HU207279B - Process for producing naphtalene derivatives - Google Patents
Process for producing naphtalene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU207279B HU207279B HU90658A HU65890A HU207279B HU 207279 B HU207279 B HU 207279B HU 90658 A HU90658 A HU 90658A HU 65890 A HU65890 A HU 65890A HU 207279 B HU207279 B HU 207279B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- tetrahydronaphthalene
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 oxo-tetrahydronaphthalene compound Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 5
- DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- CGBYBGVMDAPUIH-UHFFFAOYSA-N acide dimethylmaleique Natural products OC(=O)C(C)=C(C)C(O)=O CGBYBGVMDAPUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- CGBYBGVMDAPUIH-ARJAWSKDSA-N dimethylmaleic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C(/C)C(O)=O CGBYBGVMDAPUIH-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLENVZXXQGWJKK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC(C(O[Si](C)(C)C)C#N)=CC(OC)=C1OC DLENVZXXQGWJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDNVCADLHWWCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C#N)=CC(OC)=C1OC ISDNVCADLHWWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Moulding By Coating Moulds (AREA)
- Water Treatment By Sorption (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű hipolipidémiás hatású naftalinszármazékok előállítására. Az (I) általános képletben
R1 és R2 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy R1 és R2 együttesen :·
R3 és R4 jelentése közül az egyik hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport és a másik rövidszénláncú alkoxi-csoport,
A jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.
képletű csoportot képez,
CQ (I)
HU 207 279
A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 207 279 Β
A találmány tárgya új eljárás ismert naftalinszármazékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hipolipidémiás szerek.
Ismert, hogy az l-(3- és/vagy 4-rövidszénláncú alkoxi-fenil)-2,3-bisz(rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-4hidroxi-naftalin és az l-(3- és/vagy 4-rövidszénláncú alkoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-2-naftoesav hipolipidémiás hatású.
Ismert továbbá az is, hogy ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy 2-(alfa-hidroxi-3- és/vagy
4-rövidszénláncú alkoxi-benzil)-benzaldehidet vagy ennek di-rövidszénláncú alkil-acetálját egy acetilén-dikarbonsav-di-rövidszénláncú alkilésztemel reagáltatjuk, majd kívánt esetben még reduktív laktonizációnak vetik alá (267541/1986 számú japán nyilvánosságra hozatali irat, Kokai).
Felismertük, hogy a fenti naftalinszármazékok egy új eljárással is előállíthatók, amely eljárás teljesen eltérő az ismert módszerektől.
Ennek megfelelően találmányunk tárgya ismert (I) általános képletű naftal inszármazékok előállítási eljárása - a képletben
R1 és R2 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy együttesen egy: q képletű
Ii csoportot alkotnak, 0
R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és a másik jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
A jelentése adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, hidroxi- vagy fenil-rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport amely eljárást úgy végezzük, hogy aj) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletekben R*, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti és R5 jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-szilil-csoport - reagáltatjuk, a kapott vegyületet egy savval kezeljük, az így kapott (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti - egy fluoridion-donor vegyülettel kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy annak enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fém-halogeniddel és egy bázissal, vagy a2) egy (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti - egy fluorid-ion-donor vegyülettel kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű oxo-tetrahidronaftalin vegyületet vagy enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fémhalogeniddel és bázissal, vagy a3) egy (VI) általános képletű oxo-tetrahidronaftalin vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4és A jelentése a fenti - vagy enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fémhalogeniddel és egy bázissal, és kívánt esetben bármely, fentiek szerint nyert vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását bázis jelenlétében végezhetjük. A bázikus anyag lehet bármely ismert bázikus vegyület, előnyösen lítium-amidokat, például Iítium-diizopropil-amidot, aril-lítium-vegyületeket, például fenil-lítiumot vagy alkil-lítium-vegyiileteket, például n-butil-lítiumot alkalmazunk. Az R5 csoporton alkalmazott hidroxi-védőcsoport a (II) általános képletű vegyületben bármely ismert védőcsoport lehet, előnyösen mono-, di- vagy tri-rövidszénláncú alkil-szilil-csoportot alkalmazunk, így például metil-szilil-, dimetil-szilil-, trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetilszilil-csoportot, továbbá rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-, például metoxi-metil-, rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-, például metoxi-etoximetil-csoportot vagy fenil-rövidszénláncú alkil-csoportot, így például benzil-csoportot. Amennyiben R1 és R2 jelentése a (III) általános képletű vegyületben rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, annak ciszvagy transz-szubsztituált formáját egyaránt alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen hűtés közben, így például -78 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót végezhetjük alkalmas oldószer jelenlétében is. Oldószerként például bármely ismert szerves oldószer, így például tetrahidrofurán, éter, diglim, hexán, toluol vagy xilol alkalmazható. Amikor a reakciót végezzük, előnyösen a (IV) általános képletű vegyületet a (II) védett oxi-acetonitril-vegyület és a (III) általános képletű szubsztituált etilén-vegyület reagáltatása után adagoljuk,
A kapott termék savas kezelését ismert eljárások szerint végezzük. Savként bármely szerves vagy szervetlen sav alkalmazható, különösen előnyösen szerves savakat, így például trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat vagy toluolszulfonsavat alkalmazunk. A savas kezelést általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, általában 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót oldószer jelenlétében is végezhetjük, oldószerként bármely, a fentiekben a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásánál már említett oldószer alkalmazható.
Az (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin-vegyület vagy sójának fluorid-ion-donor-vegyülettel való reagáltatását ismert módon végezzük. Fluorid-iondonor-vegyiiletként bármely ilyen célra ismert vegyület alkalmazható, előnyösen egy fluorid-vegyület és egy sav keverékét alkalmazzuk. Fluorid-vegyületként például alkálifém-fluoridokat, például kálium-fluoridot, ammónium-fluoridot, tetra-rövidszénláncú alkil-ammónium-fluoridokat, például tetrametil-ammónium-fluoridot vagy tetrabutil-ammónium-fluoridot alkalmazunk, savként pedig például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat vagy toluol-szulfonsavat. Előnyös fluorid-ion-donorvegyület továbbá még a hidrogén-fluorid is. Ezt a reakciót általában környezeti hőmérsékleten alkalmas oldószerben végezzük, oldószerként bármely ismert szer2
HU 207 279 Β vés oldószer felhasználható, előnyösen metilén-kloridot vagy kloroformot alkalmazunk.
A fentiek szerint kapott (VI) általános képletű oxotetrahidronaftalin-vegyület vagy annak enol-tautomerjének oxidálását ismert eljárások szerint végezzük. Általában az oxidációt úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét egy oxidálószerrel reagáltatjuk vagy egy bázissal kezeljük egy halogénezőszerrel való kezelés után. Ismert oxidálószerként például szelénium-dioxidot, 2,3-diklór-4,5dicián-benzokinont, oxigéngázt vagy levegőt alkalmazunk. Ismert halogénezőszerként például előnyösen átmeneti fémek bromidjait, például réz-bromidot alkalmazunk alkálifém-bromidok, így például Iítiumbromid vagy nátrium-bromid jelenlétében. Bázisként vagy szerves vagy szervetlen bázist alkalmazunk, előnyösen trietil-amint, tributil-amint, 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént, alkálifém-hidroxidot vagy alkálifém-karbonátot alkalmazunk. A (VI) általános képletű vegyület oxidációját jeges hűtés közben vagy pedig melegítés közben végezzük attól függően, hogy milyen oxidálási eljárást alkalmazunk. Annál a reakciónál, amikor halogénezőszert alkalmazunk, általában a reakciókeveréket melegítjük, különösen 50-80 °C hőmérsékleten, majd az ezt követő bázissal való kezelést hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten, így például 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Mindkét reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük. Oldószerként például ismert szerves oldószereket, így például acetonitrilt, propionitrilt vagy kloroformot alkalmazunk.
A fenti reakcióknál a (II) általános képletű vegyületnél, amikor A jelentése hidroxl-csoporttal szubsztituált benzil-csoport, az (V) általános képletű és (VI) általános képletű vegyületnél, valamint az utóbbinak tautomer formájánál a só lehet például alkálifémsó, alkáliföldfémsó. Ezen só-vegyületeket a megfelelő szabad vegyületnél alkalmazott reakciókörülmények között alkalmazzuk.
Az (V) és (VI) általános képletű intermedierek a 4 és 3 aszimmetriás szénatom miatt diasztereomerek formájában is előfordulhatnak, és ennek megfelelően ezek előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerinti eljárással a fentiekben már említett 267 541/1986 számú japán közzétételi iratban ismertetett naftalinszármazékok előnyösen állíthatók elő nagyipari méretekben is tekintet nélkül az A-nak megfelelő gyűrű típusától. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése szubsztituálatlan benzol gyűrű vagy rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzol gyűrű vagy 1-3 valamely következő szubsztituenssel szubsztituált benzol gyűrű; rövidszénláncú alkox(-csoport, rövidszénláncú alkil-csoport, fenil-rövidszénláncú alkoxi-csoport, hidroxi-csoport, halogénatom vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, R3 és R4 jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoport, és A jelentése (a) általános képletű szubsztituált benzol-csoport - amely képletben Rd, Re és Rf jelentése rövidszénláncú alkilcsoport -, mind igen előnyösen állíthatók elő. A találmány értelmében a „rövidszénláncú” megjelölés minden esetben 1-7 szénatomos csoportot jelöl.
Az (I) általános képletű naftalinszármazékokat kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatjuk alkálifém-hidridekkel, alkálifém-hidroxidokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal vagy kvatemer ammónium-hidroxiddal való kezeléssel.
A találmány szerinti eljárás teljesen eltérő az egyéb ismert módszerektől. A találmány szerinti eljárás fontos jellemzői, hogy iparilag igen előnyös kiindulási anyagokat alkalmaz; az (V) általános képletnek megfelelő oxitetrahidronaftalin-vegyületeket a (II), (ΓΠ) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásával egyetlen reakciólépésben lehet előállítani és ily módon a hipolipidémiás szerként előnyösen alkalmazható naftalinszármazékokat igen egyszerű eljárással nyerhetjük.
A (VI) általános képletnek megfelelő oxo-tetrahidronaftalin-származékok, amelyek találmány szerinti eljárásnál köztitermékek, az oldószerben a (VI) és (Vl-b) általános képletnek megfelelő enol-formájú tautomer formákban is előfordulhatnak, amely képletekben, R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti.
A (VI) általános képletű vegyületek újak, kivéve azon vegyületeket, amelyek képletében A jelentése rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzol-csoport és R1 és R2 együttesen
képletű csoportot jelentenek, és R3 és R4 jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoport.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő például, hogy egy (VII) általános képletű benzaldehidet - a képletben A jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű alkálifém-cianiddal reagáltatunk - a képletben X jelentése halogénatom és R5 jelentése a fenti -, Lewis-sav, például cink(II)-jodid jelenlétében.
A találmány szerinti eljárást a következő, nem korlátozó példákkal illusztráljuk.
1. példa (1-a) g 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet feloldunk 250 ml, foszfor-pentoxidról desztillált acetonitrilben, a kapott oldathoz 24,9 g kálium-cianidot, 8,1 g cink(II)jodidot és 86,1 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adagolunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakciókeverékből az acetonitrilt lédesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz dietil-étert adagolunk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (n-hexán/etil-acetát = 3/1), majd n-hexán/izopropil-éter elegyből kikristályosítjuk, amikor is 67 g 3,4,5-trimetoxi-fenil-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetonitrilt nyerünk színtelen kristályos anyag formájában. Kihozatal 78%, op.: 43 °C.
HU 207 279 Β (1-b)
Az előző (1-a) pont szerint 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet, acetonitrilt, kálium-cianidot, cink(II)-jodidot és trimetil-szilil-kloridot reagáltatunk, amikor is olajos termék formájában (3,4,5-trimetoxi-fenil)-(trimetil-szilil-oxi)-acetonitrilt nyerünk. Fp.: 145-147 °C (U33X102 Pa) (2-a) g diizopropil-amint feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 20,4 ml 1,6 mólos n-butil-lítiumot, a kapott terméket feloldjuk jéghűtés mellett n-hexánban, majd hozzáadagolunk cseppenként 10 g előző (1a) pont szerint nyert és 20 ml tetrahidrofuránban oldott terméket-70 °C hőmérsékleten és ezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezután cseppenként hozzáadagolunk 4,27 g, 50 ml tetrahidrofuránban oldott maleinsav-dimetil-észtert 20 perc leforgása alatt, majd a kapott keverékhez cseppenként 20 ml tetrahidrofuránban oldott 4,93 g 3,4-dimetoxi-benzaldehidet, majd 3,7 ml ecetsav és 50 ml víz elegyét adagoljuk. A kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten etil-acetátból extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (n-hexán/etil-acetát = 2/1). A kapott eluátumokat betöményítjük, a visszamaradó anyagot 20 ml ecetsav anhidridben oldjuk, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hozzáadagolunk 10 ml trifluor-ecetsavat és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük, amikor is r-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-t-2metoxi-karbon il-c-3-metox i -karbon il -4-ciano-4-(terc-b utiI-dímetil-szilil-oxi)-6,7,8-trimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk, mennyisége 12,9 g, 69%. Op.: 162— 163 °C.
(2-b)
Az (1-b) pont szerint nyert terméket, maleinsav-dimetil-észtert és 3,4-dimetoxi-benzaldehidet a (2-a) pontban leírtak szerint reagáltatunk, amikor is 1-(3,4dimetoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil4-ciano-4-(trimetil-szilil-oxi)-6,7,8-trimetoxi-l,2,3,4tetrahidronaftalint nyerünk, olajos anyag formájában.
(3-a)
Az előző (2-a) pont szerint nyert termék 10,1 g-ját feloldjuk 100 ml metilén-kloridban, a kapott oldathoz 17 ml tetra-n-butil-ammónium-fluoridot adagolunk 1,2 ml ecetsavban oldva, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (n-hexán/etil-acetát = 2/1). Az eluátumokat betöményítjük, a visszamaradó anyagot dietiléterből kristályosítjuk, amikor is színtelen kristályos anyag formájában l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxikarbonil-3-metoxi-karbonil-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi1,2-dihidronaftalint nyerünk, kihozatal 27%, op.: 132134 °C.
NMR (CDClj, δ): 3,4-4,0 (m, 23H), 4,5 (d, IH, J=2 Hz), 6,5-7,0 (m, 4H).
A fenti termék egyensúlyi keverékben van a következő vegyülettel: l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil-4-oxo-6,7,8-trimetoxi-l, 2,3,4tetrahidronaftalin.
Az anyalúg további betöményítésével 4,8 g 1-(3,4dimetoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil4-oxo-6,7,8-trimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalint nyerünk szirupos anyag formájában, kihozatal 61%.
(3-b)
Az előző (2-b) pont szerint nyert terméket a (3-a) pontban leírtak szerint reagáltatunk, amikor is 1-(3,4dimetoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil4-oxo-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalint nyerünk.
A fentiek szerint nyert termék fiziko-kémiai tulajdonságai azonosak a (3-a) pont szerint nyert termékével.
(4) g előző (3-a) pont vagy (3-b) pont szerint nyert terméket, 1,83 g réz-bromidot, 356 g lítium-bromidot és 50 ml acetonitrilt 4 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az acetonitrilt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz kloroformot adagolunk. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk (kloroform/etil-acetát =1/1), az eluátumot betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, majd 10 ml trietil-amint adagolunk hozzá és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután koncentrált sósavval megsavanyítjuk, a kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz metanolt adagolunk, a kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, amikor is színtelen prizmás kristályos anyag formájában 1,1 g 1-(3,4dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi6,7,8-trimetoxinaftalint nyerünk. Kihozatal 55%, op.: 178-179 °C.
(5)
4,86 g előző (4) pont szerint nyert terméket feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, 10 ml tetrahidrofuránban oldott 0,387 g 62,5%-os nátrium-hidridhez adagoljuk keverés közben szobahőmérsékleten, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten még 1 órán át keverjük. A reakció végbemenetele után az oldószert csökkentett nyomáson 30 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot petrol-éterben elkeverjük, amikor is por anyag formájában 4,8 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalin-Na-sót kapunk.
IR $·£ (cm-1): 1710, 1680, 1600.
2. példa (1) g (3,4,5-trimetoxi-fenil)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-acetonitrilt feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd cseppenként lítium-diizopropil-amid oldathoz adagoljuk (készítése: 3 g diizopropil-amint feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, hozzáadagolunk 2,04 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítiumot szárazjeges hűtés mellett)
HU 207 279 B
-70 °C hőmérsékleten, majd a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd hozzáadagolunk 20 perc leforgása alatt 50 ml tetrahidrofuránban oldott 2,49 g 2-oxo-2,5-diliidrofuránt. Ezután még 20 ml tetrahidrofuránban oldott 4,93 g 3,4-dimetoxi-benzaldehidet adagolunk hozzá. A kapott keverékhez ezután 50 ml vízben oldott 3,7 ml ecetsavat adunk és a keveréket etil-acetáttal szobahőmérsékleten extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml metilén-kloridban oldjuk és trifluor-ecetsavat adagolunk hozzá. A keveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveiéket metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (kloroform), a kapott szirupos anyagot izopropil-éterból kikristályosítjuk, amikor is színtelen kristályos anyag tonnájában 12,7 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-ciano-4-(terc-bu-tiI-dimetil-sziI il-oxi)-6,7,8-trimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2-karbon sav-laktont nyerünk, kihozatal 75%, op.: 132-135 °C.
(2) g előző (1) pont szerint nyert terméket feloldunk 50 ml metilén-kloridban, a kapott oldathoz 10,5 ml 1 mólos tetra-n-butil-ammómum-fluoridot és 791 mg ecetsavat adagolunk és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. A reakciókeveréket ezután vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot dietil-éterben mossuk, majd jéggel lehűtjük. A kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, amikor is színtelen kristályos anyag formájában 2,33 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroximetil-4-oxo-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin2-karbonsav-laktont nyerünk. Kihozatal 62%.
(3) g előző (2) pont szerint nyert terméket elkeverünk 1,04 g réz-bromiddal, 203 mg lítium-bromiddal és 25 ml acetonitrillel és 8 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az acetonitrilt ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz kloroformot adagolunk és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (kloroform/etil-acetát «= 1/1). Az eluátumokat ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, hozzáadunk 5 ml trimetil-amint jéghutés mellett, majd a kapott anyagot szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután koncentrált sósavval megsavanyítjuk és a kloroformos réteget elválasztjuk. Ezt a réteget vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot metanolban oldjuk és jéggel lehűtjük. A kiváló anyagot szűréssel elválasztjuk, mennyisége 520 mg színtelen kristályos anyag formájában l-(3,4-dimetoxi-tenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-2-naftoesav-lakton. Kihozatal 54%, op.: 261 °C (bomlik).
3. és 4. példa (1)
A megfelelő kiindulási anyagokat az 1. példa (1-a) pontja szerint kezeltük, amikor is a következő 1. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük.
/. táblázat
| Példa száma | TBDS*O CN | |
| A gyűrű | Fizikai adatok | |
| .3-(1) | ΐ;/σ | op.: 54-55 °C Kihozatal: 91% |
| 4-(l) | olajos termék Kihozatal: 78% NMR (CDC13, δ): 0,12 (s, 3H), 0,20 (s, 3H), 0,92 (s,9H), 5,33 (s, IH),5,95 (s, 2H), 6,7-7,0 (m, 3H) |
TBDS jelentése:
p-b (CH3)3C-j>iCH3 (a továbbiakban is) (2)
Az előző (1) pont szerint nyert vegyületeket ezután az 1. példa (2-a) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 2. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük, az előállított vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
2. táblázat
| Példa száma | TBDS*O CN —. V 'COoCH·, [a|| Ί (i) ^/YXCO2CH3 jíA,'och3 och3 | |
| A gyűrű | Fizikai adatok | |
| 3-(2) | i;:a | Kihozatal: 72% NMR (CDC13,8): 0,00,5 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 9H), 3,4-4,0 (m, 20H), 4,2-4,6 (m, IH), 6,2-7,2 (m, 5H) |
| 4-(2) | Kihozatal: 73% NMR (CDC13, δ): 0,00,6 (m,6H), 0,8-1,2 (m, 9H), 3,5-4,2 (m, 14H), 4,3-4,6 (m, IH), 5,9-6,1 (br, 2H), 6,2-7,4 (m, 5H) |
HU 207 279 Β (3)
Az előző (2) pont szerint nyert vegyületeket az 1. példa (3-a) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 3. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük, a vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
3. táblázat
| 0 a | / CO2CH3 ( 1) | |||
| Példa száma | A | \o2ch3 | ||
| OCH | \Ch3 3 | |||
| A gyűrű | Fizikai adniuk | |||
| 3-(3) | ch3o, CH3°' | c | Kihozatal: 76% NMR (CDC13, δ): 3,54,0 (m, 20Hg 4,3-4,7 (m, 1H), 6,3-7,6 (m, 5H) | |
| 4-(3) | <- | 0 | c | Kihozatal: 70% NMR (CDCl·,, δ): 3,64,0 (m, 141-1),4,51 (cl, IH, .1=1,5 Hz), 5,96 (s, 2H), 6,2-7,5 (m,5H) |
(4)
Az előző (3) pont szerint nyert termékeket az 1. példa (4) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 4. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük, a vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
4. táblázat
| OH | |||
| 1 | .co2ch3 | ||
| A | | |||
| Példa száma | T CO2Cíi3 | ||
| -L | |||
| xoch3 | |||
| och3 | |||
| A gyűrű | Fizikai adatok | ||
| Színtelen kristály | |||
| 3-(4) | L JL | op.: 208-209 °C | |
| Kihozatal: 52% |
| Példa száma | ||
| A gyűrű | Fizikai adatok | |
| -4-(4) | <» | Színtelen kristály op.: 130-133 °C Kihozatal: 49% |
5. és 6. példa (1)
A megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 2. példa (1) pontja szerint eljárva a következő 5. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő. A vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
5. táblázat
| TBDS*O CN | ||
| Ali | P (2) | |
| Példa száma | 1 t fád 0 1 OCH, och3 | |
| A gyűrű | Fizikai adatok | |
| 5-d) | CH3°y^ οη3(Τϊ:>Ι' | op.: 167-168 °C Kihozatal: 69% |
| 6-(l) | <Xí | Szirup Kihozatal: 82% NMR (CDCl·,, δ): 0,ΙΟ,5 (m,6H), 2,6-3,3 (m,2H), 3,7-4,1 (m, 6H), 4,1-4,6 (m,3H), 5,9-6,1 (m, 2H),6,67,3 (m,5H) |
(2)
Az előző (1) pont szerint nyert termékeket a 2. példa (2) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 6. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük. A vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
HU 207 279 B
6, táblázat
| Példa száma | 0 a CsXJXz0 <2) T OCH·, och3 | |
| A gyűrű | Fizikai adatok | |
| 5-(2) | “3°ΥΎ | Kihozatal: 60% NMR (CDCl, + CF,COOH, δ): 3,03,8 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,1-4,8 (m, 3H), 6,4(s, IH),6,6-7,0 (m, 3H), 7,5 (s, IH) |
| 6-(2) | Kihozatal: 78% NMR (CDCl,, δ): 3,17 (s, 3H), 2,9-3,6 (m, 3H), 3,82 (s,9H), 3,91 (m, 3H), 4,2-4,7 (m,3H), 6,5-6,9 (m, 3H), 7,27 (s, IH) |
(3)
Az előző (2) pont szerint nyert termékeket a 2. példa (3) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 7. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő.
7-23. példák
A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példában leírt módon reagáltatva a következő 8. és 9. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő.
8. táblázat
| Példa száma | OH | ||
| A | Ka 1 co2ch3 A R4 | ||
| A gyűrű | R’/R4 | Fizikai adatok | |
| 7 | a | R3 —OCH, r4 = -och, | Színtelen kristály op.: 182-184 °C |
| 8 | CH,0 Λ a | , lásd előző | Színtelen kristály op.: 178-179 °C |
HU 207 279 Β
| Példa száma | OH - 1 /COnCH·, XX/%/ 2 3 λ4 | ||
| A gyűrű | r3/r4 | Fizikai adatok | |
| 9 | XI ch/ | R3 = -OCH3 R4 = -OCH3 | Színtelen kristály op.: 199-200°C |
| 10 | CH3Ví Bzl 0 | lásd előző | Színtelen kristály op.: 172-174 °C |
| 11 | Xx | lásd előző | op.: 231 °C (bomlik) |
| 12 | X Cl | R3=-OCH3 R4 = -OCH3 | Színtelen kristály op.: 209-210 °C |
| 13 | ,XK \ 1 '-o | lásd előző | Világos sárga kristály op.: 228-229 °C |
| 14 | XX CH3° | ch3o | R3 = -OC2H5 R4 = -OC2H5 | Színtelen kristály op.: 138-140 °C |
| 15 | lásd előző | R3 = -O-nC3H7 R4 = -O-nC3H7 | Színtelen kristály op.: 132 °C |
| 16 | lásd előző | R3 = -OC2H5 r4 = -ch3 | Színtelen kristály op.: 158°C |
| 17 | lásd előző | R3 = -OCH-, R4 = -OC2H5 | Színtelen kristály op.: 159 °C |
| 18 | <X | R3 = -OC2I% r4 = -oc2h5 | Színtelen kristály op.: 158-159 °C |
HU 207 279 B
| OH | |||||
| /CO2CH3 | |||||
| 1 A | íi | ||||
| Példa szá- | \:o2ch3 | ||||
| ma | A | ||||
| ''r3 | |||||
| R4 | |||||
| A gyűrű | r3/r4 | Fizikai adatok | |||
| 19 | lásd előző | r3=-och3 r4=-h | op.: 152-154 °C | ||
| 20 | lásd előző | r3 = -h r4=-och3 | Színtelen kristály op.: 169-171 °C |
* Bzl jelentése benzilcsoport, a továbbiakban is
9. táblázat
| Példa száma | OH J^R3 R4 · | ||
| A gyűrű | r3/r4 | Fizikai adatok | |
| 21 | Ή c^o'^p' CK3O | r3=-och3 r4=-och3 | Színtelen kristály op.: 138-140 °C |
| 22 | <» | r3=-oc2h5 r4=-oc2h5 | Színtelen kristály op.: 150-151 °C |
| 23 | lásd előző | r3=-o-íc3h7 R4 = -O-íC3H7 | op.: 123-124 °C |
24-36. példák 2. példában leírtak szerint eljárva a következő 10. tábA megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 60 lázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő.
HU 207 279 Β
10. táblázat
| Példa száma | OH 1 /\ \ A ' xVx/ Y\’ ^.4 | ||
| A gyűrű | r3/r4 | Fizikai adatok | |
| 24 | α | R3 =-OCH, R4 = -OCH3 | Színtelen kristály op.: 260 °C (bomlik) |
| 25 | CH-0 XX | lásd előző | Színtelen kristály op.: 254 °C (bomlik) |
| 26 | XX ch3o | lásd előző | Színtelen kristály op.: 234-236 °C |
| 27 | Ία BzlOZ | lásd előző | Színtelen kristály op.: 243 °C |
| 28 | „XXX | lásd előző | Színtelen finom kristály op.: >270 °C (bomlik) |
| 29 | ,χχ \-- Q | lásd előző | Sárga kristály op.: 273 °C (bomlik) |
| 30 | IX Cl | x Cl | lásd előző | Színtelen kristály op.: 260 °C |
| 31 | “XG CH3° .1 CH^O | R3 = -OC2H, R4 = -OC2H5 | Színtelen kristály op.: 219 °C (bomlik) |
HU 207 279 B
| Példa száma | OH A ,0 R4 | ||
| A gyűrű | r3/r4 | Fizikai adatok | |
| 32 | lásd előző | R3 = -O-nC3H7 R4 = -O-nC3H7 | Színtelen tűkristály op.: 129-132°C |
| 33 | R3 = -OC2H3 r4=-oc2h5 | Színtelen tűkristály op.: 251 °C (bomlik) | |
| 34 | lásd előző | R3 = -OCH3 R4—H | op.: 275 °C (bomlik) |
| 35 | lásd előző | r3=-h r4=-och3 | Színtelen kristály op.: 297 °C (bomlik) |
| 36 | lásd előző | r3 = -o-íc3h7 R4 = -O-íC3H7 | op.: 223 °C |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű naftalinszármazékok előállítására - a képletbenR* és R2 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagyR1 és R2 együttesen 0 képletű csoportot képez,R3 és R4 jelentése közül az egyik hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport és a másik 1-7 szénatomos alkoxi-csoport,A jelentése adott esetben 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, hidroxi- vagy fenil-1-7 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy ai) egy (Π) általános képletű vegyületet egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti és R5 jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-szilil-csoport - reagáltatjuk, a kapott vegyületet egy savval kezeljük, az így kapott (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti - egy fluorid-ion-donor vegyülettel kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy annak enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fém-halogeniddel és egy bázissal, vagy a2) egy (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3, R4, Rs és A jelentése a fenti - egy fluorid-ion-donor vegyülettel kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű oxo-tetrahidronaftalin vegyületet vagy enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fémhalogeniddel és bázissal, vagy a3) egy (VI) általános képletű oxo-tetrahidronaftalin vegyületet - a képletben R', R2, R3, R4 és A jelentése a fenti - vagy enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fémhalogeniddel és egy bázissal, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, R3 és R4 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-csoport, A jelentése (a) általános képletű szubsztituált benzol gyűrű - a képletben Rd, Re és Rf jelentése 1-7 szénatomos alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.HU 207 279 ΒInt. Cl.5: C 07 C 69/94
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2641689 | 1989-02-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900658D0 HU900658D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT53588A HUT53588A (en) | 1990-11-28 |
| HU207279B true HU207279B (en) | 1993-03-29 |
Family
ID=12192938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90658A HU207279B (en) | 1989-02-03 | 1990-02-02 | Process for producing naphtalene derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5003087A (hu) |
| EP (1) | EP0380982A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02288845A (hu) |
| CN (1) | CN1044649A (hu) |
| AU (1) | AU625546B2 (hu) |
| BG (1) | BG51155A3 (hu) |
| CA (1) | CA2007580A1 (hu) |
| FI (1) | FI900529A0 (hu) |
| HU (1) | HU207279B (hu) |
| IL (1) | IL93070A0 (hu) |
| NO (1) | NO171974C (hu) |
| PH (1) | PH27104A (hu) |
| PT (1) | PT92834A (hu) |
| ZA (1) | ZA9076B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE911919A1 (en) * | 1990-06-21 | 1992-01-01 | Zeneca Ltd | Bicyclic heterocyclic compounds |
| EP0501578A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5281720A (en) * | 1991-02-28 | 1994-01-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5227399A (en) * | 1991-02-28 | 1993-07-13 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| EP0501579A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5308852A (en) * | 1992-06-29 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5428060A (en) * | 1992-08-27 | 1995-06-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5252599A (en) * | 1992-08-27 | 1993-10-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5350744A (en) * | 1992-08-27 | 1994-09-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5426109A (en) * | 1992-08-27 | 1995-06-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenylnaphthalene hydroxy acids |
| CA2121060C (en) * | 1993-04-16 | 2004-04-06 | Sachio Mori | Preparation of lignan analogues |
| ID18046A (id) * | 1996-08-20 | 1998-02-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya. |
| CN1980657A (zh) * | 2004-05-05 | 2007-06-13 | 耶鲁大学 | 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物 |
| CN106317161B (zh) * | 2015-06-29 | 2020-05-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种氟甲基酮肽系列化合物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170760C (no) * | 1985-01-10 | 1992-12-02 | Tanabe Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
| US4728740A (en) * | 1985-04-12 | 1988-03-01 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophylotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| MY105057A (en) * | 1989-01-27 | 1994-07-30 | Tanabe Seiyaku Co | A process for preparing naphthalene derivatives |
-
1990
- 1990-01-05 ZA ZA9076A patent/ZA9076B/xx unknown
- 1990-01-05 US US07/461,506 patent/US5003087A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-10 PT PT92834A patent/PT92834A/pt unknown
- 1990-01-11 CA CA002007580A patent/CA2007580A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-16 IL IL93070A patent/IL93070A0/xx unknown
- 1990-01-18 AU AU48590/90A patent/AU625546B2/en not_active Ceased
- 1990-01-19 EP EP19900101092 patent/EP0380982A3/en not_active Ceased
- 1990-01-20 CN CN90100376A patent/CN1044649A/zh active Pending
- 1990-01-31 JP JP2023444A patent/JPH02288845A/ja active Pending
- 1990-02-02 PH PH39989A patent/PH27104A/en unknown
- 1990-02-02 FI FI900529A patent/FI900529A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-02-02 NO NO900513A patent/NO171974C/no unknown
- 1990-02-02 BG BG091104A patent/BG51155A3/xx unknown
- 1990-02-02 HU HU90658A patent/HU207279B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO171974B (no) | 1993-02-15 |
| FI900529A0 (fi) | 1990-02-02 |
| US5003087A (en) | 1991-03-26 |
| HU900658D0 (en) | 1990-04-28 |
| AU4859090A (en) | 1990-08-09 |
| CA2007580A1 (en) | 1990-08-03 |
| CN1044649A (zh) | 1990-08-15 |
| HUT53588A (en) | 1990-11-28 |
| JPH02288845A (ja) | 1990-11-28 |
| NO900513D0 (no) | 1990-02-02 |
| PT92834A (pt) | 1990-08-31 |
| NO171974C (no) | 1993-05-26 |
| AU625546B2 (en) | 1992-07-16 |
| EP0380982A3 (en) | 1990-11-28 |
| NO900513L (no) | 1990-08-06 |
| EP0380982A2 (en) | 1990-08-08 |
| IL93070A0 (en) | 1990-11-05 |
| BG51155A3 (en) | 1993-02-15 |
| PH27104A (en) | 1993-03-16 |
| ZA9076B (en) | 1990-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207279B (en) | Process for producing naphtalene derivatives | |
| IE842908L (en) | Oxo-analogs of mevinalin | |
| EP0550313A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| Reitz et al. | A directed metalation of N-tert-butyl-N-methyl-2-methoxybenzamide. Short syntheses of 2-methoxy-6-methylbenzoic acid and lunularic acid | |
| US4159387A (en) | Squaric acid esters | |
| US4288370A (en) | Halogenovinyl-substituted tetra-hydrofuran-2-ones | |
| US4851588A (en) | Novel process for the preparation of bronopol | |
| US4025537A (en) | Preparation of 3-carboalkoxy or 3-alkanoyl furans | |
| US4208425A (en) | Novel diketones | |
| HUT68198A (en) | Process for producing hydroxyalkane carboxylic acid amides | |
| EP0007652B1 (en) | Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation | |
| EP0095835A1 (en) | Preparing 4,7-dialkoxybenzofurans, and intermediates used therein | |
| KR19990008411A (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법 | |
| US4891433A (en) | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative | |
| US4171371A (en) | Diketones | |
| JP3023197B2 (ja) | インドール類の製造方法 | |
| JPH0676361B2 (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 | |
| JP3017338B2 (ja) | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 | |
| JPH0148267B2 (hu) | ||
| JP4663105B2 (ja) | ２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP3777407B2 (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
| US6090946A (en) | Process for the preparation of 3-(substituted phenyl)-5-alkylidene-1,3-oxazolidine-2,4-dione derivatives | |
| JP2581186B2 (ja) | ４−置換−２−シクロペンテノンエステル誘導体の製造法 | |
| JP2734647B2 (ja) | ２，２−ジフルオロカルボン酸誘導体の製造法 | |
| KR930007261B1 (ko) | 7β-아미노-3-[3-(4-치환된 테트라졸린-5-티온-1-일)프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |