HU208418B - Process for producing phenoxy derivative intermediates - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás a (Ha) általános képletű acetil-merkapto-propil-fenoxi-származékok előállítására - a képletben R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, n értéke 3-8. A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R3 jelentése egy védőcsoport - (VII) általános képletű vegyűlettel - a képletben Y2 jelentése halogénatom, R2 és n jelentése a fentiekben megadott - reagáltatnak, majd a védőcsoportot eltávolítják, vagy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fentiekben megadott, (Villa) általános képletű vegyülettel reagáltatnak - a képletben n jelentése a fenti, Y és Y1 jelentése halogénatom - majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R3, Y1 és n jelentése a fenti - alkálifém-cianiddal, így nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal reagáltatnak, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és n jelentése a fenti hidrolizálják, majd alkohollal észterré alakítják és a védőcsoportot eltávolítják. A (Ha) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók gyógyászati hatással rendelkező vegyületek előállításához. ch2ch2ch3 OH ch2ch2ch3 (VI) HS -\O/ C0CH3 ' ' O-(CH2)nC00R2 ch2ch2ch3 (IX) Y-(CH2)n- V1 (Villa) Y2-(cH2)ncooR2 (VII) (Ha) HU 208 418 B A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

Description

A találmány tárgya eljárás (Ila) általános képletű acetilmerkapto-propil-fenoxi-származékok előállítására. A (Ha) általános képletben

R⁷ jelentése metil- vagy etilcsoport, n értéke 3-8.

A (Ila) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol a képletben

R³ jelentése egy védőcsoport (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y² jelentése halogénatom,

R² és n jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

b) (VI) általános képletű vegyületet, ahol R³ jelentése a fentiekben megadott, (Villa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben n jelentése a fenti, Y és Y¹ jelentése halogénatom majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R³, Y¹ és n jelentése a fenti - alkálifém-cianiddal, így nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal reagáltatunk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R³ és n jelentése a fenti hidrolizáljuk, majd alkohollal észterré alakítjuk és a védőcsoportot eltávolítjuk.

A (Ila) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók az (I) általános képletű fenoxi-alkil-karbonsav-származékok előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek allergiás betegségek, például asztma kezelésére alkalmazhatók.

Az (I) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, m értéke 2-5 közötti egész szám, n értéke 3-8 közötti egész szám,

X¹ és X² egymástól függetlenül lehet kén- vagy oxigénatom, szulfinil- vagy szulfonil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy X¹ és X² egyidejűleg nem lehet oxigénatom.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek - ahol R² jelentése metil- vagy etilcsoport, X³ jelentése kénatom, és m, n és X¹ jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy X¹ és X³ egyidejűleg nem lehet oxigénatom előállítására egy (Ila) általános képletű vegyületet, ahol R² és n jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése halogénatom, X¹ és m jelentése a fenti - reagáltatunk.

A találmány szerinti megoldás részleteit, valamint az előállított (Ila) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként való felhasználását az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

4-(6-Acetil-3-merkapto-2-propll-fenoxi)-etil-butirát

1. 26,6 g [4-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-2-hidroxi3-propil-fenil]-etanon, 92,9 g 4-bróm-etil-butirát, 1 g kálium-jodid és 26,1 g kálium-karbonát 200 ml acetonnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt keverés közben melegítjük. Egyenként 13 g kálium-karbonátot adunk hozzá 9, illetve 14 óra múlva, és az elegyet keverés közben összesen 29 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a szervetlen anyagokat elkülönítjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlop kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként hexánt, majd benzolt, végül benzol és etil-acetát 9: 1 arányú elegyét használjuk. 31,5 g 84,2% 4-[6-acetil3-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-2-propil-fenoxi]-etil-butirátot kapunk halvány barna kristályok formájában.

Olvadáspont: 60-63 °C.

Elemanalízis a C₂oH₂₉N0₅S összegképlet alapján: számított: C% = 60,74, H% = 7,39, N% = 3,54; talált: C% = 60,89, H% = 7,58, N% = 3,38.

2. 10,6 g 4-[6-acetil-3-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)2-propil-fenoxi]-etil-butirátot és 4,5 g kálium-hidroxidot 100 ml etanolban melegítünk keverés közben visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat. Az elegyhez jeges vizet és koncentrált kénsavat adagolunk, amíg a pH 1 nem lesz, majd az elegyet extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Végül vákuumban bepároljuk. A kapott maradékhoz 30 ml etanol és 0,5 ml koncentrált kénsav elegyét adjuk és az elegyet keverés közben 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Jeges vizet adunk hozzá és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 7,8 g 89,7% 4-(6acetil-3-merkapto-2-propil-fenoxi)-etil-butirátot kapunk barna olaj formájában.

‘H-NMR (CDCI3): δ =1,03 (3H, t, J = 7 Hz,

-CH₂CH₂CH₃), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz,

CO2CH₂CH₃), 1,57 (2H, m, -CH₂CH₂CH₃), 2,12 (2H, m, -OCH₂CH₂COOEt), 2,5 (2H, m,

-CH₂CO₂Et), 2,57 (3H, s, COCH₃), 2,6 (2H, m,

-CH₂CH₂CH₃), 3,78 (2H, t, J = 6 Hz,

-OCH₂CH₂CH₂CO₂Et), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz,

CO2CH₂CH₃), 7,10 [IH, d, J = 8 Hz, (a) képletű csoport], 7,28 [IH, d, J = 8 Hz, (b) képletű csoport],

2. példa

5- (6-Acetil-3-merkapto-2-propil-fenoxi)-etil-pentanát

Az 1. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet kvantitatív termeléssel barna olaj formájában.

‘H-NMR (CDClj): δ =1,03 (3H, t, J = 7 Hz,

-CH₂CH₂CH₃), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz,

CO2CH₂CH₃), 1,57 (2H, m, -CH₂CH₂CH₃), 1,80 (4H, m, -OCH₂CH₂CH₂CH₂COOEt), 2,39 (2H, m,

-CH₂CO₂Et), 2,57 (3H, s, COCH₃), 2,70 (2H, m,

-CH₂CH₂CH₃), 3,75 [2H, m, OCH₂(CH₂)₃CO₂Et],

4,14 (2H, q, J = 7 Hz, CO2CH₂CH₃), 7,10 [IH, d, J = 8 Hz, (a) képletű csoport], 7,28 [IH, d, J = 8 Hz, (b) képletű csoport].

3. példa

6- (6-Acetil-3-merkapto-2-propil-fenoxi)-etil-hexanát

Az 1. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet barna olajként 69%-os kitermeléssel.

HU 208 418 Β

Ή-NMR (CDC1₃): δ=1,02 (3H, t, J = 7 Hz,

-CH₂CH₂CH₃), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz,

CO₂CH₂CH₃), 1,66 (8H, m,

-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO2Et és -CH₂CH₂CH₃),

2,34 (2H, t, J = 7 Hz, -CH₂CO₂Et), 2,57 (3H, s,

COCH₃), 2,60 (2H, m, -CH₂CH₂CH₃), 3,73 [2H, t,

J = 6 Hz,-OCH₂(CH₂)₄CO2Et], 4,13 (2H, q, J =

Hz, -CO2CH₂CH₃), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), (a) képletű csoport], 7,28 [1H, d, J = 8 Hz, (b) képletű csoport],

4. példa

7-( 6-Acetil-3 -merkapto-2 -propil-fenoxi )-etil-heptanát

1. 5,8 g [4-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-2-hidroxi3- propil-fenoxi]-etanon, 25 g 1,6-dibróm-hexán és 1 g kálium-jodid, valamint 5,7 g kálium-karbonát 40 ml acetonnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt keverés közben melegítjük. 2,9 g kálium-karbonátot adunk hozzá 9,5 óra múlva, 20 óra múlva és 30,5 óra múlva, majd az elegyet összesen 41 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük, a szervetlen anyagokat kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként benzol és hexán 1 : 1 arányú, majd benzol és etil-acetát 9: 1 arányú elegyét használjuk. 7,3 g 79,7% [2-(6-bróm-hexil-oxi)4- (N,N-dimetil-karbamoil-tio)-3-propil-fenil]-etanont kapunk barna olaj formájában.

Ή-NMR (CDClj): 5 = 0,99 (3H, t, J = 7 Hz,

-CH₂CH₂CH₃), 1,2-1,8 (10H, m, -CH₂CH₂CH₃ és

-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Br), 2,59 (3H, s,

COCH₃), 2,70 (2H, m, -CH₂CH₂CH₃), 3,08 [6H, s,

-N(CH₃)₂], 3,35 (2H, t, J = 6 Hz, -CH₂Br), 3,77 (2H, t, J = 6 Hz, -OCH₂(CH₂)₅Br), 7,30 [2H, (c) képletű csoport],

2. 0,89 g nátrium-cianid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyéhez, melyet 50 °C hőmérsékleten melegítünk keverés közben, hozzáadunk 7,3 g [2-(6-brómhexil-oxi)-4-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-3-propil-fenil]etanont 40 ml dimetil-szulfoxidban oldva 50-60 °C-on. A reakciót 15 percig 90 °C-on hagyjuk, majd jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, benzol és etilacetát 9:1, majd 7 : 3 arányú elegyével eluáljuk. 4,4 g 68,6% 7-[6-acetil-3-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-2propil-fenoxi]-heptán-nitrilt kapunk barna olaj formájában.

Ή-NMR (CDClj): 5 = 0,99 (3H, t, J = 7 Hz,

-CH₂CH₂CH₃), 1,3-2,0 (10H, m, -CH₂CH₂CH₃ és

-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CN), 2,36 [2H, m,

-(CH₂)₅CH₂CN], 2,59 (3H, s, COCH₃), 2,8 körül (2H, m, CH₂CH₂CH₃), 3,08 [6H, s, -N(CH₃)₂],

3,77 (2H, t, J = 6 Hz, OCH₂(CH₂)₅CN), 7,32 [2H, m, (c) képletű csoport],

3. 4,4 g 7-[6-acetil-3-(N,N-dimetil-karbamoiltio)2-propil-fenoxi]-heptán-nitril és 1,9 g kálium-hidroxid 30 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük és 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk. A kapott maradékhoz jeges vizet adagolunk, majd koncentrált sósavval megsavanyítjuk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,7 g barna olajat kapunk. 2,0 g barna olajat és 2,0 g kálium-hidroxidot 20 ml vízben visszafolyató hűtő alatt melegítünk 3 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékhoz jeges vizet és koncentrált sósavat adunk, ezáltal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékhoz 0,5 ml koncentrált kénsav és 20 ml etanol elegyét adjuk és az elegyet 1,5 óra hosszat tovább melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyhez jeges vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist víz és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,8 g 78,4% 7-(6-acetil-3-merkapto-2-propil-fenoxi)-etilheptanoátot kapunk barna olaj formájában.

Ή-NMR (CDC1₃): 5=1,02 (3H, t, J = 7 Hz,

-CH₂CH₂CH₃), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz,

-CO2CH₂CH₃), 1,2-2,0 (10H, m,

-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO2Et és

CH₂CH₂CH₃), 2,31 (2H, m, -CH₂CO2Et), 2,57 (3H, s, COCH₃), kb. 2,6 (2H, m, CH₂CH₂CH₃), 3,72 [2H, t, J = 6 Hz, OCH₂(CH₂)₅CO2Et], 4,12 (2H, q, J = 7 Hz, CO2CH₂CH₃), 7,01 [1H, d, J = 8 Hz, (a) képletű csoport], 7,27 [1H, d, J = 8 Hz, (b) képletű csoport].

5. példa

9-( 6-Acetil-3-merkapto-2 -propil-fenoxi)-etil-nonanát A 4. példa szerint a cím szerinti vegyületet barna olaj formájában kapjuk, termelés: 67,3%.

Ή-NMR (CDCIj): 5 = 1,03 (3H, t, J = 7 Hz,

-CH₂CH₂CH₃), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz,

-CO2CH₂CH₃), 1,2-2,0 (14H, m, -CH₂CH₂CH₃ és -OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO2Et), 2,30 (2H, J = 7 Hz, -CH₂CO2Et), 2,58 (3H, s, COCH₃), kb. 2,6 (2H, m, -CH₂CH₂CH₃), 3,72 [2H, t, J = 6 Hz, -OCH₂(CH₂)7CO2Et], 4,12 (2H, q, J = 7 Hz, -CO2CH₂CH₃), 7,01 [1H, d, J = 8 Hz, (b) képletű csoport], 7,28 [1H, d, J = 8 Hz, (a) képletű csoport].

6. példa

4-{6-Acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-feniltio )-propil-tio]-2 -propil-fenoxi}-etil-butirát 2 g 4-(6-acetil-3-merkapto-2-propil-fenoxi)-etil-butirát, 2 g l-acitil-4-(3-bróm-propil-tio)-2-hidroxi-3propil-benzol, 0,5 g kálium-jodid és 1,7 g kálium-karbonát 40 ml acetonnal készített elegyét 9 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt és keverés közben. Lehűtés után a szervetlen anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot izoláljuk és szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként benzil és etil-acetát 9 : 1 ará3

HU 208 418 Β nyú elegyét használjuk. 1,8 g 50,8% cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.

Elemanalízis a C₁₃H₄₂O₆S₂ összegképlet alapján: számított: C% = 64,78, H% = 7,36;

talált: C% = 64,66, H% = 7,38.

7. példa

4-{6-Acetil-3 -[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi )-propil-tio]-2 -propil-fenoxl}-etil-butirát 1,7 g 4-(6-acetil-3-merkapto-2-propil-fenoxi)-etilbutirát, 1,7 g l-acetil-4-(3-bróm-propoxi)-2-hidroxi-3propil-benzol, 0,5 g kálium-jodid és 1,45 g kálium-karbonát 40 ml acetonnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 7,5 óra hosszat melegítjük keverés közben. Hozzáadunk heges vizet és koncentrált sósavat, majd etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel mossuk, majd az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot izoláljuk és szilikagéloszlop kromatografálással tisztítjuk. Benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 2,08 g 71,0% cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspont: 87-88 °C.

Elemanalízis a C₃iH₄₂O₇S összegképlet alapján: számított: C% = 66,64, H% = 7,58;

talált: C% = 66,85, H% = 7,56.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás a (Ha) általános képletű acetil-merkaptopropil-fenoxi-származékok előállítására - a képletben R² jelentése metil- vagy etilcsoport, n értéke 3-8 azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol a képletben

   R³ jelentése egy védőcsoport (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y² jelentése halogénatom,

   R² és n jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

   b) (VI) általános képletű vegyületet, ahol R³ jelentése a fentiekben megadott, (Villa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben n jelentése a fenti, Y és Y¹ jelentése halogénatom majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R³, Y¹ és n jelentése a fenti - alkálifém-cianiddal, előnyösen nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal reagáltatunk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R³ és n jelentése a fenti hidrolizáljuk, majd alkohollal észterré alakítjuk és a védőcsoportot eltávolítjuk.

   HU 208 418 Β Int. Cl.⁵: C 07 C 323/62 ^0Η3^ε°(δ^^{χ1 (0Η}2⁾Γη^Χ^(δ/ ^C0CH3 ho ch₂ch₂ch₃ ch₂ch₂ch₃

   O~(CHJ COOR z n

   CH₃CO-/Q\-X¹-(CH₂)_m-X^{3 COCH} (la)¹

   0-(CH₂)_n COOR HO ch₂ch₂ch₃ ch₂ch₂ch₃

   C^H3^c°-<^^X³-H (^ΟΟύ/α/,/Ό ch₂ch₂ch₃ (II) (VI)

   Y²-(CH₂)_nC00R² (VII)

   HU 208 418 Β Int. Cl.⁵: C 07 C 323/62

   Y-KH₂)„-Y¹ (Villa) (lla) ch₂ch₂ch₃

   CH₃C0-4^X¹-(CH2)m-Y H0 CH2CH2CH3 ^r3s \O/ ^C0CH3 /~^.⁰“(^0Η2)η“^γ1

   CH₂CH₂CH₃ (111) (IX)

   COCH fx) °^(CH2^}n^CN ch₂ch₂ch₃