -CH=CH- képletű csoport,
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom
R7 jelentése metilcsoport etilcsoport, nátriumion vagy káliumion.
Az (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származékok több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és ezért különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő. Az oltalmi körbe tartoznak az egyes izomerek és ezek elegyei.
Az X, illetve az A szubsztituens jelentésétől függően különböző sztereoizomer fonnák lehetségesek, amelyeket az alábbiakban mutatunk be:
HU 208 691 Β
a) Az X helyén -CH=CH- képletű csoportot tartalmazó vegyületek két sztereoizomer formában fordulnak elő, amely a kettős kötésen E-konfigurációjú [(II) általános képletű vegyület] vagy Zkonfigurációjú [(ΠΙ) általános képletű vegyület] lehet. Előnyösek az E-konfigurációjú (II) áltatános képletű vegyületek.
b) Az A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a két hidroxicsoportot hordozó szénatomokat. A hidroxilcsoportok egymáshoz viszonyított relatív állásától függően a vegyületek eritro-konfigurációban [(IV) általános képletű vegyület] vagy treokonfigurációban [(V) általános képletű vegyület] fordulnak elő. Mind az eritro- mind a treokonfigurációjú vegyületek további két enantiomer, nevezetesen a 3R,5S-izomer, illetve a 3S,5R-izomer (eritro-forma), valamint a 3R,5R-izomer és a 3S,5S-izomer (treo-forma) formájában fordulhatnak elő. Előnyösek az eritro-konfigurációjú izomerek, elsősorban a 3R,5S-izomer, valamint a 3R,5S3S,5R-racemát.
c) Az A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a hidroxilcsoportot hordozó szénatomot és a (b) általános képletű csoportnak az X szubsztituenshez kapcsolódó szénatomját. Attól függően, hogy a hidroxilcsoport milyen állásban van a lakton-gyűrű szabad vegyértékéhez képest, a vegyületek cisz-lakton [(VI) általános képletű vegyület] vagy transz-lakton [(VII) általános képletű vegyület] formájában fordulhatnak elő. Mind a cisz-laktonból, mind a transz-laktonból további két izomer lehetséges, nevezetesen a 4R,6R-izomer, illetve a 4S,5S-izomer (cisz-lakton), valamint a 4R,6S-izomer, illetve 4S,6R-izomer (transz-lakton). Előnyösek a transzlaktonok, elsősorban a 4R,6S-izomer, valamint a 4R,6S-4S,6R-racemát.
Az (I) általános képletű szubsztituált piridin-származékok lehetséges izomer-formáit például az (1)-(16) képletekkel ábrázoljuk.
További izomerképzési lehetőségek adódnak abból, hogy az (I) általános képletű diszubsztituált piridinszármazékok két -X-A szubsztituenst hordoznak. A fent ismertetett lehetőségek a második -X-A szubsztituensre is érvényesek, Az oltalmi körbe tartoznak a második -X-A szubsztituens által - elsősorban az első -X-A szubsztituenssel összefüggésben - képzett sztereoizomerek. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származékok, a képletben
R1, R2, R3, X és A jelentése a fenti előállíthatók, ha egy (VIII) általános képletű keton-származékot, a képletben
R1, R2, R3 jelentése a fenti
R8 jelentése alkilcsoport, redukálunk, majd
i) lakton előállításához az észtert ciklizáljuk, vagy ii) só előállításához az észtert vagy a laktont elszappanosítjuk, vagy iii) etilén-vegyület előállításához (X jelentése -CH2-CH2- képletű csoport) az etén-vegyületet (X jelentése -CH=CH- képletű csoport) hidrogénezzük.
A találmány szerinti eljárás az A reakcióvázlattal szemléltethető.
A redukciót a szokásos redukálószerekkel végezzük. Előnyösen alkalmazhatók azok a redukálószerek, amelyek a ketonokat hidroxi-vegyületté redukálják. Különösen előnyösek a fémhidridek vagy komplex fémhidridek inért oldószerben, adott esetben trialkilborán jelenlétében. Komplex fémhidridként előnyösen alkalmazható a lítium-boranát, nátrium-boranát, kálium-boranát, cink-boranát, iitiun-trialkil-hidrido-boranát, nátrium-trialkil-hidrido-boranát, nátrium-ciano-trihidrido-borát, vagy lítium-alumínium-hidrid. Különösen előnyösen alkalmazható a nátrium-bórhidrid trietilborán jelenlétében.
Oldószerként alkalmazhatók a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakciókörülmények között stabilak. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, például dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, széntetraklorid, 1,2-diklór-etán, valamint szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is.
A ketoncsoportnak a hidroxilcsoporttá történő redukálása során előnyösen olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyeknél az egyéb funkciós csoportok, például az alkoxi-karbonil-csoport nem változik. Ebből a célból különösen előnyösen alkalmazható redukálószer a nátrium-borohidrid trietil-borán jelenlétében inért oldószerben, így előnyösen éterben.
A redukciót általában -80 és +30 °C közötti, előnyösen -78 és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, de dolgozhatunk ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is például 0,5-5 bar nyomásértékeken).
Az eljárás megvalósítása során a redukálószert általában 1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ketovegyületre számolva.
A megadott reakciókörülmények között a karbonilcsoportot általában hidroxilcsoporttá redukáljuk anélkül, hogy a kettős kötés egyes kötéssé redukálódna.
Az X helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a (VIII) általános képletű keton redukcióját olyan reakciókörülmények között végezzük, amelyeknél mind a karbonilcsoport, mind a kettős kötés redukálódik.
Lehetséges továbbá az is, hogy a karbonilcsoport redukcióját és a kettős kötés redukcióját két külön lépésben valósítjuk meg.
Az (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származékok közé tartozó karbonsavak az (Ic) általános képlettel ábrázolhatók, a képletben
R1, R2, R3, R6 és X jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű diszubsztituált piridin-szár3
HU 208 691 Β mazékok közé tartozó karbonsav-észterek az (Id) általános képlettel ábrázolhatók, a képletben R1, R2, R3, R6 és X jelentése a fenti.
R8 jelentése alkilcsoport.
Az (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származékok közé tartozó sók az (le) általános képlettel ábrázolhatók, a képletben
R1, R2, R3, R6 és X jelentése a fenti
Mn+jelentése kation, amelyen belül n a pozitív töltések számát adja meg.
Az (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származékok közé tartozó laktonok az (If) általános képlettel ábrázolhatók, a képletben
R1, R2, R3, R6 és X jelentése a fenti.
Az (Ic) általános képletű karbonsav-származékok előállításához (Id) általános képletű karbonsav-észtert vagy (If) általános képletű laktont önmagában ismert módon elszappanosítunk. Az elszappanosítási általában úgy végezzük, hogy az észtert vagy a laktont inért oldószerben szokásos bázissal kezeljük, amelynek során általában először az (le) általános képletű sók keletkeznek, amelyeket ezután egy második lépésben savval kezelve (Ic) általános képletű szabad savvá alakítunk.
Bázisként bármely szokásos szervetlen bázis felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifémhidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, valamint az alkálifém-karbonátok, így nátriumvagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát, valamint az alkálifém-alkoholátok, így nátriumetanolát, nátrium-metanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát. Különösen előnyös a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid.
Az elszappanosítás során oldószerként alkalmazható víz vagy bármely szerves oldószer. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, igy metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, valamint az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, továbbá dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is.
Az elszappanosítást általában 0-100 °C közötti, előnyösen 20-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az elszappanosítás megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél alacsonyabb vagy nagyobb nyomásokat is (például 0,5-5 bar nyomást).
Az elszappanosítás megvalósítása során 1 mól észtert, illetve laktont általában 1-3 mól, előnyösen 11,5 mól bázissal kezelünk. A reagenseket előnyösen moláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakció megvalósítása során első lépésben köztitermékként (le) általános képletű só keletkezik, amely izolálható. Az (Ic) általános képletű savak előállításához az (le) általános képletű sót a szokásos szervetlen savakkal kezeljük. Előnyösen alkalmazhatók az ásványi savak, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav. Az (Ic) általános képletű karbonsavak előállítása során előnyösen úgy járunk el, hogy az elszappanosítás lúgos reakcióelegyét második lépésben a só izolálása nélkül megsavanyítjuk. A savak a szokásos módon izolálhatok.
Az (If) általános képletű lakton-származékok előállításához (Ic) általános képletű karbonsavat önmagában ismert módon ciklizálunk, például a megfelelő savnak inért szerves oldószerben, adott esetében molekulaszűrő jelenlétében történő melegítésével.
Ennek során oldószerként alkalmazhatók szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, kőolajfrakciók vagy tetralin, valamint diglime vagy triglime. Előnyösen alkalmazható a benzol, toluol vagy xilol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is. Különösen előnyösek a szénhidrogének, például a toluol, molekulárszűrő jelenlétében.
A ciklizálást általában -40 és +200 °C, előnyösen -25 és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A ciklizálás megvalósítható légköri nyomáson, de dolgozhatunk ennél alacsonyabb vagy nagyobb nyomásoknál is, például 0,5-5 bar nyomáson.
A ciklizálás megvalósítható továbbá inért szerves oldószerben ciklizáló, illetve vízlehasítószerek segítségével. Vízlehasítószerként előnyösen alkalmazhatók a karbodiimidek. Karbodiimidként előnyösen használható az N,N’-dÍciklohexil-karbodiimid-paratoluol-szulfonát, N-ciklohexil-N’-[2-(N”-metil-morfolinium)-etil] karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etilkarbodiimid-hidroklorid.
Oldószerként ennek során a szokásos szerves oldószerek használhatók. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, a klórozott szénhidrogének, így metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid, a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol vagy kőolajfrakciók, különösen előnyösek a klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid, valamint a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol vagy kőolajfrakciók. Elsősorban a klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot alkalmazunk.
A reakciót általában 0-80 °C közötti, előnyösen 10-50 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
A ciklizálást előnyösen dehidratálószerként karbodiimid segítségével végezzük.
Az izomereknek egységes sztereoizomerekké történő szétválasztását általában önmagában ismert módon végezzük [például E. L. Ebei: Stereochemistry of Carbon Compounds; McGraw Hill, (1962)]. Az izomerek szétválasztása előnyösen valósíható meg a racém lakion fokozatában. Különösen előnyös eljárás, amelynek során a (VII) általános képletű transz-lakton racém elegyét D(+)- vagy L-(-)-alfa-metil-benzil-aminnal önmagában ismert módon kezelve (lg) általános képletű diasztereomer dihidroxi-amiddá alakítjuk, amelyet a szokásos módon kromatográfiásan vagy kristályosítással az egyes diasztereomerekre választunk. A tiszta diasztereomer amid szokásos módon, például szervetlen bázissal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vízben és/vagy szerves oldószerben, így alkoholban, például metanolban, etanolban; propanolban vagy izopropanolban végzett hidrolízisével a
HU 208 691 Β megfelelő (Ic) általános képletű enantiomer tiszta dihidroxisavat kapjuk, amely a fent ismertetett ciklizálással enantiomer tiszta laktonná alakítható. Enantiomer tiszta (I) általános képletű vegyületek előállítása során általános érvényű, hogy az ismertetett eljárás szerint a végtermék konfigurációja a kiindulási anyagok konfigurációjától függ.
Az izomer szétválasztás a B reakcióvázlattal szemléltethető.
A kiindulási anyagként alkalmazott (VIII) általános képletű keton-származékok újak.
Azt találtuk, hogy a (VIII) általános képletű ketonszármazékok, a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és R8 jelentése alkilcsoport, előállíthatók, ha (IX) általános képletű aldehid-származékot, a képletben R1, R2, R3 jelentése a fenti, inért oldószerben (X) általános képletű acet-ecet-észter származékkal reagáltatunk, a képletben R8 jelentése a fenti, bázis jelenlétében.
A fenti eljárás a C reakcióvázlattal szemléltethető.
Bázisként bármely szokásos erős bázikus vegyület felhasználható. Előnyösén alkalmazhatók a lítium-organikus vegyületek, például N-butil-lítium, szek-butillítium, terc-butil-lítium vagy fenil-lítium, valamint az amidok, például lítium-diizopropil-amid, nátrium-amid vagy kálium-amid, továbbá lítium-hexametil-diszililamid, valamint az alkáli-hidridek, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid. Alkalmazhatók továbbá-a fenti bázisok elegyei is. Különösen előnyös az N-butil-litium vagy a nátrium-hidrid, illetve ezek elegyei:
Oldószerként bármely szokásos szerves oldószer felhasználható, amely a reakciókörülmények között nem változik. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán, valamint a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol ciklohexán, hexán vagy kőolajfrakciók. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is. Különösen előnyösek az éterek, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán.
A reakciót általában -80 és +50 °C közötti, előnyösen -20 °C és 30 °C hőmérséklet közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Az eljárás során általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatók ennél alacsonyabb vagy nagyobb nyomások is, például 0,5-5 bar közötti nyomás.
Az eljárás megvalósítása során 1 mól aldehid-származékot általában 1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól acetecet-észter származékkal reagáltatunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (X) általános képletű acet-ecet-észter származékok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók (Beilstein: Handbuch dér organischen Chemie, III, 632,438).
Acet-ecet-észter származékra példaként említhető az acet-ecetsav-metil-észter; acet-ecetsav-etil-észter, acet-ecetsav-propilészter, acet-ecetsav-izopropilészter.
A további kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű aldehidek előállíthatók például a D reakcióvázlattal szemléltetett reakcióval.
Ennek során a (X) általános képletű dihidro-piridinszármazékok, a képletben R9 és R10 jelentése alkilcsoport, az első lépésben (A) megfelelő oldószerben megfelelő oxidálószerrel oxidáljuk. A dihidro-piridin-származékot előnyösen klórozott szénhidrogénben, így metilénkloridban 2,2-diklór-5,6-dicián-p-benzokinonnal szobahőmérsékleten vagy jégecetben krómtrioxiddal megemelt hőmérsékleten, előnyösen forrásponti hőmérsékleten (XI) általános képletű piridin-származékká oxidáljuk. A második lépésben (B) a (XI) általános képletű piridin-származékot inért oldószerben, így éterben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen tetrahidrofuránban redukálószerként fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-etoxi-metoxi)-dihidro-alumináttal -80 és +40 °C közötti; előnyösen -70 °C és szobahőmérséklet közötti, illetve szobahőmérséklet és +70 °C közötti hőmérsékleten (XII) általános képletű hidroxi-vegyületté redukáljuk. A (XII) általános képletű hidroxi-vegyületet a harmadik lépésben (C) önmagában ismert módon (XIII) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az oxidáció megvalósítható például piridínium-klór-kromáttal, adott esetben alumínium-oxid jelenlétében, inért oldószerben, így klórozott szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban, szobahőmérsékleten vagy trifluor-ecetsav/dimetil-szulfoxid elegygyel a Swem-oxidálás módszere alapján. A (XIII) általános képletű aldehidet a negyedik lépésben (D) dietil2- (ciklohexil-amino)-vinil-foszfonáttal nátrium-hidrid jelenlétében inért oldószerben, így éterben, előnyösen tetrahidrofuránban -20 és +30 °C közötti, előnyösen -5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (X) általános képletű dihidro-piridin-származékok ismertek vagy.ismert eljárásokkal előállíthatók (88276 számú európai vagy 2 847 236 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás).
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és gyógyszerként felhasználhatók. Elsősorban gátolják a 3-hidroxi3- metil-glutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktáz enzimet és így a koleszterol bioszintézis gátlására felhasználhatók. Ennek következtében alkalmazhatók a hiper lipoproteinémia, lipoproteinémia vagy arterioszkerózis kezelésére. Az új hatóanyagok csökkentik továbbá a vér koleszterinszintjét.
Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakíthatjuk inért, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5-98 tömeg%, előnyösen 1-90 tömeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.
A készítmények előállíthatók például olymódon,
HU 208 691 Β hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), mesterséges szervetlen porok (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tejés szőlőcukor), enulgeálószerek [például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát, aril-szulfonát], diszpergálószerek [például lignin, szulfit-szennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)] és csúsztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztatóanyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt víz szuszpenzió esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és színezőanyagokkal is keverhetők.
Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk.
Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-1 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,01-20 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg napi dózist alkalmazni.
Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testtömegtől, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni.
Előállítási példák
1. példa (EIZ)-4 -Etoxi-karbonil-5-(4 -fluor-fenil )-2-metilpent-4-én-3-on g (0,5 mól) 4-fluor-benzaldehidet és 79 g (0,5 mól) izobutanoil-ecetsav-etilésztert 300 ml száraz izopropanolban felveszünk és 2,81 ml (28 mmól) piperidin és 1,66 ml (29 mmól) ecetsav 40 ml izopropanolban felvett elegyével elegyítünk. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk.
Forráspont: 127 ’C/ 66,5 Pa.
Kitermelés: 108,7 g (az elméleti 82,3%-a).
2. példa ],4-Dihidro-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter g (0,371 mól) 1. példa szerinti vegyületet 58,3 g (0,371 mól) 3-amino-4-metil-pent-2-énsav-etilészterrel 300 ml etanolban 18 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és az átalakulatlan kiindulási anyagot magas vákuumban 130 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó szirupot n-hexánnal elkeverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, n-hexánnal mossuk és exszikkátorban szárítjuk. Kitermelés: 35 g (az elméleti 23,4%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,1-1,3 (m, 18H), 4,05-4,25 (m, 6H), 5,0 (s, IH), 6,13 (s, IH), 6,88 (m, 2H), 7,2 (m, 2H) ppm.
3. példa
2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
6,6 g (16,4 mmól) 2. példa szerinti vegyület 200 ml analitikai tisztaságú metilén-kloridban felvett oldatához
3,8 g (16,4 mmól) 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinont adunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután kovaföldön szűrjük, a metilén-kloridos fázist háromszor 100 ml vízzel extraháljuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 5,8 g (az elméleti 87,9%-a) ’H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (t, 6H), 1,41 (d, 12H), 3,1 (m, 2H), 4,11 (q, 4H), 7,04 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
4. példa
3,5-(Dihidroxi-metil)-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenilfpiridin
Nitrogénatmoszféra alatt 4,6 g (11,4 mmól) 3. példa szerinti vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 22,8 ml (80 mmól) 3,5 mól/liter koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát oldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5 órán keresztül 40 ’C hőmérsékleten melegítjük. Ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan 100 ml vizet csepegtetünk hozzá és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etilacetát/petroléter 6:4 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 2,4 g (az elméleti 66,7%-a).
HU 208 691 Β ’H-NMR (CDClj): δ = 1,35 (d, 12H), 3,43 (m, 2H),
4,47 (d, 4H), 7,05-7,3 (m, 4H) ppm.
5. példa
2.6- Diizopropil-4-(4 -fluor-fenil )-piridin-3,5-dikarbaldehid
3,8 g (12 mmól) 4. példa szerinti vegyület 100 ml analitikai tisztaságú metilén-kloridban felvett oldatához 10,3 g (48 mmól) piridínium-klór-kromátot és
4,9 g (48 mmól) semleges alumínium-oxidot adunk és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük Ezután kovaföldön szűrjük és 300 ml metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 2:8 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 3,2 g (az elméleti 85,3%-a).
’H-NMR (CDClj): δ-1,33 (d, 12H), 3,85 (m, 2H),
7,1-7,32 (m, 4H), 9,8 (s, 2H) ppm.
6. példa (E,E)-2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-35-di(prop2-en-l -al-3-il)-piridin
Nitrogénatmoszféra alatt 0,36 g (12 mmól) 80 tömeg%-os nátrium-hidrid 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten 3,1 g (12 mmól) dietil-2-(ciklohexil-amino)-vinil-foszfonát 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. 30 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 1,6 g (5 mmól) 5. példa szerinti vegyület 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után az elegyet 200 ml jéghideg vízre öntjük és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml toluolban felvesszük, 2 g (15 mmól) oxálsav-dihidrát 25 ml vízben felvett oldatával elegyítjük és 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,070,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 2:8 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 920 mg (az elméleti 50%-a).
’H-NMR (CDClj): δ-1,33 (d, 12H), 3,33 (m, 2H),
6,03 (dd, 2H), 7,0-7,35 (m, 6H), 9,42 (d, 2H) ppm.
7. példa
2.6- diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3,5-di-(metil-/EI-5hidroxi-3~oxo-hept-6-enoát-7-il)-piridin Nitrogénatmoszféra alatt 360 mg (12 mmól) tömeg%-os nátrium-hidrid 30 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten 1,16 g (10 mmól) acetecetsav-metilészter 5 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. 15 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 6,2 ml (10 mmól) 15 tömeg%-os, n-hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután 912 mg (2,5 mmól) 6. példa szerinti vegyület 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 30 percen keresztül -5 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet óvatosan 3 ml 50 tömeg%-os ecetsavval elegyítjük. 100 ml vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3 cm átmérőjű oszlopon etilacetát/petroléter 1:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 800 mg (az elméleti 53,6%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ=1,25 (m, 12H), 2,47 (m, 4H),
3,25 (m, 2H), 3,42 (s, 4H), 3,73 (s, 6H), 4,5 (m,
2H), 5,25 (dd, 2H), 6,35 (dd, 2H), 7,0 (m, 4H) ppm.
8. példa
2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3,5-di(metil-eritro-/EI-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin 776 mg (1,3 mmól) 7. példa szerinti vegyület ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához szobahőmérsékleten 3,2 ml (3,2 mmól) 1 mól/liter koncentrációjú; tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot adunk, 5 percen keresztül levegőt vezetünk az oldaton át, majd -30 °C belső hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 122 mg (3,2 mmól) nátrium-bórhidridet és lassan 2,5 ml metanolt, 30 percen keresztül -30 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 10 ml 30 tömeg%os hidrogén-peroxid és 20 ml víz elegyével elegyítjük. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C értékre emelkedni, majd 30 percen keresztül kevertetjük az elegyet. Ezután háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 2,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 400 mg (az elméleti 51,4%-a).
Ή-NMR (CDClj): δ =12,5 (m, 12H), 1,4 (m, 4H),
2,42 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 4,1 (m,
2H), 4,3 (m, 2H), 5,25 (dd, 2H), 6,3 (dd, 2H), 7,0 (m, 4H) ppm.
9. példa (EIZ)-4-Etoxi-karbonil-2-metil-5-fenil-pent-4-én-3on
6,9 g (0,44 mól) izobutanoil-ecetsav-etilésztert és
46,3 g (0,44 mól) benzaldehidet 300 ml izopropanolban felveszünk, 2,5 ml (25 mmól) piperidin és
1,5 ml (26 mmól) ecetsav 40 ml izopropanolban felvett elegyével elegyítjük és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk. Forráspont: 130 °C/56,5 Pa.
Kitermelés: 60,7 g (az elméleti 56,2%-a).
HU 208 691 Β
10. példa
1.4- Dihidro-2,6-diizopropil-4-fenil- piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
29,5 g (120 mmól) 9. példa szerinti vegyületet és
18,8 g (120 mmól) 3-amino-4-metil-pent-2-énsav-etilésztert 150 ml etanolban 48 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 500 g Kiesel-géllel (0,070,2 mm) töltött 5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 7,2 g (az elméleti 15,1%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,2 (m, 18H), 4,1 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,2 (m, 5H) ppm.
11. példa
2,6-Diizopropil-4-fenÍl-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
7,2 g (18,2 mmól) 10. példa szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 6,4 g (az elméleti 88,8%-a).
12. példa
3.5- (Dihidroxi-metil)-2,6-diizopropil-4-feml-piridin
Nitrogénatmoszféra alatt 6,4 g (16,2 mmól) 11. példa szerinti vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 40,5 ml (40,5 mmól) 1 mól/liter koncentrációjú, éteres, lítiumalumínium-hidrid oldatot csepegtetünk. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 3 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, óvatosan 200 ml vizet csepegtetünk hozzá, kovaföldön szűrjük és 200 ml éterrel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterrel elkeverjük, a csapadékot szűrjük és exszikkátorban szárítjuk.
Kitermelés: 4 g (az elméleti 83,3%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ-1,3 (d, 12H), 3,5 (m, 2H), 4,3 (d, 4H), 7,35 (m, 5H) ppm.
13. példa
2.6- Düzopropil-4-fenil-piridin-3,5-dikarbaldehid g (13,3 mmól) 12. példa szerinti vegyületet az 5. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 3,4 g (az elméleti 87,2%-a).
'H-NMR (CDC13): δ= 1,35 (d, 12H), 3,4 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 9,3 (s, 2H) ppm.
14. példa (E,E)-2,6-Diizopropil-4-fenil-3,5-di(prop-2-en-lal-3-il)-piridin
3,35 g (11,4 mmól) 13. példa szerinti vegyületet a
6. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 2,7 g (az elméleti 67,5%-a).
Ή-NMR (CDClj): δ =1,35 (d, 12H), 3,47 (m,
2H), 6,04 (dd, 2H), 7,0-7,45 (m, 7H), 9,4 (d,
2H) ppm.
75. példa
2.6- Diizopropil-4-fenil-3,5-di(metil-/EI-5-hidroxi3-oxo-hept-6-enoát-7-il)-piridin
2,7 g (7,8 mmól) 14. példa szerinti vegyületet a 7. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 3,2 g (az elméleti 71,7%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ =1,25 (m, 12H), 2,35 (m, 4H),
3,27 (m, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,75 (s, 6H), 4,38 (m,
2H), 5,25 (dd, 2H), 6,37 (dd, 2H), 7,02 (m, 2H),
7,30 (m, 3H) ppm.
76. példa
2.6- Diizopropil-4-fenil-3,5-di(metil-eritro-IEI-3,5dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin
3,2 g (5,5 mmól) 15. példa szerinti vegyületet a 8. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 2 g (az elméleti 62,5%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,25 (m, 12H), 1,3-1,7 (m, 4H),
2,39 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 4,02 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 5,3 (m, 2H), 6,32 (m, 2H),
7,0 (m, 2H), 7,25 (m, 3H) ppm.
77. példa (EIZ)-2-Etoxi-karbonil-l-(4-fluor-fenil)-but-2-én3-on g (0,5 mmól) 4-fluor-benzaldehidet és 53,9 ml (0,5 mól) acetecetsav-metilésztert 300 ml izopropanolban felveszünk és 2,81 ml (28 mmól) piperidin és 1,66 ml (29 mmól) ecetsav 40 ml izopropanolban felvett elegyével elegyítjük. 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk, forráspont 138 °C/66,5 Pa. Kitermelés: 50,5 g (az elméleti 45,5%-a)
8. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin3.5- dikarbonsav-dimetilészter
33,3 g (0,15 mól) 17. példa szerinti vegyületet
17,3 g (0,15 mól) 3-amino-krotonsav-metilészterrel 150 ml metanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, kevés petroléterrel mossuk és exszikkátorban szárítjuk. Kitermelés: 32 g (az elméleti 66,8%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ=2,33 (s, 6H), 3,65 (s, 6H), 4,99 (s,
1H), 5,77 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,22 (m, 2H) ppm.
79. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészier g (0,1 mól) 18. példa, szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 27,2 g (az elméleti 87%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ=2,59 (s, 6H), 3,56 (s, 6H), 7,08 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
20. példa
3,5-(Dihidroxi-metil)-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)piridin
Nitrogénatmoszféra alatt 7,9 g (25 mmól) 19. példa
HU 208 691 Β szerinti vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 25 ml (87,5 mmól)
3,5 mól/liter koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát oldatot adunk. Az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük és lassan 200 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet háromszor 150 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és exszikkátorban szárítjuk. Kitermelés: 3,5 g (az elméleti 53,8%-a). Ή-NMR (CDC13): δ=2,81 (s, 6H), 4,28 (d, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 2H) ppm.
27. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-feniT)-piridin-3,5-dikarbaldehid
3,5 g (13,4 mmól) 20. példa szerinti vegyületet az
5. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 1,7 g (az elméleti 53%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,88 (s, 6H), 7,28 (m, 4H), 9,82 (s, 2H) ppm.
22. példa (E,E)-2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-3,5-bisz(prop-2en-l-al-3-il )-piridin
1,7 g (7 mól) 21. példa szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 1 g (az elméleti 47,6%-a).
Ή-NMR (CDClj): δ=2,7 (s, 6H), 6,15 (dd, 2H), 7,15 (m, 6H), 9,43 (d, 2H) ppm.
23. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-3,5-di(metil-IEI-5hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát-7-il)-piridin g (3,2 mmól) 22. példa szerinti vegyületet a 7. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 1 g (az elméleti 57%-a).
'H-NMR (CDCI3): δ=2,50 (m, 4H), 2,55 (s, 6H), 3,45 (s, 4H), 3,73 (s, 6H), 4,52 (m, 2H), 5,35 (dd, 2H),
6,28 (d, 2H), 7,05 (m, 4H) ppm.
24. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-3,5-dimetil-eritro-IE/3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin g (1,8 mmól) 23. példa szerinti vegyületet a 8. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 0,7 g (az elméleti 69,9%-a).
’Η-NMR (CDClj): δ= 1,20-1,60 (m, 4H), 2,43 (m, 4H),
2,54 (s, 6H), 3,72 (s, 6H), 4,09 (m, 2H), 4,33 (m, 2H),
5,37 (dd, 2H), 6,22 (d, 2H), 7,03 (m, 4H) ppm.
25. példa l,4-Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-metilészter g (56,8 mól) 1. példa szerinti vegyületet és 6,5 g (56,8 mmól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 150 ml etanolban 20 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 4,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 3:7 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 13,6 g (az elméleti 66,3%-a).
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,2 (m, 9H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 4,98 (s, IH), 5,75 (s, IH),
6,88 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
26. példa
4-(4 -Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil- piridin-3,5 dikarbonsav-3-etll-5-metilészter
13.5 g (37,4 mmól) 25. példa szerinti vegyületet a
3. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 9,5 g (az elméleti 70,9%-a).
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,11 (m, IH), 3,56 (s, 3H), 4,03 (q, 2H),
7,07 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
27. példa
3,5-(Dihidroxi-metil)-4-(4-fluor-fenil)-2-izoropil-6melil-piridin
Nitrogénatmoszféra alatt 6 g (15,8 mmól) lítiumalumínium-hidrid 200 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához 60 °C hőmérsékleten lassan
20,7 g (57,7 mmól) 26. példa szerinti vegyület 50 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és óvatosan 18 ml vízzel elegyítjük: Ezután 6 ml 10 tömeg%-os kálium-hidroxid oldatot adunk hozzá, a csapadékot szűrjük és a maradékot kétszer 250 ml éterrel kifőzzük. Az egyesített anyalúgot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük és exszikkátorban szárítjuk. Kitermelés: 11,5 g (az elméleti 68,9%-a). ’Η-NMR (CDClj): δ= 1,3 (d, 6H), 2,69 (s, 3H), 3,51 (m, IH), 4,3 (m, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 2H) ppm.
28. példa
4-(4 -Fluor-fenil )-2-izopropil-6-metil-piridin-3,5 dikarbaldehid
11.5 g (40 mmól) 27. példa szerinti vegyületet az 5. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 7,3 g (az elméleti 64%-a).
’Η-NMR (CDClj): δ = 1,32 (d, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,87 (m, IH), 7,25 (m, 4H), 9,81 (d, 2H) ppm.
29. példa (E,E)-4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-3,5di(prop-2-én-l-al-3-il)-piridin
7,3 g (21,7 mmól) 28. példa szerinti vegyületet 6.
példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 6,35 g (az elméleti 86,9%-a).
'H-NMR (CDCI3): δ= 1,32 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,34 (m, IH), 6,02 (dd, IH), 6,15 (dd, IH), 7,0-7,35 (m,
6H), 9,42 (d, IH), 9,43 (d, IH) ppm.
30. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-3,5-di(metil/E/-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát-7-il)-piridin
HU 208 691 Β
6.3 g (18,8 mmól) 29. példa szerinti vegyületet a 7. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 5,7 g (az elméleti 53,5%-a)
Ή-NMR (CDClj): δ- 1,25 (d, 6H), 2,42 (m, 2H),
2,53 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,28 (m, IH), 3,42 (s,
2H), 3,43 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,52 (m, 2H), 5,25 (dd, IH), 5,36 (dd, IH), 6,28 (d, IH), 6,37 (d, IH),
6,90-7,20 (m, 4H) ppm.
37. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-3,5-di(metileritro4E/-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin
5.7 g (10 mmól) 30. példa szerinti vegyületet a 8. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 2,9 g (az elméleti 50,8%-a).
’H-NMR (CDC13): δ= 1,25 (m, 6H), 1,2-1,5 (m, 4H),
2.41 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,3 (m, IH), 3,72 (s,
6H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 5,15-5,5 (m, 2H),
6,15-6,45 (q, 2H), 7,0 (m, 4H) ppm.
32. példa
1,4-Dihidro-2-etil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
9,5 g (73,6 mmól) 3-amino-pent-2-énsav-metilésztert és 19,4 g (73,6 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 200 ml n-butanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon petroléter/etil-acetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 5,3 g (az elméleti 19,3%-a).
33. példa
2-Etil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3,5-dl(metileritro-/E/-35-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin A 32. példa szerinti vegyületből a 3., 27., 5., 6., 7. és 8.
példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. ’H-NMR (CDCI3): δ = 1,28 (m, 9H), 1,43 (m, 4H),
2.42 (m, 4H), 2,82 (q, 2H), 3,32 (m, IH), 3,72 (s,
6H), 4,09 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 5,28 (m, 2H), 6,30 (m, 2H), 7,00 (m, 4H) ppm.
34. példa
1.4 -Dihidro-4-(4 -fluor-fenil )-2-izopropil-6-n-propil- piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
5.8 g (36,8 mmól) 3-amino-hex-2-énsav-etilésztert és 9,7 g (36,8 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 100 ml analitikai tisztaságú etanolban 48 órán keresztül visszafolyatás közben fonalunk.
A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon petroléter/etil-acetát 8:2 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 2,6 g (az elméleti 17,7%-a).
35. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-n-propil-3,5-di(metileritro-/E/-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin A 34. példa szerinti vegyületből a 3., 27., 5., 6., 7.
és 8. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (t, 3H), 1,22 (d, 6H), 1,38 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,78 (m, 2H),
3.28 (m, IH), 3,70 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,28 (m,
2H), 5,25 (m, 2H), 6,28 (m, 2H), 6,95 (m, 4H) ppm.
36. példa
1,4 -Dihidro-2 -n-butil-4-(4 -fluor-fenil )-6-izopropilpiridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
6.3 g (36,8 mmól) 3-amino-hept-2-énsav-etilésztert és 9,7 g (36,8 mmól) 1. példa szerinti vegyületet a 34. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 2,5 g (az elméleti 16,4%-a).
37. példa
2-n-Butil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3fl-di-(metileritro-IEI-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin A 36. példa szerinti vegyületből a 3., 27., 5., 6.,7. és
8. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
38. példa
1.4- Dihidro-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropilpiridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
7.4 g (36,8 mmól) 3-amino-4-fenil-krotonsav-etilésztert és 9,7 g (36,8 mmól) 1. példa szerinti vegyületet a 34. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés:
2,1 g (az elméleti 12,6%-a).
39. példa
2-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3,5-di(metileritro-/E/-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin A 38. példa szerinti vegyületből a 3., 27., 6., 7. és 8.
példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ= 1,10-1,50 (m, 10H), 2,40 (m,
4H), 3,32 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,98 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,18 (m, IH), 4,21 (s, 2H),
4.28 (m, IH), 5,13 (dd, IH), 5,27 (dd, IH), 6,25 (d,
IH), 6,33 (d, IH), 6,97 (m, 4H), 7,25 (m, 5H) ppm.
40. példa (E/Z)-2-Etoxi-karbonil-l-ciklopropil-3-(4-fluor-fenil)-prop-2-én-J-on g (0,25 mól) ciklopropil-karbonil-ecetsav-etilésztert és 31 g (0,25 mól) 4-fluor-benzaldehidet 150 ml száraz izopropanolban felveszünk és 1,4 ml (14 mmól) piperidin és 0,83 ml (14,5 mmól) ecetsav 20 ml izopropanolban felvett elegyét adjuk hozzá. Ezután az elegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk, forráspont 140 °C/66,5 Pa. Kitermelés: 52,3 g (az elméleti 79,8%-a).
41. példa
1.4- Dihidro-2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
39,3 g (0,15 mól) 40. példa szerinti vegyületet és
23,6 g (0,15 mól) 3-amino-4-metil-pent-2-énsav-etilésztert 150 ml etilénglikolban egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Szobahőmérsékletre
HU 208 691 Β történő lehűtés után éterrel többször extraháljuk az elegyet, az egyesített éteres fázisokat 10 tömeg%-os sósavval háromszor, vízzel egyszer és telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléter/éter eleggyél eldörzsöljük, szűrjük és exszikkátorban szárítjuk. Kitermelés: 22,8 g (az elméleti 37,9%-a).
’H-NMR (CDC13): δ= 0,65 (m, 2H), 1,03 (m, 2H),
1,15 (m, 13H), 2,78 (m, IH), 4,15 (m, 4H), 5,03 (s,
IH), 5,72 (s, IH), 6,90 (m, 2H), 7,22 (m, 2H) ppm.
42. példa
2- Ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3,5-di(metil-eritro-IEI-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il )piridin
A 41. példa szerinti vegyületből a 3., 27., 5., 6., 7. és 8. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDCI3): δ= 0,90 (m, 2H), 1,20 (d, 6H),
1,10-1,60 (m, 6H), 2,25 (m, IH), 2,43 (m, 4H),
3,25 (m, IH), 3,73 (s, 6H), 4,08 (m, 2H), 4,30 (m,
2H), 5,22 (dd, IH), 5,53 (dd, IH), 6,30 (m, 2H),
6,98 (m, 4H) ppm.
43. példa
3- Amino-3-ciklopropil-akrilsav-etilészter
49,9 g (0,32 mól) ciklopropil-karbonil-ecetsav-etilészterhez 200 ml száraz toluolban 1,1 g p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet és szobahőmérsékleten kevertetés közben ammóniagázzal telítjük. Egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd 8 órán keresztül vízleválasztón visszafolyatás közben forraljuk, miközben folyamatosan ammóniagázt vezetünk bele. Hagyjuk egy éjszakán keresztül lehűlni, majd szűrjük, a toluolos oldatot vákuumban bepároljuk és magas vákuumban 65 °C hőmérsékleten a reagáltatlan kiindulási anyagot ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület a maradékban található. Kitermelés: 11,9 g (az elméleti 24%-a).
44. példa
1,4 -Dihidro-2,6-diciklopropil-4-(4 -fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
6,2 g (40 mmól) 43. példa szerinti vegyületet és
10,5 g (40 mmól) 40. példa szerinti vegyületet 100 ml etilénglikolban oldunk és egy éjszakán keresztül viszszafolyatás közben forralunk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyet éterrel többször extraháljuk, a szerves fázisokat 10%-os sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 10,4 g (az elméleti 65,1%-a).
’H-NMR (CDClj): δ= 0,60 (m, 4H), 0,95 (m, 4H),
1,23 (t, 6H), 2,72 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), 5,02 (s,
IH), 5,40 (s, IH), 6,88 (m, 2H), 7,20 (m, 2H) ppm.
45. példa
2,6-Diciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-3,5-di(metileritro-/E/-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin A 44. példa szerinti vegyületből a 3., 27,, 5., 6., 7.
és 8. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDCI3): δ= 0,85 (m, 4H), 1,08 (m, 4H), 1,20-1,60 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,43 (m, 4H),
3,70 (s, 6H), 4,13 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 5,52 (dd, 2H), 6,30 (d, 2H), 7,0 (m, 4H) ppm.
46. példa (EIZ)-4 -Etoxi-karbonil-5-(4 -fluor-3-fenoxi-fenil )-2 metil-pent-4-én-3-on g (0,31 mól) izobutanoil-ecetsav-etilésztert és g (0,31 mól) 3-fenoxi-4-fluor-benzaldehidet 300 ml izopropanolban felveszünk és 1,81 ml (18 mmól) piperidin és 1,06 ml (18,6 mmól) ecetsav 30 ml izopropanolban felvett elegyével elegyítjük. Ezután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk és magas vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 110 g (további tisztítás nélkül a 47. példában felhasználható).
47. példa
1,4-Dihidro-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter g (84,3 mmól) 46. példa szerinti vegyületet és
13,2 g (74,3 mmól) 3-amino-4-metil-pent-2-énsav-etilésztert 150 ml etanolban egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, petroléterrel mossuk és exikátorban szárítjuk. Kitermelés: 18,4 g (az elméleti 44,2%-a).
’H-NMR (CDCI3): δ= 1,05-1,25 (m, 18H), 4,05-4,2 (m, 6H), 4,95 (s, IH), 6,03 (s, IH), 6,85-7,1 (m, 6H), 7,3 (m, 2H) ppm.
48. példa
2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-3,5-di(metil-eritro-IEI-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)piridin
A 47., példa szerinti vegyületből a 3., 27., 5., 6., 7. és 8. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
49. példa (E/Z)-2-Etoxi-karbonil-l-(4-fluor-fenil)-3-fenilpropen-3-on
38,4 g (0,2 mól) benzoil-ecetsav-etilésztert és
24,8 g (0,2 mól) 4-fluor-benzaldehidet 200 ml toluolban oldunk, 3 ml piperidinnel és 3,5 ml jégecettel elegyítünk és egy éjszakán keresztül vízleválasztón viszszafolyatás közben forralunk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A reagálatlan kiindulási anyagot magas vákuumban ledesztilláljuk, így desztillációs maradékként 55,9g (az elméleti 93%-a) nyers terméket kapunk.
’H-NMR (CDCI3): δ = 1,15 (t, 3H), 4,21 (q, 2H),
6,85-7,95 (m, 10H) ppm.
HU 208 691 Β
50. példa
1,4 -Dihidro-4-(4 -fluor-fenil )-2-izopropil-6-fenil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
29.8 g (0,1 mól) 49. példa szerinti vegyületet és
15,7 g (0,1 mól) 3-amirio-4-metil-pent-2-énsav-etilésztert 150 ml etilénglikolban oldunk és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot etil-acetátban oldjuk, 10 tömeg%-os sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 1:5 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 8,6 g (az elméleti 19,7%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ= 0,85 (t, 3H), 1,20 (m, 9H), 3,85 (q, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,25 (m, IH), 5,09 (m, IH),
5,93 (m, IH), 6,93 (m, 2H), 7,25-7,50 (m, 7H) ppm.
57. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-fenil-3,5-di-(metileritro-IEI -3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin Az 50. példa szerinti vegyületből a 3., 27., 5., 6., 7.
és 8. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
52. példa (E/Z)-2-(2-Ciano-epoxi-karbonil)-3-ciklohexil-l(4-fluor-fenil)-propén-3-on
66.9 g (0,3 mól) ciklohexil-karbonil-ecetsav-(2-ciano-etilészter)-t és 37,2 g (0,3 mól) 4-fluor-benzaldehidet a 49. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 56,7 g (az elméleti 57,4%-a).
53. példa
1.4- Dihidro-2-ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropll-piridin-3,5-dikarbonsav-3-(2-ciano-etil)észter-5-etil-észter
32.9 g (0,1 mól) 52. példa szerinti vegyületet és
15,7 g (0,1 mól) 3-amino-4-metil-pent-2-énsav-etilésztert 100 ml etanolban oldunk és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot etil-acetátban oldjuk, 10 tömeg%-os sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon diklór-metánnal kromatografáljuk. Kitermelés: 7,8 g (az elméleti 17,6%-a).
54. példa
2-Ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-piridin3.5- dikarbonsav-3-cián-etilészter-5-etilészter
3,53 g (7,55 mmól) 53. példa szerinti vegyületet a
3. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 2,96 g (az elméleti 84%-a).
'H-NMR (CDCI3): δ= 0,98 (t, 3H), 1,33 (m, 10H),
1,82 (m, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,69 (m, IH), 3,10 (m,
IH), 4,02 (q, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,28 (m, 2H) ppm.
55. példa
2-Ciklohexil-3,5-dihidroxi-metil-4-(4-fluor-fenil)6-izopropil-piridin
2.5 g (5,35 mmól) 54. példa szerinti vegyületet 50 ml száraz toluolban oldunk és -78 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 35,7 ml (53,5 mmól)
1,5 mól/liter koncentrációjú, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldattal elegyítjük, 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet jeges hűtés közben 20 tömeg%-os kálium-hidroxid oldattal elegyítjük és toluollal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 1,64 g (az elméleti 86%-a). Ή-NMR (CDCI3): δ= 1,20-1,50 (m, 4H), 1,35 (d,
6H), 1,70-1,95 (m, 6H), 3,05 (m, IH), 3,43 (m,
IH), 4,35 (s, 4H), 7,05-7,25 (m, 4H) ppm.
56. példa
2-Ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3,5di(metil-eritro-/E/-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)piridin
Az 55. példa szerinti vegyületből az 5,, 6., 7. és 8. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. ’H-NMR (CDCI3): δ= 1,20-1,85 (m, 20H), 2,41 (m,
4H), 2,90 (m, IH), 3,28 (m, IH), 3,70 (s, 6H), 4,08 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 5,25 (dd, 2H), 6,30 (dd, 2H),
7,0 (m, 4H) ppm.
57. példa
E(2)-3-Etoxi-karbonil-l-(furan-2-il)-4-metil-pentén-3-on
Furán-2-karbaldehidből az 1. példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: az elméleti 93 %-a.
Forráspont: 130 °C/0,5 mbar.
58. példa
4-(Furan-2-il)-3,5-bisz/3,5-dihidroxi-6-metoxi-karbonil-hex-l-enil/-26-diizopropil-piridin
Az 57. példa szerinti vegyületből a 2., 3., 5., 6., 7.,
8. és 55. példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Színtelen kristály, olvadáspont 106 °C. Ή-NMR (CDCI3): δ= 1,25 (m, 12H), 1,4-1,65 (m,
4H), 2,45 (m, 4H), 2,77 (d, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,72 (s, 6H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 5,4 (dd, 2H), 6,12 (m, IH), 6,4 (m, IH),
6.5 (d, 2H), 7,45 (m, IH) ppm.
59. példa
E(2)-3-Etoxi-karbonil-4-metil-l-(tiofén-2-il)-pentén-3-on
Tiofén-2-karbaldehidből az 1. példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: az elméleti 86%-a. Forráspont 145 °C/1,5 mbar.
60. példa
3,5-BiszJ3,5-dihidroxi-6-metoxi-karbonil-hex-lenill-2,6-diizopropil-4-(tiofén-2-il )-piridin Az 59. példa szerinti vegyületből a 2., 3., 5., 6., 7., 8.
HU 208 691 Β és 27. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Színtelen kristály, olvadáspont 62 °C. Ή-NMR (CDC13): δ= 1,25 (m, 12H), 1,35-1,6 (m,
4H), 2,45 (m, 4H), 2,6 (s, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (d,
2H), 3,72 (s, 6H), 4,1 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 5,48 (dd, 2H), 6,4 (d, 2H), 6,74 (m, IH), 6,98 (m, IH),
7,28 (m, IH) ppm.
61. példa
Dinátrium-2-6-diizopropil-4-fenil-3,5-di-(eritroIEf-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin
583 mg (1 mmól) 16. példa szerinti vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, 20 ml 0,1 n nátriumhidroxid hozzáadása után egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. Kitermelés: 605 mg (az elméleti 96,5%-a).
62. példa
Ciklopropil-4-(fluor-fenil)-6-izopropil-3,5-bisz(metil-eritro-E-3,5-dihidroxi-heptanoát-7-il)-piridin 102 mg (0,17 mmól) 42. példa szerinti vegyület,
100 mg 10 tömeg%-os Pd/C és 20 ml etil-acetát elegyét hidrogén atmoszférában rázzuk a hidrogén felhasználás befejeződéséig. A reakcióelegyet Kieselgel rétegen szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 95 mg (az elméleti 92,6%-a).
Ή-NMR spektrum (CDC13, δ) 0,91 (m, 2H), 1,1-1,6, (m, 18H), 2,1-2,7 (m, 9H), 3,18 (hept., IH), 3,68 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H).
63. példa
2.6- Diizopropil-4-(fluor-fenil)-3,5-bisz[transz-E3.4.5.6- tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-6-etenil] -piridin g (10 mmól) 8. példa szerinti vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és 100 ml 0,1 N nátriumhidroxid oldat hozzáadása után 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, 1 N sósavval pH = 4,4 értékre állítjuk és metil-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml abszolút toluolban oldjuk és 40 g 4 A molekulárszűrőn egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a molekulaszűrőt eltávolítjuk, az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot Kieselgellel töltött oszlopon kromatografáljuk (etil-acetát/petroléter 1:1. Kitermelés: 1,4 g (az elméleti 26%-a).
’H-NMR spektrum (CDC13, δ): 1,25 (m, 12H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,5-2,8 (m, 4H), 3,28 (szept., 2H), 4,21 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 5,31 (dd, 2H), 6,38 (d, 2H),
6,9-7,1 (m, 4H).
64. példa
2.6- Diizopropil-4-(4 -fluor-fenil )-3,5-bisz[transz-E3.4.5.6- tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-6-etil]piridin
A cím szerinti vegyületet a 63. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 62. példában leírt módon.
’H-NMR spektrum (CDC13, δ): 1,28 (d, 12H), 1,4-1,8 (m, 8H), 2,2-2,8 (m, 8H), 3,20 (szept., IH), 4,31 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H).
65. példa
Dinátrium-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3,5bisz-eritro-E-3,5-dihidroxi-heptanoát-7-il)-piridin A cím szerinti vegyületet a 64. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 61. példában leírt módon.
66. példa
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5-bisz(metil-eritro-E-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il)-piridin
A cím szerinti vegyületet a megfelelő XI általános képletű dietil-észterből állítjuk elő a 3., 27., 5., 6. és 8. példában leírt módon.
’H-NMR spektrum (CDC13, δ): 1,1-1,6 (m, 4H), 1,23 (m, 12), 1,92 (m, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,30 (m, 2H),
3,72 (s, 6H), 4,03 (m, IH), 4,28 (m, IH), 5,38 (m,
2H), 6,29 (m, 2H), 6,80-7,10 (m, 3H).
67. példa.
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-3-metil-fenil)-3,5bisz(metil-eritro-E-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7il)-piridin
A cím szerinti vegyületet a megfelelő XI általános képletű dietil-észterből állítjuk elő a 3., 27., 5., 6. és 8. példában leírt módon.
’H-NMR spektrum (CDC13, δ): 1,1-1,5 (m, 4H), 1,23 (m, 12H), 2,22 (bs, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,30 (m,
2H), 3,72 (s, 6H), 4,08 (m, IH), 4,30 (m, IH), 5,32 (m, 2H), 6,33 (m, 2H), 6,75-7,10 (m, 3H).
Felhasználási példák
68. példa
Az enzimaktivitást G. C. Ness és munkatársai módszerének [Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979)] módosított változatával határoztuk meg. Hím Rico-patkányokat (testtömeg 300-400 g) 11 napon keresztül kg-onként 40 g kolesztiramint tartalmazó altrominpor-takarmánánnyal kezeltük. Lefejezés után eltávolítottuk az állatok máját és jégre helyeztük, A májat aprítottuk és Potter-Elvejem-homogenizátorban háromszor 3 térfogatban 0,1 mól/liter szacharózzal, 0,05 mól/liter kálium-kloriddal, 0,04 mól/liter KxHy foszfáttal, 0,03 mól/liter etilén-diamin-tetraecetsavval és 0,002 mól/liter ditio-treit (SPE)-pufferral (pH=7,2) homogenizáltuk. Ezután 15 percen keresztül 15 000 g mellett centrifugáltuk és az üledéket eldobtuk. A felülúszót 75 percen keresztül 100000 g mellett ülepítettük. A pelletet 1/4 térfogatrész SPE-pufferban felvettük, ismét homogenizáltuk, majd ismét 60 percen keresztül 100000 g mellett centrifugáltuk. A pelletet ötszörös térfogatú SPEpufferban felvettük, homogenizáltuk és -78 °C hőmérsékleten befagyasztottuk és tároltuk (enzimoldat).
A vizsgálathoz a hatóanyagokat (valamint referenciaanyagként mevinolint) dimetil-formamidban 5 térfogat% 1 n nátrium-hidroxid felhasználásával oldottuk és 10 mikroliter mennyiségben különböző koncentrációban az
HU 208 691 B enzimteszthez felhasználtuk. Ebből a célból a vegyületet az enzimmel 20 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten előinkubáltuk, a vizsgálati elegy térfogata 0,380 ml és 40 mikromól/liter glükóz-6-foszfátot, 1,1 mg borjúszérumalbumint, 2,1 mikromól/liter ditio-treitet, 0,35 mikromól/liter NADP-t, egy egység glukóz-6-foszfát-dehidrogénázt, 35 mikromól/liter KxHy-foszfátot (pH=7,2), 20 mikroliter enzimkészítményt és 56 nanomól/liter 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-t (glutaril 3-14C, 100000 dpm) tartalmaz. 60 percen keresztül 3-7 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után a reakciót 300 mikroliter 0,24 mól/liter sósavval leállítottuk, 60 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után az elegyet centrifugáltuk és 600 mikroliter felülúszó 0,7x4 cm méretű és 0,07-0,15 mm szemcseméretű Biorex anioncserélövel töltött oszlopra vittük. 2 ml desztvízzel mostuk és az átfolyót és a mosóvizet 3 ml Aquasollal elegyítettük és LKB-szcintillációs számlálóval mértük. Az IC50 értékeket a vizsgált hatóanyag koncentrációval szemben felvitt százalékos gátlás alapján intrapolálással határoztuk meg. A relatív gátlóhatás meghatározásához az összehasonlító anyagként alkalmazott mevinolin IC50értéket 100-nak vettük és avizsgált hatóanyagok IC50 értékét ehhez hasonlítottuk.
69. példa
Az új hatóanyagok szubkrónikus hatását kutyák vérkoleszterin szintjére több hetes táplálási kísérlettel határoztuk meg. Ehhez a vizsgált hatóanyagot egészséges Beagle-kutyáknak több héten keresztül napi egy alkalommal a táplálékkal összekeverve kapszulában adtuk. A táplálékhoz a teljes kísérlet során, vagyis a vizsgált hatóanyag adagolása előtt, alatt és után 4 g/100 g táplálék mennyiségben kolesztiramint adagoltunk galluszsav kiválasztóanyagként. Hetente két alkalommal a kutyáktól vénás vért vettünk és a szérumkoleszterinszintet a szokásos vizsgálati módszerrel enzimatikusan határoztuk meg. Az adagolás közben mérhető szérumkoleszterinszintet az adagolás előtti szérumkoleszterinszinttel (kontroll) hasonlítottuk össze.
A vizsgálatok szerint például a 8. példa szerinti vegyület 2 héten keresztül napi 8 mg/kg p.o. adagolással 22,4%-kal csökkenti a szérumkoleszterinszintet.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származékok és sztereoizomerjeik előállítására, a képletben
    R1 jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely egy vagy két azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- képletű csoport,
    A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom és
    R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű keton-származékot, a képletben
    R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott,
    R8 jelentése alkilcsoport, redukálunk, majd
    i) lakton előállításához az észtert ciklizáljuk, vagy ii) só előállításához az észtert vagy a laktont elszappanosítjuk vagy iii) etilén-vegyület előállításához (X jelentése
    -CH2-CH2- képletű csoport) az etén-vegyületet (X jelentése -CH=CH- képletű csoport) hidrogénezzük.
    (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót -80 és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
    (Elsőbbsége: 1988.01. 20.)
  3. 3. Az 1-2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származék előállítására, amelyek képletében
    R1 jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely egy-két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoport
    X jelentése -CH=CH- képletű csoport,
    A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom,
    R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy fiziológiailag alkalmazható kation, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988. 01. 20.)
  4. 4. Az 1-2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származékok előállítására, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport, amely legfeljebb két azonos vagy különböző szubsztituenssel, így metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal, izobutilcsoporttal, terc-butil-csoporttal, fluor-, klór vagy brómatommal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport vagy tercbutilcsoport,
    R3 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercbutilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport,
    HU 208 691 Β
    X jelentése -CH=CH- képletű csoport,
    A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom,
    R7 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumion, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű diszubsztituált piridin-származékot, a képletben R1, R2, R3, X és A jelentése az 1.
    igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988.01. 20.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a vér koleszterinszintjét csökkentő gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű diszubsztituált piridinszármazékot, a képletben R1, R2, R3, X és A jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU89213A 1988-01-20 1989-01-19 Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them HU208691B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3801440A DE3801440A1 (de) 1988-01-20 1988-01-20 Disubstituierte pyridine
IT8821587A IT8821587A0 (it) 1988-07-29 1988-07-29 Piridine disostituite.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50775A HUT50775A (en) 1990-03-28
HU208691B true HU208691B (en) 1993-12-28

Family

ID=25864088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89213A HU208691B (en) 1988-01-20 1989-01-19 Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4968689A (hu)
EP (1) EP0325129B1 (hu)
JP (1) JP2712107B2 (hu)
KR (1) KR890011847A (hu)
CN (1) CN1034716A (hu)
AT (1) ATE111081T1 (hu)
AU (1) AU614810B2 (hu)
DE (1) DE58908290D1 (hu)
DK (1) DK23289A (hu)
ES (1) ES2058343T3 (hu)
FI (1) FI92195C (hu)
HU (1) HU208691B (hu)
IL (1) IL88971A (hu)
NO (1) NO890046L (hu)
NZ (1) NZ227636A (hu)
PT (1) PT89478B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3505382C2 (de) * 1985-02-16 1990-10-04 Accord-Landmaschinen Heinrich Weiste & Co Gmbh, 4770 Soest Zweischeibendüngerstreuer
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5183897A (en) * 1989-08-03 1993-02-02 Bayer Aktiengesellschaft Certain intermediate imino-substituted pyridines
DE3925636A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Imino-substituierte pyridine
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
DE59410255D1 (de) * 1993-12-10 2003-04-17 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DE10135013A1 (de) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Ag Herstellung von Pyridylverbindungen
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0098690B1 (en) * 1982-06-14 1987-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen

Also Published As

Publication number Publication date
PT89478A (pt) 1989-10-04
KR890011847A (ko) 1989-08-22
FI92195C (fi) 1994-10-10
FI890257A0 (fi) 1989-01-18
CN1034716A (zh) 1989-08-16
JP2712107B2 (ja) 1998-02-10
AU614810B2 (en) 1991-09-12
DK23289A (da) 1989-07-21
FI92195B (fi) 1994-06-30
NO890046L (no) 1989-07-21
FI890257A (fi) 1989-07-21
DE58908290D1 (de) 1994-10-13
HUT50775A (en) 1990-03-28
PT89478B (pt) 1993-12-31
IL88971A (en) 1993-07-08
JPH021478A (ja) 1990-01-05
EP0325129A3 (en) 1990-12-19
EP0325129A2 (de) 1989-07-26
US4968689A (en) 1990-11-06
NO890046D0 (no) 1989-01-05
ES2058343T3 (es) 1994-11-01
NZ227636A (en) 1990-09-26
AU2861389A (en) 1989-07-20
IL88971A0 (en) 1989-08-15
EP0325129B1 (de) 1994-09-07
ATE111081T1 (de) 1994-09-15
DK23289D0 (da) 1989-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2954954B2 (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
HU210727B (en) Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances
US5418243A (en) Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-3-alkoxypyridines
HU208691B (en) Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them
US4992462A (en) Substituted pyrroles
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5034399A (en) Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments
US4927851A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US5164506A (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5137881A (en) Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase
US4988711A (en) HMG-CoA reductare-inhibiting N-substituted N-amino-pyrroles
US5064841A (en) HMG-COA reductase-inhibiting imino-substituted pyridines
US5145857A (en) Hmg-coa reductase-inhibiting substituted amino-pyridines
HU208672B (en) Process for producing 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten acides and 3,5-dihydroxy-heptan acides and pharmaceutical preparations having these compounds as effective substance
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
US5470982A (en) Disubstituted pyridines
US5183897A (en) Certain intermediate imino-substituted pyridines
US5173495A (en) 7-[(2,6-dialkyl-4-furyl or thienyl-pyridyl)]-3,5-di-(dihydroxy-6-enoates) useful for treating circulatory diseases
DD290008A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter 2-pyridone und pyrid-2-thione

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee