HU207279B - Process for producing naphtalene derivatives - Google Patents

Process for producing naphtalene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU207279B
HU207279B HU90658A HU65890A HU207279B HU 207279 B HU207279 B HU 207279B HU 90658 A HU90658 A HU 90658A HU 65890 A HU65890 A HU 65890A HU 207279 B HU207279 B HU 207279B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
salt
tetrahydronaphthalene
alkoxy
Prior art date
Application number
HU90658A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900658D0 (en
HUT53588A (en
Inventor
Tameo Iwasaki
Hiroshi Ohmizu
Masami Takahashi
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HU900658D0 publication Critical patent/HU900658D0/hu
Publication of HUT53588A publication Critical patent/HUT53588A/hu
Publication of HU207279B publication Critical patent/HU207279B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Water Treatment By Sorption (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű hipolipidémiás hatású naftalinszármazékok előállítására. Az (I) általános képletben
R1 és R2 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy R1 és R2 együttesen :·
R3 és R4 jelentése közül az egyik hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport és a másik rövidszénláncú alkoxi-csoport,
A jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.
képletű csoportot képez,
CQ (I)
HU 207 279
A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 207 279 Β
A találmány tárgya új eljárás ismert naftalinszármazékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hipolipidémiás szerek.
Ismert, hogy az l-(3- és/vagy 4-rövidszénláncú alkoxi-fenil)-2,3-bisz(rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-4hidroxi-naftalin és az l-(3- és/vagy 4-rövidszénláncú alkoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-2-naftoesav hipolipidémiás hatású.
Ismert továbbá az is, hogy ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy 2-(alfa-hidroxi-3- és/vagy
4-rövidszénláncú alkoxi-benzil)-benzaldehidet vagy ennek di-rövidszénláncú alkil-acetálját egy acetilén-dikarbonsav-di-rövidszénláncú alkilésztemel reagáltatjuk, majd kívánt esetben még reduktív laktonizációnak vetik alá (267541/1986 számú japán nyilvánosságra hozatali irat, Kokai).
Felismertük, hogy a fenti naftalinszármazékok egy új eljárással is előállíthatók, amely eljárás teljesen eltérő az ismert módszerektől.
Ennek megfelelően találmányunk tárgya ismert (I) általános képletű naftal inszármazékok előállítási eljárása - a képletben
R1 és R2 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy együttesen egy: q képletű
Ii csoportot alkotnak, 0
R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és a másik jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
A jelentése adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, hidroxi- vagy fenil-rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport amely eljárást úgy végezzük, hogy aj) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletekben R*, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti és R5 jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-szilil-csoport - reagáltatjuk, a kapott vegyületet egy savval kezeljük, az így kapott (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti - egy fluoridion-donor vegyülettel kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy annak enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fém-halogeniddel és egy bázissal, vagy a2) egy (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti - egy fluorid-ion-donor vegyülettel kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű oxo-tetrahidronaftalin vegyületet vagy enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fémhalogeniddel és bázissal, vagy a3) egy (VI) általános képletű oxo-tetrahidronaftalin vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4és A jelentése a fenti - vagy enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fémhalogeniddel és egy bázissal, és kívánt esetben bármely, fentiek szerint nyert vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását bázis jelenlétében végezhetjük. A bázikus anyag lehet bármely ismert bázikus vegyület, előnyösen lítium-amidokat, például Iítium-diizopropil-amidot, aril-lítium-vegyületeket, például fenil-lítiumot vagy alkil-lítium-vegyiileteket, például n-butil-lítiumot alkalmazunk. Az R5 csoporton alkalmazott hidroxi-védőcsoport a (II) általános képletű vegyületben bármely ismert védőcsoport lehet, előnyösen mono-, di- vagy tri-rövidszénláncú alkil-szilil-csoportot alkalmazunk, így például metil-szilil-, dimetil-szilil-, trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetilszilil-csoportot, továbbá rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-, például metoxi-metil-, rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-, például metoxi-etoximetil-csoportot vagy fenil-rövidszénláncú alkil-csoportot, így például benzil-csoportot. Amennyiben R1 és R2 jelentése a (III) általános képletű vegyületben rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, annak ciszvagy transz-szubsztituált formáját egyaránt alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen hűtés közben, így például -78 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót végezhetjük alkalmas oldószer jelenlétében is. Oldószerként például bármely ismert szerves oldószer, így például tetrahidrofurán, éter, diglim, hexán, toluol vagy xilol alkalmazható. Amikor a reakciót végezzük, előnyösen a (IV) általános képletű vegyületet a (II) védett oxi-acetonitril-vegyület és a (III) általános képletű szubsztituált etilén-vegyület reagáltatása után adagoljuk,
A kapott termék savas kezelését ismert eljárások szerint végezzük. Savként bármely szerves vagy szervetlen sav alkalmazható, különösen előnyösen szerves savakat, így például trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat vagy toluolszulfonsavat alkalmazunk. A savas kezelést általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, általában 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót oldószer jelenlétében is végezhetjük, oldószerként bármely, a fentiekben a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásánál már említett oldószer alkalmazható.
Az (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin-vegyület vagy sójának fluorid-ion-donor-vegyülettel való reagáltatását ismert módon végezzük. Fluorid-iondonor-vegyiiletként bármely ilyen célra ismert vegyület alkalmazható, előnyösen egy fluorid-vegyület és egy sav keverékét alkalmazzuk. Fluorid-vegyületként például alkálifém-fluoridokat, például kálium-fluoridot, ammónium-fluoridot, tetra-rövidszénláncú alkil-ammónium-fluoridokat, például tetrametil-ammónium-fluoridot vagy tetrabutil-ammónium-fluoridot alkalmazunk, savként pedig például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat vagy toluol-szulfonsavat. Előnyös fluorid-ion-donorvegyület továbbá még a hidrogén-fluorid is. Ezt a reakciót általában környezeti hőmérsékleten alkalmas oldószerben végezzük, oldószerként bármely ismert szer2
HU 207 279 Β vés oldószer felhasználható, előnyösen metilén-kloridot vagy kloroformot alkalmazunk.
A fentiek szerint kapott (VI) általános képletű oxotetrahidronaftalin-vegyület vagy annak enol-tautomerjének oxidálását ismert eljárások szerint végezzük. Általában az oxidációt úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét egy oxidálószerrel reagáltatjuk vagy egy bázissal kezeljük egy halogénezőszerrel való kezelés után. Ismert oxidálószerként például szelénium-dioxidot, 2,3-diklór-4,5dicián-benzokinont, oxigéngázt vagy levegőt alkalmazunk. Ismert halogénezőszerként például előnyösen átmeneti fémek bromidjait, például réz-bromidot alkalmazunk alkálifém-bromidok, így például Iítiumbromid vagy nátrium-bromid jelenlétében. Bázisként vagy szerves vagy szervetlen bázist alkalmazunk, előnyösen trietil-amint, tributil-amint, 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént, alkálifém-hidroxidot vagy alkálifém-karbonátot alkalmazunk. A (VI) általános képletű vegyület oxidációját jeges hűtés közben vagy pedig melegítés közben végezzük attól függően, hogy milyen oxidálási eljárást alkalmazunk. Annál a reakciónál, amikor halogénezőszert alkalmazunk, általában a reakciókeveréket melegítjük, különösen 50-80 °C hőmérsékleten, majd az ezt követő bázissal való kezelést hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten, így például 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Mindkét reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük. Oldószerként például ismert szerves oldószereket, így például acetonitrilt, propionitrilt vagy kloroformot alkalmazunk.
A fenti reakcióknál a (II) általános képletű vegyületnél, amikor A jelentése hidroxl-csoporttal szubsztituált benzil-csoport, az (V) általános képletű és (VI) általános képletű vegyületnél, valamint az utóbbinak tautomer formájánál a só lehet például alkálifémsó, alkáliföldfémsó. Ezen só-vegyületeket a megfelelő szabad vegyületnél alkalmazott reakciókörülmények között alkalmazzuk.
Az (V) és (VI) általános képletű intermedierek a 4 és 3 aszimmetriás szénatom miatt diasztereomerek formájában is előfordulhatnak, és ennek megfelelően ezek előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerinti eljárással a fentiekben már említett 267 541/1986 számú japán közzétételi iratban ismertetett naftalinszármazékok előnyösen állíthatók elő nagyipari méretekben is tekintet nélkül az A-nak megfelelő gyűrű típusától. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése szubsztituálatlan benzol gyűrű vagy rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzol gyűrű vagy 1-3 valamely következő szubsztituenssel szubsztituált benzol gyűrű; rövidszénláncú alkox(-csoport, rövidszénláncú alkil-csoport, fenil-rövidszénláncú alkoxi-csoport, hidroxi-csoport, halogénatom vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, R3 és R4 jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoport, és A jelentése (a) általános képletű szubsztituált benzol-csoport - amely képletben Rd, Re és Rf jelentése rövidszénláncú alkilcsoport -, mind igen előnyösen állíthatók elő. A találmány értelmében a „rövidszénláncú” megjelölés minden esetben 1-7 szénatomos csoportot jelöl.
Az (I) általános képletű naftalinszármazékokat kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatjuk alkálifém-hidridekkel, alkálifém-hidroxidokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal vagy kvatemer ammónium-hidroxiddal való kezeléssel.
A találmány szerinti eljárás teljesen eltérő az egyéb ismert módszerektől. A találmány szerinti eljárás fontos jellemzői, hogy iparilag igen előnyös kiindulási anyagokat alkalmaz; az (V) általános képletnek megfelelő oxitetrahidronaftalin-vegyületeket a (II), (ΓΠ) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásával egyetlen reakciólépésben lehet előállítani és ily módon a hipolipidémiás szerként előnyösen alkalmazható naftalinszármazékokat igen egyszerű eljárással nyerhetjük.
A (VI) általános képletnek megfelelő oxo-tetrahidronaftalin-származékok, amelyek találmány szerinti eljárásnál köztitermékek, az oldószerben a (VI) és (Vl-b) általános képletnek megfelelő enol-formájú tautomer formákban is előfordulhatnak, amely képletekben, R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti.
A (VI) általános képletű vegyületek újak, kivéve azon vegyületeket, amelyek képletében A jelentése rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzol-csoport és R1 és R2 együttesen
képletű csoportot jelentenek, és R3 és R4 jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoport.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő például, hogy egy (VII) általános képletű benzaldehidet - a képletben A jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű alkálifém-cianiddal reagáltatunk - a képletben X jelentése halogénatom és R5 jelentése a fenti -, Lewis-sav, például cink(II)-jodid jelenlétében.
A találmány szerinti eljárást a következő, nem korlátozó példákkal illusztráljuk.
1. példa (1-a) g 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet feloldunk 250 ml, foszfor-pentoxidról desztillált acetonitrilben, a kapott oldathoz 24,9 g kálium-cianidot, 8,1 g cink(II)jodidot és 86,1 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adagolunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakciókeverékből az acetonitrilt lédesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz dietil-étert adagolunk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (n-hexán/etil-acetát = 3/1), majd n-hexán/izopropil-éter elegyből kikristályosítjuk, amikor is 67 g 3,4,5-trimetoxi-fenil-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetonitrilt nyerünk színtelen kristályos anyag formájában. Kihozatal 78%, op.: 43 °C.
HU 207 279 Β (1-b)
Az előző (1-a) pont szerint 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet, acetonitrilt, kálium-cianidot, cink(II)-jodidot és trimetil-szilil-kloridot reagáltatunk, amikor is olajos termék formájában (3,4,5-trimetoxi-fenil)-(trimetil-szilil-oxi)-acetonitrilt nyerünk. Fp.: 145-147 °C (U33X102 Pa) (2-a) g diizopropil-amint feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 20,4 ml 1,6 mólos n-butil-lítiumot, a kapott terméket feloldjuk jéghűtés mellett n-hexánban, majd hozzáadagolunk cseppenként 10 g előző (1a) pont szerint nyert és 20 ml tetrahidrofuránban oldott terméket-70 °C hőmérsékleten és ezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezután cseppenként hozzáadagolunk 4,27 g, 50 ml tetrahidrofuránban oldott maleinsav-dimetil-észtert 20 perc leforgása alatt, majd a kapott keverékhez cseppenként 20 ml tetrahidrofuránban oldott 4,93 g 3,4-dimetoxi-benzaldehidet, majd 3,7 ml ecetsav és 50 ml víz elegyét adagoljuk. A kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten etil-acetátból extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (n-hexán/etil-acetát = 2/1). A kapott eluátumokat betöményítjük, a visszamaradó anyagot 20 ml ecetsav anhidridben oldjuk, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hozzáadagolunk 10 ml trifluor-ecetsavat és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük, amikor is r-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-t-2metoxi-karbon il-c-3-metox i -karbon il -4-ciano-4-(terc-b utiI-dímetil-szilil-oxi)-6,7,8-trimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk, mennyisége 12,9 g, 69%. Op.: 162— 163 °C.
(2-b)
Az (1-b) pont szerint nyert terméket, maleinsav-dimetil-észtert és 3,4-dimetoxi-benzaldehidet a (2-a) pontban leírtak szerint reagáltatunk, amikor is 1-(3,4dimetoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil4-ciano-4-(trimetil-szilil-oxi)-6,7,8-trimetoxi-l,2,3,4tetrahidronaftalint nyerünk, olajos anyag formájában.
(3-a)
Az előző (2-a) pont szerint nyert termék 10,1 g-ját feloldjuk 100 ml metilén-kloridban, a kapott oldathoz 17 ml tetra-n-butil-ammónium-fluoridot adagolunk 1,2 ml ecetsavban oldva, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (n-hexán/etil-acetát = 2/1). Az eluátumokat betöményítjük, a visszamaradó anyagot dietiléterből kristályosítjuk, amikor is színtelen kristályos anyag formájában l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxikarbonil-3-metoxi-karbonil-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi1,2-dihidronaftalint nyerünk, kihozatal 27%, op.: 132134 °C.
NMR (CDClj, δ): 3,4-4,0 (m, 23H), 4,5 (d, IH, J=2 Hz), 6,5-7,0 (m, 4H).
A fenti termék egyensúlyi keverékben van a következő vegyülettel: l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil-4-oxo-6,7,8-trimetoxi-l, 2,3,4tetrahidronaftalin.
Az anyalúg további betöményítésével 4,8 g 1-(3,4dimetoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil4-oxo-6,7,8-trimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalint nyerünk szirupos anyag formájában, kihozatal 61%.
(3-b)
Az előző (2-b) pont szerint nyert terméket a (3-a) pontban leírtak szerint reagáltatunk, amikor is 1-(3,4dimetoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil4-oxo-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalint nyerünk.
A fentiek szerint nyert termék fiziko-kémiai tulajdonságai azonosak a (3-a) pont szerint nyert termékével.
(4) g előző (3-a) pont vagy (3-b) pont szerint nyert terméket, 1,83 g réz-bromidot, 356 g lítium-bromidot és 50 ml acetonitrilt 4 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az acetonitrilt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz kloroformot adagolunk. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk (kloroform/etil-acetát =1/1), az eluátumot betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, majd 10 ml trietil-amint adagolunk hozzá és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután koncentrált sósavval megsavanyítjuk, a kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz metanolt adagolunk, a kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, amikor is színtelen prizmás kristályos anyag formájában 1,1 g 1-(3,4dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi6,7,8-trimetoxinaftalint nyerünk. Kihozatal 55%, op.: 178-179 °C.
(5)
4,86 g előző (4) pont szerint nyert terméket feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, 10 ml tetrahidrofuránban oldott 0,387 g 62,5%-os nátrium-hidridhez adagoljuk keverés közben szobahőmérsékleten, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten még 1 órán át keverjük. A reakció végbemenetele után az oldószert csökkentett nyomáson 30 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot petrol-éterben elkeverjük, amikor is por anyag formájában 4,8 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalin-Na-sót kapunk.
IR $·£ (cm-1): 1710, 1680, 1600.
2. példa (1) g (3,4,5-trimetoxi-fenil)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-acetonitrilt feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd cseppenként lítium-diizopropil-amid oldathoz adagoljuk (készítése: 3 g diizopropil-amint feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, hozzáadagolunk 2,04 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítiumot szárazjeges hűtés mellett)
HU 207 279 B
-70 °C hőmérsékleten, majd a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd hozzáadagolunk 20 perc leforgása alatt 50 ml tetrahidrofuránban oldott 2,49 g 2-oxo-2,5-diliidrofuránt. Ezután még 20 ml tetrahidrofuránban oldott 4,93 g 3,4-dimetoxi-benzaldehidet adagolunk hozzá. A kapott keverékhez ezután 50 ml vízben oldott 3,7 ml ecetsavat adunk és a keveréket etil-acetáttal szobahőmérsékleten extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml metilén-kloridban oldjuk és trifluor-ecetsavat adagolunk hozzá. A keveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveiéket metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (kloroform), a kapott szirupos anyagot izopropil-éterból kikristályosítjuk, amikor is színtelen kristályos anyag tonnájában 12,7 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-ciano-4-(terc-bu-tiI-dimetil-sziI il-oxi)-6,7,8-trimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2-karbon sav-laktont nyerünk, kihozatal 75%, op.: 132-135 °C.
(2) g előző (1) pont szerint nyert terméket feloldunk 50 ml metilén-kloridban, a kapott oldathoz 10,5 ml 1 mólos tetra-n-butil-ammómum-fluoridot és 791 mg ecetsavat adagolunk és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. A reakciókeveréket ezután vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot dietil-éterben mossuk, majd jéggel lehűtjük. A kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, amikor is színtelen kristályos anyag formájában 2,33 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroximetil-4-oxo-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin2-karbonsav-laktont nyerünk. Kihozatal 62%.
(3) g előző (2) pont szerint nyert terméket elkeverünk 1,04 g réz-bromiddal, 203 mg lítium-bromiddal és 25 ml acetonitrillel és 8 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az acetonitrilt ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz kloroformot adagolunk és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (kloroform/etil-acetát «= 1/1). Az eluátumokat ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, hozzáadunk 5 ml trimetil-amint jéghutés mellett, majd a kapott anyagot szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután koncentrált sósavval megsavanyítjuk és a kloroformos réteget elválasztjuk. Ezt a réteget vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot metanolban oldjuk és jéggel lehűtjük. A kiváló anyagot szűréssel elválasztjuk, mennyisége 520 mg színtelen kristályos anyag formájában l-(3,4-dimetoxi-tenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-2-naftoesav-lakton. Kihozatal 54%, op.: 261 °C (bomlik).
3. és 4. példa (1)
A megfelelő kiindulási anyagokat az 1. példa (1-a) pontja szerint kezeltük, amikor is a következő 1. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük.
/. táblázat
Példa száma TBDS*O CN
A gyűrű Fizikai adatok
.3-(1) ΐ;/σ op.: 54-55 °C Kihozatal: 91%
4-(l) olajos termék Kihozatal: 78% NMR (CDC13, δ): 0,12 (s, 3H), 0,20 (s, 3H), 0,92 (s,9H), 5,33 (s, IH),5,95 (s, 2H), 6,7-7,0 (m, 3H)
TBDS jelentése:
p-b (CH3)3C-j>iCH3 (a továbbiakban is) (2)
Az előző (1) pont szerint nyert vegyületeket ezután az 1. példa (2-a) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 2. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük, az előállított vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
2. táblázat
Példa száma TBDS*O CN —. V 'COoCH·, [a|| Ί (i) ^/YXCO2CH3 jíA,'och3 och3
A gyűrű Fizikai adatok
3-(2) i;:a Kihozatal: 72% NMR (CDC13,8): 0,00,5 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 9H), 3,4-4,0 (m, 20H), 4,2-4,6 (m, IH), 6,2-7,2 (m, 5H)
4-(2) Kihozatal: 73% NMR (CDC13, δ): 0,00,6 (m,6H), 0,8-1,2 (m, 9H), 3,5-4,2 (m, 14H), 4,3-4,6 (m, IH), 5,9-6,1 (br, 2H), 6,2-7,4 (m, 5H)
HU 207 279 Β (3)
Az előző (2) pont szerint nyert vegyületeket az 1. példa (3-a) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 3. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük, a vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
3. táblázat
0 a / CO2CH3 ( 1)
Példa száma A \o2ch3
OCH \Ch3 3
A gyűrű Fizikai adniuk
3-(3) ch3o, CH3°' c Kihozatal: 76% NMR (CDC13, δ): 3,54,0 (m, 20Hg 4,3-4,7 (m, 1H), 6,3-7,6 (m, 5H)
4-(3) <- 0 c Kihozatal: 70% NMR (CDCl·,, δ): 3,64,0 (m, 141-1),4,51 (cl, IH, .1=1,5 Hz), 5,96 (s, 2H), 6,2-7,5 (m,5H)
(4)
Az előző (3) pont szerint nyert termékeket az 1. példa (4) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 4. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük, a vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
4. táblázat
OH
1 .co2ch3
A |
Példa száma T CO2Cíi3
-L
xoch3
och3
A gyűrű Fizikai adatok
Színtelen kristály
3-(4) L JL op.: 208-209 °C
Kihozatal: 52%
Példa száma
A gyűrű Fizikai adatok
-4-(4) Színtelen kristály op.: 130-133 °C Kihozatal: 49%
5. és 6. példa (1)
A megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 2. példa (1) pontja szerint eljárva a következő 5. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő. A vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
5. táblázat
TBDS*O CN
Ali P (2)
Példa száma 1 t fád 0 1 OCH, och3
A gyűrű Fizikai adatok
5-d) CH3°y^ οη3ϊ:>Ι' op.: 167-168 °C Kihozatal: 69%
6-(l) <Xí Szirup Kihozatal: 82% NMR (CDCl·,, δ): 0,ΙΟ,5 (m,6H), 2,6-3,3 (m,2H), 3,7-4,1 (m, 6H), 4,1-4,6 (m,3H), 5,9-6,1 (m, 2H),6,67,3 (m,5H)
(2)
Az előző (1) pont szerint nyert termékeket a 2. példa (2) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 6. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyertük. A vegyületek az itt közölt általános képletnek felelnek meg.
HU 207 279 B
6, táblázat
Példa száma 0 a CsXJXz0 <2) T OCH·, och3
A gyűrű Fizikai adatok
5-(2) 3°ΥΎ Kihozatal: 60% NMR (CDCl, + CF,COOH, δ): 3,03,8 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,1-4,8 (m, 3H), 6,4(s, IH),6,6-7,0 (m, 3H), 7,5 (s, IH)
6-(2) Kihozatal: 78% NMR (CDCl,, δ): 3,17 (s, 3H), 2,9-3,6 (m, 3H), 3,82 (s,9H), 3,91 (m, 3H), 4,2-4,7 (m,3H), 6,5-6,9 (m, 3H), 7,27 (s, IH)
(3)
Az előző (2) pont szerint nyert termékeket a 2. példa (3) pontja szerint reagáltattuk, amikor is a következő 7. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő.
7-23. példák
A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példában leírt módon reagáltatva a következő 8. és 9. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő.
8. táblázat
Példa száma OH
A Ka 1 co2ch3 A R4
A gyűrű R’/R4 Fizikai adatok
7 a R3 —OCH, r4 = -och, Színtelen kristály op.: 182-184 °C
8 CH,0 Λ a , lásd előző Színtelen kristály op.: 178-179 °C
HU 207 279 Β
Példa száma OH - 1 /COnCH·, XX/%/ 2 3 λ4
A gyűrű r3/r4 Fizikai adatok
9 XI ch/ R3 = -OCH3 R4 = -OCH3 Színtelen kristály op.: 199-200°C
10 CH3Ví Bzl 0 lásd előző Színtelen kristály op.: 172-174 °C
11 Xx lásd előző op.: 231 °C (bomlik)
12 X Cl R3=-OCH3 R4 = -OCH3 Színtelen kristály op.: 209-210 °C
13 ,XK \ 1 '-o lásd előző Világos sárga kristály op.: 228-229 °C
14 XX CH3° | ch3o R3 = -OC2H5 R4 = -OC2H5 Színtelen kristály op.: 138-140 °C
15 lásd előző R3 = -O-nC3H7 R4 = -O-nC3H7 Színtelen kristály op.: 132 °C
16 lásd előző R3 = -OC2H5 r4 = -ch3 Színtelen kristály op.: 158°C
17 lásd előző R3 = -OCH-, R4 = -OC2H5 Színtelen kristály op.: 159 °C
18 <X R3 = -OC2I% r4 = -oc2h5 Színtelen kristály op.: 158-159 °C
HU 207 279 B
OH
/CO2CH3
1 A íi
Példa szá- \:o2ch3
ma A
''r3
R4
A gyűrű r3/r4 Fizikai adatok
19 lásd előző r3=-och3 r4=-h op.: 152-154 °C
20 lásd előző r3 = -h r4=-och3 Színtelen kristály op.: 169-171 °C
* Bzl jelentése benzilcsoport, a továbbiakban is
9. táblázat
Példa száma OH J^R3 R4 ·
A gyűrű r3/r4 Fizikai adatok
21 Ή c^o'^p' CK3O r3=-och3 r4=-och3 Színtelen kristály op.: 138-140 °C
22 r3=-oc2h5 r4=-oc2h5 Színtelen kristály op.: 150-151 °C
23 lásd előző r3=-o-íc3h7 R4 = -O-íC3H7 op.: 123-124 °C
24-36. példák 2. példában leírtak szerint eljárva a következő 10. tábA megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 60 lázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő.
HU 207 279 Β
10. táblázat
Példa száma OH 1 /\ \ A ' xVx/ Y\’ ^.4
A gyűrű r3/r4 Fizikai adatok
24 α R3 =-OCH, R4 = -OCH3 Színtelen kristály op.: 260 °C (bomlik)
25 CH-0 XX lásd előző Színtelen kristály op.: 254 °C (bomlik)
26 XX ch3o lásd előző Színtelen kristály op.: 234-236 °C
27 Ία BzlOZ lásd előző Színtelen kristály op.: 243 °C
28 „XXX lásd előző Színtelen finom kristály op.: >270 °C (bomlik)
29 ,χχ \-- Q lásd előző Sárga kristály op.: 273 °C (bomlik)
30 IX Cl | x Cl lásd előző Színtelen kristály op.: 260 °C
31 “XG CH3° .1 CH^O R3 = -OC2H, R4 = -OC2H5 Színtelen kristály op.: 219 °C (bomlik)
HU 207 279 B
Példa száma OH A ,0 R4
A gyűrű r3/r4 Fizikai adatok
32 lásd előző R3 = -O-nC3H7 R4 = -O-nC3H7 Színtelen tűkristály op.: 129-132°C
33 R3 = -OC2H3 r4=-oc2h5 Színtelen tűkristály op.: 251 °C (bomlik)
34 lásd előző R3 = -OCH3 R4—H op.: 275 °C (bomlik)
35 lásd előző r3=-h r4=-och3 Színtelen kristály op.: 297 °C (bomlik)
36 lásd előző r3 = -o-íc3h7 R4 = -O-íC3H7 op.: 223 °C
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű naftalinszármazékok előállítására - a képletben
    R* és R2 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy
    R1 és R2 együttesen 0 képletű csoportot képez,
    R3 és R4 jelentése közül az egyik hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport és a másik 1-7 szénatomos alkoxi-csoport,
    A jelentése adott esetben 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, hidroxi- vagy fenil-1-7 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy ai) egy (Π) általános képletű vegyületet egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti és R5 jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-szilil-csoport - reagáltatjuk, a kapott vegyületet egy savval kezeljük, az így kapott (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti - egy fluorid-ion-donor vegyülettel kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy annak enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fém-halogeniddel és egy bázissal, vagy a2) egy (V) általános képletű védett oxi-tetrahidronaftalin vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3, R4, Rs és A jelentése a fenti - egy fluorid-ion-donor vegyülettel kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű oxo-tetrahidronaftalin vegyületet vagy enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fémhalogeniddel és bázissal, vagy a3) egy (VI) általános képletű oxo-tetrahidronaftalin vegyületet - a képletben R', R2, R3, R4 és A jelentése a fenti - vagy enol-tautomerjét vagy sóját oxidáljuk, előnyösen szelén-dioxiddal vagy átmeneti fémhalogeniddel és egy bázissal, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, R3 és R4 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-csoport, A jelentése (a) általános képletű szubsztituált benzol gyűrű - a képletben Rd, Re és Rf jelentése 1-7 szénatomos alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    HU 207 279 Β
    Int. Cl.5: C 07 C 69/94
HU90658A 1989-02-03 1990-02-02 Process for producing naphtalene derivatives HU207279B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2641689 1989-02-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900658D0 HU900658D0 (en) 1990-04-28
HUT53588A HUT53588A (en) 1990-11-28
HU207279B true HU207279B (en) 1993-03-29

Family

ID=12192938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90658A HU207279B (en) 1989-02-03 1990-02-02 Process for producing naphtalene derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5003087A (hu)
EP (1) EP0380982A3 (hu)
JP (1) JPH02288845A (hu)
CN (1) CN1044649A (hu)
AU (1) AU625546B2 (hu)
BG (1) BG51155A3 (hu)
CA (1) CA2007580A1 (hu)
FI (1) FI900529A0 (hu)
HU (1) HU207279B (hu)
IL (1) IL93070A0 (hu)
NO (1) NO171974C (hu)
PH (1) PH27104A (hu)
PT (1) PT92834A (hu)
ZA (1) ZA9076B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE911919A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Zeneca Ltd Bicyclic heterocyclic compounds
EP0501578A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5281720A (en) * 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5227399A (en) * 1991-02-28 1993-07-13 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0501579A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308852A (en) * 1992-06-29 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5428060A (en) * 1992-08-27 1995-06-27 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5252599A (en) * 1992-08-27 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5350744A (en) * 1992-08-27 1994-09-27 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5426109A (en) * 1992-08-27 1995-06-20 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene hydroxy acids
CA2121060C (en) * 1993-04-16 2004-04-06 Sachio Mori Preparation of lignan analogues
ID18046A (id) * 1996-08-20 1998-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya.
CN1980657A (zh) * 2004-05-05 2007-06-13 耶鲁大学 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物
CN106317161B (zh) * 2015-06-29 2020-05-15 深圳翰宇药业股份有限公司 一种氟甲基酮肽系列化合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO170760C (no) * 1985-01-10 1992-12-02 Tanabe Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater
US4728740A (en) * 1985-04-12 1988-03-01 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophylotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
MY105057A (en) * 1989-01-27 1994-07-30 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing naphthalene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO171974B (no) 1993-02-15
FI900529A0 (fi) 1990-02-02
US5003087A (en) 1991-03-26
HU900658D0 (en) 1990-04-28
AU4859090A (en) 1990-08-09
CA2007580A1 (en) 1990-08-03
CN1044649A (zh) 1990-08-15
HUT53588A (en) 1990-11-28
JPH02288845A (ja) 1990-11-28
NO900513D0 (no) 1990-02-02
PT92834A (pt) 1990-08-31
NO171974C (no) 1993-05-26
AU625546B2 (en) 1992-07-16
EP0380982A3 (en) 1990-11-28
NO900513L (no) 1990-08-06
EP0380982A2 (en) 1990-08-08
IL93070A0 (en) 1990-11-05
BG51155A3 (en) 1993-02-15
PH27104A (en) 1993-03-16
ZA9076B (en) 1990-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207279B (en) Process for producing naphtalene derivatives
IE842908L (en) Oxo-analogs of mevinalin
EP0550313A1 (fr) Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1&#39;-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
Reitz et al. A directed metalation of N-tert-butyl-N-methyl-2-methoxybenzamide. Short syntheses of 2-methoxy-6-methylbenzoic acid and lunularic acid
US4159387A (en) Squaric acid esters
US4288370A (en) Halogenovinyl-substituted tetra-hydrofuran-2-ones
US4851588A (en) Novel process for the preparation of bronopol
US4025537A (en) Preparation of 3-carboalkoxy or 3-alkanoyl furans
US4208425A (en) Novel diketones
HUT68198A (en) Process for producing hydroxyalkane carboxylic acid amides
EP0007652B1 (en) Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
EP0095835A1 (en) Preparing 4,7-dialkoxybenzofurans, and intermediates used therein
KR19990008411A (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법
US4891433A (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
US4171371A (en) Diketones
JP3023197B2 (ja) インドール類の製造方法
JPH0676361B2 (ja) アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物
JP3017338B2 (ja) インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物
JPH0148267B2 (hu)
JP4663105B2 (ja) 2−スルホニル−4−オキシピリジン誘導体の製造方法
JP3777407B2 (ja) カルボン酸誘導体の製造法
US6090946A (en) Process for the preparation of 3-(substituted phenyl)-5-alkylidene-1,3-oxazolidine-2,4-dione derivatives
JP2581186B2 (ja) 4−置換−2−シクロペンテノンエステル誘導体の製造法
JP2734647B2 (ja) 2,2−ジフルオロカルボン酸誘導体の製造法
KR930007261B1 (ko) 7β-아미노-3-[3-(4-치환된 테트라졸린-5-티온-1-일)프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee