HU207455B - Method for producing pharmaceutical preparations suitable for treating postischemical heart-troubles containing captoprile and in given case thrombolitic agent - Google Patents
Method for producing pharmaceutical preparations suitable for treating postischemical heart-troubles containing captoprile and in given case thrombolitic agent Download PDFInfo
- Publication number
- HU207455B HU207455B HU895409A HU540989A HU207455B HU 207455 B HU207455 B HU 207455B HU 895409 A HU895409 A HU 895409A HU 540989 A HU540989 A HU 540989A HU 207455 B HU207455 B HU 207455B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- captopril
- heart
- treating
- postischemical
- captoprile
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás posztiszkémiás szívbántalmak kezelésére alkalmas, kaptopril angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitort önmagában vagy valamilyen trombolitikus szerrel - például tPA-val együtt tartalmazó - gyógyszerkészítmények előállítására, melyek oly módon fejtik ki hatásukat emlős fajok esetében, hogy eltávolítják a szabad oxigéngyököket, és ily módon - a szív oxigénigényének csökkentése révén - elősegítik a normális szívműködés helyreállítását.
A szív véráramlásának csökkenése működési zavart okozozhat ezen szerv esetében, továbbá amennyiben az áramlás csökkenése nagymérvű, sejtek elhalásához vezethet. A koszorúserek véráramlásának a helyreállítása a szívroham korai szakaszában egyre inkább klinikai realitássá válik, a trombolitikus, mechanikus és sebészeti beavatkozások megjelenésével és javulásával párhuzamosan. Míg a véráramlás korai helyreállítása például trombolízis révén vagy átmeneti iszkémiát követően, képes megakadályozni vagy enyhíteni a sejtpusztulás mértékét (az infarktus), a reperfúzió során még felléphet bizonyos fokú zavar a szívműködésben, illetve sejtpusztulás is történhet (ezt a jelenséget úgy is nevezik, mint az „áléit” szívizomzat esetét). Ily módon tehát, rendkívül nagy klinikai jelentősége volna annak, ha sikerülne a szív reperfúziós működését megőrizni.
A találmány tárgya tehát eljárás posztiszkémiás szívizombántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására emlős fajok szívműködésének javítása érdekében. A kezelés során a kaptopril terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk önmagában, vagy valamilyen trombolitikus szerrel kombinálva, szisztémiásan - azaz orálisan, parenterálisan, illetve katéteren keresztül -, a reperfúzió előtt, alatt vagy közvetlenül utána, vagyis a szívinfarktust követő 4-6 órán belül, a szabad gyököknek a szívműködésre gyakorolt, posztiszkémiás káros hatásainak enyhítése érdekében, az érelzáródás és a reperfúziós szakasz folyamán.
A „reperfúzió” kifejezést az érelzáródás megszűntét követő, a véráramlás helyreállításával jellemezhető periódusra alkalmazzuk.
A kaptopril és a trombolitikus szer egymáshoz viszonyított tömegaránya a 0,1:1 és a 10:1 közötti tartományba esik, előnyösen 0,4:1 és 2,5:1 közé.
Megállapítottuk, hogy az önmagában vagy valamely trombolitikus szerrel kombinálva adagolt kaptopril ACE inhibitor javítja a szív posztiszkémiás teljesítményét, azáltal, hogy javítja a szívizomzat posztiszkémiás összehúzódást képességét, amennyiben a szert (szereket) a koszorúserek elzáródásának időszakában, valamint a reperfúziós szakaszban is adagoljuk (a szívinfarktust követő első 4-6 órában), illetve abban az esetben is, ha az adagolás csak a reperfúziós időszakban történik. A szív teljesítőképességének ezen, posztiszkémiás javulását bizonyítja a szívizom-összehúzódás (kontraktilitás) zavarainak csökkenése, a szövetelhalás mérséklődése, a szívizom hasznos terhelésének csökkenése, a szívizom oxigénigényének a mérséklődése és a perifériás szívizommunka csökkenése.
A fenti kombinációt adagolhatjuk a szívinfarktust követő hetek és hónapok folyamán is, annak érdekében, hogy megakadályozzuk a bal szívkamra megnagyobbodását és falának elvékonyodását.
A kaptoprilt és előállítását a 4046889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, kémiai neve l-[(2S)-3-merkapto-2-metil-propionil]-L-prolin.
A találmány értelmében alkalmazható trombolitikus szerek közé sorolhatók a szöveti plazminogén aktivátorok (tPA), a rekombináns tPA, a sztreptokináz, az urokináz, a prourokináz, valamint a nem izolált plazminogén szreptokináz aktivátor komplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories).
A kaptoprilt önmagában, illetve valamely trombolitikus szerrel kombinálva adagolhatjuk valamilyen emlős fajhoz tartozó állatnak vagy embernek - azaz pl. majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak és embereknek stb. - a szívkoszorúsér elzáródásának időszakában és/vagy a reperfúziós periódus folyamán és/vagy röviddel az iszkémiás roham befejeződése után, például 1-2 órával az iszkémiát követően, 2448 órával utána, illetve heteken vagy hónapokon keresztül az iszkémiát követően.
Bár a kaptopril, illetve a fenti kombinációik szisztémiásan is adagolhatók - azaz pl. orálisan vagy parenterálisan - az iszkémiát követő 1 órán belül, előnyösen a kombináció alkalmazása lokálisan történik, amilyen hamar csak lehetséges az iszkémiás rohamot követően, éspedig oly módon, hogy a szereket katéteren keresztül a koszorúserekbe juttatjuk, azaz artériás angiográfia vagy intraarteriális injekció útján.
Ami az önmagában vagy valamely trombolitikus szerrel együtt adagolt kaptopril dózisát illeti - amikor a szert artériás angiográfia, a koszorúserekbe adott injekció útján vagy intravénásán juttatjuk be a szervezetbe azt kezelésenként körülbelül 0,005-30 mg/kg-os dózisban - előnyösen kürülbelül 0,01-3 mg/kg-os kezelésenként! dózisban alkalmazzuk. A kezelések száma az iszkémiás roham hosszúságától és attól függ, hogy a reperfúzió előrehaladása során mikor áll helyre a normális szívműködés. Általában napi 1-5 kezelésre van szükség mindaddig, amíg a kontraktilitás zavara meg nem szűnik.
A trombolitikus szert olyan mennyiségben alkalmazzuk, ahogy azt a „Physician’s Desk Reference” (PDR) ajánlja (42nd Edition, 1988). Ennek megfelelően a sztreptokináz Hoechst-féle StreptaseR törzse az alábbiak szerint adagolható.
HU 207 455 B
1. táblázat
Ajánlott hígítások és infúziós sebességek
StrepteaseR (sztreptokináz) dózis/infúziós sebesség | StrepteaseR (sztreptokináz) szükséges ampullatartalom | Az oldat teljes térfogata (ml) | Infúziós pumpa sebessége | |
I. | Koszorúsérbe történő intraarteriális adagolás | - | ||
A) Bólusz injekció 20 000 NE | 1 ampulla, 250 000 NE* | 125 | 10 ml injekcióban | |
B) Fenntartó dózis 2000 NE/perc | 60 ml/óra | |||
II. | Intravénás adagolás | |||
A) Kezdeti dózis (terhelés) 250 000 NE/30 perc | a) 1 ampulla, 250000 NE | 45 | 90 ml/óra 30 percig | |
b) 1 ampulla, 750000 NE | 45 | 30 ml/óra 30 percig | ||
B) Fenntartó dózis 100 000 NE/óra | 1 ampulla, 750000 NE | 45** | 6 ml/óra |
* elegendő mennyiség a bólusz injekció és a fenntartó dózis céljára i tfi
Szükség esetén az össztérfogat növelhető 45 ml-enként, maximális 500 ml-ig, az infúziós pumpa sebességét megfelelő mértékben fokozva. Az ajánlott össztérfogat a 45 ml vagy annak a többszöröse
Az alkalmazott tPA ez esetben lehet Genentech-féle ActivaseR, Alteplase, melynek összetétele - a Physician’s Desk Reference (PDR), 42 Ed., 1988. Supplement 25 A, pp. A71-A72 szerint a következő:
ACTIVASEr, Alteplase - steril, fehér-fehéres, liofilizált por, mely steril injekciós célra felhasználható (USP) víz hozzáadása után intravénásán adagolható. A liofilizált termék mennyiségi összetétele a következő: 30
50 mg-os (29 millió NE) ampulla | 20 mg-os (11,6 millió NE) ampulla |
Alteplase 50 mg (29 millió NE) | Alteplase 20 mg 11,6 millió NE) |
L-arginin 1,7 g | L-arginin 0,7 g |
Foszforsav 0,5 g | Foszforsav 0,2 g |
Polysorbate 80,4 mg-nál kisebb mennyiség | Polysorbate 80,1,6 mg-nál kisebb mennyiség |
A pH beállítása céljából használt foszforsav és/vagy nátrium-hidroxid alkamazható a liofilizálást megelőzően. 45
A biológiai hatékonyságot in vitro trombolízis-vizsgálat segítségével állapítottuk meg, és nemzetközi egységekben fejeztük ki, a WHO standarddal történt öszszehasonlítás szerint. Az ACTIVASER, Alteplase specifikus aktivitása 580000 NE/mg. 50
Az ajánlott dózis 100 mg, melyet a következőképpen adagolunk: 60 mg-ot (34,8 millió NE) az első órában (melyből 6-10 mg-ot bólusz injekció formájában az első 1-2 percben adunk be), 20 mg-ot (11,6 millió NE) a második órában, végül 20 mg-ot (11,6 millió NE) a liánná- 55 dik órában. Kisebb (<65 kg-os) testsúlyú betegek esetében 1,25 mg/kg-os dózis adagolható a 3 órás időszak folyamán, ahogy azt a fentiekben ismertettük.
Az urokináz Abbott-féle Abbokinase törzse is alkalmazható 2500-10000 NE heparin intravénás beadását 60 követően, az elzáródott artériába infúzió fonnájában történő bevitel révén, 4 ml percenkénti sebességgel (ez 6000 NE percenkénti mennyiségnek felel meg), legfeljebb 2 órás periódus folyamán.
Prourokináz is alkalmazható a találmány értelmében, a klinikai gyakorlatban általában használt, hagyományos dózisokban, azaz a következőképpen: először 7,5 mg-os bólusz injekció, majd 1 óra alatt 40,5 mg intravénásán, végül 66,5 mg intravénásán újabb 1 óra folyamán beadva.
APSAC (Eminase) is alkalmazható a klinikai gyakorlatban általánosan elfogadott, hagyományos dózisokban, azaz egyetlen, 30 NE-nek megfelelő, intravénás adag formájában.
Amikor kaptoprilt angiográfia, illetve intravénás vagy koszorúsérbe adott injekció formájában alkalmazzuk, az előállítása során hagyományos vivőanyagokat használunk fel, azaz desztillált vizet, sóoldatot, Ringer-oldatot vagy egyéb, hagyományos vivőanyagot.
A kaptopril, illetve a kombináció hagyományos adagolási formák - például tabletták, kapszulák, elixírek és injekciós készítmények - alakjában is alkalmazható. A fenti adagolási formák a szükséges vivőanyagokat, kötőanyagokat, nedvesítőszereket, puffereket, antibakteriális szereket, az oldószer térfogatát növelő szereket (pl. mannitot), antioxidánsokat (aszkorbinsavat vagy nátriumbiszulfitot) és más, hasonló anyagokat kis tartalmaznak. Az orális adgolási formák tekinthetők előnyöseknek, azonban a parenterális adagolási formák alkalmazása szintén kielégítő eredményekhez vezet.
Az ilyen, szisztémás készítmények esetében alkalmazott dózisok a következők: körülbelül 5-2500 mg, egyetlen vagy több részre elosztott dózisok formájában, előnyösen körülbelül 10-2000 mg, naponta 1-4 alkalommal. Ez a dózis adagolható a fentieknek megfelelően, szisztémiás adagolási formák alakjában, olyan hosszú időn keresztül, mely elegendő a normális szívműködés helyreállításához.
HU 207 455 Β
Az alkalmazott dózist oly módon kell gondosan megválasztani, hogy az megfeleljen a beteg korának, tömegének és állapotának, valamint az adagolás módjának, a dózisfonnának és adagolási tervnek, végül pedig összhangban álljon az elérni kívánt hatással is.
Ily módon tehát a perorális adogolás esetében kielégítő eredményeket érhetünk el, ha a kaptoprilt olyan mennyiségben adagoljuk, mely körülbelül a 0,01 mg/kg és a 100 mg/kg közötti dózistartományba, előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és 25 mg/kg közé esik, önmagában vagy trombolitikus szerrel kombinálva, melynek dózisa körülbelül a 0,01 mg/kg és 100 mg/kg közötti tartományba, előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és 25 mg/kg közé esik. A kaptopril és a trombolitikus szer adagolható együtt, ugyanabban a perorális adagolási formában, vagy pedig külön-külön perorális adagolási formákban, melyeket a beteg azonos időben vesz be.
Az előnyös perorális adagolási formák, például a tabletták vagy a kapszulák a kaptoprilt körülbelül 0,1 és 500 mg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 125 és 200 mg közé eső mennyiségben, még előnyösebb esetben körülbelül 25 és 150 mg közötti mennyiségben tartalmazzák, önmagában vagy trombolitikus szerrel kombinálva, melynek mennyisége körülbelül 1 és 350 mg közé, előnyösen körülbelül 2 és 200 közé, még előnyösebb esetben körülbelül 30 és 150 mg közé esik.
Parenterális alkalmazás esetén a kaptoprilt olyan mennyiségben alkalmazzuk, mely körülbelül a 0,005 mg/kg és a 10 mg/kg közötti, előnyösen körülbelül a 0,01 és az 1 mg/kg közötti tartományba esik, önmagában vagy trombolitikus szerrel kombinálva, melynek mennyisége körülbelül a 0,005 mg/kg és a 20 mg/kg közötti, előnyösen körülbelül a 0,01 mg/kg és a 2 mg/kg közötti tartományba esik.
A találmány szerinti eljárással előállított, fenti gyógyszerkészítmény alkalmazható a fent ismertetett adagolási formákban, napi egyetlen vagy 1-4 részre osztott dózisban adagolva. Ajánlatos a kezelést úgy végezni, hogy a betegnek kezdetben alacsonyabb dóziskombinációt adagolunk, majd ezt fokozatosan emeljük magasabb dózisokat tartalmazó kombinációkká.
Különböző méretű tabletták állíthatók elő, például körülbelül 50 és 700 mg közötti összsúlyúak, melyek az egyik vagy mindként aktív hatóanyagot tartalmazzák, a fent ismertetett dózistartományba eső mennyiségben, és ezen kívül - az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően - más anyagokból álló, élettani szempontból elfogadható vivőanyagokat is. Ezek a tabletták természetesen rovátkákkal láthatók el, a töredékdózisok adagolásának megkönnyítése érdekében. A zselatinkapszulák előállítása a fentihez hasonló módon történhet.
A találmány értelmében folyékony gyógyszerkészítmények is előállíthatók oly módon, hogy az egyik aktív hatóanyagot vagy a kombinációt valamilyen gyógyszerészeti adagolásra alkalmas - hagyományos folyékony vivőanyagban oldjuk fel vagy szuszpendáljuk, annak érdekében, hogy az adagolni kívánt dózist 1-4 teáskanálnyi folyadékmennyiségben adhassuk be a betegnek.
A fent ismertetett adagolási formák napi 1-4 dózis alakjában alkalmazhatók a betegeknél.
A továbbiakban a találmány előnyös megvalósításait ismertetjük alábbi példáink segítségével.
1. példa
ACE inhibitort tartalmazó - artériás angiográfia során a koszorúserekbe injiciálható vagy intravénásán alkalmazható - injekciós oldatot állítunk elő, az alábbiaknak megfelelően:
Kaptopril 500 mg
Metil-paraben 5 mg
Propil-paraben 1 mg
Nátrium-klorid 25 g
Injekciós célra felhasználható víz (ad 5 1)
A kaptoprilt, a tartósítószereket és a nátrium-kloridot 3 liter, injekciós célra felhasználható vízben feloldjuk, majd a térfogatot 5 literre egészítjük ki. Az oldatot ezt követően steril szűrőn juttatjuk keresztül, majd aszeptikus körülmények között előzetesen sterilizált ampullákba töltjük, melyeket azután - előzetesen sterilizált gumidugókkal - zárunk le. Valamennyi ampulla 5 ml oldatot tartalmaz, melynek koncentrációja 100 mg aktív hatóanyag az injekciós oldat 1 ml-ére számítva.
2. példa
Posztiszkémiás kontraktilitási zavarok kezelésére alkalmas, perorálisan adagolható kaptopril-készítményt állítunk elő, az alábbiak szerint.
Az alábbi összetevők felhasználásával 1000 tablettát állítottunk elő, melynek mindegyike 100 mg kaptoprilt tartalmaz:
Kaptopril 100 mg
Kukoricakeményítő 50 g
Zselatin 7,5 g
Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g
Magnézium-sztearát 2,5 g
A kaptorilt és a kukoricakeményítőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. Ezt követően a keveréket megszárítjuk, majd finom porrá őröljük. Az Avicelt, majd a magnézium-sztearátot összekeverjük a granulátummal, majd ezt tablettákká préseljük, 1000 - egyenként 100 mg aktív hatóanyagot tartalmazó - tabletta előállítása céljából, melyek alkalmasak a posztiszkémiás kontraktilitási zavarok javítására.
3. példa
Kaptoprilt tartalmazó injekciós oldatot állítunk elő, mely együtt alkalmazható a tPA hagyományos adagolási formáival, a szívizom-infarktus nagyságának csökkentése, valamint a posztiszkémiás kontraktilitási zavar javítása érdekében.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként kaptoprilt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy az ismert módon előállított kaptoprilt adott eset- 5 ben 0,1:1-10:1 tömegarányban trombolitikus szerrel kombinálva a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt posztiszkémiás szívizombántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trombolitikus szerként szöveti plazminogén aktivátort, rekombináns szöveti plazminogén aktívátort, sztreptokinázt, urokinázt vagy prourokinázt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26120688A | 1988-10-24 | 1988-10-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU8905409D0 HU8905409D0 (en) | 1990-01-28 |
HUT53540A HUT53540A (en) | 1990-11-28 |
HU207455B true HU207455B (en) | 1993-04-28 |
Family
ID=22992339
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU895409A HU207455B (en) | 1988-10-24 | 1989-10-23 | Method for producing pharmaceutical preparations suitable for treating postischemical heart-troubles containing captoprile and in given case thrombolitic agent |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0366033A3 (hu) |
JP (1) | JPH02243634A (hu) |
AU (1) | AU630373B2 (hu) |
CA (1) | CA2000469A1 (hu) |
DK (1) | DK524889A (hu) |
HU (1) | HU207455B (hu) |
NZ (1) | NZ230808A (hu) |
PT (1) | PT92073B (hu) |
ZA (1) | ZA898056B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4931464A (en) * | 1989-02-15 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
DE3932749A1 (de) * | 1989-09-30 | 1991-04-11 | Gosbert Dr Med Dr Rer Nat Weth | Dopaminerges, prolaktinsenkendes, durchblutungssteigerndes medikament |
US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
JP2004508006A (ja) * | 2000-02-08 | 2004-03-18 | ノースウエスタン ユニバーシティ | アンギオスタチンを生成するための方法および組成物 |
WO2002017958A1 (de) * | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Mittel zur beeinflussung der angiogenese |
US8916148B2 (en) | 2006-11-07 | 2014-12-23 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator variant uses |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1988A1 (ru) * | 1917-10-23 | 1924-09-15 | Каблиц Р.К. | Механическа топочна решетка с наклонными частью подвижными, частью неподвижными колосниковыми элементами |
EP0241201A3 (en) * | 1986-04-07 | 1990-05-23 | Merck & Co. Inc. | Angiotensin converting enzyme inhibitors useful in prolonging survival of mammalians with congestive heart failure |
SE8701921L (sv) * | 1986-05-12 | 1987-11-13 | Wellcome Found | Ny farmaceutisk anvendning |
-
1989
- 1989-09-27 NZ NZ230808A patent/NZ230808A/xx unknown
- 1989-10-11 AU AU42810/89A patent/AU630373B2/en not_active Ceased
- 1989-10-11 CA CA002000469A patent/CA2000469A1/en not_active Abandoned
- 1989-10-21 EP EP19890119592 patent/EP0366033A3/en not_active Ceased
- 1989-10-23 JP JP1275749A patent/JPH02243634A/ja active Pending
- 1989-10-23 DK DK524889A patent/DK524889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-23 HU HU895409A patent/HU207455B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-23 PT PT92073A patent/PT92073B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-24 ZA ZA898056A patent/ZA898056B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU8905409D0 (en) | 1990-01-28 |
EP0366033A3 (en) | 1991-12-11 |
JPH02243634A (ja) | 1990-09-27 |
ZA898056B (en) | 1990-08-29 |
EP0366033A2 (en) | 1990-05-02 |
AU630373B2 (en) | 1992-10-29 |
NZ230808A (en) | 1993-04-28 |
PT92073A (pt) | 1990-04-30 |
AU4281089A (en) | 1990-04-26 |
HUT53540A (en) | 1990-11-28 |
CA2000469A1 (en) | 1990-04-24 |
DK524889D0 (da) | 1989-10-23 |
DK524889A (da) | 1990-04-25 |
PT92073B (pt) | 1995-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4931464A (en) | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation | |
US6372790B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and fibrate, and its use for the preparation of medicines intended to reduce hyperglycaemia | |
US4962095A (en) | Method of reducing pre-and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation | |
HU207455B (en) | Method for producing pharmaceutical preparations suitable for treating postischemical heart-troubles containing captoprile and in given case thrombolitic agent | |
EP1478362B1 (en) | A combination treatment for acute myocardial infarction | |
AU2003201980A1 (en) | A combination treatment for acute myocardial infarction | |
US4568543A (en) | Pharmaceutical composition containing a fibrinolytic agent and a diffusion factor, useful for the treatment of myocardial infarction | |
JPH11246433A (ja) | 心筋梗塞治療剤 | |
US5008284A (en) | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation | |
NL8105635A (nl) | Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking. | |
NZ512486A (en) | A solution having increased solubility for use in injectable drug products to treat acute pulmonary disorders | |
US4975279A (en) | Method of improving post-ischemic myocardial function using a thromboxane A2 antagonist in combination with a thrombolytic agent and combination | |
JPH03505447A (ja) | アミオダロンと、ニトロ誘導体、特にイソソルビト二硝酸と、必要に応じてさらにβ―遮断薬とを含む心臓保護効果のある医薬組成物 | |
KR960002738B1 (ko) | 유로키나아제를 함유하는 혈정용해제 | |
US5997884A (en) | Compositions and method for treating migraine | |
NZ543221A (en) | Anti-rotation foot for strainer post | |
Snyder Jr | Management of refractory shock | |
KR20080109044A (ko) | 락테이트 및 칼슘 함유 약학 조성물 및 그의 용도 | |
JPS62230725A (ja) | 細胞防護剤 | |
HU208627B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for inhibiting or diminishing damages of blood platelets containing 7-oxabicyclo-heptane-substituted diamide-prostaglandine analogue | |
EP0332346A2 (en) | Pharmaceutical combinations containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative | |
JPH03141228A (ja) | 心筋梗塞治療剤 | |
EP0245951A2 (en) | Use of tolrestat or a salt thereof as an anti-hypertensive agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |