HU207865B - Process for producing 3-exomethylene-cephame derivatives - Google Patents
Process for producing 3-exomethylene-cephame derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU207865B HU207865B HU884578A HU457888A HU207865B HU 207865 B HU207865 B HU 207865B HU 884578 A HU884578 A HU 884578A HU 457888 A HU457888 A HU 457888A HU 207865 B HU207865 B HU 207865B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- cepham
- cephem
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képletű 3-exometilén - a képletben
A jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport:
B jelentése karboxilcsoport vagy annak sója, illetve védett karboxilcsoport; és n értéke 0, 1 vagy 2 lehet előállítására.
Ezek a 3-exometilén-cefám-származékok - a vegyületeket a továbbiakban 3-metilén-cefám-származékoknak nevezzük - különböző, gyógyászatilag hasznosítható, félszintetikus antibiotikumok köztitermékei. Például a 3-metilén-cefám-l-oxidok (ezeket 3-metilén1-oxo-cefám-vegyiileteknek is nevezik) átalakíthatok 7-ADCA-, azaz 7-amino-dez(acetil-oxi)-cefalosporánsav- és 7-ACA-, vagyis 7-amino-cefalosporánsavszármazékokká, valamint más, 3-[(acil-oxi)-metil]-, illetve 3-[(heteroaril-tio)-metil]-cefalosporin-származékokká. Némelyik ezek közül a származékok közül közvetlenül hasznosítható gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, másokat pedig további kémiai átalakítással tehetünk gyógyászati felhasználásra alkalmassá.
Több szintézisút is ismeretes a 3-metilén-cefám-vegyületek előállítására, azonban ezek csaknem kizárólag a 3-metilén-cefám-szulfidok előállítására korlátozódnak.
A 4354022 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban isn:; rtetett eljárás szerint a 3-metílén-cefám-szulfoxidokat többek között úgy állítják elő, hogy egy 3-(halogén-metil)-3-cefám-szulfidot valamilyen fém, például cink, ón vagy vas és bizonyos ammóniumsók, így ammónium-halogenidek, ammónium-karbonát és ammónium-acetát keverékével reagáltatnak. Megjegyzendő, hogy a 3-(haIogén-metil)-3-cefám-vegyületek közül példát csak a klór-metil-származékra adnak meg.
Egy másik közleményben [Chem. Pharm. Bull., 36 528-591 (1988)] leírják a 7-amino-3-metilén-cefám-4karbonsav előállítását, miszerint a megfelelő 3-{[(5metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-3-cefém-vegyületet cinkkel, savas vizes, vagy vízmentes semleges közegben redukálják.
Más ismert eljárások szerint a 3-metilén-cefámszulfidok előállíthatok 3-[(acetil-oxi)-metil]-, 3-merkapto-metil- és 3-(karbamoil-oxi)-cefém-szulfidokból.
A 3-metilén-l-oxo-cefám-származékok előállítására is találunk példát az irodalomban [Synth. Comm., 16, 649-652 (1986)]. E szerint a megfelelő 3-[(acetiloxi)-metil]-cefám-vegyületet aktivált cinkporral és ammónium-kloriddal redukálják.
A jelen találmány tárgyát képező új eljárás jó kitermeléssel, nagy tisztaságú 3-metilén- és 3-(halogén-metilén)-cefám-vegyületek előállítását teszi lehetővé.
Azt találtuk ugyanis, hogy meglepő módon, ezek a 3-metilén-cefám-vegyületek a megfelelő 3-(foszfoniometil)-3-cefám-származékokból nagyon előnyösen állíthatók elő.
A találmány tárgya eszerint eljárás a (2) általános képletű 3-(foszfónio-metil)-3-cefám-származékok - a; képletben az A, B és n szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésűek, Y jelentése halogénatom, Z jelentése hidrogénatom vagy Y jelentésével azonos, R,, R2 és R3 pedig azonos vagy különböző alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent - átalakítására a megfelelő (1) általános képletű 3-metilén-, illetve 3-(halogén-metil)cefám-származékokká, amelyek képletében, A, B jelentése, valamint« értéke a fenti.
A definíció szerinti védett aminocsoport alatt jelen leírásban olyan aminocsoport értendő, ; aely egy megfelelő, a cefalosporin-, illetve penicillin niában a 7-, illetve 6-helyzet megvédésére általánosan alkalmazott védőcsoporttal van szubsztituálva, például acil-amino-, fenil-(rövid szénláncú alkil)-amino-, (ciklo)alkil-amino-, (ciklo)alkilidén-amino-csoport és hasonlók.
Megfelelő acil-amino-csoportok az alifás, aromás és heteroaromás acil-amino-csoportok, amelyeknek az acilcsoport része például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, hexánod-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzoil-, toluolil-, fenilacetil-, fenil-propionil-, fenoxi-karbonil-csoport és még folytathatnánk a sort, lehet.
Jelen találmány oltalmi köre lényegében kiterjed mindazon csoportokra, amelyekről a már említett 4354022 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is beszámolnak, vagy amelyek azoktól eltérőek ugyan, de a cefalosporinok vagy penicillinek kémiájában jártas szakemberek körében ismertek.
Védett karboxilcsoport alatt jelen leírás szóhasználata szerint olyan karboxilcsoportot kell érteni, amely egy megfelelő, a cefalosporin-, illetve penicillinkémiában a 4-, illetve 3-helyzet megvédésére általánosan alkalmazott védőcsoporttal van szubsztituálva. Példaképpen, mint védett karboxilcsoportot említhetjük az észtereket, így a metil-, etil-, propil- vagy butil-, elsősorban a terc-butil-észtert, amely tetszőlegesen szubsztituált is lehet, mint például a 4-nitro-benzil-észtert, a difenil-metil-észtert és hasonlókat. Ismét hivatkozunk a már említett 4354022 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra.
Az (1) általános képletű vegyületek, valamint a kiindulási vegyületek és köztitermékek sóiként a szokásos, nem mérgező sókat tartjuk megfelelőnek; például azokat, amelyeket a fentebb már említett 4354022 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is felsorolnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül jelentősek a 3-metilén-cefám- és 3-metilén1,1-dioxo-cefám-származékok, de mindenekelőtt a 3metilén-l-oxo-cefám- vegyületek.
A találmány értelmében a fenti kémiai átalakítás érdekében akkor járunk el megfelelően, ha egy (2) általános képletű foszfóniumsóhoz adjuk valamilyen szervetlen só vizes szuszpenzióját vagy oldatát, amelynek pH-ját előzetesen valamely 7 feletti értékre állítottuk.
Megfelelő szervetlen sók az ónsók, például az ón(II)- vagy ón(IV)-halogenidek; a sztannitok, például nátrium-sztannit; továbbá a nátrium-, kálium-, alumínium-, bór-, foszfor-, cink és tellursók, különösen a halogenidek, valamint mindezek keverékei. Előnyösek az
HU 207 865 Β ón(II)-kloridok és -bromid, valamint a sztannitok, de mindenekelőtt az ón(II)-klorid.
A szervetlen sókat célszerűen kevés vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd valamilyen erős bázisként viselkedő hidroxidoldattal az elegy pH-ját előnyösen
9-re, vagy ennél nagyobb értékre állítjuk. Az így készített szuszpenziót vagy oldatot adjuk ezután a cefemvázas foszfóniumvegyülethez, amelyet célszerűen valamilyen oldószerben feloldunk. A célnak megfelelő oldószer például elsősorban a tetrahidrofurán, de használhatunk metilén-dikloridot vagy acetonitrilt is. A reakció egyébként erős bázis hatására szervetlen só jelenléte nélkül is végbemegy.
A reakció körülményei nem feltétlenül meghatározóak, az optimális feltételeket kísérleti úton határozhatjuk meg. A hőmérséklet általában 0 °C és az elegy forráspontja közötti tartományba esik, kedvező a 40 °C körüli érték. A reakcióidőt széles tartományban változtathatjuk, általában azonban néhány perc és pár óra közötti időtartam, többnyire 1-2 óra lehet. A termék elkülönítése és tisztítása a szokásos technikai megoldásokkal történhet, például a reakcióelegyet semlegesítjük, vízzel nem vagy rosszul elegyedő oldószerrel az anyagot extraháljuk, mossuk, bepároljuk, ismét feloldjuk és így tovább.
Bázis jelenlétében a foszfóniumsót hordozó szénatom átalakulása axometiléncsoporttá mindenképpen meglepő volt, merthogy inkább foszforánszármazék keletkezésére lehetett számítani.
A (2) általános képletű cefámvázas foszfóniumvegyületek - beleértve a szulfidokat, szulfoxidokat és szulfonokat - tudomásunk szerint újak, és így a találmány lényeges elemét képezik. Ezeket a vegyületeket könnyen előállíthatjuk a megfelelő (3) általános képletű, adott esetben 2-helyzetben halogénatommal szubsztituált 3-(halogén-metil)-3-cefám-vegyület - a képletben az A, Β, Y, Z és n szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek - és valamilyen foszfin alkalmas oldószerben kivitelezett reakciójával. A foszfinok lehetnek többek között trialkil-foszfinok, ahol. az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénhidrogéncsoport; triaril- vagy triaralkil-foszfinok, mindkét esetben beleértve az egy vagy több csoporttal szubsztituált származékokat is, azonban mind közül legkedvezőbb a trifenil-foszfin. A 4-helyzetű karboxilcsoportot alkalmas védőcsoporttal célszerű megvédeni. Oldószerként tetrahidrofurán a legmegfelelőbb. Bár a reakciókörülmények tekintetében nincsenek kritikus paraméterek, akkor járunk el helyesen, ha a reagáltatást kevéssel a szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten, mintegy 40 °C-on, néhány órán át, általában 3 óra hosszat, inért atmoszférában végezzük.
Egy kívánt cefemvázas foszfóniumvegyületet ezenkívül előállíthatunk egy másik hasonló foszfóniumszármazékból úgy, hogy a molekulában egy vagy több csoportot átalakítunk. Például egy 3-(foszfónio-metil)3-cefám-szulfid-származékot előállíthatunk a megfelelő 3-(foszfónio-metil)-3-cefám-szulfoxid-származékból, ha azt például foszfor-trikloriddal reagáltatjuk.
Az előállított cefámvázas foszfóniumvegyületek elkülönítésére és tisztítására a szokásos laboratóriumi módszereket alkalmazhatjuk; ilyenek például a centrifugálás, mosás, szárítás.
A cefemvázas foszfónium-vegyületek közül azok a (2) általános képletű vegyületek a jelentősebbek, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, és Y jelentése brómatom. Különösen fontosak továbbá azok, amelyek képletében a fentieken kívül n értéke 1, és R1( R2, valamint R3 jelentése fenilcsoport.
A kiindulási vegyületek, vagyis az adott esetben
2-helyzetben halogénatommal szubsztituált 3-(halogén-metil)-3-cefám-származékok - beleértve a szulfidokat, szulfoxidokat és szulfonokat - vagy ismert vegyületek, vagy analóg vegyületek előállítására kidolgozott eljárásokkal állíthatók elő. Ezzel kapcsolatban például az EP-A-0 015 629 és az EP-A-0034394 számú leírásokra hivatkozhatunk. Célszerűen 3-(brómmetil)-3-cefám-származékokat használunk kiindulási vegyületként, amelyeket könnyen előállíthatunk például a 3-metil-3-cefám-származékok brómozásával.
Brómozószerként az N-bróm-szukcinimidet részesítjük előnyben, amellyel a brómozást valamilyen nem hidrolizáló oldószerben, például metilén-dikloridban vagy metilén-diklorid és ecetsav elegyében, célszerűen valamilyen iniciátor - e célra legmegfelelőbb a fény alkalmazásával végezzük. N-bróm-szukcinimiddel fény hatására a brómozás alacsony, 0 °C körüli hőmérsékleten, általában néhány perctől pár óráig terjedő időtartam alatt megy végbe. A szokásos reakcióidő 1-4 óra. A reakció folyamán esetleg képződő mellékterméket, nevezetesen a 2-bróm-3-(bróm-metil)-3-cefám-származékot kívánt esetben 2-helyzetben dehalogénezhetjük alkalmas reagens, például valamilyen foszfit, előnyösen tributil-foszfit hozzáadásával. A brómozott terméket, vagyis a 3-(bróm-metil)-3-cefám-vegyületet a szokásos laboratóriumi módszerekkel nyerjük ki, illetve tisztítjuk.
Más, adott esetben 2-helyzetben halogénatommal szubsztituált 3-(halogén-metil)-3-cefám-származékokat hasonló eljárásokkal, amelyek kivitelezése átlagos szakértelmet igényel, állíthatunk elő.
A találmány szerinti eljárás egy lényeges eleme, hogy az (1) általános képletű 3-metilén-származékokat közvetlenül is előállíthatjuk a (3) általános képletű 3(halogén-metil)-3-cefám-származékokból kiindulva a (2) általános képletű foszfóniumvegyületeken keresztül anélkül, hogy az utóbbi köztiterméket izolálnánk. A reakciókörülmények lényegében azonosak az előzőekben az (1) általános képletű vegyületeknek a (2) általános képletű 3-(foszfónio-metil)-3-cefám-származékokból, illetve ezeknek 3-(halogén-metil)-3-cefámszármazékokból történő előállítása kapcsán már részletesen tárgyaltakkal.
Az alábbiakban következő példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak, és semmilyen módon nem tekinthetők korlátozó érvényűnek. Nem végeztünk kísérleteket a hozamok optimalizálása végett.
Az 1-5. példákban néhány, kiindulási anyagként
HU 207 865 Β használt új 3-(bróm-metil)-cefém-származék, a 6-12. példákban a 3-(foszfónio-metil)-cefém-vegyületek előállítását mutatjuk be. A 13-22. példákban ismertetjük a 3-exometilén-cefám-származékoknak a fenti foszfónium-vegyületekből történő előállítását, míg a 23-29. példák a 3-exometilén-cefám-származékok foszfóniumsókon keresztül történő, úgynevezett „one-pot”, azaz egyetlen reakcióedényben, a köztitermék izolálása nélkül kivitelezhető szintézisét mutatják be.
1. példa terc-ButU-{(6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l,1 -dioxo-3-cefám-4-karboxilát} előállítása terc-butil-{(6R,7R)-7~[(fenil-acetil)-amino]-3-metil-í ,1 -dioxo-3-cefám-4-karboxilát}-ból 6 g (14,27 mmól) terc-butil-{(6R,7R)-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-metil-l,l-dioxo-3-cefám-4-karboxilát} ml metilén-dikloriddal készült oldatához száraz nitrogéngáz atmoszférában 3,5 g (19,66 mmól) N-brómszukcinimidet adunk, és 0 °C-on, 26 fénycsővel (Philips 03T; 20 W) besugározva 60 percen át keverjük. Az oldatot ezután vízzel semlegesre mossuk, a vizes fázist egyszer visszamossuk metilén-dikloriddal, majd a szerves fázist egyesítve szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékot kovasavgéíen (Kieselgel H 60) egy preparatív Yobin-Yvon oszlopon kromatografáljuk, amelynek során az eluáiást toluol és etil-acetát 5: 1 arányú elegyével végezzük. A dietil-éterrel eldörzsölt termék 94%-os tisztaságú, tömege 1,43 g.
Infravörös színkép (KBr; cm-1): 3420, 3000, 1790,
1720, 1680, 1600, 1500, 1260, 1230, 1040, 1020,
990, 820, 700 és 680.
PMR-spektrum (360 MHz; CDC13; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 1,54 (s. 9H), 3,64 (s, 2H), 3,72 és 4,08 (ABq, 2H, J = 19,0 Hz), 4,19 és 4,48 (ABq, 2H, J = 10,8 Hz), 4,81 (d, IH, J = 4,6 Hz), 6,13 (dd, IH, J = 4,6 és 10,2 Hz), 6,78 (d, 1H,J = 10,2 Hz), 7,3 (m, 5H).
2. példa (4-Nitro-benzil)-{( lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-[(fenil-acetíl)-amino]-I -oxo-3-cefám-4-karboxilát} előállítása (4-nitro-benzil)-{( 1 S,6R,7R)-7-[(fenilcetil)-amino]-3-metil-I-oxo-3-cefám-4-karboxilát}-ból
100 ml metilén-diklorid és iOO ml ecetsav elegyében feloldunk 1 g (2,1 mmól) (4-nitro-benzil){(IS, 6R,7R)-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-metil-l-oxo-3cefém-4-karboxilát}-ot, zzáadunk 620 mg (3,4 mmól) N-bróm-szukci; űdet, és 4 °C hőmérsékleten, száraz nitrogéngáz akut, 150 W teljesítményű wolframlámpával besugározva 90 percig keverjük az elegyet. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, miközben kevés toluolt adunk hozzá, majd a maradékot hideg nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege: 1,0 g. PMR-spektrum (360 MHz; CF3COOD; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,59 és
4,05 (ABq, 2H, J = 19 Hz), 3,65 (s, 2H), 4,22 (s,
2H), 4,84 (d, 1H,J = 4,5 Hz), 5,31, 5,38 (ABq, 2H,
J = 15,6 Hz), 6,05 (d, IH, J = 4,5 Hz), 7,0-8,2 (m,
9H).
3. példa (4-Nitro-benzíl)-{( IS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7[(fenoxi-aceíil)-ami.no] -1 -oxo-3-cefám-4-karboxilát} előállítása (4-nitro-benzil)-{(lS,6R,7R)-7[(fenoxi-acetil)-amino]-3-metíl-I-oxo-3-cefám-4karboxilát}-ból.
2,6 g (4,27 mmól) 82%-os tisztaságú (4-nitro-benzil)-{(lS,6R,7R)-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-metil-loxo-3-cefám-4-karboxilát} 150 ml metilén-diklorid és 150 ml ecetsav elegyével készült oldatához 1,85 g (10,39 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk, és száraz nitrogéngáz alatt, 0 °C-on, 150 W-os wolframszálas izzóval besugározva, 200 percen át keverjük az elegyet. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, az oldatot mossuk vízzel és foszfát-pufferrel, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter és 40-60 °C forráspontú petroléter elegyével eldörzsölve 2,17 g 67%-os tisztaságú, a címben megnevezett terméket kapunk. A kitermelés 48%.
PMR-spektrum (360 MHz; DMSO-d6; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,81 és 4,02 (ABq, 2H, J = 18,5 Hz), 4,53 és 4,59 (ABq, 2H, J = 9,8 Hz), 4,67 (s, 2H), 5,06 (d, IH, J = 4,4 Hz), 5,48 (s, 2H), 6,11 (d, IH, J = 4,4 és 9,8 Hz), 6,96 és 7,16 (m, 5H), 7,73 és 8,25 (ABq, 4H, J =
8.3 Hz), 8,19 (d, IH, J = 9,8 Hz).
4. példa
Metil-{(IS,6R,7R )-3-(bróm-metil)-7-[ (fenoxi-acetil)-amino]-l -oxo-3-cefám-4-karboxilát} előállítása metil-{(I S,6R,7R)-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-metil-1-oxo-3-cefám-4-karboxi.lát}-ból
2.3 g (6,1 mmól) metiI-{(lS,6R,7R)-7-[(fenoxiacetil)-amino]-3-metil-l-oxo-3-cefám-4-karboxilát} ml metilén-diklorid és 50 ml ecetsavval készült oldatához 1,5 g N-bróm-szukcinimidet adunk, és száraz nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C-on, 150 W teljesítményű wolframlámpával megvilágítva, 60 percen át keverjük az elegyet. Ezután hozzáadunk 0,3 ml tributilfoszfitot és folytatjuk a keverést -5 °C hőmérsékleten további 4 óra hosszat. A reakcióelegyet 500 ml metilén-diklorid és 100 ml víz keverékére öntjük, elválasztjuk a két fázist, a metilén-dikloridos oldatot négyszer 100 ml vízzel mossuk, majd a vizes részt visszamossuk 100 ml metilén-dikloriddal, és végül az egyesített oldószeres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve kapjuk a címben megnevezett terméket, amelynek tömege 2,55 g, és amely 58%-os tisztaságú. A kitermelés 53%.
Infravörös színkép (KBr; cm-1): 3380, 2955, 1790,
1728, 1697, 1599, 1522, 1495, 1435, 1375, 1305,
1240, 1174, 1098, 1065, 1020, 735 és 690. PMR-spektrum (360 MHz; CDCl3-DMSO-d6 3:1; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,81 és 3,90 (ABq, 2H, J = 18,0 Hz), 3,91 (s, 3H); 4,41 és 4,59 (ABq, 2H, J = 10,1 Hz), 4,60 (s,
HU 207 865 Β
2H), 4,99 (d, IH, J = 4,5 Hz), 6,10 (dd, IH, J = 4,5 és 10,1 Hz), 6,9-7,3 (m, 5H), 8,04 (d, IH, J = 10,1 Hz).
5. példa (4-Nitro-benzil)-[(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-(formil-amino)-] -oxo-3-cefám-4-karboxilát] előállítása (4-nitro-benzil)-[(lS,6R,7R)-7-(formil-amino)-3-metil-l-oxo-3-cefám-4-karboxilát]-ból 2 g (5,84 mmól) (4-nitro-benzil)-[(lS,6R,7R)-7(formil-amino)-3-metil-l-oxo-3-cefám-4-karboxilát] 150 ml metilén-diklorid és 150 ml ecetsav elegyével készült oldatához adunk 1,4 g (7,8 mmól) N-brómszukcinimidet, és 0 °C-on, száraz nitrogéngáz alatt, 150 W-os wolframlámpával megvilágítva 60 percig keverjük az elegyet. Ezt követően hozzáadunk 0,2 ml (0,7 mmól) tributil-foszfitot, és -5 °C-on további 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot metilén-diklorid és etil-acetát elegyében oldjuk, vízzel mossuk, és betöményítjük. A kivált kristályokat szűrjük, dietil-éterrel és 40-60 °C forráspontú petroléterrel mossuk, aminek eredményeképpen 1,6 g 79%-os tisztaságú terméket kapunk. A kitermelés 61%.
Infravörös színkép (KBr; cm-1): 3280, 1780, 1730, 1720, 1665, 1522, 1386, 1350, 1260, 1242, 1172, 1030,852,739,696 és 620.
PMR-spektrum (360 MHz; DMSO-d6; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,82 és 3,99 (ABq, 2H, J = 18,6 Hz), 4,52 és 4,62 (ABq, 2H, J = 10,2 Hz), 5,03 (d, IH, J = 4,9 Hz), 5,45 és 5,50 (ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 6,04 (dd, IH, J = 4,9 és 9,8 Hz), 7,73 és 8,25 (ABq, 4H, J = 8,7 Hz), 8,16 (s, IH), 8,44 (d, IH, J = 9,8 Hz).
6. példa (6R,7R )-4-( terc-Butoxi-karbonil)-7-[(fenil-acetil)amino]-l ,1 -dioxo-3-[(trifenil-foszfónio)-metil]-3cefám-bromid előállítása terc-butil-{(6R,7R)-3(bróm-metil)-7-[ (fenil-acetil)-amino]-l ,J -dioxo-3cefám-4-karboxilát}-ból g (2 mmól) terc-butil-{(6R,7R)-3-(bróm-metil)7-[(fenil-acetil)-amino]-l,l-dioxo-3-cefám-4-karboxilát} (1. példa szerinti vegyület), 20 ml tetrahidrofurán és 800 mg (3,1 mmól) trifenil-foszfin elegyét nitrogéngáz alatt, 40 °C-on 3 óra hosszáig kevertetjük. A terméket centrifugálva és dietil-éterrel mosva, majd szárítva, 1,54 g 85%-os tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 91%.
Infravörös színkép (KBr; cm-1): 3400, 2980, 2855, 1800, 1710, 1690, 1500, 1440, 1370, 1335, 1300, 1155,1135,1110,1000, 840, 750,720,692, 540 és 500.
PMR-spektrum (360 MHz; CDC13); tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 1,24 (s, 9H), 3,29 (d, IH, J = 19 Hz), 3,62 (s, 2H), 5,13 és 5,75 (2xt, 2H, J = 14,4 és 14,4 Hz), 5,14 (d, IH, J =
4,5 Hz), 5,49 (dd, IH, J = 19,0 és 5,4 Hz), 6,12 (dd, IH, J = 4,5 és 10,1 Hz), 6,92 (d, IH, J = 10,1 Hz), 7,2-7,8 (m, 20H).
7. példa (JS,6R,7R)-7-[(F enil-acetil)-amino]-4-{[(4-nitrobenzll)-oxi]-karbonil}-l-oxo-3-[ (trifenil-foszfónio)metil]-3-eefám-bromid előállítása (4-nitro-benzil){(lS,6R,7R)-3-(bróm-metU)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l -oxo-3-cefám-4-karboxilát}-ból
447 mg, a 2. példa szerint előállított (4-nitro-benzil)- {(1S ,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l-oxo-3-cefám-4-karboxilát}> 600 mg trifenilfoszfin és 15 ml tetrahidrofurán elegyét 40 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Bepárolva és dietil-étert adva a maradékhoz, a keletkezett csapadékot szűrjük, aminek eredményeképpen 600 mg 57%-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös színkép (KBr; cm-1): 3400, 1795, 1724, 1680, 1520, 1438, 1349, 1255, 1170, 1111, 1030, 853,739,720,690 és 500.
PMR-spektrum (360 MHz; CDC13; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,50 (d, IH, J = 19,4 Hz), 3,60 (s, 2H), 4,84 (dd, IH, J = 19,4 és 4,5 Hz), 4,98 és 5,11 (ABq, 2H, J = 13,3 Hz), 5,10 (d, IH, J = 4,4 Hz), 5,11 és 5,45 (2xt, 2H, J =
14,4 és 14,4 Hz), 6,06 (dd, IH, J = 4,4 és 10,1 Hz), 6,94 (d, IH, J = 10,1 Hz), 7,2-8,3 (m, 14H).
8. példa (IS,6R,7R)-7-[(Fenoxi-acetil)-amino]-4-{[(4-nitrobenzll)-oxi]-karbonil}-!-oxo-3-[ (trifenil-foszfónio)metil]-3-cefám-bromid előállítása (4-nitro-benzil){(1 S,6R,7R )-3-(bróm-metil)-7-[(fenoxi-acetií)-amino]-l -oxo-3-cefám-4-karboxilát}-ból 1,73 g (2 mmól) 67%-os tisztaságú, a 3. példa szerint előállított (4-nitro-benzil)-{(lS,6R,7R)-3-(brómmetil)-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-l-oxo-3-cefém-4-karboxilát} 55 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,58 g (6 mmól) trifenil-foszfint adunk, és az elegyet nitrogéngáz alatt, 40 °C-on, 3 órán át keverjük. Éjszakán át állni hagyjuk, majd dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, aminek következményeként 2,29 g, a címben megnevezett, 59%-os tisztaságú terméket kapunk. A kitermelés: 80%.
Infravörös színkép (KBr; cm-1): 3400, 1800,1725,1700, 1605, 1592, 1524, 1495, 1442, 1390, 1350, 1300, 1245,1175,1114,1070,1035,755,695 és 510.
PMR-spektrum (360 MHz; CDC13; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,51 (d, IH, J = 19,5 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,97 (dd, IH, J = 19,5 és 5,9 Hz), 5,00 és 5,14 (ABq, 2H, J = 13,2 Hz), 5,13 és 5,51 (2xtr, 2H, J = 14,6 és 17,1 Hz), 5,21 (d, IH, J = 4,9 Hz), 6,16 (dd, IH, J = 4,9 és 10,7 Hz), 6,94, 7,02 és 7,29 (m, 5H), 7,44 és 8,18 (ABq, 4H, J = 8,8 Hz), 7,5-7,9 (m, 15H).
9. példa (1 S,6R,7R)-7-[(Fenoxί-acetil)-amino]-4-(metoxikarbonil)-l-oxo-[ (trfrenil-foszfónio)-metil]-3-cefám-bromid előállítása metil-{(lS,6R,7R)-3-(brómmetil)-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-I-oxo-3-cefám-4karboxilát}-ból
1,37 g (1,74 mól) 58%-os tisztaságú, a 4. példában
HU 207 865 Β leírtak szerint előállított metil-{(lS,6R.7R)-3-(brómmetil)-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-l-oxo-3-cefám-4-karboxilát), 1,18 g (4,5 mmól) trifenil-foszfin és 15 ml tetrahidrofurán elegyét 40 °C-on 3 óra hosszat keverjük. Ezután dietil-étert adunk az elegyhez, és a keletkezett csapadékot centrifugálással elkülönítjük. Ilyen módon 1,93 g 64%-os tisztaságú cím szerinti terméket kapunk. Akitermelés: 99%.
Infravörös színkép (KBr; cm1): 3390, 1795, 1720, 1691, 1530, 1490, 1438, 1370, 1297, 1260, 1240, 1170, 1110, 1028, 750, 720,690 és 500.
PMR-spektrwn (360 MHz; CDC13; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,56 (s, 3H), 3,57 (d, IH), J = 19,0 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,88 (dd, IH, J = 19,0 és 5,9 Hz), 5,09 és 5,52 (2xt, 2H, .1 =
14,6 és 17,1 Hz), 5,20 (d, IH, J = 4,9 Hz), 6,13 (dd, IH, J = 4,9 és 10,3 Hz), 6,93, 7,02 és 7,29 (m. 5H), 7,5-8,0 (m, 15H).
10. példa (lS,6R,7R)-4-[(Difenil-metoxi)-karbonil]-7-(formil-amino)-] -oxo-3-[(trifenil-foszfónio)-metil]-3cefám-bromid előállítása (difenil-metil)[(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil-7-(formil-amino)-loxo-3-cefám-4-karboxilát]-ból 2 g (2,94 mmól) 74%-os tisztaságú (difenil-metil)[(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-(formil-amino)- 1-oxo3-cefám-4-karboxilát] (lásd 3 769277 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), 3 g trifenilfoszfin és 50 ml tetrahidrofurán elegyét nitrogéngáz alatt, 40 °C-on, 16 órán át keverjük. Dietil-étert adva az elegyhez 2,97 g 73%-os tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk. A kitermelés: 73%.
Infravörös színkép (KBr: cm-1): 3400, 3060, 2970, 2860, 1795, 1690, 1500, 1460, 1370, 1250, 1160, 1110,745,690 és 500.
PMR-spektrum (360 MHz; CDC13; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,60 (d, IH, J = 19,1 Hz), 4,97 (dd, IH, J = 19,1 és 5,4 Hz), 5,17 és 5,49 (2xt, 2H, J = 14,7 és 14,1 Hz), 5,21 (d, IH, J = 4,9 Hz), 6,14 (dd, IH, J = 4,9 és 10,3 Hz), 6,48 (s, IH), 7,02 (d, IH, J = 10,3 Hz), 7,1-7,9 (m, 25H), 8,17(s, IH).
11. példa (IS,6R,7R)-4-(terc-Butoxi-karboml)-7-[(feníl-acetil)-amino]-I-oxo-3-[( trifenil-foszfónio )-metil]-3cefám-bromid előállítása terc-butil-{(IS,6R,7R)-3(bróm-metil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l -οχο-3-cefám-4-karboxilát}-ból
24,2 g (44,6 mmól) 89%-os tisztaságú terc-butil{(IS, 6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-[(fenil-acetil-l -oxo-3cefám-4-karboxilát)-ot 250 ml tetrahidrofuránban 40 “C-ra melegítünk. Beadagolunk 14,4 g (55 mmól) trifenil-foszfint, 2 óra hosszat keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 250 ml dietil-étert. A kivált csapadékot szűrjük, mossuk dietil-éterrel és szárítjuk, aminek eredményeképpen 37,3 g 84%-os tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk. A kitermelés: 94%.
Infravörös színkép (KBr; cm'1): 1795, 1710, 1690,
1620, 1505, 1445, 1365, 1310, 1280, 1265, 1160.
1115, 1040, 1005, 840, 745, 725 és 700. PMR-spektrum (360 MHz; CDC13; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard: δ ppm): 1,23 (s, 9H),
3,41 (dd, IH, J = 18,7 és 2,0 Hz), 3,58 (s, 2H), 4,87 (dd, IH, J = 18,7 és 5,4 Hz), 4,95 (d, IH, .1 =
5,0 Hz), 5,14 (dd, IH, J = 14,4 és 17,6 Hz), 5,48 (dd, IH, J = 14,4 és 13,7 Hz), 6,06 (dd, 1H, J = 5,0 és 10,1 Hz), 6,76 (d, IH. J = 10,1 Hz), 7,2-7,9 (m, 20H).
12. példa (6R,7R)-4-(terc-Butoxi-karbonil)-7-((fenil-acetil)atnino] -3-[(trifenil-foszfónio )-metil]-3-cefám-bromid előállítása (lS,6R,7R)-4-(terc-butoxi-karbonil)-7-[(fenil-acetil)-amino-l-oxo-3-[(trifenil-foszfónio )-metil]-3-cefám.-bromidból
1,85 g (2,23 mmól), a 12. példa szerinti (1S,6R,7R)4-(terc-butoxi-karbonil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l-oxo3-[(trifenil-foszfónio)-metil]-3-cefám-bromidot 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 0 “C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,35 ml (4 mmól) foszfor-trikloridot. A tiszta éles reakcióelegyhez 30 perc múlva 20 ml vizet adunk. 4 N nátrium-hidroxid-oldattal a pH-ját 5-re állítjuk, és ezen a pH-értéken tartva további 45 percen át keverjük. Ezt követően 20 ml etil-acetáttal összerázzuk, a vizes részt mossuk még kétszer 10 ml etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist magnézium-acetáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot eldörzsölve és szárítva, 1,73 g 82%-os tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk. Akitermelés: 87%.
Infravörös színkép (KBr; cm’1): 1786, 1710, 1676,
1630, 1540, 1445, 1380, 1310, 1280, 1160, 1115,
1010, 845, 730 és 700.
PMR-spektrum (360 MHz, CDC13; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard: δ ppm): 1,22 (s, 9H), 3,10 (dd, IH, J = 18,9 és 2,1 Hz), 3,98 (dd, IH, J = 18,9 és 5,9 Hz), 3,63 és 3,70 (ABq, 2H, J =
14,7 Hz), 4,79 (d, IH, J = 4,6 Hz), 5,01 és 5,29 (2xtr, 2H, J = 14,6 és 14,7 és 13,9 Hz), 5,62 (dd, IH, .1 = 4,6 és 8,8 Hz), 7,1-7,8 (m, 20H).
13. példa terc-Butil-{( IS,4R,7R)-7-[(fenil-acetil)-amino]-3metilén-1,1 -dioxo-cefám-4-karboxilát} előállítása (6R.7R )-4-( terc-butoxi-karbonil)-7-[ (fenil-acetil)amino]-1,1 -dioxo-3-[ (trifenil-foszfónio)-metil]-3cefám-bromidból
385 g ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vizes szuszpenziójának pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk, majd hozzáadjuk 765 mg (0,85 mmól) 85%-os tisztaságú, a 7. példa szerint előállított (6R,7R)-4-(tercbutoxi-karbonil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l,l-dioxo-3[(trifeníI-foszfónio)-metiI]-3-cefám-bromidhoz, amelyet előzőleg 15 ml tetrahidrofuránban felszuszpendáltunk. A reakcióelegyet 90 percen keresztül 40 °C-on keverjük, miközben a pH-ját 9-es értéken tartjuk, majd a reakcióidő leteltével a pH-t 7-re állítva, etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot feloldva acetonban és az oldat1
HU 207 865 Β hoz dietil-étert, valamint 40-60 °C forráspontú petrolétert adva 510 mg, a címben megnevezett terméket kapunk, amely a PMR-spektrum tanúsága szerint 25% kiindulási vegyületet tartalmaz. A kitermelés: 45%.
14. példa (4-Nitro-benzil)-{(lS,4R,6R,7R)-7-[(fenil-acetil)am.ino]-3-metilén-]-oxo-cefám-4-karboxilát} előállítása (lS,6R,7R)-7-[ (fenil-acetil)-amino]-4{[(nitro-benzil)-oxi]-karbonil}-l-oxo-3-[ (trifenilfoszfónio)-metil]-3-cefém-bromidból 262 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vizes szuszpenziójának pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal
9,5-re állítjuk, és hozzáadjuk 548 mg (0,38 mmól) 57%-os tisztaságú, a 8. példában leírtak szerint előállított (lS,6R,7R)-7-[(fenil-acetil)-amino]-4-{[(4-nitro-benzil)-oxi]-karbonil}- l-oxo-4-[(trifenil-foszfónio)metil]-3-cefém-bromid 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet 40 °C-on kevertetjük 90 percig, majd a pH-ját 7-re állítva etil-acetátra öntjük. Elválasztás után a szerves fázist négyszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, a vizes oldatokat visszamossuk etil-acetáttal, és az egyesített oldószeres fázist bepároljuk. A címben megnevezett vegyületet úgy kapjuk meg, hogy a párlási maradékot feloldjuk acetonban, dietil-étert, valamint 40-60 °C forráspontú petrolétert adunk hozzá és centrifugáljuk. A termék szerkezetét NMR-spektroszkópiás úton bizonyítottuk. PMR-spektrum (360 MHz; DMSO-d6; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,51 és 3,64 (ABq, 2H, J = 15,6 Hz), 3,71 és 3,89 (ABq, 2H, J =
14,4 Hz), 5,01 (d, IH, J = 4,5 Hz), 5,32,5,39 és 5,72 (3xs, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,1-8,3 (m, 10H).
75. példa (4-Nitro-benzil)-{(lS,4R,6R,7R)-7-[(fenoxi-acetil)aminoJ-3-metilén-l-oxo-cefám-4-karboxilát} előállítása (lS,6R,7R)-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-4{[ (4-nitro-benzll)-oxi]-karbonÍl}-l -oxo-3-[(trifenllfoszfónio)-metil]-3-cefém-bromidból 385 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vízzel készült szuszpenzióját, amelynek a pH-ját előzetesen 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítottuk, hozzáadjuk 840 mg (0,59 mmól) 59%-os tisztaságú, a 9. példa szerinti (IS ,6R,7R)-7-[(fenil-acetil)-amino]-4- {[(4-nitrobenzil)-oxi]-karbonil}-l-oxo-3-[(trifenil-foszfónio)metil]-3-cefém-bromid és 15 ml tetrahidrofurán elegyéhez. 90 percnyi 40 °C-on és 9-es pH-η folytatott keverés után a reakcióelegyet etil-acetátra öntjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk acetonban. A dietil-éter és 40-60 °C forráspontú petroléter hozzáadásakor keletkező csapadékot centrifugálva 330 mg terméket kapunk. A vegyület szerkezetét NMR-spektroszkópiás módszerrel igazoltuk. PMR-spektrum. (360 MHz; DMSO-d6; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,77 és 3,97 (ABq, 2H, J = 14,4 Hz), 4,67 (s, 2H), 5,12 (d, IH, J = 4,4 Hz), 5,34, 5,53 és 5,67 (3xs, 3H), 5,42 (s, 2H), 5,84 (dd, IH, J = 4,4 és 10,2 Hz), 6,9-8,3 (m, 10 Hz).
16. példa
Metil-{(1 S,4R,6R,7R )-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-3metilén-1 -oxo-cefám-4-karboxilát} előállítása (1S,6R,7R )-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-4-( metoxikarbonil)-] -oxo-3-[( trifenil-foszfónio)-metil]-3-cefém-bromidból
385 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vízzel készült szuszpenziójának pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal
9,5-re állítjuk, és hozzáadjuk 720 mg (0,64 mmól), 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendált, 64%-os tisztaságú (lS,6R,7R)-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-4-(metoxikarbonil)-l-oxo-3-[(trifenil-foszfónio)-metil]-3-cefémbromidhoz, amelyet a 10. példában leírtak szerint állíthatunk elő. A reakcióelegyet 40 °C-on 90 percen keresztül kevertetjük, majd a pH-ját, amelyet a reagáltatás alatt 9 értéken tartottunk, 7-re állítjuk. Ezután etil-acetáttal összerázzuk az elegyet, a szerves fázist négyszer egymás után vízzel, majd sóoldattal mossuk, a vizes oldatokat visszamossuk etil-acetáttal, és végül az oldószeres fázist egyesítve bepároljuk. A maradékot feloldjuk acetonban és az oldathoz dietil-étert, valamint 40-60 °C forráspontú petrolétert adva eentrifugálással kapjuk a címben megnevezett terméket. A vegyület szerkezetét NMR-spektroszkópiás úton igazoltuk.
PMR-spektrum (360 MHz; DMSO-d6; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,70 (s, 3H), 3,79 és 3,93 (ABq, 2Η, J = 14,2 Hz), 4,62 (s, 2H), 5,11 (d, IH, J = 4,4 Hz), 5,34, 5,41 és 5,71 (3xs, 3H), 5,80 (dd, IH, J = 4,4 és 10,2 Hz), 6,97,6 (m, 5 Hz), 8,27 (d, IH, J = 10,2 Hz).
17. példa (Difenil-metil)-[(lS,4R,6R,7R)-7-(formil-amlno)-3metilén-1 -oxo-cefám-4-karboxilát] előállítása (lS,6R,7R)-4-[(difentt-metoxi )-karbonil]-7-(formilamino)-l -oxo-3-[ (trifenil-foszfónio)-metil]-3-cefém-bromidból
385 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vizes szuszpenziójának pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal
9,5-re állítjuk, és hozzáadjuk 765 mg (0,73 mmól) 73%-os tisztaságú, a 11. példa szerinti (lS,6R,7R)-4[(difenil-metoxi)-karbonil]-7-(formil-amino)-l-oxo-3[(trifenil-foszfónio)-metil]-3-cefém-bromid 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. 9-es pH-n tartva a reakcióelegyet 90 percen át 40 °C-on kevertetjük, majd a pH-ját 7-re állítjuk és 100 ml etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, a vizes részt visszamossuk etil-acetáttal, majd az oldószeres fázisokat egyesítve bepároljuk. A maradékot feloldjuk acetonban és dietil-étert, valamint 40-60 °C forráspontú petrolétert adunk hozzá. Centrifugálással 260 mg terméket különítünk el, amely trifenil-foszfín-oxid és a címben megnevezett vegyület keveréke, 53,4%-os mennyiségben tartalmazva az utóbbit. Akitermelés: 45%.
18. példa terc-Butil-{(lS,4R,6R,7R)-7-[(fenil-acetil)-amino]3-metilén-1-oxo-cefám-4-karboxilát} előállítása (1S.6R.7R )-4-( terc-butoxi-karbonil)-7-[ (fenil-ace7
HU 207 865 Β til)-amino]-] -oxo-3-[ (trifenil-foszfónio)-metíl]-3cefém-bromidból ón(II)-klorid-víz (1/2) jelenlétében
750 mg (0,84 mmól), a 12. példa szerinti, 84%-os tisztaságú (lS,6R,7R)-4-(terc-butoxi-karbonil)-7[(fenil-acetil)-amino]-l-oxo-3-[(trifenil-foszfónio)metil]-3-cefém-bromid 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 385 mg ón(II)klorid-víz (1/2) 5 ml vizes szuszpenzióját, amelynek a pH-ját előzőleg 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítottuk. A reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, és n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9 értéken tartva a pH-ját, 20 percen át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet és pH 7-re semlegesítjük, majd 60 ml etil-acetátra öntjük. Elválasztva a vizes fázist, háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint 96%-ban a címben megnevezett vegyületet tartalmazza, szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk acetonban, és az oldatból a terméket dietil-éter, valamint 40-60 °C forráspontú petroléter hozzáadásával kicsapjuk. A centrifugálással elkülönített, majd kimosott és megszárított termék 68%-os tisztaságú, tömege 470 mg. A kitermelés: 94%.
19. példa terc-Butil-{( lS,4R,6R,7R)-7-[(fenil-acetil)-anúno]3-mctilén-l -oxo-cefám-4-karboxilát} előállítása (lS,6R,7R)-4-(terc-butoxi-karbonil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l -oxo-4-[(trifenil-foszfónio)-metil]-3cefém-bromidból
A) A 18. példában leírt eljárást ón(II)-klorid-víz (1/2) hozzáadása nélkül megismételjük, A reagáltatást órán át, 35 ’C-on, az elegy pH-ját 9-es értéken tartva végezzük. Az oldatban meghatározva a kitermelés 39%. A szokásos módon eljárva, 200 mg 20%-os tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Az izolált termékre számított kitermelés: 12%.
B) A 18. példában leírt eljárást megismételjük, azonban a reakcióelegyhez ón(II)-klorid—víz (1/2) helyett 400 mg ón(IV)-bromidot adunk. 35 ’C-on 90 percnyi reagáltatás után az oldatban mért hozam 92%, a címben megnevezett vegyületre számolva, amelynek 540 g-nyi mennyiségét tudjuk kinyerni. A termék 55%-os tisztaságú. Az izolált termékre számítva a kitermelés: 87%.
C) A 18. példában bemutatott eljárást megismételjük, azonban a reakcióelegyhez ón(II)-klorid—víz (1/2) helyett 0,2 ml ón(IV)-kloridot adunk. A reagáltatást 35 ’C-on 2 óra hosszat folytatjuk, amikor is az oldatban meghatározva, a cím szerinti vegyület hozama: 82%. Izolálva a terméket, 370 mg 70%-os tisztaságú anyagot kapunk, amelynek alapján a kitermelés: 76%.
D) A 18. példában leírt eljárást megismételjük, azonban ón(II)-klorid-víz (1/1) helyett 250 mg dinátrium-hidrogén-foszfátot adunk a reakcióelegyhez. 35 ’C-on 2 órán át folytatva a reagáltatást, az oldatban mért kitermelés: 88%. A szokásos módon feldolgozva a reakcióelegyet. 360 mg 77%-os tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Az izolált termékre számított kitermelés: 82%.
E) A 18. példában megadott eljárást ismételjük, azonban ón(II)-klorid—víz (1/2) helyett a reakcióelegyhez egy nátrium-sztannitot tartalmazó párlási maradékot adunk, amelyet úgy állítunk elő, hogy 450 mg ón(II)-klorid—víz (1/2) és 80 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét szárazra pároljuk. A kapott 800 mg tömegű maradékból 680 g-ot adunk a kiindulási vegyület tetrahidrofurános szuszpenziójához, és 40 °C-on 1 óra hosszat reagáltatjuk. Ilyen módon 570 mg 48%os tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk, és az izolált anyagra számított kitermelés: 80%.
F) A 18. példában leírt eljárást megismételjük, azonban ón(II)-klorid helyett „in situ” előállított nátrium-sztannittal végezzük a reagáltatást. Eszerint úgy járunk el, hogy a cefem-bromid-származék 750 mg-nyi mennyiségét 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és hozzáadjuk 385 mg ón(ll)-klorid-víz (1/2), valamint 100 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldatát, amelynek pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal előbb 9-re állítjuk. A reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük, és 1 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 9-es értéken tartva a pH-ját, 90 percig keverjük. Szobahőmérsékletre hűtve az elegyet, 7-es pH-ra semlegesítjük és összerázzuk 60 ml etil-acetáttal. A nem elegyedő fázisokat szétválasztjuk, a vizes részt háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk. Az oldatot, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint a címben megnevezett vegyületet 92%-os tisztaságban tartalmazza, szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk acetonban, és a terméket dietil-éterrel, illetve 40-60 ’C-on forró petroléterrel kicsapjuk. Centrifugálva, mosva, majd szárítva, a cím szerinti termék tömege 490 mg, tisztasága 61%. A kitermelés 88%.
G) A 18. példában leírtak szerint járunk el, azonban ón(II)-klorid-víz (1/2) helyett 175 mg nátrium-bromidot adunk a reakcióelegyhez. 2 órán át 35 ’C-on reagáltatva az anyagokat, az oldatban mért kitermelés 86%. Feldolgozva a reakcióelegyet, 360 mg 51%-os tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Az izolált termékre számított kitermelés 79%.
H) A 18. példában közölt eljárást ismételjük meg olyan módon, hogy ón(II)-klorid-víz (1/2) helyett 100 mg nátrium-kloridot adunk a reakcióelegyhez. 35 ’C-on 90 percnyi reagáltatás után az oldatban mért kitermelés 86%. A szokásos módon 610 mg 44%-os tisztaságú, cím szerinti terméket különíthetünk el. A kitermelés az izolált vegyületre 79%.
I) A 18. példában közölt eljárást ismételjük meg, azonban ón(II)-klorid-víz (1/2) helyett 230 mg alumínium-kloridot alkalmazunk reagensként. 40 ’C-on 90 percig reagáltatva az anyagokat, az oldatban mért kitermelés 83%. A reakcióelegyet feldolgozva, 600 mg 46%-os tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk, amelynek alapján a kitermelés: 81%.
J) A 18. példában leírtak szerint járunk el, azonban ón(II)-klorid—víz (1/2) helyett 0,14 ml bór-trikloridot
HU 207 865 Β adunk a reakcióelegyhez. 2 órán át 35 °C-on reagáltatva az anyagokat, az oldatban mért kitermelés 77%. A címben megnevezett vegyületet elkülönítve, annak tömege 370 mg, tisztasága 67%. A kipreparált anyagra számított kitermelés: 67%.
K) A 18. példában leírtak szerint járunk el, azonban ón(II)-klorid-víz (1/2) helyett 0,14 ml foszfor-trikloridot adunk a reakcióelegyhez. A reagáltatást 35 °Con 2 órán át folytatjuk, aminek eredményeként az oldatban mért kitermelés 84%. A szokásos módon feldolgozva az elegyet, 380 mg 73%-os tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Az izolált termékre számított kitermelés: 82%.
L) A 18. példában bemutatott eljárást ismételjük meg, azonban ón(II)-klorid-víz (1/2) helyett 250 mg cink-kloridot adunk a reakcióelegyhez. 40 °C-on 90 percnyi reakcióidő után az oldatban a termék mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiával meghatározva, a kitermelés: 88%. A kipreparált, cím szerinti vegyület tömege: 531 mg, tisztasága 53%. A kitermelés: 82%.
M) A 18. példában megadottak szerint járunk el, azonban ón(II)-klorid-víz (1/2) helyett 435 mg tellurtetraklorid jelenlétében végezzük a reagáltatást 30 °C hőmérsékleten, 2 órán át. Az így kapott, cím szerinti vegyület tömege 302 mg, tisztasága 48%. A kitermelés 57%.
N) A 18. példában leírtak szerint járunk el, azonban a reagenst úgy készítjük, hogy 385 mg ón(II)-klorid— víz (1/2) 5 ml vizes szuszpenzióját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 12-re lúgosítjuk, és a beadagolás előtt 15 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 40 °C-ra melegítjük, és a pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10,5 értéken tartjuk 45 percen át, mialatt a keverést folytatjuk. Az elegyet etil-acetátra öntjük, pH 7-re semlegesítjük és a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk acetonban és dietil-étert, valamint 4060 °C forráspontú petrolétert adunk hozzá. A kivált szilárd termék a címben megnevezett vegyület, amelynek tömege szárítás után 500 mg, tisztasága 68%, A kitermelés: 100%.
20. példa terc-Butil-{( 1 S,4R,6R,7R )-7-[ (fenil-acetil )-amino]3-metilén-1 -oxo-cefám-4-karboxilát} előállítása (lS,6R,7R)-4-(terc-butoxi-karbonil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l-oxo-3-[ (trifenil-foszfónio)-metil]-3cefém-bromidból
A) 750 mg (0,84 mmól) 84%-os tisztaságú, all. példa szerint előállított (lS,6R,7R)-4-(terc-butoxi-karbonil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-1 -oxo-3-[(trifenil-foszfónio)-metil]-3-cefém-bromidot feloldunk 15 ml acetonitrilben, és hozzáadjuk 385 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vízzel készült szuszpenzióját, amelynek pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-re állítjuk. A reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük, és miközben a pHját 1 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 9 értéken tartjuk, 90 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten hűtjük. Centrifugálás után a maradékot etil-acetáttal kétszer extraháljuk, és az extraktumot, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint 66% cím szerinti vegyületet tartalmaz, sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk és dietil-étert, valamint 40-60 °C forráspontú petrolétert adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot elkülönítve 56%-os hozammal kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek tömege 540 mg, tisztasága: 35%.
B) 1,5 g (1,68 mmól) 84%-os tisztaságú, 11. példa szerinti (lS,6R,7R)-4-(terc-butoxi-karbonil)-7-[(fenilacetil)-amino]-l-oxo-3-[(trifenil-foszfónio)-metil]-bromid 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához adjuk 770 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 10 ml vizes szuszpenzióját, amelynek pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. A reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük és 90 percen át keverjük, miközben 1 n nátrium-hidroxidoldat adagolásával a pH-t 9-es értéken tartjuk. Ezután etil-acetátra öntve az elegyet, az oldószeres fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk acetonban, petrolétert adunk hozzá, majd a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük és megszárítjuk. Az így kapott, cím szerinti vegyület tömege: 1,08 g, tisztasága21%. Akitermelés: 33%.
21. példa terc-Butil-{(4R,6R,7R )-7-[ (fenil-acetil)-amino]-3metilén-cefám-4-karboxilát} előállítása (6R,7R)-4(terc-butoxi-karbonil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-3[ (trÍfenil-foszfónio)-metil]-3-cefém-bromÍdból 729 mg (0,79 mmól) 79%-os tisztaságú (6R,7R)-4(terc-butoxi-karbonil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-[(trifenil-foszfónio)-metil]-3-cefém-bromid és 15 ml tetrahidrofurán elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben beadagoljuk 385 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vízzel készült szuszpenzióját, amelynek a pH-ját előzőleg 9-re állítjuk. A hőmérsékletet 40 °C-ra emeljük, és a pH-t 9-9,5 értéken tartva folytatjuk a keverést 90 percen át. A reakcióelegyet ezután etil-acetátra öntjük, a rétegeket különválasztjuk, és a keletkezett, cím szerinti vegyület mennyiségét a szerves fázisban meghatározzuk. A kitermelés: 95%.
22. példa terc-Butil-{(4R,6R, 7R )-7-[ (fenil-acetil)-amino]-3metilén-cefám-4-karboxilát} előállítása terc-butil{(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l-oxo-3-cefém-4-karboxilát}-ból 5 g (9,2 mmól) 89%-os tisztaságú terc-butil{(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-[(fenil-acetil)-amino]1-oxo-3-cefém-4-karboxilát} 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, 40 °C-on 4 g (15,3 mmól) trifenil-foszfint adunk. Miközben az oldatot 40 “C-on folyamatosan keverjük, fokozatosan kiválik a foszfóniumsó, fehér csapadék formájában. 2 óra elteltével a szuszpenziót 2 °C-ra hűtjük és 1,3 g (14,9 mmól) foszfor-trikloridot adunk hozzá. 90 percen át 2 °C-on keverjük az elegyet, majd a tiszta oldatot pH
9,5-re lúgosítjuk 4 n nátrium-hidroxid-oldattal, és folytatjuk a kevertetést 30 °C hőmérsékleten további
HU 207 865 Β percig. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1 n sósavval 6,8-ra állítjuk, két részletben, összesen 400 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, toluol és butilacetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezve az eluálást. Ilyen módon két frakciót különítünk el, amelyek közül a másodikat szárazra párolva és dietil-éterrel eldörzsölve, 50%-os hozammal, 1,81 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös színkép (KBr; cm-1): 3300, 1780, 1742, 1670, 1550, 1382, 1340, 1280, 1160, 940, 735 és 710.
PMR-spektrum (360 MHz; CDC13; tetrametil-sziián belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 1,45 (s, 9H), 3,15 és 3,63 (2xd, 2H, J = 13,2 Hz), 3,61 (s, IH), 4,92 és 5,17 (3s, 3H), 5,36 (d, IH, J = 4,3 Hz), 5,64 (d, IH, J = 4,3 Hz), 6,34 (d, IH, J = 9,6 Hz), 7,30 (m,5H).
23. példa terc-Butil-{(IS,4R,6R,7R)-7-[(fenil-acetil)-aminol3-metilén-1 -oxo-cefám-4-karboxilát} előállítása terc-butil-{(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-[(fenilacetil)-am.ino]-l-oxo-3-cefém-4-karboxilát}-ból
150 ml tetrahidrofuránban feloldunk 3,85 g (7,01 mmól) terc-butil-{(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7[(fenil-acetil)-amino]-l-oxo-3-cefém-4-karboxilát}-ot, és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 3,9 g (15 mmól) trifenilfoszfint. Az elegyet 3 óra hosszat 40 ’C-on keverjük, majd hozzáadjuk 3,85 g ón(II)-klorid 50 ml vizes szuszpenzióját, amelynek a pH-ját előbb 4 n nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Folytatjuk a keverést további 90 percen át, miközben az elegy pH-ját 9,5 értéken, a hőmérsékletét pedig 40 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet 200 ml etil-acetáttal összerázzuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes részt háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mosva, és az oldatban a címben megnevezett vegyület mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiával meghatározva, a kitermelés 98%-nak adódik. Az oldatot vákuumban bepároljuk kisebb térfogatra, aktív szénnel derítjük, szűrjük és szárazra pároljuk, majd a maradékot metilén-dikloridban oldjuk. Az oldathoz 40-60 °C forráspontú petrolétert adva, majd a keletkezett csapadékot szűrve, mosva és szárítva, 6,31 g 41,5%-os tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk. A kitermelés: 93%.
24. példa terc-Butil-{( lS,4R,6R,7R)-7-[(fenil-acetil)-amino] 3-metilén-l -oxo-cefám-4-karboxilát} előállítása terc-butil-{( IS,6R,7R)-7-[(2-bróm-2-fenil-acetil)amino]-3-(bróm-metil)-l-oxo-3-cefém-4-karboxilát}-ból ml tetrahidrofuránban felszuszpendálunk
565 mg terc-butil-{(lS,6R,7R)-7-[(2-bróm-2-fenil-acetil)-amino]-3-(bróm-metil)-l-oxo-3-cefem-4-karboxilát}-ot, és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 720 mg trifenil-foszfint, 2 óra hosszat 40 ’C-on kevertetjük az elegyet, majd beadagoljuk 385 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) ml vízzel készült szuszpenzióját, amelynek 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk be a pH-ját, 90 percen át folytatjuk a keverést, miközben az elegy pH-ját 9,5 értéken, a hőmérsékletét pedig 40 ’C-on tartjuk. Ezt követó'en a reakcióelegyet etil-acetátra öntjük, a nem elegyedő rétegeket szétválasztjuk és a vizes részt háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített, szerves fázist sóoldattal mossuk. A címben megnevezett vegyületre számított kitermelés az oldat nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise alapján: 30%. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk acetonban, és dietil-étert, valamint 40-60 ’C forráspontú petrolétert adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk, aminek eredményeképpen 750 mg 15%-os tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk. A kitermelés: 27%.
25. példa terc-Butil-{(IS,4R,6R,7R)-7-[(fenil-acetil)-amino]3-metilén-J ,1 -dioxo-cefám-4-karboxilát} előállítása terc-butil-{(6R,7R)-3-( bróm-metil)-7-[(fenil-acetil )-amino]-I,1 -dioxo-3-cefém-4-karboxilát}-ból ml tetrahidrofuránban feloldunk 240 mg (0,48 mmól), az 1. példa szerinti terc-butil-((6R,7R)-3(bróm-metil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-l,l-dioxo-3-cefém-4-karboxilát}-ot, és hozzáadunk 262 mg (1 mmól) trifenil-foszfint. A reakcióelegyet 40 ’C-on 16 órán át keveredni hagyjuk, majd beadagoljuk 185 mg ón(II)klorid-víz (1/2) 5 ml vizes szuszpenzióját, amelynek előzőleg a pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. 90 percen át kevertetjük az elegyet, miközben annak pH-ját 1 n nátrium-hidroxi-oldat adagolásával tartjuk 9-es értéken. Ezt követően pH 7-re semlegesítjük az elegyet, etil-acetáttal összerázzuk, a fázisokat elválasztjuk, és az oldószeres fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, végül bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk fel. dietil-étert és 40-60 ’C forráspontú petrolétert adunk az oldathoz, majd centrifugáljuk, és a terméket szárítjuk, aminek eredményeképpen 190 mg 59%-os tisztaságú, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés: 60%.
26. példa terc-Bittil-[(IS,4R,6R,7R)-3-(formil-amino)-3-metil.én-1 -oxo-cefám-4-karboxilát] előállítása terc-butil-[(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-(formil-ainino)-]oxo-3-cefém-4-karboxilát]-ból
200 mg (0,5 mmól) terc-butil-[(lS,6R,7R)-3(bróm-metil)-7-(formíl-amino)-l-oxo-3-cefém-4-karboxilát] 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 400 mg trifenil-foszfint adunk. 5 óra hosszat 40 °C-on keverjük az elegyet, majd hozzáadjuk 200 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vizes szuszpenzióját, amelynek pH-ját a beadagolást megelőzően 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. 90 percen át 40 ’C-on keverjük az elegyet, miközben annak pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 9-es értéken tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Ezután az elegy pH-ját 7-re állítjuk, összerázzuk etil-acetáttal, a
HU 207 865 Β rétegeket különválasztjuk és a vizes részt háromszor extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk. Az oldatot szárazra párolva, 242 mg 46%-os tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. A termék 47% trifenil-foszfint tartalmaz, a kitermelés: 52%.
27. példa (4-Nitro-benzil)-[(l S,4R,6R,7R)-7-(formll-amino)3 -metilén-1 -oxo-cefám-4-karboxllát] előállítása (4-nitro-benzil)-[ (l S,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-(formil-amino)-l -oxo-3-cefém-4-karboxllát]-ból 475 mg (0,79 mmól) 79%-os tisztaságú, az 5. példában leírtak szerint előállított (4-nitro-benzil)[(1S ,6R,7R)-3 -(bróm-metil)-7-(formil-amino)-1 -oxo3-cefém-4-karboxilát] és 15 ml tetrahidrofurán elegyéhez 530 mg (2,0 mmól) trifenil-foszfint adunk, és 6 óra hosszat 40 °C-on keverjük. Ezután a kapott szuszpenzióhoz adjuk 385 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vízzel készült szuszpenzióját, amelynek pH-ját előbb 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk, és folytatjuk a keverést 40 °C-on, 90 percen át, miközben gondoskodunk arról, hogy a pH mindvégig 9 legyen. A reakcióelegyet pH 7-re semlegesítve etil-acetátra öntjük, a szerves fázist négyszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, a vizes részt etil-acetáttal visszamossuk, és az egyesített etil-acetátos oldatot bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk acetonban, dietil-étert és 40-60 °C forráspontú petrolétert adunk hozzá, majd centrifugáljuk. A kapott, cím szerinti termék szerkezetét NMRspektroszkópiás vizsgálattal igazoltuk.
PMR-spektrum (360 MHz; DMSO-d6; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,82 és 3,95 (ABq, 2H, J = 14,4 Hz), 5,09 (d, IH, J =
4,4 Hz), 5,34, 5,49 és 5,74 (3xs, 3H), 5,42 (s, 2H), 5,73 (dd, IH, J 7 4,4 és 10,2 Hz).
28. példa
Metil-{(]S,4R,6R,7R)-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-3metilén-l-oxo-cefám-4-karboxllát} előállítása metil-{(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-[(fenoxi-acetil)amino]-I-oxo-3-cefém-4-karboxilát}-ból
460 mg, a 4. példa szerint előállított metil{(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-[(fenoxi-acetil)-amino]2-oxo-3-cefém-4-karboxilát} és 15 ml tetrahidrofurán elegyéhez 390 mg (1,5 mmól) trifenil-foszfint adunk, és az így kapott szuszpenzióhoz adjuk 385 mg ón(II)klorid-víz (1/2) 5 ml vízzel készült szuszpenzióját, amelynek a pH-ját előtt 4 n nátrium-hidroxid-oldattal
9,5-re állítjuk. A reakcióelegyet 40 ’C-on kevertetjük 90 percen át, miközben gondoskodunk arról, hogy annak pH-ja állandóan 9 legyen, majd ezt követően pH 7-re semlegesítjük és etil-acetátra öntjük. A szerves fázist négyszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, a vizes részt etil-acetáttal visszamossuk, és az egyesített etilacetátos oldatot bepároljuk. A maradékot feloldjuk acetonban, dietil-étert és 40-60 ’C forráspontú petrolétert adunk az oldathoz, végül centrifugáljuk. Az így kapott, cím szerinti vegyület szerkezetét NMR-spektroszkópiás vizsgálattal igazoltuk.
PMR-spektrum (360 MHz; DMSO-d6; tetrametil-szilán belső vonatkoztatási standard; δ ppm): 3,70 (s, 3H), 3,79 és 3,93 (ABq, 2H, J = 14,2 Hz), 4,62 (s, 2H), 5,11 (d, IH, J = 4,4 Hz), 5,34, 5,41 és 5,71 (3xs, 3H), 5,80 (dd, IH, J = 4,4 és 10,2 Hz), 6,97,6 (m, 5H), 8,27 (d, IH, J = 10,2 Hz).
29. példa (Dlmetll-fenil)-[(1S,4R,6R, 7R)-7-(formil-amino-3metilén-l-oxo-cefám-4-karboxilát] előállítása (difenil-metil)-[(lS,6R,7R)-3-(bróm-metil)-7-(formilamino)-] -oxo-3-cefém-4-karboxilát]-ból
500 mg (0,74 mmól) 74%-os tisztaságú (dimetil-fenil)-[(lS,6R,7R)-bróm-metil)-7-(formil-amino)-l-oxo3-cefém-4-karboxilát] (lásd a 3769277 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), 780 ml trifenil-foszfin és 15 ml tetrahidrofurán elegyéhez adjuk 385 mg ón(II)-klorid-víz (1/2) 5 ml vízzel készült szuszpenzióját, amelynek pH-ját az adagolást megelőzően 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. 40 ’C-on 90 percig keverjük az elegyet, miközben annak pH-ját 9 értéken tartjuk, majd 7-es pH-júra semlegesítjük és 100 ml etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, a vizes oldatokat etil-acetáttal visszamossuk, majd az egyesített oldószeres fázist bepároljuk. A maradék acetonos oldatához dietil-étert és 40-60 ’C forráspontú petrolétert adva, majd centrifugálva, 550 mg terméket kapunk, amely trifenil-foszfinoxid és a címben megnevezett vegyület keveréke; az utóbbi aránya 37%. Akitermelés: 64%.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (1) általános képletű 3-metilén-cefámszármazékok - a képletbenA jelentése aminocsoport vagy acil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)-, cikloalkil- vagy cikloalkilidéncsoporttal védett aminocsoport,B jelentése karboxicsoport vagy észter formájában védett karboxicsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (2) általános képletű 3-(foszfónio-metil)-3cefém-származékot - a képletbenA, B és n jelentése a tárgyi körben megadott,Y jelentése halogénatom,Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom,R„R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril- vagy aralkilcsoport adott esetben oldószerben egy szervetlen só vízzel készített oldatával vagy szuszpenziójával, amelynek pHját előzetesen 7 fölé állítottuk, reagáltatunk, vagyb) egy (3) általános képletű vegyületet - a képletben A, B és n jelentése a tárgyi körben megadott;Y jelentése halogénatom; ésZ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom egy (4) általános képletű foszfinszármazékkal a képletbenHU 207 865 ΒR|, R2 és R3 azonosak vagy különbözők, és jelentésük alkil-, aril- vagy aralkil-csoport egy (2) általános képletű 3-(foszfónio-metil)-3-cefémszármazékká reagáltatunk, és a kapott (2) általános képletű vegyületet izolálás után az a) eljárás szerint egy szervetlen só vizes oldatával vagy szuszpenziójával reagáltatjuk; vagyc) egy (3) általános képletű vegyületet a képletbenA, Β, Y, Z és n jelentése az előbb megadott egy (4) általános képletű foszfinszármazékkal a képletbenR], R2 és R3 jelentése az előbb megadott egy (2) általános képletű 3-(foszfónio-metil)-3-cefémszármazékká reagáltatunk, és a (2) általános képletű vegyületet elkülönítés nélkül ugyanabban a reakcióelegyben egy szervetlen só vízzel készített oldatával vagy szuszpenziójával reagáltatjuk, amelynek pH-ját előzőleg 7 fölé állítottuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 13.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű vegyületet egy nátrium-, kálium-, alumínium-, bőr-, foszfor-, cink-, ón- vagy tellur-sóval reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 13.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű vegyületet ón(II)-kloriddal vagy -bromiddal vagy valamilyen sztannittal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 13.)
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervetlen sót a (2) általános képletű vegyülettel 9 fölötti pH-η reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.07. 13.)
- 5 5. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (3) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében Y jelentése brómatom. és Z jelentése hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1988. 07. 13.)10
- 6. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) vagy az 5.igénypont szerinti eljárások bármelyike, azzal jellemezve, hogy (4) általános képletű vegyületként trifenilfoszfint reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 13.)
- 7. Eljárás az (1) általános képletű 3-metilén-cefám15 származékok - a képletbenA jelentése aminocsoport vagy acil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)-, cikloalkil- vagy cikloalkilidéncsoporttal védett aminocsoport,B jelentése karboxicsoport vagy észter formájában20 védett karboxicsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 előállítására, azzal, jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyületet - a képletben A, B és n a fenti jelentésű, Y halogénatom és Z hidrogén- vagy halogén25 atom - trifenil-foszfinnal bázikus közegben reagáltatunk a képződött (2) általános képletű vegyüiet elkülönítése nélkül. (Elsőbbsége: 1987. 07. 13.)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP87201323 | 1987-07-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT52512A HUT52512A (hu) | 1990-07-28 |
HU207865B true HU207865B (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=8197638
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU884578A HU207865B (en) | 1987-07-13 | 1988-07-13 | Process for producing 3-exomethylene-cephame derivatives |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4985554A (hu) |
EP (1) | EP0299587B1 (hu) |
JP (1) | JPH0742291B2 (hu) |
KR (1) | KR0137221B1 (hu) |
CN (1) | CN1040441C (hu) |
AT (1) | ATE113952T1 (hu) |
AU (1) | AU619201B2 (hu) |
CA (1) | CA1338607C (hu) |
DE (1) | DE3852065T2 (hu) |
DK (1) | DK116889A (hu) |
ES (1) | ES2067465T3 (hu) |
FI (1) | FI891191A (hu) |
HU (1) | HU207865B (hu) |
IE (1) | IE66466B1 (hu) |
IL (1) | IL87110A (hu) |
NO (1) | NO891044L (hu) |
NZ (1) | NZ225388A (hu) |
PT (1) | PT87985B (hu) |
WO (1) | WO1989000572A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0300546B1 (en) * | 1987-07-10 | 1995-08-09 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of cephem compounds and cephalosporin derivatives |
US5159071A (en) * | 1990-09-06 | 1992-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester |
US6248881B1 (en) | 1991-03-08 | 2001-06-19 | Biochemie Gmbh | Intermediates and process for the production of 3-vinyl cephalosporins |
US5604222A (en) | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
US5578721A (en) | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
EP0907654B1 (en) * | 1995-11-06 | 2000-08-02 | Dsm N.V. | De-esterification process |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4731443A (en) * | 1979-11-19 | 1988-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives |
US4354022A (en) * | 1981-06-05 | 1982-10-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof |
US4558123A (en) * | 1983-07-22 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | 3-Exomethylene cephalosporins |
US4705851A (en) * | 1984-09-28 | 1987-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of 3-phosphoniummethyl-3-cephem compounds |
-
1988
- 1988-07-13 WO PCT/NL1988/000035 patent/WO1989000572A1/en active Application Filing
- 1988-07-13 US US07/337,525 patent/US4985554A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 JP JP63506023A patent/JPH0742291B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 ES ES88201495T patent/ES2067465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 AT AT88201495T patent/ATE113952T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 CA CA000571920A patent/CA1338607C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 PT PT87985A patent/PT87985B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 DE DE3852065T patent/DE3852065T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 KR KR1019890700458A patent/KR0137221B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 CN CN88106371A patent/CN1040441C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 IE IE213788A patent/IE66466B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 HU HU884578A patent/HU207865B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 EP EP88201495A patent/EP0299587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 NZ NZ225388A patent/NZ225388A/en unknown
- 1988-07-13 AU AU20783/88A patent/AU619201B2/en not_active Ceased
- 1988-07-14 IL IL87110A patent/IL87110A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-10 NO NO89891044A patent/NO891044L/no unknown
- 1989-03-10 DK DK116889A patent/DK116889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-13 FI FI891191A patent/FI891191A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-27 US US07/457,253 patent/US4994454A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-10 US US07/581,518 patent/US5109132A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO891044D0 (no) | 1989-03-10 |
KR0137221B1 (ko) | 1998-04-25 |
FI891191A0 (fi) | 1989-03-13 |
JPH02500843A (ja) | 1990-03-22 |
US4994454A (en) | 1991-02-19 |
ES2067465T3 (es) | 1995-04-01 |
DK116889D0 (da) | 1989-03-10 |
WO1989000572A1 (en) | 1989-01-26 |
AU619201B2 (en) | 1992-01-23 |
DK116889A (da) | 1989-03-10 |
CA1338607C (en) | 1996-09-24 |
EP0299587B1 (en) | 1994-11-09 |
NZ225388A (en) | 1991-07-26 |
IL87110A (en) | 1993-04-04 |
PT87985B (pt) | 1995-03-01 |
NO891044L (no) | 1989-03-10 |
IE882137L (en) | 1989-01-13 |
IL87110A0 (en) | 1988-12-30 |
JPH0742291B2 (ja) | 1995-05-10 |
EP0299587A1 (en) | 1989-01-18 |
DE3852065D1 (de) | 1994-12-15 |
US4985554A (en) | 1991-01-15 |
PT87985A (pt) | 1989-06-30 |
HUT52512A (hu) | 1990-07-28 |
ATE113952T1 (de) | 1994-11-15 |
FI891191A (fi) | 1989-03-13 |
CN1031534A (zh) | 1989-03-08 |
US5109132A (en) | 1992-04-28 |
AU2078388A (en) | 1989-02-13 |
KR890701593A (ko) | 1989-12-21 |
CN1040441C (zh) | 1998-10-28 |
IE66466B1 (en) | 1995-12-27 |
DE3852065T2 (de) | 1995-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0313237B2 (hu) | ||
JP3713282B2 (ja) | 3−(2−置換−ビニル)−セファロスポリンのz異性体の選択的製造方法 | |
HU207865B (en) | Process for producing 3-exomethylene-cephame derivatives | |
JPS61249989A (ja) | 7−アミノ−3−プロペニルセフアロスポラン酸及びそのエステル | |
JP2600878B2 (ja) | 7―[2―(2―アミノチアゾール―4―イル)―2―ヒドロキシイミノアセトアミド]―3―セフェム化合物の製造法 | |
CA2557798A1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates using alpha-iodo-1-azetidineacetic acid esters and trialkylphosphites | |
EP0047560B1 (en) | Process for the preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivatives | |
HU188037B (en) | Process for producing oxazolino-azetidine derivatives | |
JP4033608B2 (ja) | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
CN1184814A (zh) | 头孢烯化合物的生产方法 | |
KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
SU980625A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
MXPA06010247A (en) | PROCESS FOR PREPARING CEPHALOSPORIN INTERMEDIATES USING alpha-IODO-1-AZETIDINEACETIC ACID ESTERS AND TRIALKYLPHOSPHITES | |
JPH0247995B2 (hu) | ||
SE412237B (sv) | Forfarande for framstellning av nya 3-halogenmetyl-delta?723-cefalosporinsulfoxidestrar | |
JPS6126549B2 (hu) | ||
MXPA00006618A (en) | New process for the manufacture of cephalosporin derivatives | |
GB2072659A (en) | Cephalosporin derivative | |
MXPA00000027A (en) | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins | |
JPH01308285A (ja) | β−ラクタム誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: DSM N.V., NL |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |