HU208077B - Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives - Google Patents

Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU208077B
HU208077B HU896835A HU683589A HU208077B HU 208077 B HU208077 B HU 208077B HU 896835 A HU896835 A HU 896835A HU 683589 A HU683589 A HU 683589A HU 208077 B HU208077 B HU 208077B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
active ingredient
methyl
priority
compound
Prior art date
Application number
HU896835A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54049A (en
HU896835D0 (en
Inventor
Alessandro Rossi
Metilde Buonamici
Lorenzo Pegrassi
Enzo Brambilla
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU896835D0 publication Critical patent/HU896835D0/hu
Publication of HUT54049A publication Critical patent/HUT54049A/hu
Publication of HU208077B publication Critical patent/HU208077B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként (I) általános képletű ergolin-származékokat - a képletben n jelentése 1 vagy 2;
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport,
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rg jelentése hidrogén- vagy halogénatom és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó, émelygés és hányás elleni új gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket az EP-A0197241 számú leírásban írják le, illetve az EP-A0197241 számú leírásban ismertetett módszerekkel állíthatók eló'.
Az (I) általános képletű vegyületek az EP-A0197241 számú leírás szerint például úgy állíthatók elő, hogy egy (H) általános képletű ergolin-származékot egy (ΠΙ) általános képletű piperazin-származékkal kondenzálunk - a képletekben RI; R4, R5, Rg és n a fenti jelentésűek, X klór- vagy brómatom vagy meziloxi- vagy toziloxicsoport. A reakció megvalósítható szerves oldószerben, például toluolban, xilolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, katalitikus mennyiségű katalizátor, így káliumvagy nátrium-jodid jelenlétében, 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, 2-24 óra alatt. A reakcióhoz a piperazin-származékot feleslegben alkalmazhatjuk, és ebben az esetben savmegkötőként szolgál, vagy a reagenseket egyenértéknyi mennyiségben használhatjuk és savmegkötőt alkalmazunk, így szervetlen karbonátot vagy trietil-amint. Ha a reakció befejeződött, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kristályosítással vagy kromatografálással ismert módon tisztítjuk. A (H) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek ismertek és ismert módszerekkel megfelelő kiindulási vegyületekből állíthatók elő.
A savaddíciós sókat az (I) általános képletű vegyületnek például etanolos oldatban megfelelő savval való reagáltatásával és a képződött sónak éterrel való leválasztásával állíthatjuk elő.
Az EP-A-0197241 számú szabadalmi leírásban bemutatják bizonyos ergolin-származékok funkcionális anti-dopaminerg hatását normál egereken. Azt közlik, hogy a vegyületek mérsékelttől jó antihipertenzív hatással rendelkeznek, és szorongást oldó és antipszichotikus gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók.
Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a pszichózison és szorongáson kívül váratlanul jól használhatók más, ezekkel okozati összefüggésben nem lévő betegségek kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek blokkolják a citotoxikus szerek, például a cisplatin és a besugárzásos kezelés által kiváltott hányási válaszreakciót. A vegyületek ezért hasznosak a rák kezelésével járó hányinger és hányás kezelésére.
A találmány tehát egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának hányás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárásban való felhasználásával foglalkozik, A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény olyan eljárással állítható elő, amelyben a fenti, ismert módon előállított hatóanyagot egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és/vagy hígítóval keverjük össze, és a keveréket utána hányás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Az (I) általános képletben az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport;
Rj általában hidrogénatomot, metil- vagy izopropilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
R4 előnyösen hidrogénatomot jelent;
R5 metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, izobutilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent;
ha Rg jelentése halogénatom, akkor fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet, előnyösen klóratomot, brómatomot vagy hidrogénatomot jelent;
a hullámos (~) vonalak azt jelzik, hogy a 8- vagy 9helyzetben lévő szubsztituensek lehetnek vagy a-konfigurációjúak, azaz a gyűrű síkja alatt elhelyezkedők, vagy β-konfigurációjúak, azaz a gyűrű síkja felett elhelyezkedők, vagy mindkét helyzetűek, azaz a fentiek keverékei, például diasztereoizomerként; a 8-helyzetben lévő szubsztituens előnyösen β-konfigurációjú, a 9-helyzetben lévő szubsztituens pedig a-konfigurációjú.
A jelen találmány szerint előnyösen használható ergolin-származékot az 1. táblázatban soroljuk fel.
1. táblázat
Laboratóriumi kód Kémiai név Hivatkozás
FCE 23884 9,10-didehidro-8p[(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-metil]-6metil-ergolin R]=R4=Rg=H; R5=metil; n=l) EP-A-197241 5. példa
A következő példa az (I) általános képletű vegyületek előállításának bemutatására szolgál.
l-Etil-6-metil-9;10-didehidro-8$-(3,4-dioxo-piperazin-]-il-metil)-ergolin (R^=R6=hidrogénatom, R\-etilcsoport, n=J, R5=metilcsoport)
44,2 g l-etil-6-metil-9,10-didehidro-83-toziloximetil-ergolin, 2,2 g piperazin-3,5-dion és 0,2 g káliumjodid 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 5 óra hosszat 80 °C-on melegítjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a száraz maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után a terméket metanolból kristályosítjuk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 221-223 °C-on olvad.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó következő vegyületek körébe tartozó következő vegyületeket állítottuk elő az EP-A-197241 szabadalmi bejelentésben illetve a példában részletesen leírtakhoz hasonló módon;
HU 208 077 Β
9.10- didehidro-8a-[(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-met il]-6-metil-ergolin, (R1=R4=R6=hidrogénatom, Rs-metilcsoport, n=l);
9.10- didehidro-8(X-[(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-metil]-6-propil-ergolin, (R1=R4=R6=H, R5-propilcsoport, n=l);
9.10- didehidro-8p-[(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-metil]-2-klór-6-metil-ergolin, (R1=R4=R6=hidrogénatom, R5-metilcsoport, n= 1);
2-bróm-9,10-didehidro-8p-[(3,5-dioxo-piperazin-lil)-metil]-6-metil-ergolin, (Rj=R4=H=, R5-metilcsoport, R6=bróm-atom, n=l), olvadáspont=242-245 °C;
9.10- didehidro-83-[(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-metil]-l ,6-dimetil-ergolin, (R1=R5=metilcsoport,
R4=R6=H, n=l), olvadáspont: 216-218 °C;
9.10- didehidro-8p-[(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-etil]6-metil-ergolin, (R|=R4=R6=H, R5=metilcsoport, n=2), olvadáspont: 242-244 °C;
9.10- didehidro-83-[(3,5-dioxo-4-fenil-piperazin-lil)-metil]-6-metil-ergolin, (R,=R6=H, R5=m etilcsoport, R4=fenilcsoport, n=l), olvadáspont: 240-242 °C;
9.10- didehidro-83-[(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-metil]-l-izopropil-6-metil-ergolin, (R4=RŐ=H, Rj^izopropilcsoport, R5=metilcsoport, n=l), olvadáspont: 137140 °C;
9.10- didehidro-8P-[(3,5-dioxo-piperazin-1 -il)-metil]-6-propil-ergolin, (R]=R4=R6=H, R5=propilcsoport, n=l), olvadáspont: 250-253 °C;
9.10- didehidro-8p-[(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-metil]-l-etiI-6-metil-ergolin, (R]=R4=R6=H, R5-etilcsoport, n=l), olvadáspont: 221-223 °C;
Az (I) általános képletű ergolinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik citotoxikus szerek által kiváltott hányás kezelésénél alkalmazhatók, így a rákterápiával járó émelygés és hányás kezelésében hatásos gyógyszerkészítmények előállítására használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik citotoxikus szerek által kiváltott hányás kezelésére használhatók, amennyiben a páciensnek szükség szerinti mennyiségben beadják az illető vegyület vagy sója terápiásán hatásos mennyiségét.
Citotoxikus szerekre példaként a rák kemoterápiában rutinszerűen használt szerek, így cisplatin, dexorubicin, ciklofoszfamid, főként a cisplatin említhetők. Az (I) általános képletű vegyület vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sójának beadása szájon át vagy parenterális úton történhet.
Az előbbiekben leírt rendellenességek kezelésére hatásos mennyiség a találmány szerinti vegyületek relatív hatásosságától, a kezelt rendellenesség természetétől és súlyosságától és a kezelt emlős súlyától függ. Egy 70 kg-os felnőtt kezelésére alkalmas egységdózis rendesen 0,5-100 mg (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
Az egységdózisok naponta egyszer vagy egynél többször, például naponta 2, 3 vagy 4 alkalommal, leginkább naponta 1-3 alkalommal adhatók be, azaz körülbelül 0,001-tó'l 50 mg/kg/nap, leginkább 0,002től 25 mg/kg/nap mennyiségig terjedő tartományba eső mennyiségben. Az előbb említett dózistartományoknál semmilyen káros toxikológiai hatást nem jeleztek.
Az itt leírt hatóanyagok és sóik beadása a hányásellenes szerek beadásának bármely elfogadott módján történhet.
A beadás módja lehet parenterális, orális, buccalis, peroralis, transzdermális, intranazális, vagy egyéb más alkalmas mód. A szájon át való beadásra szánt készítmények az előnyösek, mivel sokkal alkalmasabbak általános felhasználásra.
A szándékolt beadási módtól függően az ilyen készítmények szokásos módon formázhatok, vagy készíthetők a hatóanyagnak a szándékolt gyógyászati alkalmazás esetében szükséges mennyiségének biztosítására alkalmas más gyógyszerformák is. A készítmény valamilyen szokásos gyógyszerészeti hordozót vagy segédanyagot és egy (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóit, és tartalmazhat még továbbá más gyógyhatású szereket, gyógyszerészeti hatóanyagokat, hordozókat, segédanyagokat, stb. is.
Szilárd készítmények esetében a szokásos nem toxikus szilárd hordozókra például gyógyszerkönyvi minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók említhetők. Folyékony gyógyszerkészítmények például egy előbbiekben meghatározott hatóanyag és adott esetben valamilyen gyógyszerészeti segédanyag valamilyen hordozóban, például vízben, nátrium-klorid oldatban, vizes glükózoldatban, glicerinben, etanolban, vagy hasonlóban való feloldásával vagy szuszpendálásával készülhetnek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazott anyagok hatását a következő farmakológiai adatokkal szemléltetjük:
Farmakológiai adatok:
Apomorfinnal és kemoterapeutikumokkal előidézett hányás gátlása:
13-18 kg testsúlyú, a Morini Laboratóriumokban (CR, Olaszország) kitenyésztett hím és nőstény felnőtt vizslákat egyénenként tartunk és táplálunk (300 g Altromin® standard diéta), és két órával a kísérlet kezdete előtt szabadon hozzáférhetően kapnak vizet.
1) Apomorfinnal kiváltott hányás gátlása.
A kutyáknak injekcióban bőr alá 0,1 mg/kg apomorfint adunk, ami az összes vizsgált állatnál 5-10 percen belül garantáltan hányást vált ki.
Az apomorfinnal kiváltott hányás elleni védelem a vizsgált vegyületek dopamin antagonista hatásának mértéke a röntgenbesugárzás utáni területen (area postrema) lévő kemoreceptor triggerzónánál. Az FCE 23884-et az agonista beadása előtt 30 perccel bőr alá adjuk be. A hányási események számát és a gyomortartalom első kiöklendezése előtti roham fellépését (lappangási idő) az agonista beadásától számított két órán belül mindenegyes állat esetében kiértékeltük.
HU 208 077 Β
2) Cisplatin által kiváltott hányás gátlása.
Az FCE 23884-et vagy a hordozót vagy a referenciavegyületet (metoklopramid) 3 mg/kg cisplatin intravénás injektálása előtt 30 perccel és utána 2 órával adjuk be intravénásán. A hatóanyagnak ez a dózisa a kezelt állatok 100%-ánál hányást váltott ki.
A hányást gátló hatást az agonista beadását követő 5 órán keresztül értékeltük.
Mindenegyes kutya esetében számon tartottuk a hányási események számát és a lappangási időt.
Eredmények:
1) Az apomorfinnal kiváltott hányás gátlása.
Az FCE 23884 bőr alá adva 50 pg/kg dózisban az összes állatnál teljesen meggátolja az apomorfinnal kiváltott hányást; 10 pg/kg dózisban még az állatok 2/6-át védi tökéletesen a hányástól; ennél a dózisnál a többi állatnál is megnövekedett lappangási idő és kisebb számú hányási válaszreakció észlelhető. A legalacsonyabb dózisnál (bőr alá 5 pg/kg) a két kezelt állat ugyan hányt, de még csökkent számú hányási esemény volt észlelhető (lásd a 2. táblázatot).
•2) Cisplatinnal kiváltott hányás gátlása..
Az FCE 23884 intravénásán adva 250 pg/kg dózisban tökéletesen meggátolta a cisplatin által kiváltott hányást;
125 pg/kg dózisnál még a kutyák 3/4-ét védte tökéletesen a hányástól; a többi kutya esetében csak késleltetett lappangási idővel jelentkezett a hányási válaszreakció. A legalacsonyabb dózisnál (intravénásán 62,5 pg/kg) még az állatok 1/4-e volt védve (lásd a 2. táblázatot). A referenciavegyület, a metoklopramid a Várt antagonista hatást intravénásán adott 6 mg/kg dózisnál fejtette ki; ténylegesen a kezelt állatok 5/6-át védte teljesen a hányástól.
Következtetések:
A bőr alá és intravénásán adott FCE 23884 kifejezett hatást mutatott kutyánál apomorfinnal és kemoterápiásán kiváltott hányás ellen. A vegyűlet különösen hatásos volt apomorfinnal kiváltott hányás ellen: bőr alá adva 50 pg/kg dózisban az összes állatot tökéletesen védte a hányástól; intravénásán adva az FCE 23884-et, az 125 pg/kg dózisban csaknem teljesen meggátolta a hányási válaszreakciókat a citotoxikus szer beadását követően.
2. táblázat
Apomorfinnal kiváltott hányás gátlása kutyáknál · (0,1 mg/kg bőr alá adva)
Vegyűlet Dózis (mg/kg bór alá) Hányás/vizsgált állatok száma Hányási események(X+S.E.) Lappangási idő percben Hányási esemény/kutya/5 óra
Konyhasóoldat - 12/12 6.7+1.3 5 1,11,15,4,5,14,10, 2,4,4,6,4.
FCE 23884 0.5000 0/2 0 - -
FCE 23884 0.1000 0/2 0 - -
FCE 23884 0.0500 0/2 0 - -
FCE 23884 0.0100 4/6 1.0±0.4 9.5 0,1,3,0,1,1
FCE 23884 0.0050 2/2 1.5±0.5 7 2,1.
3. táblázat
Cisplatinnal kiváltott hányás gátlása kutyáknál (3 mg/kg intravénásán)
Vegyűlet Dózis (mg/kg intravénásán x2) Hányás/vizsgált állatok száma Hányási események (X+S.E.) Lappangási idő percben Hányási esemény/kutya/5 óra
Konyhasóoldat - 11/11 9.4±1.5 150 17,6,6,10,11,15,5,3, 16,8,6.
FCE 23884 0.2500 0/1 0 - -
FCE 23884 0.1250 1/4 0.25+0.25 255 1,0,0,0.
FCE 23884 0.0625 3/4 5.5+1.9 142 0,8,8,6.
METOCLOPRA- MIDE 6.0000 1/6 0.5+0.5 270 0,0,3,0,0,0. -
Más (I) általános képletű vegyületek is vizsgálhatók és hatásosnak találhatók a fenti vizsgálatban.
A 4. táblázatban felsorolt vegyületeket in vitro vizsgáltuk az 5HT1A receptorokhoz való affinitásuk alapján.
A szakirodalomból ismeretes (US-A-4 943 428), hogy 60 emlősök agyában a szerotonin-ΙΑ helyek a hányási és émelygési tüneteket kiváltó központban vagy annak közelében helyezkednek el, így a szerotonin-ΙΑ receptorokhoz (5HT1A) való affinitás meghatározása alkalmas a hányás és émelygés elleni hatás vizsgálatához.
HU 208 077 Β
4. táblázat
5HT]A-receptorokhoz való affinitás
Vegyület neve Jele 1C5O (mól)
1. 6-metil-9,10-didehidro83-(3,5-dioxo-piperazin-l-ilmetil)-ergolin FCE 23884 1.10'8
2. 2-bróm-6-metil-9,10-didehidro-8fi-(3,5-dioxo-piperazin-1 -i 1-meti l)-ergol i n FCE 26354 27.10'8
3. 1,6-dimetil-9,10-didehidro-8b-(3,5-dioxo-piperazin1 -il-metil)-ergolin FCE 26406 16.10-8
4. l-etil-6-metil-9,10-didehidro^-(3,5-dioxo-piperazin-1 -í 1-meti 1)-ergol i n FCE 26511 68.10-8
5. 2-klór-6-metil-9,10-didehidro^-(3,5-dioxo-pipera- zin-1 -il-metil)-ergolin FCE 26705 4.108
6. 6-metil-9,10-didehidro8β-(3,5-dioxo-4-feni 1-piperazin-1 -il-metil)-ergolin FCE 26353 1.10'8
Módszer: Mail és mtsai, J. Neurochem. 44, 1685-1695 (1985)
Radioligandum: [3H]-80H-2-[di(n-propil)-amino]-tetralin Agytájék: hippokampus
Inkubációs körülmények: pH 7,7, 30 perc, 25 °C-on.

Claims (13)

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű ergolin-származékot - a képletben n értéke 1 vagy 2,
R) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, higítóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve émelygés és hányás elleni gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1989. 10. 20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében Rj metilcsoport, R4, R5, R6 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
(Elsőbbsége: 1989. 10. 20.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében R4 fenilcsoport, Rb R5, R6 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
(Elsőbbsége: 1989. 10. 20.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében R5 metilcsoport, R4, Rj, Rg és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
(Elsőbbsége: 1989. 10. 20.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében a 8-helyzetű szubsztituens β-konfigurációjú, Rj, R4, R5, R6 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
(Elsőbbsége: 1989. 10. 20.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében Rg hidrogén-, klór- vagy brómatom, R,, R4, R5 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
(Elsőbbsége: 1989. 10. 20.)
7. Az 1. igénypont szeritni eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 6-metil-9,10-didehidro-8P-(3,5dioxo-piperazin-l-il-metil)-ergolint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989. 10. 20.)
8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű ergolin-származékot - a képletben n értéke 1,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése 1^4 szénatomos alkilcsoport és Rg jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígítóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve émelygés és hányás elleni gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1988. 10. 21.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében Rj metilcsoport, R4, R5, R6 és n a 8. igénypontban megadott jelentésűek.
(Elsőbbsége: 1988. 10. 21.)
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében R5 metilcsoport, R4, Rj, R6 és n a 8. igénypontban megadott jelentésűek.
(Elsőbbsége: 1988. 10. 21.)
11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében a 8-helyzetű szubsztituens β-konfigurációjú R,, R4, R5, R6 és n a 8. igénypontban megadott jelentésűek.
(Elsőbbsége: 1988. 10. 21.)
12. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyü5
HU 208 077 Β leteket alkalmazunk, amelyek képletében Rg hidrogén-, klór- vagy brómatom, Rb R4, R5 és n a 8. igénypontban megadott jelentésűek.
(Elsőbbsége: 1988. 10.21.)
13. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy hatóanyagként 6-metil-9,10-didehidro-8P-(3,5 dioxo-piperazin-l-il)-ergolint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989. 10. 20.)
HU 208 077 Β Int.Cl.5: A61 K31/48
Οιι)
HU896835A 1988-10-21 1989-10-20 Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives HU208077B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888824744A GB8824744D0 (en) 1988-10-21 1988-10-21 Antiemesis ergoline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896835D0 HU896835D0 (en) 1990-11-28
HUT54049A HUT54049A (en) 1991-01-28
HU208077B true HU208077B (en) 1993-08-30

Family

ID=10645610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896835A HU208077B (en) 1988-10-21 1989-10-20 Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5202325A (hu)
EP (2) EP0371246A1 (hu)
JP (1) JPH03502802A (hu)
KR (1) KR900701273A (hu)
AU (1) AU626358B2 (hu)
CA (1) CA2001004C (hu)
DK (1) DK149490A (hu)
GB (1) GB8824744D0 (hu)
HU (1) HU208077B (hu)
IE (1) IE63194B1 (hu)
IL (1) IL91999A0 (hu)
WO (1) WO1990004396A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
US5665744A (en) * 1991-03-28 1997-09-09 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenzn [cd] indoles
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
ATE204278T1 (de) * 1992-12-24 2001-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa Serotoninergische ergolin derivate
AU2546399A (en) 1998-02-10 1999-08-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparations with controlled release

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172479B (hu) * 1976-03-09 1978-09-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh soedinenij s ehrgolenovymi i
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CH664568A5 (de) * 1984-01-12 1988-03-15 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergoline.
GB8501078D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Erba Farmitalia Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
US4713384A (en) * 1985-10-01 1987-12-15 Eli Lilly And Company Selective method for blocking 5HT2 receptors
PT83450B (pt) * 1985-10-01 1989-05-12 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de esteres do acido di-hidrolisergico

Also Published As

Publication number Publication date
CA2001004C (en) 1996-01-30
AU626358B2 (en) 1992-07-30
DK149490D0 (da) 1990-06-19
US5202325A (en) 1993-04-13
EP0371246A1 (en) 1990-06-06
WO1990004396A1 (en) 1990-05-03
HUT54049A (en) 1991-01-28
CA2001004A1 (en) 1990-04-21
KR900701273A (ko) 1990-12-01
GB8824744D0 (en) 1988-11-30
IL91999A0 (en) 1990-07-12
AU4633689A (en) 1990-05-14
EP0418327A1 (en) 1991-03-27
DK149490A (da) 1990-08-16
HU896835D0 (en) 1990-11-28
JPH03502802A (ja) 1991-06-27
EP0418327B1 (en) 1993-05-26
IE63194B1 (en) 1995-04-05
IE893358L (en) 1990-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3780040A (en) 2-substituted-3,4-dihydroquinazolines
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
PL116532B1 (en) Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid
EP0546181A1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
HU197842B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives
US8748422B2 (en) Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist
KR870001072B1 (ko) 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법
IE58883B1 (en) Nitrogen containing compounds
HU208077B (en) Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives
ES2197953T3 (es) Derivados de indol y aplicaciones medicas de los mismos.
AU614768B2 (en) 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
US4251530A (en) 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
JPH02503670A (ja) １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
HU195215B (en) Process for preparing piperazin-1-yl-ergoline derivatives
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
JP2960141B2 (ja) アロイル尿素
PL208284B1 (pl) Pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie takich pochodnych
US3671537A (en) Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines
EP0237281A1 (en) 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl) benzamide-N-oxides in the control of emesis caused by anticancer drugs
HU181678B (en) Process for producing 2-azaergolines and 2-aza-8- or-9-ergolenes
KR100188575B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조법, 그를 유효성분으로서 함유하는 제토제 및 그의 제조용 중간체
US3867388A (en) 3{8 4-(2-thienoyl)-piperazino{9 -4,5-dihydro-1h-2,4-benzodiazepines
JPH0215547B2 (hu)
HUT73438A (en) Quinoxalin-2,3-dione derivatives pericondensed with heterocycle

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee