HU208492B - Process for producing new pulmonal pharmaceutical composition - Google Patents

Description

A találmány új gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.

A ciklosporin - pontosabban a ciklosporin A gyógyhatású vegyület, amelynek a képlete a következő:

MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala(D) Al a-MeLeu-MeLeu-MeVal

A ciklosporint SANDIMMUN^R vagy SANDIMMUNE^R bejegyzett védjeggyel védett termék formájában hozzák kereskedelmi forgalomba.

Szilárd állapotban a ciklosporin amorf vagy kristályos alakban létezhet. A kristályos ciklosporinnak számos módosulata ismeretes. A találmány szerinti egyik eljárásban felhasznált kristályos ciklosporin a nemszolvatálódó, rombos (P2,2₁2₁) kristályformájú termék, amelyre a következőkben „CY-A/X-III” megjelöléssel hivatkozunk.

A CY-A/X-III ismertetésre került - előállítására szolgáló eljárásokkal együtt - a 2 211 848 (A) számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, a rájuk vonatkozó szabadalmi igény megfogalmazásával kapcsolatban. (Az említett leírást 1989. 07. 12-én publikálták az 1988. 12. 19-én benyújtott, 88 295 563. sz. bejelentés alapján, amelyet világszerte több ekvivalens bejelentés követett, beleértve a 227 384. számú új-zélandi szabadalmi bejelentést is.) Ebben a nagy-britanniai leírásban megadták a CY-A/X-III kristályrácsának a méreteit is: a - 1,27 nm, b = 1,57 nm, c = 3,63 nm, az aszimmetrikus egység térfogata 1,804 nm³. Porított állapotban a CY-Α/Χ-ΠΙ röntgendiffrakciós jellemzői a következők:

/. táblázat: a CY-A/X-III röntgendiffrakciós jellemzői (Guinier-DeWolff II kamera, CuKa-sugárzás, λ = 0,1542 nm)

A vonal sorszáma	d (nm)	Vonalintenzitás
1.	1,20	közepes
2.	1,04	nagyon erős
3.	0,96	erős
4.	0,87	erős
5.	0,79	közepes
6.	0,77	erős
7.	0,67	közepes
8.	0,60	közepes
9.	0,583	erős
10.	0,53	közepes
11.	0,52	közepes
12.	0,492	erős
13.	0,488	erős
14.	0,458	közepes
15.	0,448	közepes
16.	0,40	közepes
17.	0,359	közepes
18.	0,338	közepes

A CY-Α/Χ-ΠΙ olvadáspontja körülbelül 180— 195 °C.

Amint az említett nagy-britanniai szabadalmi leírásban is olvasható, a ciklosporint klinikailag az immunválasz elfojtására használták - vagy javasolták használni - olyan betegek gyógykezelése során, akiknek a testébe valamilyen szervet átültettek, illetve akik a sok különböző autoimmun betegség valamelyikében szenvedtek. Más területeken is vizsgálták a ciklosporin alkalmazási lehetőségeit, beleértve az esetleges alkalmazhatóságot paraziták ellen, a kemoterápiás - például citosztatikumos vagy drogterápiás - kezelések tumorkeltő hatása ellen, valamint a hajnövekedés serkentésével kapcsolatban.

A közelmúlt tapasztalatai szerint ciklosporinnal hatásosan lehet kezelni olyan betegeket, akik légúti elzáródástól szenvednek, illetve akiknek gyulladásos légúti betegségük, például asztmájuk van. A szakirodalomban ellenőrzött klinikai vizsgálatok elvégzését javasolták, sőt be is számoltak ilyen vizsgálatok elvégzéséről, beleértve a ciklosporin orális beadását asztmában szenvedő betegeknek, például sztereoidos asztmakezeléssel szemben rezisztens, illetve attól függő betegeknek

Megjelentek olyan beszámolók is a szakirodalomban, amelyek a ciklosporin alkalmazásával foglalkoznak, elsősorban pulmonális alkalmazással, állatok tüdejének átültetésével kapcsolatban [például Dowling és munkatársa: Surgery (St. Louis), 108. 2. 198-205 (1990); Zenati és munkatársa: J. Heart Transplant., 9. 1. 64 (1990); Muggerburg és munkatársa: Am. Rév. Resp. Dis., 139. 4. 2. rész, A 267 (1989); Burckart és munkatársa: J. Clin. Pharmacol., 29. 9. 860 (1989)]. Leírták azt is, hogy a légutaknál az eozinofil beszűrődés gátlását tapasztalták azt követően, hogy mikronnyi méretűre porlasztott ciklosporint juttattak be pulmonálisan olyan kísérleti állatok szervezetébe, amelyek asztma-modellül szolgáltak [például Boubeckeur és munkatársa: Eur. J. Pharmacol., 183. (4). 1187— 1188 (1990)].

A már említett, 2 211 848. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírással összhangban a CY-A/X-IU-at hatóanyagként javasolják felhasználni ciklosporint tartalmazó galenuszi készítményekben. Különleges kiszerelési formákat ajánlanak: többek között bőrkezelésre helyileg alkalmazható készítményeket, szemgyógyászati készítményeket, infúzióként alkalmazható, injektálható kiszerelési formát, sebbe juttatható injekciót (például psoriasis kezeléséhez), ízületbe juttatható injekciót (például az ízületek gyulladásos vagy autoimmun betegségeinek, így a reumás ízületi gyulladásnak a kezelésére). Javasoltak enterális alkalmazásra is galenuszi készítményeket.

A találmány részben azon a felismerésen alapszik, hogy a CY-A/X-III meglepően jó hatást gyakorol, amennyiben pulmonálisan alkalmazzák.

Korábban már említettük, hogy szájon keresztül alkalmaznak ciklosporint légúti megbetegedések kezelésére, így például asztma esetén. Meg kell azonban említeni, hogy tüdőbetegségek - például asztma - kezelésekor ennek az ismert megoldásnak - tehát a cik2

HU 208 492 Β losporin orális alkalmazásának - nyilvánvaló hátrányai vannak. A ciklosporin hatásosan gátolja az immunrendszer működését, és ennek következtében szisztémás felszívódása után általában csökkenti a szervezet immunválaszát. Ez a hatás nyilvánvalóan nem kívánatos olyan betegek - így például asztmások - esetében, akiknél fertó'zés - például a tüdőtraktus fertőződése idézte elő állapotuk kialakulását, gyorsította meg vagy súlyosbította betegségük lefolyását. Mindezeken túlmenően a ciklosporin orális alkalmazása azzal az ismert kockázattal jár, hogy káros szisztémás mellékhatások jelentkeznek hosszú ideig tartó szedés esetén, például rendellenessé válik a veseműködés.

Ennek a problémának a megoldása olyan, a légutakban vagy a tüdőben helyileg alkalmazható eszközt igényelne nyilvánvalóan, amellyel - amennyire csak lehetséges - el lehetne kerülni a hatóanyag szisztémás felszívódását. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy a ciklosporin légutakbeli és tüdőbeli alkalmazásával kapcsolatban számos nehézség jelentkezik.

Először is a ciklosporin nagymértékben hidrofób, és a galenuszi formáláshoz rendelkezésre álló hordozóanyagok - például a növényi olajok és hasonlók alkalmatlanok arra, hogy belégzésre alkalmas készítmények komponensei legyenek. Másodszor jelentkezik az a probléma, amely bármilyen pulmonális/inhalációs készítmény velejárója: az alkalmazott gyógyszernek jelentékeny része nem kerül be a légutakba és a tüdőbe, hanem visszamarad a szájüregben vagy a garat nyálkahártya-felszínén, ahonnan azt követően nyeléskor a gyomorba kerül. Olyan betegek esetében, akiknél a tüdő működése veszélyeztetett - például az asztmásoknál - ez a probléma különösen élesen vetődik fel. Ellenőrzött körülmények között végrehajtott vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy amennyiben száraz készítményeket juttatnak be ilyen betegek szervezetébe inhalálás útján, az alkalmazott készítménynek a nagyobbik része - akár 80%-a vagy még ennél is nagyobb része - valójában a gyomor-bél-traktusba kerül, így a ciklosporin pulmonális alkalmazásának következményeként rendszeres szisztémás felszívódással és az ezzel a felszívódással együtt járó mellékhatásokkal kell számolni. A harmadik problémát az jelenti, hogy meg kell találni azt az alkalmazási formát, amely a légutakon belül, illetve a tüdőben jelentkező adott betegség kezelésére hatásosnak bizonyul majd, vagyis aktív lesz azon a helyen, ahová szánják.

A találmány alapjául szolgáló meglepő tapasztalat azt mutatja, hogy a CY-A/X-III forma alkalmazásával meg lehet oldani az előző bekezdésben ismertetett problémákat: a ciklosporin a légutak és a tüdő megfelelő helyére juttatható, ahol igen hatásosan fejti ki jótékony hatását.

ACY-A/X-III speciálisan olyan formában szolgáltatja a ciklosporint, amely tulajdonságainál fogva alkalmas vagy alkalmassá tehető a pulmonális szervezetbe juttatásra, és amely - mind hatásosságánál, mind hatástartamánál fogva - nagyon jó eredménnyel használható a tüdő vagy a légutak betegségeinek, illetőleg más, hátrányos következményekkel járó bántalmainak a kezelésére. Elsősorban arról van szó, hogy a CYA/X-III olyan formában szolgáltatja a ciklosporint, amely - teljesen váratlanul - megfelelőbb a pulmonális alkalmazásra és a tüdőfelületeken való szétoszlatásra, mint a ciklosporin más formái. Még nagyobb meglepetésre ad okot az a tapasztalat, hogy amennyiben pulmonálisan alkalmazzuk a CY-A/X-III-at, csökken a szisztémás felszívódás és az annak következtében fellépő mellékhatások veszélye más ciklosporinformákkal összehasonlítva például olyan esetekben, amikor elkerülhetetlen módon vagy gondatlanság következményeként - például lenyelés útján - ciklosporin kerül az egész szervezetbe.

A CY-Α/Χ-ΙΠ pulmonális alkalmazása csakúgy, mint a légutak vagy a tüdő betegségeinek vagy bántalmainak kezelése CY-A/X-III pulmonális alkalmazásával, új megoldások. Ennek megfelelően a találmány eljárás gyógyászati készítmények előállítására, amely szerint az önmagában ismert módon előállított, adott esetben gömbszerű részecskékből álló CY-Α/Χ-ΠΙ jelzésű rombos kristályformájú ciklosporin hatóanyagot a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott hordozó- és segédanyagokkal összekeverve a gyógyszerkészítésben szokásos módon a légutak gyulladásos vagy elzáródásos betegségeinek gyógykezelésére, eló'nyösen asztmás betegek gyógykezelésére használható pulmonális gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az „önmagában ismert módon előállított” kifejezés a bejelentés elsőbbségi napjáig ismertté vált eljárásokra vonatkozik.

CY-Α/Χ-ΙΠ jelzésű rombos kristályformájú ciklosporinként célszerűen olyan részecskékből álló anyagot használunk, amelynek a tömeg szerint átlagolt átmérője 10 μιη-nél, eló'nyösen 5 μιη-nél kisebb, még előnyösebben 1-5 μιη.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módjának megfelelően hatóanyagként olyan CY-A/X-III jelzésű rombos kristályformájú ciklosporint használunk, amely természetes CY-Α/Χ-ΠΙ kristályokat tartalmazó részecskékből áll.

Egy további előnyös foganatosítási mód szerint hatóanyagként gömbszerű részecskékből álló, célszerűen 30 μπι-nél kisebb átlagos szemcseátmérőjű gömbszerű részecskékből álló CY-Α/Χ-ΙΠ jelzésű rombos kristályformájú ciklosporint használunk. Hatóanyagként használhatunk gömbszerű részecskékből álló kristályos ciklosporint is.

A találmány lehetőséget kínál a légutak és/vagy a tüdő ciklosporinos gyógykezelésére. A találmány bármely, kezelésre szoruló személy gyógyítására felhasználható, ha megfelelőnek tartják, illetve javasolják a találmány szerinti eljárás alkalmazását. A találmány a légutak vagy a tüdő bármely olyan betegségének vagy állapotának a kezelésére alkalmas, amely ciklosporinos kezeléssel befolyásolható, amennyiben a ciklosporinos gyógykezelést megfelelőnek ítélik meg vagy javasolják, beleértve a paraziták által előidézett betegségeket és/vagy a gombafertőzéseket - így a coccidioinycosis-t - és a kemoterápiás kezeléseket, amelyeknél szükség

HU 208 492 Β van a daganatképződéssel szembeni ellenállóképesség visszaállítására.

A találmányt elsősorban a légutak és a tüdő olyan megbetegedéseinek vagy állapotainak a kezelésére lehet alkalmazni, amelyek az immunrendszer gátlását vagy gyulladásgátló terápiát igényelnek. Mindenekeló'tt a tüdő olyan gyulladásos betegségeiről van szó, amelyeknek kórokilag van valamilyen autoimmun vonatkozása. Ilyen betegségek közé tartozik például a sarcoidosis és a tüdő szövetközi rostok elfajulása.

A találmány szerinti eljárást fel lehet használni tüdőszövet vagy szív-tüdő átültetésénél is, a betegek megfelelő állapotának fenntartása érdekében.

A találmánynak azonban az a fő jellemzője, hogy a gyulladásos vagy elzáródásos légúti megbetegedések, továbbá az eozinofil és/vagy neutrofil akkumulációval kísért gyulladásos eseményekkel járó légúti és tüdőbetegségek - főleg az asztma és a bronchitis - gyógykezelésére alkalmas.

A találmány alkalmazható az asztma kezelésére, bármilyen típusú vagy eredetű legyen is. Alkalmazható a belső és - főleg - a külső okokra visszavezethető asztma esetében, különösen jó eredménnyel használható az allergiás (vagyis IgE-közvetített) asztma vagy a nematopiás asztma kezelésére csakúgy, mint például a hörghurutos asztma, a tornázáskor jelentkező asztma, a foglalkozási betegségként jelentkező asztma, a baktériumos fertőzés által kiváltott asztma és más, nemallergiás asztmák kezelésére. Az asztmakezelés körébe tartozik az olyan - például 4-5 évesnél is fiatalabb - személyek kezelése is, akik a betegség tüneteként különösen éjjelente zihálnak. Ezek a betegek, akiket diagnózis alapján már besoroltak vagy besorolhatók a „ziháló gyerekek” kategóriájába, fokozott orvosi törődést igénylő betegcsoportot alkotnak, amelyet helyesebb a „kezdődő asztmában szenvedők csoportjának” vagy a „betegség korai szakaszában levő asztmások csoportjának” nevezni. Mindenesetre erre a jellegzetes asztmás állapotra jelenleg általánosan „ziháló gyerek szindróma” elnevezéssel hivatkoznak.

A találmány alkalmazhatóságának speciális eseteként olyan betegek bármilyen típusú és eredetű, előző bekezdés szerinti asztmájának a kezelésére is fel lehet használni a bejelentett eljárást, amely betegeknek az asztmás állapota szteroid-függő vagy szteroid-rezisztens.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények felhasználhatók a hörghurut vagy a hörghuruttal összefüggő, akut légúti elzáródással járó állapotok kezelésére is; ezzel összefüggésben alkalmazhatók a hörghurut kezelésére, akármilyen típusú vagy eredetű legyen is az, beleértve például az akut bronchitis-t, a hurutos bronchitis-t, a krónikus bronchitis-t, a croupos bronchitis-t, a ftinoid bronchitis-t stb.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények mindezeken kívül használhatók még a pneumoconiosis gyógyítására is, bármilyen típusú vagy eredetű legyen is, beleértve például az aluminosis-t, az anthracosis-t, az asbestosis-t, a chalicosis-t, a ptilosis-t, a siderosis-t, a silicosis-t, a tabacosis-t és - mindenekelőtt -a gyapot-pneumoconiosis-t. (Apneumoconiosis porbelégzés okozta, általánosan elterjedt, gyulladásos tüdőbetegség - rendszerint foglalkozási betegség -, amelynek gyakori kísérőjelensége a légutak elzáródása attól függetlenül, hogy krónikus vagy akut betegségről van-e szó.)

A találmány szerinti eljárással előállított készítményekkel kezelhetők a légutak eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenességei (például a tüdőszövetek kóros eozinofiles beszűrődésével kapcsolatos rendellenességek), beleértve a hypereosinophiliát és annak hatásait a légutakra vagy a tüdőre, valamint például a légutak eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenességeit, amelyek következményei vagy velejárói a Löffler-tünetcsoportnak, az eozinofiles tüdőgyulladásnak, a paraziták (főleg metazoonok) által okozott fertőzéseknek (beleértve a trópusi eozinofiliát), a bronchopulmonáris aspergillosis-nak, a polyarthritis nodosanak (beleértve a Churg-Strauss-tünetcsoportot) és a légutak drogreakció által kiváltott, eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenességeinek.

A kezelési céltól függően - például abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket a korábban leírtak szerint alkalmazzuk gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek kezelésére - szó lehet mind tüneti, mind megelőző kezelési módról, vagyis egyrészt olyan gyógykezelésről, amellyel meg lehet szüntetni a betegségi tüneteket - például a gyulladást -, másrészt olyan előzetes kezelésről, amellyel meg lehet akadályozni ilyen tünetek jelentkezését, illetve csökkenteni lehet azok gyakoriságát vagy rövidíteni lehet azt az időtartamot, amelyen belül a tünetek jelentkeznek. Amikor a leírásban és az igénypontokban „kezelés”-ről írunk, ennek megfelelően tehát utalunk mind a tüneti, mind a preventív kezelésre. Asztma esetében például a tüneti kezeléssel javítani lehet az akut gyulladásos betegek állapotát és ezzel összefüggésben meg lehet akadályozni a hörgők állapotának a súlyosbodását, a preventív kezeléssel viszont korlátozni lehet a kialakulóban levő gyulladásos állapotot, és meg lehet akadályozni a beteg állapotának későbbi súlyosbodását.

A találmány szerint előállított készítményekkel a ciklosporint CY-Α/Χ-ΙΠ formájában juttatjuk be a szervezetbe. A találmány gyakorlati megvalósításakor akkor lehet elérni megfelelő eredményt, ha a ciklosporin teljes mennyisége vagy túlnyomó része, legalább 90%-a, előnyösen legalább 95%-a CY-A/X-III formájában kerül be a szervezetbe. Ennek megfelelően a továbbiakban ismertetésre kerülő, találmány szerinti eljárással előállított készítményekkel akkor lehet megfelelő eredményt elérni a gyakorlatban, ha a bennük levő ciklosporin teljes mennyisége vagy túlnyomó része CY-A/X-III.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket pulmonálisan alkalmazzuk, például megfelelő adagolókészülékkel megvalósított inhaláció útján. Erre a célra a CY-A/X-III bármilyen, megfelelően finoman diszpergált vagy diszpergálható formában alkalmazható, amely pulmonális felhasználásra adaptálható vagy

HU 208 492 Β megfelelő, vagyis bejuttatható a légutakba és/vagy a tüdőbe. A készítményt lehet orálisan inhalálni, például finoman eloszlatott, száraz részecskék formájában vagy bármilyen megfelelő szilárd vagy cseppfolyós hígítószerben vagy hordozóanyagban diszpergált vagy eloszlatott formában. Olyan hígítóanyagok vagy hordozóanyagok felelnek meg, amelyek pulmonálisan engedélyezetten alkalmazhatók vagy megfelelőek a pulmonális alkalmazásra, amelyekben a CY-A/X-III meg tudja őrizni integritását, vagyis amelyben a CY-A/XΙΠ gyakorlatilag nem hajlamos a feloldódásra vagy arra, hogy átalakuljon valamilyen más módosulattá. Megfelelő cseppfolyós közeg lehet például valamilyen illékony folyadék, például cseppfolyós gáz.

Ha száraz részecskéket alkalmazunk, használhatjuk magát a CY-A/X-III-t úgy, ahogy van (vagyis anélkül, hogy bármivel is adalékolnánk), valamilyen megfelelő, finom eloszlású, inért szilárd hordozóanyaggal vagy hígítószerrel (például glukózzal, laktózzal, mannittal, szorbizzal, ribózzal, mannózzal, arabinózzal, szacharózzal, galaktózzal, fruktózzal vagy xilózzal) hígított állapotban, bevonatos részecskék formájában (amelyeknek az elkészítéséhez adott esetben alkalmazhatunk még inért hordozóanyagot vagy hígítószert is, például az előzőleg említetteket) vagy bármilyen más, finom eloszlású szilárd anyagok alkalmazásához megfelelő, szakemberek számára ismeretes formában.

A pulmonális alkalmazásra szánt CY-Α/Χ-ΠΙ megfelelő, tömeg szerint átlagolt aerodinamikai részecskemérete (AMMPS) kisebb 10 mikronnál, célszerűbben 5 mikronnál, előnyösen 3 mikronnál. A pulmonális alkalmazásra szánt, CY-A/X-III-részecskéket tartalmazó készítmények közül azok a megfelelők, amelyekben a részecskéknek legalább a 70%-a, célszerűen legalább a 80%-a, még célszerűbben legalább 85 vagy 90%-a 10 mikronnál, előnyösen 5 mikronnál, még előnyösebben 3 mikronnál kisebb.

A minimális részecskeméret általában kevésbé kritikus, bár megemlíthető, hogy olyan CY-A/X-III részecskéket célszerű alkalmazni, amelyeknek az AMMPS-értéke kisebb, mint 0,1 mikron, célszerűen kisebb, mint 0,5 mikron, még célszerűbben kisebb, mint 1,0 mikron. Megfelelő esetben a jelenlevő részecskék legalább 75%-ának, célszerűen legalább 80 vagy 90%-ának a részecskemérete kisebb, mint 0,1 mikron, célszerűen kisebb, mint 0,5 mikron, még célszerűbben kisebb, mint 1,0 mikron.

A pulmonális alkalmazásra szánt CY-A/X-III AMMPS-értéke a 0,1-10 pm, a 0,5-10 pm vagy az 1,0-10 pm tartományban van, célszerűen legfeljebb 5 pm. Legelőnyösebb, ha az AMMPS-érték 1,0-5 pm, például körülbelül 3,0 pm.

Amint később ezt részletesebben megmagyarázzuk, a találmánnyal összhangban van az a meglepő tapasztalat, hogy az előbbiekben ismertetett CY-A/X-III-részecskerendszereknek jobbak a pulmonális szállítási jellemzői - például a légutakba jutott anyagmennyiségek vonatkozásában -, mint azon részecskerendszerekéi, amelyek más szilárd formában tartalmaznak ciklosporint. Ezzel összefüggésben meg lehet jegyezni, hogy a kiválasztott CY-A/X-III-részecskékből álló anyag speciális aeroszolizációs/pulmonális szállítási jellemzőit meg lehet változtatni - amennyiben szükséges - bármilyen, az adott szakterületen ismert és alkalmazott módszerrel, például olyan módon, hogy belekeverünk olyan, a korábbiakban már ismertetett inért, belélegezhető vagy be nem lélegezhető, korábban már felsorolt anyagokat, amelyeknek eltérő az átlagos részecskemérete vagy a sűrűsége.

Amint ez kitűnik a korábban már említett 2 211 848 A. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból, a CYA/X—Ill-at jól fel lehet használni olyan finom eloszlású készítmények előállítására, amelyek megfelelnek a részecskeméretre vonatkozóan az előbbiekben ismertetett követelményeknek. Ezeket a találmányunkkal összhangban felhasználható készítményeket az ebben a nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel lehet előállítani - például közvetlen mikrokristályosítási technikákkal és/vagy finomra aprítással, például szétdörzsöléssel, őrléssel, ultrahangos aprítással vagy más mikronizálási módszerrel - az eredetileg rendelkezésre álló, természetes CY-Α/Χ-ΙΠ kristályokból. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy célszerű közvetlenül mikrokristályosítási technikákkal - például ultrahangos kristályosítással előállított CY-A/X-III-részecskékből álló készítményeket alkalmazni (és - amennyiben szükséges - a keletkezett nagyobb kristályokat mikroszűrővel vagy szitával kiszűrni). A finomra aprítási technikák alkalmazása kevésbé előnyös. Ennek az az oka - amint erre magyarázatot ad a már említett, nagy-britanniai szabadalmi leírás -, hogy amennyiben természetes, nem töredezett és ezért nem dörzsölő hatású állapotú mikrokristályokat alkalmazunk, abból számos előny származik, például az irritáció vagy a sérülések elkerülésével kapcsolatban.

A CY-Α/Χ-ΠΙ részecskékből álló anyag felületi jellemzőit - amennyiben szükséges - meg lehet fizikailag változtatni: például módosítani lehet a részecskék fajlagos felületét deformálással vagy más kezeléssel. Ilyen módszerekkel módosítani lehet a CY-A/X-III ciklosporin szállítási jellemzőit a tüdőn belül, de el lehet érni a CY-Α/Χ-ΠΙ nedvesíthetőségének vagy más jellemzőjének a megváltozását is. Ilyen eredményeket lehet például elérni olyan módon, hogy a CYA/X-III-t ultrahanggal kezeljük vagy a felületét kémiai módszerekkel degradáljuk. A találmánnyal összefüggésben különösen érdekes egy jellegzetes módosítási lehetőség, amely szerint a ciklosporinból gömbalakú részecskéket állítunk elő a későbbiekben ismertetésre kerülő módon.

A CY-A/X-III részecskékből álló anyagot - amint ezt korábban már említettük - szükség esetén be lehet vonni valamilyen megfelelő bevonóanyaggal vagy csúsztatóanyaggal, hogy tovább csökkentsük az irritáció és a dörzsölő hatás fellépésének veszélyét a légutak és a tüdő felületén.

Amint erről már szó volt, mind a szilárd, mind cseppfolyós galenuszi készítmények tartalmazhatnak további megfelelő adalékanyagokat vagy a pulmonális

HU 208 492 Β készítményekben szokásosan felhasznált más komponenseket, például tartósítószereket, antioxidánsokat, felületaktív anyagokat, pufferolóanyagokat, tonicitásszabályzó adalékokat, ízesítőszereket és más hasonló adalékokat, valamint hajtóanyagokat vagy más olyan anyagokat, amelyek elősegítik az eloszlatást az inhalálható kiszerelési formában, például a porlasztás vagy a ködképződés elősegítésével vagy azzal, hogy megakadályozzák a részecskék összetapadását vagy csomósodását.

A találmány szerinti eljárással előállítható, megfelelően alkalmazható, CY-A/X-III-t tartalmazó galenuszi készítményekre vonatkozó részletes felvilágosításokat lehet találni a későbbiek során ismertetésre kerülő 3. példában.

A találmánnyal összhangban a galenuszi készítményeket bármilyen, a szakterületen szilárd vagy cseppfolyós gyógyászati készítmények inhalációs alkalmazására használt készülékkel lehet adagolni: például porlasztókészülékkel, ködképzőkészülékkel, szárazporos inhalációs készülékkel. Célszerű kimért dózisokat adagoló inhalációs készüléket (MDI) alkalmazni, amely az egyes működtetések alkalmával képes arra, hogy a hatóanyagnak egy előre meghatározott mennyiségét juttassa be a légutakba. Ilyen, kimért dózisok adagolására alkalmas készülékek is ismertek a szakemberek előtt. Közéjük tartoznak a lélegzés által működtetett MDI-k és azok az MDI-k, amelyek extenziós kamrával vagy közbetéttel rendelkeznek, hogy csökkenteni tudják a szájgaratbeli lerakódásokat. Ide tartoznak továbbá a lélegzéssel üzemeltetett szárazporos szállítókészülékek is.

Az eddigiekkel összhangban a találmány a következőkre is lehetőséget ad:

B¹ Gyógyászati készítmény előállítása pulmonális alkalmazásra - például olyan készítményé, amely adaptálható vagy megfelelő pulmonális alkalmazáshoz -, amely hatóanyagként CY-A/X-III-at tartalmaz;

például

B² AB¹ szerint gyógyászati készítmény előállítása, amelyben a CY-Α/Χ-ΙΠ száraz részecskék alakjában vagy valamilyen, pulmonális adagolás szempontjából megfelelő szilárd vagy cseppfolyós hígítóanyagban vagy hordozóanyagban eloszlatott vagy diszpergált formában van jelen;

B³ Az előzőekben meghatározott (B¹ és B²) készítmények előállítására szolgáló eljárás, amely a következő lépésekből áll:

CY-Α/Χ-ΠΙ előállítása - például a 2 211 848 (A), számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel - részecskék (például a korábban ismertetett méretjellemzőkkel rendelkező részecskék) alakjában, majd - amennyiben szükséges - az így előállított részecskék eloszlatása vagy diszpergálása valamilyen, pulmonális alkalmazáshoz megfelelő szilárd vagy cseppfolyós hígítószerben vagy hordozóanyagban.

Amint erre korábban már felhívtuk a figyelmet, a gyógyszerek pulmonális alkalmazásával kapcsolatban - például inhaláláskor - felmerül az a probléma, hogy a belélegzett anyag egy része visszamarad a szájüregben és a garat környékén, majd később belekerül az emésztőtraktusba. Ennek a veszélye különösen nagy asztmás betegeknél és más, olyan személyeknél, akiknek a tüdőfunkciója - akár betegség, akár más ok következtében - gátolt.

A találmány alapja az a jellemző és meglepő felismerés, hogy a szisztémás, például lenyelés miatt bekövetkező felszívódás, valamint az ennek következményeként jelentkező mellékhatások - például az immunrendszer általános gátlása és veseműködési zavarok kockázata jelentősen és váratlanul csökken abban az esetben, ha CY-A/X-III-t alkalmazunk ciklosporinként oldatban, amorf formában vagy más kristályos formában létező ciklosporin helyett.

A találmány így lehetővé teszi a légutak és a tüdő betegségeinek hatásos kezelését olyan módon, hogy egyúttal el lehet kerülni a ciklosporin szisztémás felszívódását és a ciklosporin által kiváltott mellékhatások veszélyét. Mindezeknek az előnyöknek alapján, a találmány adta lehetőségek birtokában meg lehet fontolni a pulmonális - például inhalációs - ciklosporin-terápia alkalmazását olyan személyeknél is, akik egyébként ki lennének zárva ennek a gyógykezelésnek az áldásos lehetőségeiből olyan megfontolás eredményeként, hogy a kezelésből származó veszélyeket nem ellensúlyozzák a kezeléssel járó előnyök. A találmány így lehetőséget ad arra, hogy a ciklosporinos gyógykezelés alkalmazását kiterjesszük az ilyen kezelést igénylő beteg népesség nagyobb részére: olyanokra is, akiknél nem lehet alkalmazni orális ciklosporinos kezelést és olyanokra is, akiknél a más módon végrehajtható inhalációs ciklosporin-terápia alkalmazása ki van zárva vagy - legjobb esetben is - korlátozott.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények alkalmazása esetén a hatóanyag igen eredményesen fejti ki a hatását a légutakon és a tüdőn belül. Ebből nagy terápiás előny származik: el lehet kerülni azt, hogy számottevő mennyiségű ciklosporin szívódjék fel szisztémásán.

A találmány szerinti eljárással előállított CY-A/XIII felhasználásával kapcsolatban meglepő előnyöket lehetett tapasztalni a pulmonális alkalmazás műveleteivel és mechanikájával összefüggő területeken is. így például a CY-A/X-IlI-nek - a standard vizsgálati modellekkel meghatározva - kiválóak az inhalációs szállítási jellemzői, amint ezt például a későbbiek során ismertetésre kerülő 4. példa bizonyítja. Olyan eredmények érhetők például el a CY-A/X-III alkalmazásával, amelyek nemcsak a más formájú - például amorf vagy tetragonális kristályformájú - ciklosporinnal elérhető eredményeket múlják felül, hanem azokat az eredményeket is, amelyek száraz porból vagy részecskékből álló, inhalálható hatóanyagokkal általában elérhetők. A találmány szerinti készítmények alkalmazása tehát azzal a jelentős előnnyel jár, hogy kisebb dózisban elegendő a ciklosporint inhalálni.

A CY-Α/Χ-ΠΙ inhaláltatásával végzett állatkísérletek eredményei is azt mutatják, hogy az inhaláltatott, amorf ciklosporint és tetragonális kristályformájú ciklosporint tartalmazó keverékkel kapott eredményekkel

HU 208 492 Β összehasonlítva kevesebb hatóanyag halmozódik fel a szűkebb légúti járatokban, és ezek a járatok kevésbé hajlamosak az elzáródásra.

Az, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítményekkel végrehajtott gyógykezelések során milyen dózisban alkalmazzuk a CY-A/X-III-t, természetesen függ a kezelendő betegség jellegétől, az állapot súlyosságától, a kezelendő betegtől (például testtömegtől és korától), valamint attól, hogy milyen hatást kívánunk elérni. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket például a légutak gyulladásos vagy elzáródással járó betegségeinek a kezelésére - például asztmás betegek gyógyítására- használjuk, általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha a CY-A/X-III-t egyetlen adagban, mintegy 3-10 mg/kg testtömeg dózisban alkalmazzuk. Nagyobb állatok és az ember esetében így a CY-Α/Χ-ΠΙ megfelelő adagja 210-700 mg. Rendszeres adagolás esetén az ember napi dózisa mintegy 25-400 mg, célszerűen 50-300 mg, például 100-200 mg.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények alkalmazásakor - 1-4-szer naponta - megfelelő módon úgy járunk el, hogy a dózisokat egy mérő-adagoló készülékből 1-5 - például 1 vagy 2 - részletben juttatjuk a légutakba. Ily módon egyszerre 6-100 mg, célszerűen 25-100 mg mennyiségű CY-Α/Χ-ΠΙ kerül ki a mérő-adagoló készülékből, amely 1-4-szer működik minden egyes alkalmazáskor, és egy működtetéssel 6-25 mg hatóanyagot képes kijuttatni magából.

A találmánnyal kapcsolatosan egy másik vonatkozásban azt az igen meglepő tapasztalatot szereztük, hogy a kristályos ciklosporint - beleértve a CY-A/XIII-t - kristályos jellegének elvesztése nélkül arra lehet késztetni, hogy gömbalakú formát vegyen fel. Még részletesebben kifejtve, azt tapasztaltuk, hogy például a természetes ciklosporinkristályok vagy kristályos ciklosporinrészecskék, illetve -fragmentumok külső megjelenése megváltoztatható: mindezekből olyan, kristályos részecskékből álló terméket lehet készíteni, amelynek minden egyes részecskéje gömbalakú. Ezt az átalakítást például úgy lehet végrehajtani, hogy a nem gömbökből álló kristályos ciklosporint diszpergált formában magasabb hőmérséklet és/vagy nyomás hatásának tesszük ki.

A kristályos ciklosporin - mint kiindulási anyag tartalmazhat bármilyen kristályformájú ciklosporint, a kapott - gömbalakú részecskékből álló - termék a ciklosporint ugyanolyan módosulat formájában tartalmazza, mint a kiindulási anyag. A kiindulási anyag konkrétabban megfogalmazva - lehet például CYA/X-III vagy olyan ciklosporin, amelynek a jelzése CY-A/X-I. Ezt a CY-A/X-I megjelölést a leírásban és az igénypontokban a tetragonális (P4j) kristályformájú ciklosporinra alkalmazzuk.

A CY-A/X-I-t ismerteti a már említett 2 211 848 (A) számú nagy-britanniai szabadalmi leírás is. A 353 961. számú osztrák szabadalmi leírásban nemcsak ismertetik, hanem oltalmi igényt is megfogalmaznak rá, valamint az előállításra szolgáló eljárásokra. A leírás szerint a CY-A/X-I kristályrácsának méretei: a = b = 1,38 nm, c = 4,12 nm. Az aszimmetrikus egység térfogata 1,974 nm·¹. Ciklosporinmolekulánként a CYA/X-I mintegy 2 molekula vizet tartalmaz, az olvadáspontja 140-50 °C. A CY-A/X-I-por röntgendiffrakciós adatait a II. táblázat tartalmazza.

A CY-A/X-I-t jó eredménnyel lehet előállítani acetonból végzett átkristályosítással. Amorf ciklosporint feloldunk például mintegy háromszoros mennyiségű acetonban (így 20 g ciklosporint 50 ml acetonban) 40-50 °C hőmérsékleten, az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 5 “C-on 4 óra hosszat, -15 °C-on pedig 17 óra hosszat kristályítjuk, A kristályokat összegyűjtjük, majd megfelelő acetonos mosás után vákuumban szárítjuk.

II. táblázat:

A CY-A/X-I röntgendiffrakciós jellemzői (Guinier-DeWolf II kamera, CuKa-sugárzás, λ = 0,1542 nm)

A vonal sorszáma	d (nm)	Vonalintenzitás
1.	1,30	nagyon erős
2.	1,14	nagyon erős
3.	1,03	nagyon erős
4.	0,97	nagyon erős
5.	0,94	nagyon erős
6.	0,825	nagyon erős
7.	0,71	erős
8.	0,61	közepes
9.	0,585	erős
10.	0,56	erős
11.	0,525	nagyon erős
12.	0,481	erős
13.	0,458	erős
14.	0,425	közepes
15.	0,40	közepes
16.	0,367	közepes
17.	0,345	közepes

Az átalakításra kerülő, részecskékből álló kiindulási anyagok tartalmazhatnak természetes ciklosporinkristályokat, például CY-A/X-I vagy CY-Α/Χ-ΠΙ mikrokristályokat, illetve összetört vagy porított - például finomra aprított - kristályos anyagot. Az átalakítást diszperz fázisban hajtjuk végre, vagyis a kiindulási anyag részecskéit teljes mértékben diszpergáljuk vagy eloszlatjuk egy nagyobb térfogatban. Abban az esetben, ha a kiindulási anyag nem diszpergálódik kielégítően, az egyedi részecskék összefolyhatnak az átalakítási eljárás során, és ennek eredményeként végül olyan terméket kapunk, amely inkább hasonlít egy terjedelmesebb sült masszához, mint az előállítani kívánt, gömbalakú részecskékből álló termékhez.

A diszpergálást megfelelő módon olyan közegben hajtjuk végre, amelyben a kiválasztott kristályos anyag nem oldódik. Legcélszerűbb a kiindulási anyagot vala7

HU 208 492 B milyen vizes közegben, például vízben diszpergálni. Annak érdekében, hogy az átalakítási eljárás végrehajtásakor csökkentsük az összefolyás valószínűségét, felületaktív anyagokat adhatunk a közeghez. Általában kielégítő eredményeket értünk el - jelentősebb mértékű összefolyás nélkül - olyan diszperziók alkalmazásával, amelyek vízben körülbelül 5 m%-ban vagy ennél kisebb mennyiségben, célszerűen 1 m%-ban vagy ennél kisebb mennyiségben tartalmaztak kristályos kiindulási anyagot. A diszperziók elkészítésére szolgáló további lehetőségek - így például a gázfázisban végezhető diszpergálás vagy a csökkentett gravitáció mellett végrehajtható diszpergálás - jól ismertek mindazok előtt, akik szakemberek ezen a területen.

Az átalakítás körülményei változhatnak, például az alkalmazott relatív hőmérséklettől és/vagy nyomásoktól, a folyamat időtartamától és a kiindulási anyag részecskeméretétől függően. A hőmérséklet általában alatta van - például 20-60 ’C-kal - az átalakuláson keresztülmenő kristálymódosulat normálállapotban mért olvadáspontjának. így légköri vagy azt kissé meghaladó nyomáson - például 1-2,5 x 10⁶ Pa-on -, valamint mintegy 60-100 ’C, előnyösebben 70-90 ’C, például 80 ’C hőmérsékleten a CY-A/X-I könnyen átalakítható, ugyanakkor a CY-A/X-III megfelelő átalakításához mintegy 100-140 ’C, előnyösen 110-130 ’C, körülbelül 120 ’C, például 121 ’C szükséges.

Az átalakulási folyamat időtartama szintén függ az alkalmazott körülményektől. Az általános tapasztalatok szerint mintegy 1-50 mikronos vagy 1-20 mikronos részecskékből álló kiindulási anyagból az előző bekezdésben megadott körülmények között 1-5, például 2 vagy 3 perc alatt lehet előállítani gyakorlatilag gömbalakú terméket. Abban az esetben, ha hosszabb időt igényel az átalakulás, az anyagot mozgatni - például keverni - kell, hogy elkerülhető legyen az összefolyás.

A kapott termék kristályrészecskékből álló ciklosporin - például CY-A/X-I vagy CY-Α/Χ-ΠΙ -, a részecskék gömbalakúak, vagyis külső megjelenésüket tekintve gömbök. Ez a mellékelt 1., 2. és 3. ábrán látható, scanning elektronmikroszkóppal készített felvételekből is kitűnik, amelyeket a későbbiekben ismertetésre kerülő 5. példa szerint általános eljárásokkal végzett átalakítás előtt és után készítettünk a kristályos részecskékből álló ciklosporinról. Részletesebben:

1. ábra: olyan természetes CY-Α/Χ-ΠΙ mikrokristályok elektronmikrográfja, amelyeknek mérete általában 3-50 mikron, és amelyeket a 2 211 848. sz. egyesült királyságbeli leírásban ismertetett eljárások szerint állítottunk elő.

2. ábra: gömbalakú részecskékből álló, természetes

CY-A/X-ffl-ból előállított CY-Α/Χ-ΠΙ elektronmikrográfja az 1. ábra szerinti nagyításban.

3. ábra: a 2. ábra nagyításával készült.

Amint látható, a 2. és a 3. ábrán bemutatott termék gömbalakú vagy túlnyomórészt gömbalakú. Az a mérték, amellyel a termékrészecskék megközelítik a gömbalakot, természetesen változik az átalakulási körülményektől - például a folyamat időtartamától — függően. így a felület nem feltétlenül teljesen folytonos vagy egyöntetű. A részecskék alakja is különböző lehet attól függően, hogy az átalakítás során milyen erők működnek egy vagy több tengely irányában, hogy a részecskéket nyújtsák vagy más módon deformálják. Ilyen erő lehet például nyíróerő vagy gravitációs erő, amely ellipszoid alakúra vagy lapított formájúra alakíthatja azokat az egyedi részecskéket, amelyekből a termék áll. A leírásban használt „szferoid” és „gömbszerű” kifejezések - amelyek az igénypontokban is szerepelnek - minden olyan részecskére vonatkozik, amely gömbalakú, illetve a gömbalak felé tendál vagy megközelíti a gömbalakot, beleértve például az elliptikus és lapított szferoid formákat, valamint azokat a formákat, amelyeknél a felület nem egészen szabályos vagy egyöntetű, ami a külső megjelenését illeti. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy az az előnyös, ha a termék olyan részecskékből áll, amelyek gömbalakúak vagy gyakorlatilag gömbalakúak, továbbá ha a részecskék felülete szabályos vagy egyöntetű, illetve gyakorlatilag szabályosnak vagy egyöntetűnek tekinthető.

Abban az esetben, ha az átalakítási folyamat alatt sikerült megakadályozni az összefolyást, a keletkezett gömbszerű részecskék mérete - vagyis átlagos átmérőjük - attól függ, hogy milyen méretű részecskékből állt a felhasznált kiindulási anyag. Ha szükséges, az átlagos részecskeméretet is lehet csökkenteni az átalakítás folyamán, például ultrahang alkalmazásával vagy valamilyen más, nagy energia bevezetésével. Az eredetileg keletkezett, kevésbé homogén anyagból alternatív módon elő lehet állítani olyan terméket, amely egy különösen kedvező mérettartományba eső részecskékből áll. Ilyen termék például mikroszűréssel vagy szitálással kapható. Az összefolyási jelenség korlátozása érdekében kiindulási anyagként célszerűbb lehet a természetes ciklosporinkristályokból álló anyag alkalmazása, mint például őrölt vagy aprított kristályok használata.

Amint az eddigiekből kitűnik, az átalakulási folyamat lényegében véve mechanikai jellegű. A ciklosporinnak nem változnak meg sem a kémiai tulajdonságai, sem az alapvető kristályszerkezeti sajátosságai: csak a termék külső megjelenése változik.

A kristályos ciklosporin - például a CY-A/X-I vagy a CY-A/X-III - gömbszerű részecskék formájában új termék, amelyet előnyösen fel lehet használni hatóanyagként ciklosporint tartalmazó új galenuszi készítmények előállításához is. Ennek elsősorban az a magyarázata, hogy a lekerekített formájú részecskék kisebb valószínűséggel okoznak irritációt vagy károsodást - például a finomszövetek karcolásával vagy a gyulladási válaszreakciók súlyosbításával -, mint az őrölt részecskékből vagy természetes mikrokristályokból álló termék. Tekintettel arra, hogy a gömbszerű részecskék is a minimális felület kialakítására törekednek, arra lehet számítani, hogy ezekből a részecskékből lassabban szabadul fel a ciklosporin az alkalmazás helyén, vagyis a gömbszerű részecskékből álló termékHU 208 492 Β nek nagyobb lesz a hatástartama. Ennek megfelelően a találmány további megvalósítási lehetőségei.

A C³ szerinti készítmények a definiált kristályos ciklosporint a gyógyászati alkalmazáshoz megfelelő feltételek mellett, például sterilen vagy gyakorlatilag sterilen tartalmazzák.

A C³ szerinti készítményekben jelenlevő ciklosporinnak a már meghatározott formájúnak (vagyis kristályosnak és gömbszerűnek) kell lennie, de a készítmények maguk bármilyen megfelelő formában megjelenhetnek. A C³ szerint definiált készítmények így például szilárdak - porok, granulátumok stb. -, félig szilárdak - gélek, krémek, paszták stb. -, valamint cseppfolyósak, például olyanok, amelyek a definiált ciklosporin komponenst olyan, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerben vagy hordozóanyagban szuszpendált vagy diszpergált fomában tartalmazzák, amelyben a ciklosporinkomponens oldhatatlan. Abban az esetben, ha például a CY-A/X-I-t enterálisan - például orálisan - kívánjuk alkalmazni, a készítményeket tömörített formában is ki lehet szerelni, például olyan tabletták formájában, amelyek kohézióképes tömeggé préselt formában tartalmazzák a CY-A/X-I egyedi gömbszerű részecskéit, szükség esetén valamilyen, gyógyászati szempontból elfogadható kötőanyaggal, hígítószerrel és hasonló adalékokkal összekeverve. Úgy is eljárhatunk, hogy a gömbszerű részecskékből álló anyagot kapszulákba töltjük vagy préseljük.

A C³ szerinti, készítmények a ciklosporinkomponenst teljes egészében vagy gyakorlatilag teljes egészében gömbszerű részecskékből álló kristályok formájában tartalmazzák,

A C³ szerinti készítmények közé tartoznak a helyileg alkalmazható - például bőrgyógyászati vagy szemgyógyászati - készítmények, valamint a parenterális készítmények is, amelyeket például injektálással - például bőr alá vagy izomba, elsősorban azonban sebbe vagy ízületbe injektálva - lehet a szervezetbe juttatni. Ezek az injektálható kiszerelési formák lehetnek hoszszú hatástartamúak is, depot-készítmények intramuszkuláris vagy intraartikuláris injektálásra, amelyeknek az előnye abban rejlik, hogy a bennük levő, korábban már definiált hatóanyag felület/térfogataránya kicsi. Ezek a készítmények lehetnek enterális alkalmazásra megfelelő kiszerelési formák is, de ezek - különösen abban az esetben, ha a hatóanyag gömbszerű részecskékből álló CY-A/X-IH-t tartalmaz - kevésbé kedveltek.

A C³ szerinti készítmények közé sorolhatók a pulmonális alkalmazásra szántak is, például a B¹ vagy B² szerinti típusú, a találmány ismertetésével kapcsolatban korábban már definiált komponenseket tartalmazó készítmények. A találmányra vonatkozóan már közölt információk szerint a pulmonális alkalmazásra szánt C³ szerinti készítmények előnyös esetben inkább CYA/X-III-t tartalmaznak CY-A/X-I helyett, mert abban az esetben, ha CY-A/X-I hatóanyag, megnövekszik a szisztémás felszívódás veszélye.

AC³ szerinti készítményekben alkalmazott részecskék mérete eltérő lehet, elsősorban attól függően, hogy a részecskéket milyen módon kívánjuk alkalmazni és milyen hatást szándékozunk velük elérni. így abban az esetben, ha depot-hatást akarunk elérni izomba fecskendezéskor, nagyobb méretű részecskéket célszerű alkalmazni, mint abban az esetben, ha ízületekbe vagy még inkább - légutakba és tüdőbe kívánjuk a készítményt juttatni. A részecskék többségének az átmérője általában <30 pm vagy <20 pm, célszerűen <10 pm, előnyösen <5 pm, például körülbelül 3 pm. Ha ez a méretkritérium teljesül, nagyobb átmérőjű részecskék is tolerálhatok, például abban az esetben, ha a készítményt izomba kívánjuk fecskendezni. Megfelelőek a készítmények, ha a részecskéknek legalább a 70%-a, célszerűen legalább 80%-a, előnyösen legalább 85%-a vagy 90%-a kielégíti a részecskeméretre vonatkozó előbbi követelményeket. A minimális részecskeméret általában kevésbé kritikus, de célszerű olyan készítményeket alkalmazni, amelyekben a <0,1 pm-es, <0,3 pm-es vagy <0,5 pm-es részecskék aránya nem nagyobb 25%-nál, célszerűen nem nagyobb 20%-nál vagy 10%-nál. A C¹ szerinti vagy a C³ pontban definiált kompozíciókban felhasznált kristályos ciklosporin egészére vonatkozóan az átlagos részecskeátmérő így akkor megfelelő, ha a 0,1-30 pm-es, 0,3-20 pm-es vagy a 0,5-30 pm-es intervallumba esik.

Pulmonális alkalmazáshoz a C³ pontban definiált kompozíciókban felhasznált kristályos ciklosporinnak általában ki kell elégítenie azokat az előírásokat, amelyeket az előbbiek során általában ismertettünk a pulmonális alkalmazásra szánt, CY-A/X-III-részecskékből álló készítményekre vonatkozóan, a gömbszerű részecskékből álló kristályos ciklosporinnak - például CY-A/X-IH-nak vagy CY-A/X-II-nek - a tömeg szerint átlagolt aerodinamikai részecskemérete (AMMPS) vagy átlagos részecskeátmérője a 0,1-10 pm-es, a 0,5— 10 pm-es, célszerűen az 1,0-10 pm-es, előnyösen az 1,0-5 pm-es tartományban van, például körülbelül 3,0 pm, amely különösen megfelelő méret.

A C³ szerinti készítményeket hasonló módon lehet előállítani, mint a már hivatkozott 2 211 848 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett, CYA/X-II-t tartalmazó készítményeket, beleértve a leírásban szereplő segédanyagok felhasználását is, illetve olyan módon, ahogy azt a B¹ vagy B² pontban ismertettünk és a 6. példában ismertetni fogjuk találmányunk bemutatása kapcsán.

Amint arra korábban már rámutattunk, a gömbszerű részecskékből álló kristályos ciklosporin találmány szerinti alkalmazásának az a rendkívüli előnye gyulladásos betegségek vagy állapotok kezelésekor - például ízületek, légutak vagy tüdő esetében -, hogy el lehet kerülni, illetve korlátozni lehet a további szövetkárosodást vagy a gyulladásos eset súlyosbodását.

Pulmonális alkalmazáskor - például abban az esetben, ha gyulladással vagy elzáródással járó légúti betegséget kezelünk - a megfelelő dózisok ugyanabban a nagyságrendben vannak, mint a CY-Α/Χ-ΙΠ pulmonális alkalmazásával kapcsolatban általánosságban már megadottak. A helyi bőrgyógyászati vagy szemgyógyászati alkalmazások vagy az injekciós alkalmazások 9

HU 208 492 B például a bőr alá vagy az izomba adott injekciók, más parenterális injekciók, elsősorban ízületekbe adható injekciók - esetében olyan vagy ahhoz hasonló dózisok vagy készítménykoncentrációk a megfelelőek, mint amelyeket a 2 211 848 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szerepeltetnek a CY-A/X-III hasonló alkalmazásaival összefüggésben.

A találmány egy további megvalósítási módjával kapcsolatban azt tapasztaltuk, hogy a ciklosporin meglepően jól oldódik többszörösen halogénezett fluorklór-szénhidrogén hajtóanyagokban. Különösen az volt meglepő, hogy nemcsak az amorf ciklosporin, hanem a CY-A/X-I és a CY-Α/Χ-ΠΙ is könnyen oldható ilyen hajtóanyagokban. Ez a felismerés lehetőséget ad arra, hogy a ciklosporint oldat formájában alkalmazzuk pulmonálisan, annak az egyszerű aeroszolos módszernek a felhasználásával, amelyet már hosszú idő óta ismernek és gyakorolnak ezen a szakterületen. Ennek megfelelően a találmány módot ad még az eddigieken kívül az alábbi kompozíció alkalmazására is:

A találmány alkalmazhatóságát standard állatkísérletekkel vagy klinikai vizsgálatokkal lehet igazolni a különböző megvalósítási típusok vonatkozásában, például a következő példákkal bemutatásra kerülő eljárásokkal összhangban.

1. példa

A CY-A/X-III befolyása, a tengerimalacokban allergének által kiváltott eostnophiliára, vagyis az eozinofilsejtek megnövekedésére

A eosinophilia az asztmás betegek légutainak jellemzője attól függetlenül, hogy enyhe vagy súlyos formában jelentkezik-e a betegség [Frigas és Gleich: J. Allergy Clin. Immunoi., 77. 527-537 (1985)]. Az eosinophilia az atopiás asztmában szenvedők bronchoalveoláris mosófolyadékából mutatható ki, és allergiás (IgE-közvetített) reakciók súlyosbítják. A légutak eosinophiliája hangsúlyozottan jelentkezik nematopiás asztma esetében is, és olyan folyamatok révén válhat intenzívebbé, amelyekben az IgE nem játszik szerepet (például az aszpirin hatásának való kitétel).

1.1 Pulmonáris alkalmazás

Mintegy 300 g testtömegű hím himalájai foltos tengerimalacokat tojásfehérje-albuminnal érzékenyítettünk olyan módon, hogy intraparenterálisan alkalmaztunk 1 ml mennyiségű, 10 pm tojásfehérje-albumint tartalmazó szuszpenziót, 0,25 ml B. pertussis vakcinát és 2,0 mg alumínium-hidroxid 0,9 m/v %-os sósvizes oldatát. Az eljárást kétszer megismételtük 3-3 hét elteltével, és az állatokkal az utolsó injekció beadása után egy héttel kezdtük meg a kísérleteket.

A tojásfehérje-albumint 0,01 m%-os sósvizes tojásfehérje-albumin-oldat ködösítésével juttattuk egy kitéti kamrába azt követően, hogy felhígítottuk tiszta levegővel. Az állatok csak az orrukon keresztül szívták be a tojásfehérje-albumint tartalmazó levegőt, 60 percen keresztül.

Atojásfehérje-albuminos immunpróba a nem kezelt állatokban 5-10-szeresére növelte a bejutott eozinofilsejtek számát, valamint növelte a gyulladásos sejtek számát az érzékenyített tengerimalacok légutainak belső felületén, amint ezt a következőképpen végrehajtott broncheoláris mosással, majd sejtszámlálással megállapítottuk:

Az állatokat meöltük intraperitoneálisan beadott, 100 mg/kg testtömeg pentobarbitont tartalmazó injekcióval. A légcsövet szabaddá tettük, és kanült vezettünk bele, majd a tüdőbe hatszor egymást követően 10-10 ml mennyiségű, kalcium- és magnéziumionoktól mentes Hank-féle, egyensúlyban levő sóoldatot vezettünk be, amely 0,3 m% szérumalbumint, 10 mM EDTA-t, valamint 10 mM HEPES-t is tartalmazott. A tüdőbe vezetett oldatot minden egyes alkalommal azonnal ki is szívattuk, a tüdőszövetek enyhe összenyomásával. A kiszívatott folyadékokat 60 ml-es műanyag Falcon-csövekben gyűjtöttük össze szobahőmérsékleten. A hat mosást követően összegyűlt folyadék mennyisége általában meghaladta az 50 ml-t (85%).

A sejtszuszpenziót 200 g-vel 10 percig centrifugáltuk, a felülúszót eldobtuk és a sejt-pelleteket 1 ml adalékolt Hank-féle, egyensúlyban levő sóoldatban újra szuszpendáltuk. Az összes sejtszámot az összegyűjtött eluátumokban automata sejtszámlálóval állapítottuk meg. A differenciális sejtszámláláshoz az 1 ml sejtszuszpenzióból 10 pl-t hozzáadtunk 190 pl Turk-folyadékhoz, és a számlálást Diff-Quick-kel festett kéneteken végeztük. A sejteket olajimmerzió alatt azonosítottuk és számláltuk meg. Kenetenként legalább 500 sejtet számláltunk meg, majd kiszámítottuk minden egyes sejttípusra a teljes populáció nagyságát.

Az inhalációs aktivitás meghatározásához a mikronos részecskékre porlasztott tesztanyagot egy orr-kónuszon keresztül juttatjuk be egy mikronos méretre aprító, sugármalmos poraeroszol-generátorból, ahogy ezt Bernstein és munkatársai leírták (Aerosols: Science, Technology and Industrial Application of Airoorne Particles, Extended Abstract, B. Y. H. Lin és mtsai, Elsevier Science, New York, 1984). A kísérleti állatokat az immunpróbát megelőzően bezárva tartottuk 15 percet meg nem haladó ideig egy olyan kitéti kamrában, amelyben csak orrukon keresztül kaptak levegőt.

Az előző bekezdés szerint elvégzett vizsgálat során alkalmazott, mikronos részecskékre aprított CY-A/XIll-mal (a részecskék mintegy 89%-ának az átmérője kisebb volt 3 pm-nél), amelyet 3,0-10,0 mg/kg testtömeg dózisokban alkalmaztunk, jelentős mértékben csökkent az eozinofilsejtek és a neutrofilsejtek száma a kezeletlen kontroli-állatoknál mért eredményekkel összehasonlítva.

Abban az esetben, amikor amorf ciklosporin és CY-A/X-I 1:1 arányú, mikronos részecskékre aprított keverékét alkalmaztuk (a részecskék mintegy 90%ának az átmérője kisebb volt 3 pm-nél), az előző bekezdésben ismertetettekhez hasonló eredményeket kaptunk.

Ebben a vizsgálati modellben tehát a CY-A/X-M azonos vagy gyakorlatilag azonos hatásúnak bizonyult az amorf ciklosporin és a CY-A/X-I 1:1 arányú keverékével, inhalációs alkalmazás esetén.

HU 208 492 B

7.2 Orális alkalmazás

A vizsgálatokat az előző részben leírtak szerint hajtottuk végre, de a tesztanyagot az immunpróba előtt 15 perccel karboxi-metil-cellulózzal alkotott szuszpenziója formájában, orálisan alkalmaztuk.

Ebben a vizsgálati modellben az eozinofil- és neutrofilsejtek bejutásának a csökkentése a CY-A/X-M orális alkalmazása esetén csak akkor jelentkezik, ha az alkalmazott dózisok meghaladják a 60 mg/kg testtömeg értéket. Egyértelmű gátlást csak abban az esetben figyeltünk meg, amikor 100 mg/kg testtömegnél nagyobb - például 100-240 mg/kg testtömeg - dózisokat alkalmaztunk.

Ezzel szemben egyértelmű gátlást tapasztaltunk, amikor az amorf ciklosporin és a CY-A/X-I 1:1 arányú keverékét 20 mg/kg testtömegnél nagyobb - például 20-80 mg/kg - dózisokban alkalmaztuk orálisan.

1.3 Következtetések

Ha összehasonlítjuk a CY-A/X-III, valamint az amorf ciklosporin és a CY-A/X-I 1:1 arányú keverékének a hatásosságát orális alkalmazás esetén, azt tapasztaljuk, hogy a CY-A/X-III alkalmazása esetén mintegy harmadára csökken a szisztémás felszívódás. Tekintettel arra, hogy inhalálás esetén a megfelelő hatás eléréséhez szükséges CY-A/X-III-dózisok lényegesen - mintegy tízszeresen - kisebbek, mint a hasonló hatás eléréséhez orálisan szükséges dózisok, a belélegzett CY-Α/Χ-ΙΠ hatását nem lehet annak az orális alkalmazást követő felszívódásnak tulajdonítani, amely a vizsgálati eljárás folyamán bekövetkezik.

2. példa

A szisztémás felszívódás jellemzői

Mintegy 300-400 g-os hím Dunkin-Hartley tengerimalacoknak orálisan ciklosporint juttattunk a szervezetébe CY-A/X-III formájában, valamint amorf ciklosporin és CY-A/X-I 1:1 arányú keverékének formájában. Az alkalmazás minden esetben karboxi-metil-cellulózzal képezett gélszuszpenzió formájában történt. A vizsgálathoz felhasznált állatokat hat csoportra osztottuk: az 1-3. csoportba tartozó állatok a ciklosporint CY-A/X-III formájában kapták 4,20 és 40 mg/kg testtömeg dózisban, a 4-6. csoportba tartozó állatok pedig amorf ciklosporin és CYA/X-I 1:1 arányú keverékének formájában 4, 20 és 40 mg/kg testtömeg dózisban. Vérmintákat vettünk a ciklosporin beadása előtt, valamint a beadást követően 1, 2, 4 és 6 óra elteltével. A ciklosporinkoncentrációkat standard monoklonális RIA vizsgálati módszerekkel értékeltük ki.

A vérben meghatározott ciklosporinkoncentrációkból nyilvánvalóvá vált, hogy a ciklosporin beadását követően a 4-6. csoportba tartozó állatoknál jelentős mértékű szisztémás felszívódás következik be, míg az 1-3. csoportba tartozó állatoknál nem vagy csak csökkentett mértékben tapasztalható felszívódás, amint ez a

3. és a 4. csoportra kapott eredmények összehasonlításából kitűnik.

3. példa

Inhalálható galenuszi készítmények

Az ebben a példában ismertetésre kerülő eljárásokhoz 0,5-10,0 pm, célszerűen 0,5-5,0 μιη, előnyösen körülbelül 3 pm vagy még kisebb tömeg szerint átlagolt aerodinamikai részecskeméretű (tehát finomra aprított) CY-A/X-III-t használtunk fel. Ilyen finomra aprított, mintegy 9,9 pm-es, 5 pm-es, 3 pm-es vagy még kisebb - például 2-3 pm-es - tömeg szerint átlagolt aerodinamikai részecskeméretű CY-A/X-III-t általában úgy állítunk elő, hogy a már hivatkozott 2 211 848. sz. egyesült királyságbeli leírás 1. vagy 2. példája szerinti eljárással természetes CY-Α/Χ-ΙΠkristályokat állítunk elő, amelyeket ezt követően kolloidmalomban vagy légsugaras malomban mikronos méretre aprítunk. Egy másik lehetőség a 2-10 pm-es, tömeg szerint átlagolt részecskeméretű - kristályokból és kristályrészecskékből álló - természetes mikrokristályos CY-Α/Χ-ΠΙ előállítására az a 2 211 848. sz. egyesült királyságbeli leírásban ugyancsak ismertetett eljárás, amely szerint a kristályosítást 10 000-30 000 ciklus/s-os ultrahanggal való besugárzás közben hajtjuk végre.

3. CY-A/X-HI 25 mg

A finomra aprított CY-A/X-III-t keményzselatin kapszulába töltjük, amely belehelyezhető egy hagyományos szárazporos inhalálókészülékbe, ahonnan a megfelelő helyre juttatható.

3.2 a) CY-A/X-HI 20 mg

b) laktóz (100 mesh) 5 mg

Összesen 25 mg

Az a) és b) komponenseket hagyományos eljárással bensőségesen összekevertük, és a keletkezett homogén port szitálás után beletettük a 3.1 szerint felhasználható keményzselatin kapszulákba.

3.3 a) CY-A/X-III 150,0 mg

b) tisztított víz 10,0 ml

c) dinátrium-hidrogén-foszfát 41,4 mg

d) citromsav 8,0 mg

e) nátrium-klorid 74,7 mg

f) szója-lecitin 4,0 mg

Összesen 288,1 mg

Az a) komponenst hagyományosan szuszpendáltuk a b)-f) komponenseket tartalmazó vízben, majd a kapott szuszpenziót beletöltöttük egy hagyományos ködképzőkészülék tartályába.

A 3. példa szerinti készítmények alkalmasak pulmonális felhasználásra, például asztma kezelésére.

4. példa

A CY-A/X-III-részecskékból álló készítmények inhalációs adagolási jellemzői

Ehhez a vizsgálathoz a Hallworth és munkatársa által ismertetett ikerütközős készüléket [J. Pharm. Prarmacol., 39. 966-972 (1987)], valamint a Brit Gyógyszerkönyv 1988-ban megjelent II. kötetének XVII C függelékében (A 204-A 207) ismertetett módszert használtuk. A vizsgált anyag sugármalomban megó'rölt CY-Α/Χ-ΙΠ volt, amely 90%-ban 10 pm-nél kisebb részecskékből állt. A vizsgált anyagot egy Boehringer

HU 208 492 Β gyártmányú szárazporos adagolókészülék segítségével juttattuk az ikeriitközős készülékbe egy 3-as méretű kapszulából.

Az eredmények szerint a CY-A/X-III meglepó'en nagy része eljutott az alacsonyabban fekvő ütközőre vagy az alul levő ütközési kamrába (lásd a már idézett Hallworth-cikket és Brit Gyógyszerkönyvet), amiből arra lehet következtetni, hogy a vizsgált ciklosporin nagy része bejut a tüdőbe a rendeltetésszerű alkalmazás során. Az egyik vizsgálatsorozat alkalmával például az anyag 42%-át az alsó ütközési kamrából gyűjtöttük össze.

A CY-A/X-III adagolási jellemzőit javítani lehet olyan módon, hogy a vizsgált anyagot összekeverjük a finom részecskékből álló, inért, inhalálható vagy neminhalálható hígítószerekkel - például a korábban már ismertetettekkel -, hogy növeljük vagy csökkentsük az átlagos részecskeméretet vagy sűrűséget olyan módon, hogy tiszta CY-Α/Χ-ΠΙ helyett CY-A/X-III-ból és hígítószerből álló keveréket alkalmazunk.

5. példa

CY-Λ/Χ-ΙΙΙ előállítása gömbszerű részecskék formájában

Mintegy 3,0-40 pm-es, például az 1. ábrán bemutatottakhoz hasonló külső megjelenésű természetes mikrokristályokból álló CY-A/X-III-részecskékből 1 m%os vizes szuszpenziót készítettünk, amelyet autoklávban tartottunk 2-3 percig mintegy 2,5xl0⁶ Pa nyomáson és 120-121 °C hőmérsékleten. A keletkezett szuszpenziót szűrtük, és a szűrőn maradt részecskéket szárítottuk. A keletkezett termék részecskéi a CY-A/X-III-t gyakorlatilag gömbök alakjában tartalmazzák. A gömbök - amelyeknek külső megjelenését a mellékelt 2. és 3. ábra mutatja be - mintegy 3,0—40 pm-esek.

Az előző bekezdés szerinti eljárást megismételtük olyan, részecskékből álló CY-Α/Χ-ΠΙ kiindulási anyaggal, amely 1,0-5,0 pm-es - átlagban körülbelül 3,0 pm-es -, ultrahangos kezelés mellett keletkezett mikrokristályokból állt, és az autoklávos kezelés során a szuszpenziót mozgásban tartottuk, például kevertük. Ilyen módon olyan CY-A/X-III-t állítottunk elő, amely mintegy 3,0 pm átlagos átmérőjű részecskékből állt.

Ugyanilyen eredményt értünk el abban az esetben, amikor az előző bekezdés szerinti kiindulási anyagot CYA/X-I nem gömbszerű részecskéivel helyettesítettük.

6. példa

CY-A/X-III-t vagy CY-A/X-I-t gömbszerű részecskék formájában tartalmazó galenuszi készítmények

6.1 Sebekbe fecskendezhető kiszerelési forma

Az 5. példa szerint, steril körülmények között szuszpenziót készítettünk mintegy 3,0-40 pm átmérőjű gömbszerű részecskékből álló CY-A/X-III-ból a következő komponensek felhasználásával:

a) gömbszerű részecskékből álló

CY-A/X-m 20,0 mg

b) Polysorbate 80 4,0 mg

c) nátrium-karboxi-metil-cellulóz 5,0 mg

d) nátrium-klorid 9,0 mg

e) benzil-alkohol 9,0 mg

f) injekciókészítéshez alkalmas minőségű víz az 1 ml-es végtérfogathoz szükséges mennyiségben

A kapott szuszpenziót beletöltjük injekciós ampullákba, amelyekből a készítmény sebbe injektálható, például pikkelysömör kezelése esetén.

6.2 ízületbe fecskendezésre alkalmas kiszerelési forma

Az 5. példa szerint, steril körülmények között 1,0— 5,0 pm átmérőjű gömbszerű részecskékből álló CYA/X-III-t tartalmazó injektálható kiszerelési formát készítettünk a következő komponensek felhasználásával:

a) gömbszerű részecskékből álló

CY-Α/Χ-ΠΙ 10,0 mg

b) nátrium-karboxi-metil-cellulóz 10,0 mg

c) Na-EDTA 2,0 mg

d) injekciókészítéshez megfelelő minőségű víz az 1 ml-es végtérfogathoz szükséges mennyiségben

A kapott készítményt ampullákba töltöttük, amelyekből a készítmény ízületekbe injektálható, például reumás ízületi gyulladás esetén.

6.3 Inhalálható kiszerelési formák, például asztma kezeléséhez

Az 5. példa szerinti módon 1,0-5,0 pm, célszerűen körülbelül 3,0 pm vagy annál kisebb tömeg szerint átlagolt átmérőjű gömbszerű részecskékből álló CYA/X-III alkalmazásával, de egyébként minden tekintetben a 3.1-3.3. példák szerint kompozíciókat állítottunk elő, amelyeket megszitáltunk, majd például keményzselatin kapszulákba töltöttünk, amelyek belehelyezhetők egy hagyományos szárazporos inhalálókészülékbe, amely hasznosan alkalmazható például asztmás betegek gyógyításához.

A 6.1-6.3. pontokban ismertetett készítményekkel ekvivalens kompozíciók állíthatók elő azzal a különbséggel, hogy a CY-A/X-III helyett gömbszerű részecskékből álló CY-A/X-I-t alkalmazunk.

7. példa

Több halogénatomot tartalmazó fluor-klór-szénhidrogén hajtóanyagban feloldott ciklosporint tartalmazó aeroszolos készítmény előállítása 1 ppm ciklosporint - amorf ciklosporin és CYA/X-I 1:1 arányú keverékének formájában vagy CYA/X-III alakjában - hozzáadtunk egy olyan elegyhez, amely 0,65 ppm Span 85-öt, 21,22 ppm Frigen 113-at és 21,13 ppm Frigen 11/12-t tartalmazott. Aciklosporin feloldódott a Frigen-komponensekben. A keletkezett oldatot betöltöttük egy olyan hagyományos inhalálókészülék tartályába, amely minden egyes működtetés alkalmával képes például 1,0, 2,0, 5,0 vagy 10,0 mg ciklosporin adagolására, és alkalmas asztmás betegek gyógykezelésére.

HU 208 492 Β

A találmány szerinti alkalmazott CY-A/X-1II hatásosságát, a szisztémás felszívódás elkerülhetőségét, valamint más, korábban már ismertetett előnyöket klinikai vizsgálatokkal - például a következőkben ismertetettel - szintén lehet igazolni:

A vizsgálatban résztvevő személyeket olyan betegek közül választottuk ki, akiknél idült asztmát diagnosztizáltak, és voltak közöttük olyan betegek, akiknek rendszeresen kellett beszedniük glukokortikoszteroidot tartalmazó gyógyszereket ahhoz, hogy betegségük ne súlyosbodjék. A betegek naponta 3-4 dózisra elosztva 50-200 mg - például 100 mg - napi mennyiséget kaptak a CY-A/X-in-ból, amely kétféle formában került felhasználásra:

- porkészítményként, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 0,5-5,0 pm, általában mintegy 3,0 pm tömeg szerint átlagolt átmérőjű, természetes CYΑ/Χ-ΠΙ-mikrokristályokat megőröltünk sugármalomban; vagy

- gömbszerű részecskéket tartalmazó CY-Α/Χ-ΠΙ formájában, amelyet például az 5. példában ismertetett módon állítottunk elő, és amely 1,0— 5,0 pm, jellemzően körülbelül 3,0 pm tömeg szerint átlagolt átmérőjű részecskékből állt.

A CY-A/X-III-t egy hagyományos szárazporos, kimért mennyiség adagolására alkalmas készülékkel alkalmaztuk pulmonálisan. A vizsgálat teljes tartama alatt - előre meghatározott időközönként - a következő paramétereket mértük:

- az erőltetetten kilégzett levegő térfogata (FEV);

- a kilégzési térfogatáram csúcsértéke (PEFR); és - olyan betegek esetében, akik érzékenyek speciális antigénekre - kísérleti antigéndózisok inhalációs alkalmazását követően

- a légutak elzáródásának mértéke.

A vizsgálat teljes időtartama alatt ezenkívül figyelemmel kísértük, hogy a szteroidból mekkora fenntartó dózis szükséges, és milyen más, gyulladásgátló és asztmaellenes gyógyszerek kerültek alkalmazásra. A broncheoláris mosásokra (BAL) a vizsgálatban résztvevő személyeknél a vizsgálat megkezdése előtt, valamint a vizsgálat befejezésekor került sor, de hosszabb vizsgálatok esetén végeztünk ilyen mosásokat a vizsgálat közben is.

A mosásnál kapott mintákat aszerint értékeltük ki, hogy milyen gyakorisággal voltak bennük gyulladásos sejtek, elsősorban eozinofilsejtek.

A vizsgálatban résztvevő személyektől vérmintákat vettünk a vizsgálat előtt és alatt - például 14 napos időközökben -, valamint a vizsgálat befejezésekor. Az összes minta esetében mértük a szokásos paramétereket csakúgy, mint a teljes vérminta ciklosporinkoncentrációját standard monoklonális RIA-antitest alkalmazásával.

Összehasonlítottuk a CY-A/X-III-t szedő személyekre vonatkozóan kapott eredményeket azokkal az értékekkel, amelyeket a párhuzamosan vizsgált csoportokba tartozó, hasonló asztmatikus állapotban levő, csak szokásos gyógykezelésben részesülő személyekre vonatkozóan kaptunk. A párhuzamosan vizsgált betegcsoportok esetében a vizsgálatot kettős vakpróba alkalmazásával is végrehajtottuk: i) CY-A/X-III-mal a már ismertetett módon vagy ii) csak placebopor alkalmazásával. Az egyes kísérleteket úgy terveztük meg, hogy legalább egy hétig, de legfeljebb 1-6 hónapig tartsanak, miközben szükséges volt a szteroidos kezelés ellenőrzése.

A leírt módon megtervezett klinikai vizsgálatokba bevont, CY-A/X-III-mal kezelt betegeknél javulás mutatkozott a mért tüdőfunkciós paraméterek vonatkozásában, csökkent a broncheoláris mosások után megszámlálható gyulladásos sejtek száma, valamint a vizsgálat folyamán fokozatosan növekvő mértékben csökkent a szteroidok, a xantin vagy egyéb gyulladásgátló hatóanyagok iránti szükséglet olyan kontroli-csoportokkal összehasonlítva, amelyeknél nem alkalmaztunk CY-A/X-III-t, illetve amelyeknél placebót alkalmaztunk. A CY-A/X-III-mal kezelt csoportoknál viszonylag alacsony ciklosporinkoncentrációkat mértünk a vérben, amelyek elhanyagolhatók voltak. A betegek jól tűrték a CY-A/X-III-mal végzett gyógykezelést. Nem tapasztaltunk semmiféle jelentős mellékhatást vagy káros befolyást a vérszérum paramétereire. A CY-A/XIII alkalmazása problémamentes volt, amint ezt mind a független megfigyelők, mind a vizsgálatban résztvevő betegek beszámolói megállapítják.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás hatóanyagként CY-A/X-III jelzésű ortorombos kristályformájú ciklosporint tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az önmagában ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítés e területén általánosan alkalmazott hordozó- és segédanyagokkal összekeverve a galenikus gyógyszerkészítésben szokásos módon a légutak gyulladásos vagy elzáródásos betegségeinek gyógykezelésére használható pulmonális gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 03. 18.)
2. 2. Eljárás hatóanyagként gömbszerű részecskékből álló, CY-A/X-III jelzésű, ortorombos kristályformájú ciklosporint tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az önmagában ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítés e területén általánosan alkalmazott hordozó- és segédanyagokkal összekeverve a galenikus gyógyszerkészítésben szokásos módon a légutak gyulladásos vagy elzáródásos betegségeinek gyógykezelésére használható pulmonális gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1992.03.04.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy asztmás betegek gyógykezelésére használható gyógyszerkészítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1991.03.18.)
4. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy CY-A/X-III jelzésű, ortorombos kristályformájú ciklosporinként olyan részecskékből álló anyagot használunk, amelynek a tömeg szerint átlagolt átmérője 10 pm-nél kisebb. (Elsőbbsége: 1991. 03. 18.)

   HU 208 492 Β
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy CY-Α/Χ-ΠΙ jelzésű, ortorombos kristályformájú ciklosporinként olyan részecskékből álló anyagot használunk, amelynek a tömeg szerint átlagolt átmérője 5 μιη-nél kisebb. (Elsőbbsége: 1991. 03. 18.)
6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy CY-A/X-HI jelzésű, ortorombos kristályformájú ciklosporinként olyan részecskékből álló anyagot használunk, amelynek a tömeg szerint átlagolt átmérője 1-5 pm. (Elsőbbsége: 1991. 03. 18.)
7. 7. Az 1. vagy 3-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan CY-Α/Χ-ΠΙ jelzésű, ortorombos kristályformájú ciklosporint használunk, amely természetes CY-Α/Χ-ΠΙ kristályokat tartalmazó részecskékből áll. (Elsőbbsége: 1991.03. 18.)
8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként gömbszerű részecskékből álló CY-Α/Χ-ΠΙ

   5 ciklosporint használunk. (Elsőbbsége: 1992.03.04.)
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 30 μιη-nél kisebb átlagos átmérőjű gömbszerű részecskékből álló, CY-Α/Χ-ΠΙ jelzésű, ortorombos kristályformájú ciklosporint használunk.
10. 10 (Elsőbbsége: 1992. 03. 4.)

    10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként gömbszerű részecskékből álló kristályos ciklosporint használunk. (Elsőbbsége: 1992. 03. 04.)