HU207041B - Process for producing captopril - Google Patents
Process for producing captopril Download PDFInfo
- Publication number
- HU207041B HU207041B HU619989A HU619989A HU207041B HU 207041 B HU207041 B HU 207041B HU 619989 A HU619989 A HU 619989A HU 619989 A HU619989 A HU 619989A HU 207041 B HU207041 B HU 207041B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- captopril
- disulfide
- reduction
- water
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) KIVONAT
Új redukciós eljárás a vérnyomáscsökkentő gyógyszerként alkalmazott captopril előállítására, melyet az jellemez, hogy captopril-diszulfidot vízben, vízzel elegyedő szerves oldószerben vagy ezek elegyében 0100 °C-on imino-amino-metánszulfinsavval redukáljuk alkálifém-hidroxid jelenlétében.
GQ
HU 207 041
A leírás terjedelme: 4 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 207 041 Β
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű captopril előállítására a (H) képletű captopril-diszulfid oldatban végzett redukciójával.
Ismeretes, hogy a captopril hatásos gyógyszer a magas vérnyomás kezelésére. A captopril két aszimmetriacentrumot tartalmaz. A hatásos termék, amint azt az (I) képlet is feltünteti az RR izomer.
Eljárásunk haladó jellege abban foglalható össze, hogy az eddig ismert N-[3-merkapto-(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav - captopril - előállítása során a captopril-diszulfid intermediert katalitikus vagy más redukciós módszerrel hasítják (4105776 és 4668798 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Mint ismeretes a nemesfém katalizátorok a kéntartalmú anyagoktól könnyen mérgeződnek, így meglehetősen gazdaságtalan a használatuk.
A cink-sósavval végzett hidrogenolízis (pl. 187648 magyar szabadalmi leírás) esetében cink-ionok szennyezik a terméket, melytől nehéz megtisztítani, illetve a szennyvízből el kell távolítani a képződött cink-ionokat.
A NaBH4-el végzett redukció túl drága (pl. 187 653 magyar közzétételi irat),
A fentiektől eltérő megoldást ismertet a 52 887 BE szabadalmi leírás, miszerint nagyon tömény oldatban dolgozva elkerülhető az oxidáció okozta diszulfid-keletkezés [S. D. Cramer: In. Eng. Chem. Process Dev. 19 300 (1980)].
Az általunk alkalmazott megoldásban az előbb említett 187 648 magyar szabadalmi leírás szerint haladva előállítottuk a captopril-diszulfidot és a S-S kötés hasítását tiokarbamidból 30%-os peroxiddal előállított formamidin-szulfinsavval végeztük.
Eljárásunk előnye, hogy 80-90% hozammal jutottunk 99,2-99,6% (HPLC) tisztaságú végtermékhez és a diszulfid tartalom 0,4-0,8% között volt. Ezek az adatok jobbak a fenti irodalmakban közölteknél, eljárásunk alacsony hőmérsékleten könnyen kivitelezhető, gyorsan eredményez nagy tisztaságban captoprilt.
Külön előnye, hogy a szennyvízben a reagensből keletkező karbamid mutatható csak ki, így kezelése sokkal egyszerűbb, mint az eddigi eljárásokban keletkező fémszennyezéseket tartalmazó szennyvizeké.
Látható, hogy eljárásunk új lehetőséget mutat a captopril előállítása területén, megvalósíthatósága egyszerű és számos előnyt jelent az eddig ismert eljárással szemben.
Célul tűztük ki, hogy olyan eljárást keresünk captopril előállítására captopril-diszulfidból, mely jó hozammal, gazdaságos eljárással, diszulfid mentes terméket eredményez.
A találmány szerinti eljárás azon a meglepő felismerésen alapul, hogy a (ΙΠ) képletű imino-amino-metánszulfinsav vagy más néven formamidin-szulfinsav lúgos közegben gyors reakcióban, szelektíven képes a captopril-diszulfidot captoprillé redukálni. Ismeretes volt eddig a (ΠΙ) képletű imino-amino-metánszulfonsav diszulfidokat redukáló hatása (Fieser & Fieser). A meglepő az, hogy ennél a redukálószemél többszörös lúgfelesleg, tehát igen magas pH és emelt hőmérséklet a szokásos a redukció kivitelezésénél, így azt várhattuk volna, hogy ilyen körülmények között a captopril-diszulfid vagy a keletkező captopril peptid kötése hidrolizál és/vagy az aszimmetriacentrumok racemizálódnak.
A találmány szerinti eljárás során a captopril-diszulfidot vizes vagy vízzel elegyedő szerves oldószeres oldatban, vagy oldószerelegyben 2-10 mól alkálifém-hidroxid jelenlétében 1-3 mól (III) képletű imino-amino-metánszulfinsavval reagáltatjuk 0-100 °C között, majd a captoprilt önmagában ismert módszerekkel kinyerjük.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítása során 1 mól captopril-diszulfidot feloldunk 57 mól nátrium-hidroxid vizes oldatában és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk a (III) képletű iminoamino-metánszulfonsavat 1-3 mól mennyiségben. A hozzáadást végezhetjük egyszerre vagy adagonként, de eljárhatunk úgy is, hogy a (III) képletű imino-amínometánszulfonsavat oldatban adjuk a redukálandó captopril-diszulfidhoz.
A redukciót végrehajthatjuk emelet hőmérsékleten is, pl. 80-100 °C-on is, ekkor a reakció gyorsabb.
A képződött captoprilt az oldatból kisavanyítást követően nyerjük ki, célszerűen az oldat pH-ját az izoelektromos pontja, 3-4 közé állítjuk. Ekkor a kivált captoprilt kiszűrhetjük, vagy szerves oldószerrel extrahálhatjuk. Az extraktumból bepárlással a captopril elkülöníthető, szükség esetén ismert módszerekkel tisztítható.
A találmány szerinti eljárás előnye, hogy igen egyszerű és gazdaságos módszert biztosít a captoprilnak captopril-diszulfidból való előállítására, mely nem igényel környezetszennyezést okozó cinkvegyületeket, vagy költséges palládiumfelhasználást. A palládiumos katalitikus hidrogénezéssel szemben a találmány szerinti eljárás további előnye, hogy nincs szükség hidrogénező berendezésre, a biztonságos hidrogénezéshez szükséges feltételek létrehozására.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példában részletesen ismertetjük anélkül, hogy ezzel oltalmi igényünket a példa szerinti eljárásra kívánnánk korlátozni.
Példa
4,3 g captopril-diszulfidot feloldunk 2,25 g nátriumhidroxid 15 ml vizes oldatában 40-50 °C-on, majd 1,94 g amino-imino-metánszulfmsavat adunk három részletben az oldatba keverés közben három óra alatt. Ezután a pH-t 4-re állítjuk és a terméket diklór-etános extrakcióval kinyerjük. Bepárlás után a kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 3,7 g (85%; 99,6% HPLC) 2-D-metil3-merkaptopropanoil-L-prolinhoz jutunk.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű captopril előállítására a (H) képletű captopril-diszulfid oldatban végzett redukciójával, azzaljellemezve, hogy a redukciót a captoprilre számított 1-3 mól, (III) képletű imino-amino-metánszulfinsavval végezzük, 0-100 ÉC hőmérsékleten, 1-10 mól alkálifém-hidroxid jelenlétében vízben, vízzel elegyedő szerves oldószerben vagy ezek elegyében.HU 207 041 B
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót szobahőmérsékleten végezzük.
- 3. Az 1, vagy 2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-2 mól nátrium-hidroxidot használunk vizes oldatban.HU 207 041 Β Int. Cl.5: C 07 D 207/16
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU619989A HU207041B (en) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | Process for producing captopril |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU619989A HU207041B (en) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | Process for producing captopril |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896199D0 HU896199D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT56062A HUT56062A (en) | 1991-07-29 |
| HU207041B true HU207041B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=10971346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU619989A HU207041B (en) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | Process for producing captopril |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU207041B (hu) |
-
1989
- 1989-11-27 HU HU619989A patent/HU207041B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU896199D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT56062A (en) | 1991-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1926102B (zh) | N-保护的4-酮脯氨酸衍生物的制备方法 | |
| EP1153910B1 (en) | Process for the preparation of (2r)-2-propyloctanoic acid | |
| HU206671B (en) | Process for purifying melphalane | |
| HU187775B (en) | New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity | |
| EP0213785A1 (en) | Method for optical resolution of DL-cysteine and (R,S)-1-(1-naphthyl)ethylamine | |
| JP3927274B2 (ja) | Ｎ−メチル−ｎ′−ニトログアニジンの製造法 | |
| ES2187483T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de acido a-lipoico esento de disolvente. | |
| HU207041B (en) | Process for producing captopril | |
| EP0058063B1 (en) | Process for removing an n-formyl group | |
| FR2571366A1 (fr) | Procede de preparation de la l-carnitine et de ses sels | |
| US3901915A (en) | Optical resolution of organic carboxylic acids | |
| CN108409589A (zh) | 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法 | |
| US6031112A (en) | Process for the production of alkoxycarbonyl-dipeptides intermediates in the synthesis of the lisinopril | |
| JP3716376B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| EP0962552B1 (en) | A process for the preparation of 4-(des-dimethylamino)-tetracyclines | |
| NO157078B (no) | Bakeovn for elektroder. | |
| FR2547816A1 (fr) | Procede de synthese de l'aspartame | |
| KR880013964A (ko) | 테이코플라닌 유도체 | |
| JPS6133131A (ja) | チオ、ジチオまたはカルボニル基含有有機化合物の製造方法 | |
| US2897209A (en) | Synthesis of glutamic acid | |
| DE2416355A1 (de) | Direkte synthese von dopaminaminosaeureamiden | |
| WO1995022531A1 (fr) | Procede de production de 2(1h)-quinoxalinone a substition en position 6 | |
| EP0149297B1 (en) | Process for preparing 3h-phenothlazin-3-ones | |
| RU2087464C1 (ru) | Способ получения n-ацетилфенилаланина | |
| RU2072358C1 (ru) | Способ получения n-ацетил-фенилаланил-метионинов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |