HU208072B

HU208072B - Process for producing pharmaceutical composition suitable for preventing and curing autoimmune diseases and skin affections caused by heat and light radiacion

Info

Publication number: HU208072B
Application number: HU901174A
Authority: HU
Inventors: Katalin Szoecsik; Tamas Szuets; Sandor Virag; Szabo Anna Z; Istvanne Bendeffy; Janos Oeri; Gyula Sebestyen; Vera Gergely; Marta Kovacs; Gyoergy Hidasi; Istvan Juhasz; Attila Dobozy
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1990-02-28
Filing date: 1990-02-28
Publication date: 1993-08-30
Also published as: KR920700633A; YU35891A; CA2050285A1; WO1991012798A1; EP0470231A1; JPH04505466A; ATE116544T1; AU7336591A; CS51691A2; PL292558A1; DE69106451D1; HRP920563A2; EP0470231B1; FI914902A0; HUT56716A; AU640207B2; HU901174D0

Description

A találmány tárgyát hő- és/vagy fénysugárzás által okozott autoimmun betegségek és bőrbántalmak megelőzésére és gyógyítására alkalmas, (I) képletű γ-L-glutamil-taurint (Litoralon^R) tartalmazó gyógyszer- és kozmetikai készítmény előállítása képezi.

A hő és/vagy fénysugárzás károsító hatása a bőrön nagy gyakorisággal fordul elő. Hő- és/vagy fénysugárzáson a továbbiakban a 3.10^-3 cm és 3.10^-7 cm közötti hullámhosszú sugárzásokat értjük, melyek lényegében a teljes infravörös, látható és ultraibolya tartományt felölelik, a sugárzás lehet napfény vagy más adott esetben mesterséges sugárforrásból származó.

A bőr bántalmak közül a leggyakoribb napfényokozta dermatitis Solaris, ami testszerte fellépő maculo papulosus elváltozásokban erythema, ulticaria megjelenésében nyilvánul meg.

Ezenkívül igen gyakori a hősugárzás okozta „hőkiütés” megjelenése direkt napfény hiányában is, különösen csecsemő és kisgyermekkorban.

Továbbá a napfény direkt károsító és/vagy provokáló hatású a szisztémás lupus erythematodes, pemphigus, recurráló herpes simplex esetében. Feltételezhető, hogy a hő és/vagy fénysugárzás, például a napfény autoimmun folyamatok kiváltásában is jelentős szerepet játszik, és ezt az ilyen folyamatok fellépésének, illetve fellángolásának szezonalitása alátámasztja.

A napfény káros hatásának gyakoriságára csak egyetlen statisztikai vizsgálatot említenénk, amelyet az USAban végeztek, amikor is felmérték a napsugárzás károsító hatását az egészséges populációban. Az USA National Health and Nutrition Examination Survey által vezetett vizsgálat 1971-74-es évben 20 637 főt regisztrált, 16 191 fehér és 4 104 fekete bőrűt, akik közül már alacsony dózisú napfény hatására actiniás elváltozások jöttek létre, a következő százalékos megoszlással:

fehér férfi 36,7% vs fekete férfi 23,3% fehér nő 34,1% vs fekete nő 18,6%

A napfény hatására létrejövő dermatitis Solaris gyógyítására ez ideig számos próbálkozás történt. Enyhébb esetekben titándioxid, cink-oxid vagy talcum alkalmazható, súlyosabb esetekben corticosteroid kezelés úgy szisztémás, mint lokális formában jó hatású. Súlyosabb esetekben, ahol a napfény hatására autoimmun betegség fellángolása várható, Chloroquin^R, Cyclosporin^R, Azatioprint^R kezelést próbálnak megelőzésként alkalmazni. Ezen kívül alacsony dózisú PUVA és UVB fény terápiát alkalmaznak, mely rendkívül idő és költségigényes, ugyanakkor ez még csak kísérleti stádiumban van.

Azt találtuk, hogy a hő- és/vagy fénysugárzás hatására fellépő bőrbántalmak és autoimmun betegségek kialakulása megelőzhető, illetve a már kialakult kóros állapotok megszüntethetőek γ-L-glutamil-taurin orális, topikus illetve parenterális alkalmazásával.

Ennek jelentősége mind az egészséges emberek, mind pedig az immunrendszer valamilyen betegségében szenvedő vagy valamely okból, például gyógyszerek rendszeres szedéséből adódóan fényérzékeny egyének esetében rendkívül nagy. Gyógyszereken például a potenciálisan fotoszenzítizáló azapropazont, bendrofluazidot, klórpromazint, diklofenacot, fenoprofént, fenbufent, furosemidet, hidroklorotiazidot, ibuprofént, malidixsavat, piroxicamot, tetraciklineket értjük. [British J. of Dermatology 121 551 (1989].

Az utóbbiak a populáció néhány százalékát teszik ki és a napfényre való érzékenységük problémája teljességgel megoldatlan volt eddig.

A γ-L-glutamil-taurin gyakorlatilag atoxikus endogén védőanyag és alkalmas a napfény által kiváltott allergiás jelenségek megelőzésére, illetve gyógyítására anélkül, hogy a napfény egészségjavító hatására befolyással lenne. A találmány szerinti készítmények nem az ultraibolya sugárzás-tartomány 280-315 μιη között hullámhosszú részének abszorbcióját akadályozzák meg, hanem a hő és fénysugárzás abszorbciótól meginduló káros fiziológiai folyamatokat állítják meg. A fény- és hősugárzás bőn'e és az immunrendszerre gyakorolt káros hatásai nem csupán az UV-hullámhossztartomány egyes részeihez kötődnek, hanem a feltételezhetően több más tartományhoz is. Ezért az irodalomból eddig ismeretes UV-abszorbens fényvédő készítményeknél a találmány szerinti új készítmények előnyösebbek, mind egészséges, mind autoimmun betegségekben, illetve fényérzékenységben szenvedő emberek esetében.

A γ-L-glutamil-taurin számos úton, izolálással vagy szintézissel is előállítható (169.576, 174.114 és 185.632 sz. magyar szabadalmi leírások).

A γ-L-glutamil-taurin gamma és alfa sugárzás esetében igen szerény védőhatást mutatott, azonban közismert, ionizáló sugárzások hatását csökkentő vegyületek például aminoetil-izotiurónium-klorid-hidroklorid hatásos dózisát jelentősen csökkentette (180.443 sz. magyar szabadalmi leírás). Az irodalom γ-L-glutamiltaurin hő- és/vagy fénysugárzás okozta elváltozások megelőzésére vagy gyógyítására való alkalmazhatóságára nem tartalmaz utalást sem.

Az L-gamma-glutamil-taurin publikus biológiai vizsgálatai alapján a következő klinikai indikációkban látszott felhasználhatónak:

a) Immunallergiás állapotok, pl. recidiváló, illetve fokozott fertőzési hajlam, különös tekintettel a bőr és nyálkahártya vírusfertőzésekre.

b) Késztetés és iniciahiány

c) Különböző neurológiai megbetegedések (pl. ataxia, hyperkinézis, neuromusculáris és idegvezetési zavarok).

d) Posztimadiációs elváltozások (kedvező befolyásolás vagy megelőzés);

e) Dyscriniák (Sjögren-syndroma, Ozaena, felsőlégúti száraz hurutok).

Ezeket a megállapításokat a 174.114 és a 180.443 sz. magyar szabadalmi leírás valamint a Biológia, 31 125-166 (1983) irodalmi hely ismerteti.

Klinikai eredmények:

Per os γ-L-glutamil-taurin kezelésében részesítettünk 28 férfi, 17 nő (átlagéletkor 46,4 év) normál bőrtípusú egyént, akiben a korábbi évek tapasztalatai szerint napozás hatására dermatitis Solaris alakul ki.

(Orális kezeléshez γ-L-glutamiI-taurint tartalmazó

HU 208 072 Β tablettát, topikus kezeléshez a b. jelű hidrofil kenőcsöt használtuk, 1. később)

Az adagolás a következő volt: A napfürdőzés megkezdése előtt 2 nappal 3x10 pg γ-L-glutamil-taurint tartalmazó tabletta, melyet 2 héten át alkalmaztuk. A vizsgált egyének 68,9%-ában semmiféle actiniás 20,0%-ban enyhe elváltozás lépett fel, és 11,1%-ban az előbbi évekhez hasonló actiniás bőrkiütések alakultak ki.

Topikus kezelést 8 férfi és 9 nő esetében alkalmaztunk 2 héten át minden esetben a napfürdőzés megkezdése előtt. Az egészséges önténtesek a mellkas és a felsőkar és arc korábban actiniás elváltozásokra jellemző területeit a hidrofil kenőccsel kenték be.

A kezelés 65%-ban igen jó effektust! volt, a fennmaradó eseteket a kezelési idő rövidsége, illetve az alacsony esetszám miatt nem tudtuk elbírálni, mivel csak mérsékelt enyhülés lépett fel.

A következőkben bemutatjuk a y-L-glutamil-taurin tartalmú orálisan vagy topikusan alkalmazható készítmények előállítását, melyek hő- és fény védelem céljára alkalmasak.

Természetesen mód van más (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyszer, gyógykozmetikai készítmények, ill. kozmetikai készítmények például injekció, szirup, kúp, zselé, tapasz előállítására is vagy az (I) képletű vegyület és a γ-L-glutamil-taurinnal kompatibilis hagyományos fényvédő' vegyületet tartalmazó gyógyászati, gyógykozmetikai és kozmetikai készítmények előállítására is.

1. Litoralon tabletta (0,01 mg hatóanyagtartalom) Anyagszükséglet 1000 db tablettához:

Litoralon 0,01 g

Laktóz 83,99 g

PVP 3,00 g (poli vinilpirrolidon)

Spiritus concentratiss 4,00 ml desztillált víz 9,00 ml

Talkum 2,00 g

Amylumsolani 10,00 g magnézium sztearát 1.00 g

Feldolgozási technológia:

I. Granuláló oldat készítése: a polivinilpirrolidont (PVP) 4 ml alkohol és 6 ml víz elegyében feloldjuk.

II. A hatóanyagot a maradék víz egy részében feloldjuk, a granuláló folyadékhoz öntjük és a még megmaradt vízzel átmossuk.

ΙΠ. A segédanyagokat 100-as szitán átszitáljuk.

IV. A laktózt a granuláló folyadékkal, mely a hatóanyagot is tartalmazza, egyenletesen átnedvesítjük.

V. Granulálás 16-os szitán.

VI. Regranulálás félnedves állapotban szintén 16-os szitán.

VII. Szárítás szobahőfokon, utána a nedvességtartalom ne haladja meg az 1,5%-ot.

VIB. Külső fázis bekeverése:

A száraz granulátumhoz az alábbi keveréket adjuk:

Amylum solani 10,00 g

Talkum 2,00 g

Magnézium sztearát 1,00 g

IX. Tablettázás: közepes nyomással 7 mm átmérőjű lapos peremes szerszámmal préselünk.

tabletta tömege: 0,10 g.

2. Topikusan alkalmazható készítmények A készítmények grammonként 0,1 mg hatóanyagot tartalmaznak.

a) Litoralon tartalmú hidrofób kenőcsök:

I. 4,0 rész cetilalkohol

10,0 rész gyapjúzsír

85.9 rész fehér vazelin 0,1 mg hatóanyag/g

II. 10,0 rész cetilalkohol

10,0 rész folyékony paraffin 79,0 rész fehér vazelin 0,1 mg hatóanyag/g

b) Litoralon tartalmú hidrofil kenőcsök:

I. 4,0 rész Tween 80 (polioxietilén-szorbitán-monooleát)

4,0 rész folyékony paraffin 12,0 rész cetilalkohol 2,0 rész konzerváló oldat*

57.9 rész desztillált víz 0,1 mg hatóanyag/g

II. 47,5 rész polietilénglikol 400

47.4 rész polietilénglikol 4000 5,0 rész cetilalkohol

0,1 mg hatóanyag/g kenőcs (ez a kenőcs lemosható)

A komponensek homogenizálandók és a kenőcs tubusokba töltendő.

*a konzerváló oldat összetétele: para-hidroxi-benzoesav-metil-, illetve -etilészter 40 : 60 arányban összekeverve.

C) Litoralon tartalmú krémek:

Zsíros:

12,0 rész lanolin

0,5 rész koleszterin

30,0 rész napraforgó vagy pálmaolaj

5,0 rész fehér méhviasz

27.4 rész vazelin 23,0 rész desztillált víz 2,0 rész konzerváló oldat*

0,1 mg hatóanyag/g (‘konzerváló oldat: mint fent)

Félzsíros:

2,5 rész lanataviasz 8,0 rész lanolin 10,0 rész oleilalkohol 12,0 rész sztearin 6,0 rész fehér méhviasz 7,0 rész propilénglikol

54.4 rész desztillált víz 0,1 mg hatóanyag/g

d) Púder:

5,0 rész cinkoxid 10,0 rész rizskeményítő

HU 208 072 Β

84,9 rész talkum 0,1 mg hatóanyag/g

A komponensek összekeverendők és a keverék mikronizálandó.

e) Spray:

0,16 g para-hidroxi-benzoesav-metilészter 8,0 g desztillált víz 32,0 g (40 ml) vízmentes etanol

43,0 g metilénklorid (32,36 ml)

16,0 g Entamol*

0,1 mg hatóanyag/g *Entamol a Dehydag, NSZK-beli cég gyártmánya. Vazelinszerű anyag, mely véd a bó'r kiszáradása ellen.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként az (I) képletű gamma-Lglutamil-taurint tartalmazó gyógyászati, gyógykozmetikai és kozmetikai készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) képletű vegyületet gyógyászatilag és/vagy kozmetikailag al5 kalmas, inért, nem toxikus hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve 3 xlÓ^-3 cm és 3xl0~⁷ cm hullámhosszúság közötti hő- és fénysugárzás okozta bőrbántalmak és/vagy autoimmun betegségek megelőzésére és/vagy gyógyítására alkalmas gyógyászati vagy

10 gyógykozmetikai készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű hatóanyagot orálisan alkalmazható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 15 hogy az (I) képletű vegyületet topikusan alkalmazható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet parenterálisan alkalmazható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

HU 208 072 Β