HU207843B - Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207843B
HU207843B HU89211A HU21189A HU207843B HU 207843 B HU207843 B HU 207843B HU 89211 A HU89211 A HU 89211A HU 21189 A HU21189 A HU 21189A HU 207843 B HU207843 B HU 207843B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
compound
formula
different
same
Prior art date
Application number
HU89211A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50116A (en
Inventor
Ito Noriki
Yasunaga Tomoyuki
Iizumi Yuichi
Araki Tomio
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of HUT50116A publication Critical patent/HUT50116A/hu
Publication of HU207843B publication Critical patent/HU207843B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C07C273/1827—X being H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/14—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Λ találmány tárgya eljárás új dikarbamid-származékok előállítására. A vegyületeket az (Ί) általános képlet ábrázolja. A vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
Az (U általános képletben
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
R·1 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-. fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, piridilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen rövid szénláncú alkil-, halogén(rövid szénláncú alkil)-csoporttal, halogénatommal. nitro-, amino-, mono- vagy difrövid szénláncú alkilj-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxíl-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített feniícsoport.
R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy feniícsoport,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom és n, és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
Ismert, hogy a koleszterinnek és érrendszerben való lerakódása számos betegségnek, így a koronáriás szívmegbetegedéseknek az etiológiai oka. Az atheromás arterioszklerozis az arterioszklerózis egy fajtája, amelyre a lipidnek, különösen a koleszterin-észtereknek a középső és nagy artériás falakon való felgyülemlése az oka.
Azt tapasztalták, hogy az acil-koenzim A koleszterin acil-transzferáz (ACAT) katalizálja a koleszterin-észterek képzó'dését. Ez azt jelenti, hogy a koleszterin-észtereknek az artériás falakon nagy mennyiségben való lerakódása kapcsolatban van az ACAT-enzim növekedésével. így tehát azt gondolták, hogy az ACAT-enzim gátlásával a koleszterin észtereződési sebessége csökkenthető és így a koleszterin-észternek az artériafalakon való lerakódása következtében fellépő atheromás rendellenességek képződése és kifejlődése szabályozható.
A koleszterineket az élelmiszerek szabad koleszterin formájában, abszorbeált állapotban tartalmazzák, a koleszterin az ACAT-enzim hatására észtereződik, majd kilomikron formájában kerül a vérbe. így tehát azt gondolták, hogy az ACAT-enzim gátlásával szabályozható az élelmiszerekben abszorbeált koleszterineknek a bélrendszerbe való kerülése és ugyancsak szabályozható a bélrendszerből szabaddá vált koleszterinnek a reabszorpciója.
A találmányunk szerint olyan vegyületek előállítását dolgoztuk ki, amelyek az ACAT-enzimet gátolják, és így megakadályozzák a koleszterinnek az artériafalakon való lerakódását és szabályozzák a koleszterinnek a bélrendszerbe való abszorpcióját.
A 4 387 105 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek ismert ACAT-enzim-gátló hatásúak. A találmányunk szerint előállított vegyületek különböznek ezektől a vegyűletektől. A 46-41 462 és 47-29576 számú japán közrebocsátás! iratok olyan dikarbamid-származékokat ismertetnek, amelyekben a karbamidcsoport a fenilcsoporthoz alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik, ezek a vegyületek poliolefinek stabilizálószerei, illetve guminál öregedésgátlók. Ezeknek a vegyületeknek a szerkezete is különbözik a találmányunk szerint előállított karbamidszármazékok szerkezetétől.
így tehát találmányunk az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képlet meghatározásában a 3-14 szénatomos cikloalkilcsoport. például a ciklopropil-, a ciklobuti 1-, a ciklopenti 1-, a ciklohexil-, a ciklohcptil-, a ciklooktiI-, a ciklononil-, a ciklodecil-. a ciklododecik, a ciklotridecil-, a ciklopentadecilcsoport. Különösen előnyösek a 6-10 szénatomos cikioalkilcsoportok. A rövid szénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ilyen például a metil-. az etil-, a propil-, az izopropil-. a butik, az izobutil-, a szek-butil-, a terc-butil-, a pentil-, (amil)-, az izopentik, a terc-pentik, a neopentik, az
1- metil-butil-, a 2-metikbutik, az 1,2-dimetikpropik csoport. A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportta 1 helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport olyan rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, amely bármely helyzetében 3-8 szénatomos cikloalkiIcsoporttal van helyettesítve. Ilyen csoportok például a ciklopropil-metik, a 2-ciklobutik, -etil-, a ciklopentikmetik, a 2-cikiopentiI-eti 1-, az 1 -ciklopentil-etik, a ciklohexil-metil-, az 1 -ciklohcxil-etik, 2-ciklohexil-eti 1-, az 1 -ciklohexikpropik, az 1 -ciklohexikbutik, a 2-ciklohexikpropik, a 2-ciklohexikpropil-, a 3-ciklohexikpropik, az 1 -ciklohexikbutik, a
2- ciklohexil-butik, a 3-cikIohexil-butik, a 4-eiklohexil-butik, a ciklohepti 1-metik, a 2-cikloheptil-etik, a
3- cikloheptil-pi'opib, a 4-cikloheplil-butib, az 5-cikloheptil-pentil-, a cik.1ook.til-met.il-, a 2-ciklooktiketik, a 3-ciklooktikpropi 1-, a 4-cikIooktil-butil-csoport.
Az alkilcsoport 1-12 szénatomos alkilcsoport, különösen rövid szénláncú alkilcsoport, és lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Ilyen csoport például a hexil-. az izohexik, az 1-metil-pentil-, a 2-metikpentik. a 3-metikpentik, az IJ-diinetil-biitik, az 1,2-dimetikbutik, az 1,3-dimetil-butik, a 2,2-dímeti 1-butik. a 2,3-dimetikbutik. az 1-etil-butik, az l,i,2-tnmetikpropik, az 1-etil-1-rnetik propik, a heptik. az kmetil-hexik. a 2-metikhexik, a 3metikhexik. a 4-metikhexik, az 5-metikhexik, az 1,1-dimetikpentik, az 1,2-dimetikpentik, az 1,3-dimetil-pentik. az 1,4-dimetikpentik, a 2,2-dimetikpentik, a 2,3-dimetik pentik, a 2,4-dimetikpentik, a 3,3-dimetikpcnti 1-, a 3,4dímetii-pentik. az 1 -etil-pentik, a 2-etil-penti 1-, a 3-etik pentik, az 1,1,2-trimetil-butik, az 1,1,3-lrimetikbutik. az
1,2,2-trimetikbutik, a 2,2,3-trimetikbutik. az 1-etiklmetikbutil-, az l-etik2-metikbutik, az 1-etil-3-metikbutik, az 1-propikbutil-, az 1-izöpropil-bütil-, azóktil-, a 6metil-heptil-, a nonik, a 7-metil-oktil-, a decik, a 8-metilnonil-csoport.
HU 207 843 Β
A piridilcsoport lehet 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport. A fenilcsoport lehet helyettesítetlen vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoporttal, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal, hidroxil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesítve.
A rövid szénláncú alkilcsoport szubsztituensként az előzőekben meghatározott jelentésű. A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport olyan rövid szénláncú alkilcsoport, amely bármely helyzetében halogénatommal lehet helyettesítve, például a triklór-metil-, a trifluor-metil-, a 2,2,2-triklór-etil-, a 2,2,2-trifluoretil-, a 2,2,2-tribróm-etil-csoport. A mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-aminocsoport egy vagy két alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot jelent. Ilyen csoport például a metil-amino-, az etil-amino-, a propil-amino-, a dimetil-amino-, a dietil-amino-csoport. A rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport olyan aminocsoport, amelyet 15 szénatomos alkanoilcsoport helyettesít. Ilyen csoport például a formil-amino-, az acetil-amino-, a propionilamino- és a butilil-amino-csoport. A rövid szénláncú alkoxicsoport például a metoxi-, az etoxi-, a propoxi-, az izopropoxi-, a butoxi-, az izobutoxi-, a szek-butoxi-, a terc-butoxi-, a pentil-oxi (amil-oxi)-, az izopentil-οχί-, a terc-pentil-οχϊ-, a neopentil-oxi-, a 2-metil-butoxi-, az
1,2-dimetil-propoxi-, az 1-etil-propoxi-csoport. A rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoport 2-5 szénatomos alkanoiloxi-csoport, ilyen csoport például az acetil-oxi-, a propionil-oxi- és a butilil-oxi-csoport. A fenilcsoport egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően lehet helyettesítve.
Az (I) általános képletű vegyületek sókat alkothatnak. Ilyen sók az ásványi savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval vagy szerves savval, így hangyasavval, ecetsavval, oxálsavval, citromsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, malonsavval, borkősavval, metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval képzett savaddíciós sók.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket különböző módon állíthatjuk elő. A következőkben ismertetünk néhány eljárást.
1. eljárás
Az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy piridilcsoport vagy adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
R1, R2, X jelentése n! és n2 értéke a megadott.
A találmányunk szerinti vegyületek közül az (la) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű diamino-vegyületet egy vagy két (III) általános képletű izocianátvegyülettel reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületet 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 2 mól vagy ennél nagyobb, feleslegben alkalmazott mennyiségben alkalmazzuk.
A reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-formamidban, piridinben, benzolban, toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, éterben, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban, n-hexánban szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.
2. eljárás
A reakciót a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
A képletekben Y jelentése halogénatom és R1, R2, R3, R4, R5, R6, X jelentése n, és n2 értéke a megadott.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (II) általános képletíí vegyületeknek a (IV) általános képletű halogén-vegyületekkel való reagáltatásával. A reakciót lefolytathatjuk a (II) általános képletű amino-vegyületnek 2 mól vagy feleslegben alkalmazott mennyiségű (IV) általános képletű halogén-vegyülettel inért oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban, toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, éterben, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban vagy n-hexánban való reagáltatásával. A reakcióhőmérsékletet célszerűen a kiindulási vegyületeknek és az oldószernek megfelelően választjuk meg, általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozunk.
3. eljárás
A reakciót a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
A képletekben R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y jelentése, n | és n2 értéke a megadott és R9 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VIII) általános képletű amino-vegyületnek a (VII) általános képletű szén-halogeniddel való reagáltatásával és a kapott karbamidsav-észtemek a (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával.
A (VII) általános képletíí szén-halogenid lehet például izobutil-szén-klorid, metil-szén-klorid, etil-szénbromid, fenil-szén-klorid. A reakció elősegítése céljából a reakciót célszerűen bázis, így kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, dietil-amin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében folytatjuk le. A reakcióban alkalmazott oldószer inért oldószer, így Ν,Ν-dimetil-formamid, kloroform, benzol, toluol, xilol, dioxán, éter, tetrahidrofurán, diklór-metán vagy diklór-etán lehet. Ha a (II) általános képletű aminovegyületet a szén-halogeniddel reagáltatjuk, a reakciót általában fűtés közben vagy szobahőmérsékleten folytatjuk le, míg a karbaminsav-észter és a (II) általános képletíí vegyiilet közötti reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben folytatjuk le.
HU 207 843 Β
Az (Ί) általános képletű vegyületben az egyik szubsztituens másik szubsztituenssé alakítható át. ilyen fo átalakítási eljárásként említjük meg a fenilcsoport szubsztituenseinél például az aminocsoportnak monovagy dialkil-amino-csoporttal való helyettesítését, a nitrocsoportnak aminocsoporttal való helyettesítését, az aminocsoportnak alkanoil-amino-csoporttal való helyettesítését, az alkanoil-oxi-csoportnak hidroxilcsoporttal való helyettesítését.
Az aromás aminocsoportnak aromás mono- vagy dialkil-amino-csoporttal való helyettesítésére alkalmas az alkilezés, de előnyösen reduktív aminezést alkalmazunk, amelynek során a kapott vegyületet aldehiddel reagáltatjuk, így imint kapunk, amelyet ezután aminná redukálunk.
Az imin redukálásához előnyösen katalizátort. így szénre felvitt palládiumot, platina-oxidot vagy fcinhidrideket, így nátrium-ciano-bór-hidridct. lítium-ciano-bór-hidridet alkalmazunk.
Az aromás nitrocsoportnak aromás aminocsoporllá való átalakításához a szokásos katalitikus redukciós módszereket alkalmazzuk. Katalizátorként szénre felvitt palládiumot, Raney-nikkelt vagy platinát alkalmazhatunk.
Az aromás aminocsoportnak acil-amino-csoporttal való helyettesítésére a szokásos acilezési módszereket alkalmazzuk, ezekben az eljárásokban aktív származékokat, így anhidrideket, halogenideket, rövid szénláncú alkil-karbonsavakkal képzett vegyes savanhidrideket alkalmazunk.
Az acil-oxi-csoportnak hidroxilcsoporttal való helyettesítése könnyen lefolytatható bázissal (például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal).
A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegy ti létként alkalmazott (Π) általános képletű diamino-vegyiilet a 4. reakcióvázlat szerint állítható elő. A képletekben
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n3 és na jelentése 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám és π i, n2 értéke, R1 és R2 jelentése a megadott.
A (Ila) általános képletű fenilén-diamin-származékot előállíthatjuk (i) a (IX) általános képletű karbonilvegyületnek a (X) általános képletű amino-vegyülettel való reagáltatásával, majd kívánt esetben a kapott vegyületnek a redukálásával, vagy (ii) a (XI) általános képletű diamin-vegyiiletnek a (XII) általános képletű karbonil-vegyülettel való reagáltatásával, majd kívánt esetben a kapott vegyidet redukálásával.
A (IX) és (X) általános kcpletű vegyületek reakciójában, illetve a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek reakciójában a reakciót lefolytathatjuk jéghűtés közben vagy szobahőmérsékleten.
A reakcióban oldószerként benzolt, hexánt, toluolt, xilolt, diklór-metánt, kloroformot, N,N-dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A reakció meggyorsítása céljából előnyösen szerves bázist, így trietil-amint vagy szervetlen bázist, így nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
A redukciót lefolytathatjuk alumínium-lítium-hidriddel, d iizobuti 1-alumín i uιη-h idriddel. biszíA-metoxietoxij-alumíuium-nátriiim-hidriddcl, let rali idrofuránborát-komplexszel, dimetil-szulfid-borát-komplex-szel oldószerben, így toluolban, benzolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy éterben. A reakciót általában jéghű'tés közben vagy szobahőmérsékleten vagy melegítés közben folytatjuk le.
Az előzőekben leírtak szerint előállított (I) és (II) általános képletű vegyületeket kinyerhetjük és tisztíthatjuk a szabad vegyidet formájában, sóképzéssel só formájában, a sónak a szabad vegyületté való alakításával, extrahálással, kristályosítással vagy kromatográfiásan.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik gátolják az ACAT-cnzimet és így befolyásolják a koleszterin-észternek az érrendszer artériás falainak sima izomzatún való felgyülemlését. A találmány szerinti vegyületek az ismert antilipémiás szerekkel összehasonlítva ugyancsak befolyásolják a koleszterinnek a bélrendszerben való abszorpcióját és meggyorsítják a koleszterin katabolikus kiválasztását a májban, így csökkentik a vérben a koleszterin-szintet. A találmányunk szerint előállított vegyületek ezenkívül csökkentik a koleszterinnek a íelgyülemlődését és ennek az artériás falakon való lerakódását, és így befolyásolják az atheromás arterioszklerózis kialakulását, illetve kifejlődését.
Mint az állat-kísérletekből látható, a találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló hatásúak az összes koleszterin és a kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) vérben való mennyiségének a csökkentése területén. így tehát a találmányunk szerinti vegyületek csökkentik a vérben a lipidszintet és alkalmasak különböző arterioszklerózisos megbetegedés, így agyi infarktus, átmeneti ischémiás görcs, angina pectoris, perifériás trombusz és bélelzáródás megelőzésére és kezelésére.
A találmányunk szerinti vegyülelck hatásosságát a következő kísérletekben mutatjuk be:
(i) ACAT-enzim gátló hatás
Kísérleti példa
Gátló hatás CoA-val szemben: koleszterin aciltranszferáz (ACAT) aktivitás nyulak máj mikroszómáján
A Heider-féle módszer szerint [J. G. líeider et ah, .1. of. Lipid Rés. Vol. 24, 1127-34 (1983)] nyulak máj mikroszómáját kezeltük az enzim-frakció kinyerése céljából.
0.154 ni foszforsav puffer-oldathoz (pH = 7.4). 2 mmól ditio-treiihez, 36/mól szarvasmarha szérum albuminhoz és 10—100 pg mikiOSZóma-frakcióhoz 20 tcrfogat/térfogat% mennyiségben Suckl ing-lé le módszer szerint előállított liposzómát [K. E. Suckling et ah, FEBS Letters, 151. kötet, 1, szám, 111—116 (1983)] adtunk. Ehhez ezután a vizsgált vegyületek két térfogat/térfogat%-os, dimetil-szulfoxidban készített oldatát, adtuk és az elegyet 5 percig 37 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezután az elegyhez 36/mól oleoilCoA tartalmú l-uC-oleoil-CoA-t adtunk és a kapott elegyet 10 percig melegítettük 37 °C hőmérsékleten. A
HU 207 843 Β reakciót kloroform/metanol elegynek (=2/1) az adagolásával állítottuk le. Keverés közben a koleszterin-oleátot a kloroformos fázisba extraháltuk és vékonyrétegkromatográfiásan elválasztottuk, majd az ACAT-aktivitást radioaktivitás útján határoztuk meg.
1. táblázat
A vizsgált vegyület Gátló aktivitás ACAT-aktivitással szemben: IC (m) 50%
1. példa szerinti vegyület 1,8x10~s
47. példa szerinti vegyület 4,4x10-8
(ii) A vér zsírszintjének csökkentésére kifejtett hatás
Hím Sprague-Dawley patkányoknak (5 hetesek) egy falat táplálékot adtunk, amely 1,5% koleszterint és 0,5% epesavat tartalmazott, 7 napon át és az utolsó 5 napon pedig a találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek 0,5%-os vizes metil-cellulózban készített szuszpenzióját adagoltuk orálisan szondán keresztül naponta egyszer. Az utolsó adagolást követően 2 órával éteres altatás közben a vért összegyűjtöttük és meghatároztuk Siedel-féle módszer szerint [Siedel, J. et al., J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 19, 838 (1981)] az összes koleszterint és a vérben lévő HDL-koleszterin mennyiségét Ischikawa módszerével [Ischikawa, T. T. et al., Lipids 11, 628 (1976)] határoztuk meg. Ezeknek a módszereknek az alapján a találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásosan csökkentették a vér koleszterinszintjét 3-30 mg/kg mennyiségben.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő gyógyászati hordozóanyagokkal és hígítóanyagokkal. A készítményeket adagolhatjuk orálisan tabletták, pirulák, kapszulák, granulátumok, porok vagy oldatok formájában, vagy parenterálisan intravénás injekció, intramuszkuláris injekció tonnájában, vagy kúpokként.
Az adagolás a kezelt beteg állapotától, korától és nemétől függ, orális adagolás esetén az adagolási mennyiség 50-500 mg/nap felnőtt esetén napi egy, kettő vagy négy adag tonnájában.
A következő példák találmányunkat szemléltetik.
A kiindulási vegyületek előállítása (1.) példa (1) képletű vegyidet előállítása
4,6 g heptil-aminnak, 4,04 g trietil-aminnak és 30 ml metilén-d ikloridnak az elegyéhez keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 4,06 g tereftálsav-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, metilén-dikloriddal és vízzel mossuk és szárítjuk. így 6,5 g Ν,Ν-diheptil-tereftálsav-amidot kapunk.
(i) Ή-NMR (CDC13, δ ppm): 0,88 (6H, t), 3,28 (4H, q), 7,88 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (El) m/z 160 (M+)
A következő vegyületet az (1.) példában leírtak szerint állítjuk elő.
(2.) példa (2) képletű vegyület előállítása
N,N’-Diheptil-ftálamid (i) Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,90 (6H, t), 3,38 (4H, q), 7,52 (4H, m) (ii) Tömegspektrum (El) m/z 360 (M+).
(3.) példa (3) képletű vegyület előállítása
1,36 g m-xilol-diaminnak, 2,4 g trietil-aminnak és 50 ml metilén-dikloridnak az elegyéhez keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 3,2 g ciklopentil-acetil-kloridot. A keverést 2 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, metilén-kloriddal és vízzel mossuk és szárítjuk, így 2 g m-xilol-ciklopentil-metil-diamidot kapunk.
(x) Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 4,40 (4H, d), 6,84-7,44 (4H, m) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 357 (M+ +1) (4.) példa
A 23. példa kiindulási vegyületének előállítása (4) képletű vegyület előállítása
3,6 g (1.) példa szerint előállított N,N’-diheptiltereftálamidnak és 60 ml toluolnak az elegyéhez hozzácsepegtetünk 15,6 ml 70%-os, toluolban készített bisz(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 30 ml 2,5 n vizes nátrium-karbonát-oldattal kezeljük jéghűtés közben, a toluolos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítószer felett szárítjuk. A szárított oldatból az oldószert ledesztilláljuk, így 3,24 g Ν,Ν’-diheptil-p-xilol-diamint kapunk.
(i) Ή-NMR (CDC13, δ ppm): 0,88 (6H, t), 3,76 (4H, s), 7,26 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (El) m/z 332 (M+).
A következő vegyületeket a (4.) példában leírtak szerint állítjuk elő.
(5.) példa (5) képletű vegyület előállítása
Ν,Ν’-Dicikloheptil-m-xilol-diamin (i) Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,74 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (El) m/z 328 (M+).
(6.) példa (A 21. példa kiindulási vegyületének előállítása) (6) képletű vegyület m-Xilol-ciklopentil-etil-diamin (i) Ή-NMR (CDC13, δ ppm): 2,64 (4H, t), 3,80 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 329 (M+ +1) (7.) példa (7) képletű vegyület előállítása
Bór-tetrahidrofurán-komplexnek 1 m oldatához (24 ml) jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml tetrahidrofurán-oldatot, amely 3,6 g (2.) példa szerint
HU 207 843 Β előállított Ν,Ν’-diheptil-ftálamidot tartalmaz, argon légkörben és a reakcióelegyet lassan felmelegítjük, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 2 ml metanolt és a kapott reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Jéggel való lehűtés után a reakcióelegyhez 4,24 ml tömény sósav-oldatot adunk és a reakcióelegyet ismét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot vizes nátrium-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumból a kloroformot ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,43 g N,N’diheptil-o-xilol-diamint kapunk.
(i) 1 H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,88 (6H, t), 2,64 (4H, t),
3,80 (4H,s) (ii) Tömegspektrum (Cl) m/z 333 (M+ +1) (8.) példa (8) képletű vegyület előállítása
2,7 g p-Xilol-díaminnak 100 ml metilén-dikloridban készített oldatához keverés és jéghűtés közben lassan hozzáadunk 10 ml n-hexános oldatot, amely 990 mg terc-butil-izocianátot tartalmaz. A keverést 2 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 1 g 4-(3-terc-butil-ureido-metil)-l-aminometil-benzolt kapunk.
(i) Ή-NMR (CDC13, δ ppm): 1,32 (9H, s), 3,84 (2H, s), 7,24 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (El) m/z 235 (M+) (9.) példa (A 12. példa kiindulási vegyületének előállítása) (9) képletű vegyület előállítása
0,97 g 4-(3-terc-butil-ureido-metil)-l-amino-metilbenzoinak, amelyet a (8.) példa szerint állítottunk elő, 0,57 g vízmentes kálium-karbonátnak és 20 ml dimetilformamidnak az elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 0,93 g 1 -jód-beptánt és a keverést további 3 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk. A kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,65 g 4-(3-terc-butil-ureido-metil)-l-(N-heptil-aminometil)-benzolt kapunk.
(i) 'H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,88 (3H, t), 2,60 (2H, t),
3,72 (2H, s) (ii) Tömegspektrum (El) m/z 333 (M+).
/. példa (10) képletű vegyület előállítása g Ν,Ν’-dicikloheptil-m-xilol-diaminnak 50 ml hexánban készített oldatához keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml n-hexános oldatot, amely 1 g 2,4-difluor-fenil-izocianátot tartalmaz. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így
1,6 g l,3-bisz-{[l-cikloheptil-3-(2,4-difluor-fenil)-ureido]-metil}-benzolt kapunk.
(i) Op.: 71-72 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 639 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C3ŐH42N4O2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=67,69, H%=6,63, N%=8,77; kapott: C%=67,68, H%=6,71, N%=8,74.
A következő vegyületeket az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
2. példa (11) képletű vegyület előállítása l,4-Bisz-{[3-(2,4-difluor-fenil)-l-izopropil-ureido ]-metil}-benzol (i) Op.: 167-168 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 531 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C28H3oN402F4 összegképlet alapján:
számított: C%=66,39, H%=5,70, N%=10,56; kapott: C%=63,40. H%=5,93, N%=10,42.
2’. példa (12) képletű vegyület előállítása l-[p-(3-terc-Butil-ureido-metil)-benzil]-3-(2,4-difluor-fenÍl)-l-heptil-karbamid (i) Op.: 117-119 °C (ii) Tömegspektrum (El) m/z 439 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C27H38N4O2F2 összegképlet alapján:
számított: C%=66,37, H%=7,84, N%=11,47; kapott: C%=66,40, H%=7,81, N%=11,45.
3. példa (13) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-[(3-Butil-l-cikloheptil-ureido)-metil]-benzol (i) Op.: 132-133 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 527 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C32H54M4O2 összegképlet alapján:
számított: C%=72,96, H%=10,33, N%=10,64; kapott: C%=72,72, H%=10,24, N%=10,44.
4. példa (14) képletű vegyület előállítása
1.4- Bisz-{[3-(2,4-difluor-fenil)-l-metil-ureido]metilj-benzol (i) Op.: 196-198 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 475 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C24H22N4O2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=60,76, H%=4,67, N%= 11,81; kapott: C%=60,81, H%=4,82, N%= 11,61.
5. példa (15) képletű vegyület előállítása
833 mg N,N’-didecil-m-xilol-diaminnak 20 ml nhexánban készített oldatához keverés és jéghűtés köz6
HU 207 843 Β ben hozzácsepegtetünk 5 ml n-hexános oldatot, amely 620 mg 2,4-difluor-fenil-izocianátot tartalmaz. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 750 mg l,3-bisz-{[l-decil-3(2,4-difluor-fenil)-ureido]-metil}-benzolt kapunk.
(i) (i) ‘H-NMR (CDClj, δ ppm): 0,88 (6H, t), 3,36 (4H, t), 4,60 (4H, s) (ii) IR (cm-1): 1660,1540,1440.
A következő hét vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő.
6. példa (16) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-ciklooktil-3-(2,4-difluor-fenil)-ureido]-metil}-benzol (i) ‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 4,48 (4H, s), 6,24 (IH, d), 8,02 (IH, m) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 667 (M+ +1) (iii) IR (cm-1): 1672,1536,1432,1198.
7. példa (Yl) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cikloheptil-3-(p-metoxi-fenil)-ureido]metil>-benzol (i) ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,74 (6H, s), 4,52 (4H, s), 6,68 (4H, d) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 627 (M+ +1) (iii) IR (cm1): 1646,1514,1232
8. példa (18) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-[(l-cikloheptil-3-ciklohexil-ureido)-metil]benzol (i) ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 4,32 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 579 (M+ +1) (iii) IR (cm-‘): 2860,1636,1530
9. példa (19) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cikloheptil-3-(m-metoxi-fenil)-ureido]-metil}-benzol (i) ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,76 (6H, s), 4,48 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 627 (M+ +1) (üi) IR (cm-'): 1654,1608,1540,1496,1456
10. példa (20) képletű vegyület előállítása
1,3 -Bisz- {[3-(2,4-di fi uor-fen i 1)-1 -ciklohex i 1-meti 1ureido]-metil }-benzol (i) ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,18 (4H, d), 3,58 (4H, s), 6,42 (IH, d) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 639 (M+ +1) (iii) IR (cm-‘): 2936,1654,1616,1524
11. példa (21) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[3-(2,4-difluor-fenil)-l-ciklopentil-etilureido]-metil }-benzol (i) Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,36 (4H, t), 4,60 (4H, s), 6,42 (IH, d) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 439 (M+ +1) (iii) IR (cm-1): 2960,1652, 1616,1532,1434
12. példa (22) képletű vegyület előállítása l,2-Bisz-{[3-(2,4-difluor-fenil)-l-heptil-ureido]metil)-benzol (i) Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,88 (6H, t), 3,36 (4H, t),
4,68 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 643 (M+ +1)
73. példa (23) képletű vegyület előállítása
1,5 g Ν,Ν’-diheptil-p-xilol-diaminnak 20 ml n-hexánban készített oldatához keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml n-hexános oldatot, amely 1,4 g 2,4-difluor-fenil-izocianátot tartalmaz. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és metanolból átkristályosítjuk. így 2,3 g l,4-bisz-{[l-heptil-3(2,4-difluor-fenil)-ureido]-metil }-benzolt kapunk.
(i) Op.: 107-108 °C (ii) Tömegspektrum (El) m/z 642 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H46N4O2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=67,27, H%=7,21, N%=8,72; kapott: C%=67,23, H%=7,25, N%=8,71.
A következő 11 vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő.
14. példa (24) képletű vegyület előállítása
1,3 -Bisz- {[3 -(2,4-difluor-fenil)-1 -heptil-ureido]metil}-benzol (i) Op.: 69-70 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 643 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H46N4O2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=67,27, H%=7,21, N%=8,72; kapott: C%=67,23, H%=7,33, N%=8,70.
75. példa (25) képletű vegyület előállítása
1.4- Bisz- {[ 1 -ciklopentil-3-(2,4-difluor-fenil)-ureido]-metil}-benzol (i) Op.: 165-167 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 583 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C32H34N4O2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=65,97, H%=5,88, N%=9,62; kapott: C%=65,96, H%=5,94, N%=9,58.
16. példa (26) képletű vegyület előállítása
1.4- Bisz-{[ 1-ciklohexil-3-(2,4-difluor-fenil)-ureido]-metil}-benzol (i) Op.: 176-177 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 611 (M+ +1)
HU 207 843 Β (iii) Elemanalízis a C34H3SN4O2Fj összegképlet alapján:
számított: C%-66.87. H%-6,27, N%-9.I7: kapott: C%=66,69. H%=6,28, N%=9,08.
17. példa (27) képletű vegyület előállítása
1.3- B isz- {[ 1 -ciklohexil-3-(2,4-di fluor-feni l)-ureido]-metil)-benzol (i) Op.: 98-99 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 611 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C34H38N4O2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=66,87, H%=6.27, N%=9,17: kapott: C%=66,99, H%=6,21, N%=8,96.
/ 8. példa (28) képletű vegyület előállítása
1.4- B isz-{[l-cikloheptil-3-(2,4-difkior-fen il)-nreido]-metil}-benzol (i) Op.: 89-91 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 639 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H42N4O2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=67,69, H%=6,63, N%=8,77; kapott: C%=67.62, H%=6,81, N%=8.62.
19. példa (29) képletű vegyület előállítása
1,3-B isz- {[ 1 -cíklopentil-3-(2,4-d ifluor-fen il)-ureidoj-metil>-benzol (i) Op.: 150-151 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 583 (M +1) (iii) Elemanalízis a C32H34N4C2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=65,97, H%=5,88, N%=9,62; kapott: C%=65,73, H%=5,97, N%=9,60.
20. példa (30) képletű vegyidet előállítása
1.3- B isz-{[1-ciklopent il-3-(p-trifluor-inetil-feni i)ureidoj-metil }-benzol (i) Op.: 169-170°C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 703 (M+ + 1) (iii) Elemanalízis a C38H4jN4O2F6 összegképlet alapján:
számított: C%=64,94. H%-6,3R N%-7,97; kapott: C%=64,89, H%=6.35, N%=7,94.
21. példa (31) képletű vegyidet előállítása
1.3- B isz-[( 1 -ciklohexii-3-fenil-ureido)-metiljbenzol (i) Op.: 160-162 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 567 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H46N4O2 összegképlet alapján:
számított: C%=76,29. H%=8,18, N%=9.88;
kapott: C%=76.27, H%=8.32, N%=9,83.
22. példa (32) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-ciklododecil-3-(2,4-difluor-fenil)-ureido]-metil }-benzol (i) Op.: 166-167°C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 779 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C,l6H62N4O2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=70.92, H%=8,02. N%=7,19; kapott: C%=71,01. H%=8,16. N%=7.()5.
23. példa (33) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cikloheptil-3-(o-metoxi-feniI)-ureido]-metil}-benzol (i) Op.: 160-162 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 627 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C3SH50N4O4 összegképlet alapján:
számított: C%=72',8l' H%=8,04, N%=8,94; kapott: C%=72,78, H%=8,07, N%=8,90.
24. példa (34) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[ l-cikloheptil-3-(2.5-diklór-fenil)-ureido]-met il }-benzol (i) Op.: 153-155 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 705 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H42N4O2C14 összegképlet alapján:
számított: C%=61,37, H%=6,01, N%=7,95; kapott: C%=61,27, H%=5,93, N%=7,93.
25. példa (36) képletű vegyület előállítása
0,6 g N.N’-dicikloheptil-m-xilol-diaminnak és 0,44 g trietil-aminnak 20 ml metilcn-dikloridban készített oldatához hozzácsepegtetünk 5 ml metilén-dikloridos oldatot, amely 0,47 g N.N-dimctil-karbaminsav-kloridot tartalmaz és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízzel, híg sósav-oldattal és vízzel mossuk, szárítószer felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,24 g I.3-bisz-[(l-ciklolieptil3,3-dimetil-urcido)-metil]-benzolt kapunk olajként.
(i) Ή-NMR (CDC13, δ ppm): 2,80 Í12H, s), 4,24 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 471 (M+ +1) (ii) IR (cm-1): 1654. 1492. 1460, 1174.
26. példa (37) képletű vegyület előállítása
0.5 g N,N’-dicikloheptil-m-xilol-diaminnak 50 ml n-hexánban készített oldatához keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml n-hexános oldatot, amely 0,25 g 4-klór-fenil-izocianátot tartalmaz. c.s a reakcióelegyet 2 órán át keverjük .szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,9 g 1,3-bisz-{[3-(p-klór-fenil)l-cikloheptil-ureidoj-metil}-benzolt kapunk amorf szilárd anyagként.
(i) ‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,20-2,20 (26H, m),
4.48 (4H,s), 1,12 (2H,s)
HU 207 843 Β (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 635 (M+ +1) (iii) IR (cm-1): 1646, 1526, 1496.
A következő két vegyületet a 26. példában leírtak szerint állítjuk elő.
27. példa (38) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cikloheptil-3-(p-nitro-fenil)-ureido]metil}-benzol (i) ‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 4,52 (4H, s), 6,56 (2H, s), 8,04 (4H, d) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 657 (M+ +1) (iii) IR (cm1): 1674,1542,1504,1334.
28. példa (39) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cikloheptil-3-(2,4-diklór-fenil)-ureido]-metil}-benzol (i) Ή-NMR (CDC13, δ ppm): 4,56 (4H, s), 6,75 (2H, s), 8,18 (2H, d) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 765 (M+ +1) (iii) IR (cm-1): 1678,1582,1518,1302.
29. példa (40) képletű vegyület előállítása
0,5 g N,N’-dicikloheptil-m-xilol-diaminnak 50 ml n-hexánban készített oldatához keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml n-hexános oldatot, amely 0,46 g 4-fluor-fenil-izocianátot tartalmaz és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, n-hexánnal mossuk és metanolból átkristályosítjuk. így 0,75 g l,3-bisz-{[l-cikloheptil-3-(p-fluor-fenil)-ureido]-metil}-benzolt kapunk.
(i) Op.: 183-185 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 603 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H44N4O2F2 összegképlet alapján:
számított: C%=71,74, H%=7,36, N%=9,29; kapott: C%=71,70, H%=7,37, N%=9,29.
A következő hét vegyületet a 29. példában leírtak szerint állítjuk elő.
30. példa (41) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cikloheptil-3-(p-tolil)-ureido]-metil>benzol (i) Op.: 147-148 ’C.
(ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 595 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C38H50N4O2 összegképlet alapján:
számított: C%=76,73, H%=8,47, N%=9,42; kapott: C%=76,65, H%=8,54, N%=9,27.
31. példa (42) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cÍkloheptil-3-(m-tolil)-ureido]-metiI }benzol (i) Op.: 171-173 ’C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 595 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C38H50N4O2 összegképlet alapján:
számított: C%=76,73, H%=8,47, N%=9,42; kapott: C%=76,65, H%=8,54, N%=9,27.
32. példa (43) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-[(l,3-dicikloheptil-ureido)-metil]-benzol (i) Op.: 165-167 ’C (ii) Tömegspektrum m/z 607 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C38H62N4O2 összegképlet alapján:
számított: C%=75,20, H%=l0,30, N%=9,23; kapott: C%=74,90, H%=10,44, N%=8,95.
33. példa (44) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-[(3-benzil-l-cikloheptil-ureido)-metil]benzol (i) Op.: 173-174’C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 595 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C38H50N4O2 összegképlet alapján:
számított: C%=76,73, H%=8,47, N%=9,42; kapott: C%=76,74, H%=8,52, N%=9,35.
34. példa (45) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cikloheptil-3-(o-tolil)-ureido]-metil}benzol (i) Op.: 183-185 ’C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 595 (M+ +1) (iii) Elemanalízis számított: C%=76,73, H%=8,47, N%=9,42; kapott: C%=76,67, H%=8,50, N%=9,33.
35. példa (46) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cikloheptil-3-(m-nitro-fenil)-ureido]metil}-benzol (i) Op.: 200-201 ’C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 657 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H44N6O6 összegképlet alapján:
számított: C%=65,84, H%=6,75, N%=12,80; kapott: C%=65,53, H%=6,68, N%=12,84.
36. példa (47) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-{[l-cikloheptil-3-(o-nitro-fenil)-ureido]metilj-benzol (i) Op.: 144-145 ’C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 657 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H44N6O6 összegképlet alapján:
számított: C%=65,84, H%=6,75, N%=12,80; kapott: C%=65,63, H%=6,71, N%=12,86.
37. példa (48) képletű vegyület előállítása
0,5 g Ν,Ν’-diciklohexil-m-xilol-diaiTiinnak 50 ml n-hexánban készített oldatához keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml n-hexános oldatot, amely 0,45 g fenil-izotio-cianátot tartalmaz és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és meta9
HU 207 843 Β nolból átkristályosítjuk. így 0.65 g l,3-bisz-{[l~cikloheptil-3-fenil-(tio-ureiclo)]-meti 1 }-benzolt kapunk.
(i) Op.: 146-148 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 599 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a CvTUfiNjSj összegképlet alapján:
számított: C%=72,20, H%=7,74, N%=9,35; kapott: C%=72,21, H%=7.84, N%=9.07.
38. példa (49) képletű vegyületek előállítása
0,5 g N,N’-dicikloheptd-m-xiiol-diaminnak 50 ml n-hexánban készített oldatához keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml n-hexános oldatot, amely 0,5 g benzil-izotiocianátot tartalmaz és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,78 g 1,3-bisz-[3-benzil-l-cikloheptd-(tio-ureido)-metil]-benzolt kapunk amorf szilárd anyagként.
fi) 1 H-NMR (CDCl-,, δ ppm): 4,56 (4H, s), 4,74 (4H. d) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 627 (M+ +1) (iii) IR (cm'1): 1526, 1380, 1324.
39. példa (50) képletű vegyület előállítása
0,5 g N,N’-dicikloheptil-m-xilol-diaminnak 30 ml vízmentes toluolban készített oldatához hozzáadunk 0,5 g β-piridin-karbonsav-azidot és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Amikor a gázfejiodés befejeződik, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, majd dietiléterből átkristályosítjuk. így 0,5 g l,3-bisz-([l-cikloheptil-3-(3-piridil)-ureido]-metiI }-benzolt kapunk.
(i) Op.: 125-127 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 569 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C34H44N6O2 összegképlet alapján:
számított: C%=7Í,80, H%=7,80, N%=14,78; kapott: C%=71 '/7, H%-7,76, N%= 14.65.
A következő hároi vegyületet a 39. példában leírtak szerint állítjuk elő.
40. példa (51) képletű vegyület előállítása
1,3-B isz- ([ 1 -cik lohepti l-3-(2-p iridi l)-ureido] metil }-benzol (i) ’H-NMR (CDCl-,, δ ppm): 4.55 (4H, s), 7,56 (2H, dd), 7,65 (2H, dd) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 569 (M+ +1) (iii) IR (cm-'): 1670, 1518, 1434, 1302.
41. példa (52) képletű vegyidet előállítása
1,3-B isz-([ 1 -cikloheptil-3-(4-pírid il)-ureido]metilj-benzol (i) Op.: 119-121 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 569 (M+ +l) (iii) Elemanalízis a C34H44N6O2 összegképlet alapján:.
számított: C%-71,80, H%-7.80. N%= 14,78; kapott: C%=71,68, H%=7,77. N%=14.87.
42. példa (53) képletű vegyület előállítása
1,3-B isz- {[3-(p-acetox i-feni 1)-1 -ciklohcpt il-ureidoj-metil )-benzol (i) ’H-NMR (CDC13. δ ppm): 2,28 (6H. s), 4,50 (4H, s), 6,90 (4H. dd) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 683 (M+ +1) (iii) IR (cm-'): 1766, 1652, 1532, 1510.
43. példa (54) képletű vegyidet, előállítása g 1,3-Bisz-{[l-cikloheptil-3-(p-nitro-fcnil)-ureidoj-metilj-benzolnak (28. példa szerinti vegyület) 50 ml N.N’-dimetil-foiTnamidban készített oldatához hozzáadunk 300 ml 10%-os, szénporra felvitt palládiumot és a reakcióelegyet katalitikusán hidrogénezzük. Az előzetesen kiszámított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálása után a katalizátort, kiszűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,5 g l,3-bisz-([3-(p-amino-fenil)-1 -ciklohepti 1-ureidoj-metd }-benzolt kapunk amorf porként. A kapott terméket etanolos hidrogén-kloridoldattal kezeljük és a kapott, szilárd anyagot vizes etanolból átkristályosítjuk. így 1,1 g 1,3-bisz-{[ 1-cikloheptil-3-(p-amÍno-fenil)-ureido]-met.il}-benzol-dihidrokloridot kapunk.
(i) Op.: 228-232 °C (bomlás) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 597 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a 036Η50Ν6Ο2Ο12 összegképlet alapján:
számított: C%=64,56, H%=7,52, N%= 12,55; kapott: C%=64,28, H%=7,53, N%= 12.48.
A következő két vegyületet a 43. példában leírtak szerint állítjuk elő.
44. példa (55) képletű vegyület előállítása
1.3- B isz- ([3-(m-am ino-fen il)-1 -c ikl ohept il-ureidoj-rnctil }-benzol-d ihidroklorid (i) ’H-NMR (DMSO-df„ Ö ppm): 4,56 (4H, s), 8,60 (2H, s) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 597 (M+ +1) (iii) IR (cnr1): 1642, 1610, 1542, 1496.
45. példa (56) képletű vegyület előállítása
1.3- Bisz-([3-(o-amino-fend)-l-cikloheptd-ureido]metilj-benzol-dihidroklorid (i) ’H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4,56 (4H. s), 8,65 (2IT s), (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 597 (M+ +1) (iii) IR (cnr'): 1636, 1522, 1458.
46. példa (57) képletű vegyület előállítása
0,29 g l,3-bisz-{[3-(p-amino-fenil)-l-cikloheptil10
HU 207 843 Β ureido]-metil}-benzolnak (43. példa szerinti vegyület) és 0,12 g trietil-aminnak 30 ml diklór-metánban készített oldatához keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml diklór-metános oldatot, amely 92 mg acetil-kloridot tartalmaz és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet híg sósav-oldattal és vízzel mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 150 mg 1,3bisz-{[3-(p-acetamido-fenil)-l-cikloheptil-ureido]-metil}-benzolt kapunk amorf szilárd anyagként.
(i) ‘H-NMR (CDClj, 8 ppm): 2,10 (6H, s), 4,08 (4H, s), 7,00 (4H, d) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 681 (M+ +1) (iii) IR (cm1): 1666,1650,1614,1556.
47. példa (58) képletű vegyület előállítása
0,47 g l,3-bisz-{[3-(p-amino-fenil)-l-cikloheptilureido]-metil}-benzolnak (43. példa szerinti vegyület) és 0,31 g 37%-os formaiinnak 20 ml etanolban készített oldatához hozzáadunk 5 ml platina-oxidot és a reakcióelegyet katalitikusán hidrogénezzük, A meghatározott mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálása után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,37 g l,3-bisz-{[l-cikloheptil-3-(p-dimetil-amino-fenil)-ureido]-metil}-benzolt kapunk amorf porként. A kapott terméket etanolos sósav-oldattal kezeljük és a kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 0,25 g l,3-bisz-<[l-cikloheptil-3-(p-dimetil-amino-fen il)-ureido]-metil }-benzol-dihidrokloridot kapunk.
(i) Op.: 168-170 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 653 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C^HjgN^Cty összegképlet alapján:
számított: C%=66,19, H%=8,05, N%=11,58; kapott: C%=66,21, H%=7,87, N%=11,41.
48. példa (59) képletű vegyület előállítása g l,3-bisz-{[3-(p-amino-fenil)-l-cikloheptil-ureido]-metil}-benzolnak (43. példa szerinti vegyület) és 0,29 g 35%-os formaiinnak 50 ml etanolban készített oldatához hozzáadunk 100 ml platina-oxidot és a reakcióelegyet katalitikusán hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,19 g 1 -{[1-cikloheptil-3-(p-dimetil-amino-fenil)-ureido]-metil }-3-{[lcikloheptil-3-(p-metil-amino-fenil)-ureido]-metil}-benzolt kapunk amorf porként.
(i) ‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 2,74 (3H, s), 2,84 (6H, s), 4,46 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 638 (M+ +1) (iii) IR (cm’1): 1648,1520, 1320, 1240.
A következő két vegyületet a 48. példa szerint állítjuk elő.
49. példa (60) képletű vegyület előállítása l,3-Bisz-{[l-cikloheptil-3-(p-metil-amino-fenil)ureidoj-metil }-benzol (i) ‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 2,76 (6H, s), 4,46 (4H, s), 6,46 (4H, d) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 624 (M+ +1) (iii) IR (cm-1): 1648,1522, 1488,1464
50. példa (61) képletű vegyület előállítása l-{[3-(p-Amino-fenil)-l-cikloheptil-ureido]-metil}3-{[l-cikloheptil-3-(p-metil-amino-fenil)-ureido]-metil}-benzol (i) ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,76 (3H, s), 4,48 (4H, s), 5,92 (2H, s) (ii) Tömegspektrum (FAB) 610 (M+) (iii) IR (cm-1): 1648,1520, 1238.
51. példa (62) képletű vegyület előállítása g l,3-bisz-{[3-(p-acetoxi-fenil)-l-cikloheptil-ureido]-metil }-benzolnak (42. példa szerinti vegyület), 30 ml etanolnak és 30 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatnak az elegyét 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk és a kapott reakcióelegyet tömény sósav-oldattal jéghűtés közben megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és metanolból átkristályosítjuk, így 1 g l,3-bisz-{[l-cikloheptil-3-(p-hidroxi-fenil)ureido]-metil }-benzolt kapunk.
(i) Op.: 230-231 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 599 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H46N4O4 összegképlet alapján:
számított: C%=72,21, H%=7,74, N%=9,36; kapott: C%=72,18, H%=7,72, N%=9,23.
52. példa (63) képletű vegyület előállítása
0,82 g Ν,Ν’-dicikloheptil-m-xilol-diaminnak, 1,26 g fenil-2,4,6-trifluor-fenil-karbamátnak és 50 ml toluolnak az elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet kétszer 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított oldatból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot acetonból átkristályosítjuk. így 1,02 g 1,3-bisz-{[l cikloheptil-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-ureido]-metil}benzolt kapunk.
(i) Op.: 107-108 °C (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 674 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C36H40N4F6O2 összegképlet alapján:
számított: C%=64,08, H%=5,98, N%=8,30; kapott: C%=63,88, H%=5,95, N%=8,29.
A következő vegyületeket a 27. példában leírtak szerint állítjuk elő.
HU 207 843 Β
53. példa (64) képletű vegyidet előállítása
1,3-Bisz- {[3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)- 1-cikloheptilureido]-metil /-benzol (i) Op,: 133-134.5 °C (ii) Tömegrész (FAB) m/z 747 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C42H58N4O8 összegképlet alapján:
számított: C%=67,54, H%=7,83, N%=7.50; kapott: C%=67,07, H%=7.84, N%=7.33.
54. példa (65) képletíí vegyiilet előállítása
0,50 g 1,3-bisz-{[3-(m-amino-fenil)-1 -cikiohepti 1ureido]-metil/-benzolnak (44, példa szerinti vegyűlet). 0,17 ml 35%-os formaiinnak, 30 ml acetonitrilnek és 100 ml kloroformnak az elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0,11 g nátrium-cianobórhidridet és a reakcióelegyet 20 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez további nátrium-ciano-bór-hidridet (0,11 g) és 35%-os formaiint (0,17 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután ecetsavat (1 ml) adunk és további 30 percen át keverjük. A kapott oldatot 50 ml 1 n kálium-bidroxid-oldattal mossuk, a vizes fázist háromszor 100 ml kloroformmal extrabáljuk és az egyesített szerves oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk a szárított oldatból és a visszamaradó anyagot .szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, majd etanolos hidrogénklorid-oldattal kezeljük. Az oldószer ledesztillálása után 0,25 g 1,3-bisz-{[l-cikloheptil-3-(m-dimetil-amino-fen il)-nre iclo]-meti 1 /-benzol-d i hidrokl oridot kapunk amorf porként.
(i) Ή-NMR iDMSO-dfi, δ ppm): 3,13 (12H. s), 4,59 (4H, s) (ii) Tömegspektrum (FAB) m/z 653 (M+ +1) (iii) IR (cm-1): 2936, 1654, 1540. 1464.
55. példa (66) képletű vegyidet előállítása
0,6 g 1,3-bisz-{[3-(o-amino-fenil)-1-ciklobeptilureidoj-metil/-benzolnak (45. példa szerinti vegyűlet), 0,43 ml 35%-os formaiinnak, 50 ml acetonitrilnek és 50 ml benzolnak az elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0.12 g nátrium-ciano-bórhidridet és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután további nátrium-ciano-bór-hidridet (0,12 g) és 3577-os formaiint (0.43 ml) adunk és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez ecetsavat (1 ml) adunk és további 30 percig keverjük. Az oldószereket a reakcióelegyből ledesztilláljuk, 50 ml 1 n kálium-hidroxid-oldatot adunk a visszamaradó anyaghoz, a kapott reakcióelegyet 50 ml kloroformmal háromszor extrabáljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. A szárított oldatból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, majd acetonból átkristályosítjuk. így
0,16 g l ,3-bisz-{[ 1 -ciklobeptil-3-(o-dimetil-amino-feni l)-ureidoj-metil }-benzol-dibidrokIoridot kapunk.
(i) Op.: 159-160 °C (ii) Tömegspektrum: (FAB) m/z 653 (M+ +1) (iii) Elemanalízis a C40H56N6O2 összegképlet alapján:
számított: C%=73.58Í H%=8.64, N%=12.87: kapott: C%=73,42, H%=8,75, N%=12,76.
A) példa (67) képletéi vegyidet előállítása
20,8 g cikloheptil-amint és 20.25 g trietil-amint feloldunk 500 ml metilén-kloridban, majd hozzáadunk a kapott oldathoz 17,0g izoftaloil-kloridot. Areakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 500 ml vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben tömény sósav-oldatot adunk. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, metilén-kloriddal és vízzel mossuk, szárítjuk, így 28,7 g N.N’-dicikloheplili z o ft. á 1 a i n i d o t k a p u n k.
Op.: 285-286 °C
IR (cm-1): 3264, 1648, 1632, 1560
Tömegspektrum (m/z): 356 (M+).
B) példa (68) képletű vegyidet előállítása
24,3 g N.N’-dicikloheptil-izoftálamidot (az előző példa szerint állítottuk elő) 500 ml toluolban szuszpendálunk és a kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetiink 96 ml toluolos oldatot (70%-os), amely bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-nátrium-hidridet tartalmaz. Areakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd részletekben hozzáadunk 400 ml 2,5 n nátrium-hidroxid-oklatot. A toluolos fázist elválasztjuk és összegyűjtjük. Az összegyűjtött toluolos oldatot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és szárít juk. Az oldószert desztillálással eltávolítjuk, így 22.3 g N,N-dicikloheptil-m-xiloldiamint kapunk.
Ή-NMR (CDC13, δ ppm): 3,74 (4H, s), 7,08-7,36 (4H, m),
IR (cm-1): 2936,2860, 1462, 1114
Tömegspektrum (FAB) m/z 329 (M+ +1)
56. példa (69) képletű vegyiilet előállítása
1,4-Bisz-{[ 1-cik lohexi 1-3-(2,4-difhior-feni l)-urcidoj-propil /-benzol
A vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő.
(1) Op.: 76-78 °C (ii) Ή-NMR (CDC1?, δ ppm): 2,14 (4H. t), 3,20 (411, t), 6,26 (2H, d) (iii) Elemanalízis a C38H46N4O2F4 összegképlet alapján:
számított: C%=68,45, H%=6,95, N%=8,40;
kapott: C%=68,66, H%=7.13. N%=8.22.
57. példa (70) képletű vegyiilet előállítása j,3-Bisz-{[l-ciklohexil-3-(2,4-difhior-fenil)-uréklo]-etil/-benzol
HU 207 843 Β
A vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
(i) ‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 2,88 (4H, t), 3,32 (4H, t),
6,38 (2H, d) (ii) ER (cm1): 2944,1654,1522,1432.
C) példa (71) képletű vegyület előállítása
4,9 g ciklohexil-aminnak és 5,4 g trietil-aminnak 100 ml metilén-kloridban készített oldatához keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 5,8 g 1,4-fenilén-dipropionil-kloridot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 500 ml vizet. A kapott reakcióelegyhez tömény sósav-oldatot adunk, míg a fázis enyhén savas lesz. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, metilén-kloriddal és vízzel mossuk, szárítjuk, így 7,4 g N,N’-diciklohexil-l,4-fenilén-dipropionamidot kapunk.
(i) Op.: 267-269 °C (ii) ER (cm’1): 3312,1642,1548.
D) példa (72) képletű vegyület előállítása
Ν,Ν-diciklohexil-1,3 -fenilén-diacetamid (i) Op.: 221-222 °C.
(ii) IR (cm1): 3304,2944,1646,1550
E) példa (73) képletű vegyület előállítása
1,5 g N,N’-diciklohexil-l,4-fenilén-dipropionamidot hozzáadunk 20 ml száraz tetrahidrofuránhoz, majd hozzácsepegtetünk jéghűtés közben 2,4 ml bór-dimetil-szulfid-komplexet és a kapott reakcióelegyet 4 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez ezután 0,33 ml metanolt adunk jéghűtés közben és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd jéghűtés közben hozzáadunk 2 ml tömény sósav-oldatot. A kapott reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet jéggel hűtjük és a kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel· mossuk. A kapott szilárd terméket feloldjuk kloroformban. Az oldatot meglúgosítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A kloroformos fázist szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 1,3 g Ν,Ν’-diciklohexil-1,4-fenilén-dipropil-amint kapunk.
(i) ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 7,12 (4H, s) (ii) ER (cm-*): 2936,2856,1516, 1452 (iii) Tömegspektrum (El) m/z 356 (M+ +1)
F) példa (74) képletű vegyület előállítása
Ν,Ν-diciklohexil-1,3 -fenilén-dietil-amin
A vegyületet az E) példa szerint állítjuk elő.
(i) ‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 2,90 (8H, t) (ii) IR (cm‘): 2936,2856,1452,1130.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű dikarbamid-származékok - ahol
    R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R‘ és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen rövid szénláncú alkil-, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom és
    Π[ és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2 vagy 3, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására a (II) általános képletű vegyületet R7NCO általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletekben
    R‘és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttál helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 vagy R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    X jelentése oxigénatom és
    Π( és n2értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2 vagy 3,
    R7 és R8 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
    b) a (Π) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletekben
    R‘és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 és R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen rövid szénláncú alkil-, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    HU 207 843 Β
    X jelentése oxigénatom és
    Y jelentése halogénatom, vagy n, és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2 vagy 3,
    c) az R3 és/vagy R3 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R3 és/vagy R5 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk'(Elsőbbsége: 1988.01.20.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű dikarbamid-származékok - ahol
    R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 és R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített. rövid szénláncú alkilcsoport, piridilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen rövid szénláncú alkil-, halogén(rövid szénláncú alkilj-csoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, minő- vagy dijrövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom és n, és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2 vagy 3, valamint sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására a (II) általános képletű vegyületet a (IU) általános képletű vegyülettel vagy vegyületekkel reagáltatjuk, ahol a képletekben
    R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom és n, és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2 vagy 3,
    R' és R8 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport. vagy piridilcsoport, vagy adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, nitro-. amino-, monovagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
    b) a (II) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletekben
    R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 é.s R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-. fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport. piridilcsoport. vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen rövid szénláncú alkil-. halogén(rövid szénláncú alkilj-csoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, mono- vagy di (rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
    R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom és
    Y jelentése halogénatom, n, és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2 vagy 3,
    c) a (Π) általános képletű vegyületet az Y-CXO-R9 általános képletű vegyületnek, valamint a (VIII) általános képletű vegyületnek a reagáltatásával kapott karbamidsav-észterrel reagáltatjuk, ahol a képletekben
    R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1 — 12 szénatomos alkil-. 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid sz.énláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 és R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, piridilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen rövid szénláncú alkil-, halogén(rövid szénláncú alkilj-csoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom é.s
    Y jelentése halogénatom, n, és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2 vagy 3.
    R9 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport, vagy _ ·<
    d) az R3 és/vagy R5 helyén nitrocsoportot tartalma1
    HU 207 843 Β zó (I) általános képletű vegyületet az R3 és/vagy R5 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, vagy
    e) az R3 és/vagy R5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R3 és/vagy R5 helyén rövidszénláncú alkanoil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté acilezzük, vagy
    f) az R3 és/vagy R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R3 és/vagy R5 helyén mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-aminocsoporttá alkilezzük vagy reduktív aminezzük, vagy
    g) kívánt esetben az R3 és/vagy R5 helyén rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R3 és/vagy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté dezacilezzük, vagy
    h) az R3 és/vagy R5 helyén piridilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, nj és n2 jelentése a megadott - egy β-piridil-karbonsavaziddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.07.19.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű dikarbamid-származékok-ahol
    R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, piridilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen rövid szénláncú alkil-, halogén(rövid szénláncú alkil)-csoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom és nt és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2,
    3,4,5 vagy 6, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel vagy vegyületekkel reagáltatjuk, ahol a képletekben
    R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom és
    Π[ és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1, 2, 3, 4,5 vagy 6,
    R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy piridilcsoport vagy adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
    b) a (H) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletekben
    R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, piridilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen rövid szénláncú alkil-, halogén(rövid szénláncú alkil)-csoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom és n, és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük 1,2,
    3, 4,5 vagy 6,
    c) a (II) általános képletű vegyületet az Y-CXO-R9 általános képletű vegyületnek, valamint a (VIII) általános képletű vegyületnek a reagáltatásával kapott karbamidsav-észterrel reagáltatjuk, ahol a képletekben
    R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-12 szénatomos alkil-, 3-16 szénatomos cikloalkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, piridilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen rövid szénláncú alkil-, halogén(rövid szénláncú alkil)-csoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
    HU 207 843 Β
    R4 és R1’jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom és n, és n2 értéke azonos vagy különböző és értékük ], 2, 3, 4, 5 vagy 6,
    R9 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport, vagy
    d) az R3 és/vagy R3 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R3 és/vagy R3 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, vagy
    e) az R3 és/vagy R3 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R3 és/vagy R3 helyén rövid szénláncű alkanoil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté acilezzük, vagy
    f) az R3 és/vagy R4 helyén aminocsoportot tartalmazó fi) általános képletű vegyületet az R3 és/vagy R3 helyén mono- vagy difrövid szénláncú alkil)-aminocsoporttá alkilezziik vagy reduktív aminezzük, vagy
    g) kívánt esetben az R3 és/vagy R3 helyén rövid szénláncű alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R3 és/vagy R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté dezacilezzük, vagy
    h) az R3 és/vagy R3 helyén piridilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, n, és n2 jelentése a megadott-egy β-pirid il-karbonsavaziddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 01. 19.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű dikarbamid-származékok, valamint sóik előállítására, ahol
    R1 és R2 jelentése 3-16 szénatomos cikloalkilcsoport, R3 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük adott esetben helyettesített fenilcsoport (a fenilcsoport szubsztituense lehet halogénatom. nitro-, rövid szénláncú alkil-, halogén(rövid szénláncú alkil)-, rövid szén láncú aikoxi- és/vagy aminocsoport),
    R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom és n, és n2 értéke 1-3, azzal, jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 01.20.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,3-bisz-{[l-cik]oheptil-3-f2,4-difhior-fenil)-ureido]-metii }-benzol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. OL 20.)
  6. 6. A 2, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű dikarbamid-származékok, valamint sóik előállítására, ahol
    R1 és R2 jelentése 3—16 szénatomos cikloalkilcsoport, R3 és R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük adott esetben helyettesített fenilcsoport (a fenilcsoport szubsztituense leltet halogénatom, nitro-, rövid szénláncú alkil-, halogén(rövid szénláncú alkil)-, hidroxil-, rövid szcnláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkanoil-oxi-, amino-, mono- vagy difrövid szénláncú alkil)amino- és/vagy rövid szénláncű alkanoil-amino-csoport),
    R4 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom és n, és n2 értéke 1-3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 19.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás l,3-bisz-{[l-cikloheptil-3-(2.4-difluor-fenil)-ureido]-rnetil}-benzol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.07. 19.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás l,3-bisz-{[l-cikloheptil-3-(p-dimetil-amino-fenil)-ureido]-metil }-benzol előállítására, azzal, jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.07. 19.)
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű dikarbamid-származékot a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy egyéb vivőanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: 1988. 01.20.)
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (í) általános képletű dikarbamid-származékot - a képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb vivőanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: *1988.07. 19.)
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzaljellemezve, Hogy a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű dikarbamid-származékot - a képletben a szubsztituensek jelentése a 3. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb vivőanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: *1989’01. 19.)
HU89211A 1988-01-20 1989-01-18 Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207843B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1009888 1988-01-20
JP18011988 1988-07-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50116A HUT50116A (en) 1989-12-28
HU207843B true HU207843B (en) 1993-06-28

Family

ID=26345291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89211A HU207843B (en) 1988-01-20 1989-01-18 Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5091419A (hu)
EP (1) EP0325397B1 (hu)
KR (1) KR890011829A (hu)
CN (1) CN1021819C (hu)
AT (1) ATE93230T1 (hu)
AU (1) AU627439B2 (hu)
DE (1) DE68908425T2 (hu)
DK (1) DK22289A (hu)
ES (1) ES2059714T3 (hu)
HU (1) HU207843B (hu)
IE (1) IE63207B1 (hu)
MX (1) MX9203657A (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
CN1021819C (zh) * 1988-01-20 1993-08-18 山之内制药株式会社 作为药物有用的双脲衍生物的制备方法
DE59007989D1 (de) * 1989-07-28 1995-01-26 Chemie Linz Gmbh Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch substituierter Harnstoffe.
US5420164A (en) * 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
JPH05320143A (ja) * 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
JP3286745B2 (ja) * 1993-09-10 2002-05-27 日清食品株式会社 シクロヘキサンジウレア誘導体及びその製法
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
JP3509082B2 (ja) * 1994-06-23 2004-03-22 日本製紙株式会社 感熱記録体
US6063806A (en) 1995-10-05 2000-05-16 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors
SE9802209D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
WO2002068681A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Trustees Of Dartmouth College A high-throughput screening assay for cholesterol inhibitors and inhibitors identified thereby
MXPA05000749A (es) * 2002-07-17 2005-04-28 Kyoto Pharma Ind Nuevos compuestos de indolina y uso medico del mismo.
CA2551566A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Active Biotech Ab Diurea derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH490003A (de) * 1966-03-08 1970-05-15 Ciba Geigy Molluskizides Mittel
US3634316A (en) * 1968-08-23 1972-01-11 Showa Denko Kk Sulfur-vulcanizable natural and synthetic rubbery polymers containing xylylene diamines as antiozonants
DE2505021A1 (de) * 1974-02-19 1975-08-21 Stauffer Chemical Co Schaedlingsbekaempfungsmittel
JPS5312844A (en) * 1976-07-20 1978-02-04 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk Nn44halogenobenzyllnnmethyl*or nonsubstitutedd*cycloalkylln**phenylurea or thiourea compounds* their preparation and fungicides containing the same as active constituents
JPS5419943A (en) * 1977-07-12 1979-02-15 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk Urea or thiourea compounds, their preparation, and agricultural and horticultural fungicides comprising them as active constituents
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4460602A (en) * 1981-06-30 1984-07-17 The Procter & Gamble Company Urea derivatives
DE3132690A1 (de) * 1981-08-19 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (thio)-harnstoffe, ein verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
US4473579A (en) * 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
CN1021819C (zh) * 1988-01-20 1993-08-18 山之内制药株式会社 作为药物有用的双脲衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE93230T1 (de) 1993-09-15
MX9203657A (es) 1992-07-31
ES2059714T3 (es) 1994-11-16
CN1034538A (zh) 1989-08-09
IE63207B1 (en) 1995-04-05
DE68908425D1 (de) 1993-09-23
KR890011829A (ko) 1989-08-22
AU2866989A (en) 1989-10-05
HUT50116A (en) 1989-12-28
DK22289A (da) 1989-07-21
EP0325397A1 (en) 1989-07-26
CN1021819C (zh) 1993-08-18
IE890179L (en) 1989-07-20
AU627439B2 (en) 1992-08-27
EP0325397B1 (en) 1993-08-18
DE68908425T2 (de) 1993-12-23
DK22289D0 (da) 1989-01-19
US5091419A (en) 1992-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5554642A (en) Arylalkyl(thio) amides
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6121323A (en) Bishydroxyureas
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0373998B1 (fr) Ethers d&#39;oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5834462A (en) Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
EP0221346A1 (en) (N-substituted-2-hydroxy) benzamides and N-substituted-2-hydroxy-alpha-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions thereof having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
US4460607A (en) Lipid absorption-inhibiting agents and their use
IE47996B1 (en) 6,7-dialkoxy-4-(4-substituted-piperidino)-quinazolines
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
EP0439265A1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
JPH0261950B2 (hu)
US5449693A (en) Benzene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US3754000A (en) Derivatives of 3-aminocarbonyl-2-oxazolidinone and their process of preparation
PT100093A (pt) Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico e da n-hidroxiureia inibidores da lipoxigenase
JPH0841006A (ja) ジウレア誘導体
US4173649A (en) 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase
JP2661841B2 (ja) インドリン誘導体
US4511566A (en) 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines
CA2111460C (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives which inhibit lipoxygenase
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
JPH0352875A (ja) ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類
EP0032856A1 (fr) Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee