HU206614B - Process for producing antianxiative pharmaceutical compositions containing angiotenzin-converting anzyme inhibitor - Google Patents

Process for producing antianxiative pharmaceutical compositions containing angiotenzin-converting anzyme inhibitor Download PDF

Info

Publication number
HU206614B
HU206614B HU886412A HU641288A HU206614B HU 206614 B HU206614 B HU 206614B HU 886412 A HU886412 A HU 886412A HU 641288 A HU641288 A HU 641288A HU 206614 B HU206614 B HU 206614B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
anxiety
white
captopril
black
zofenopril
Prior art date
Application number
HU886412A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48817A (en
Inventor
Abraham Sudilovsky
Zola Phillip Horovitz
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HUT48817A publication Critical patent/HUT48817A/hu
Publication of HU206614B publication Critical patent/HU206614B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szorongás megelőzésére vagy kezelésére alkalmas olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamilyen ACE inhibitort, azaz kaptoprilt, SQ 29,852-t, zofenoprilt, fosinoprilt, lizinoprilt vagy enalaprilt tartalmaznak.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény hasznos szorongás, beleértve krónikus és akut szorongásos zavarok (vagy szorongás és szorongásos neurózisok), tériszonnyal társult vagy nem társult rettegéses zavarok, tériszony, társaságiszony, egyszerű félelem, gyötrő kényszerképzetes zavarok (vagy gyötrő kényszerképzetes neurózis), baleset utáni ideges rendellenességek, általánosul szorongásos zavarok, másképp meg nem határozott szorongásos zavarok és vegyes szorongásos depresszió kezelésére vagy megelőzésére.
Használható továbbá a találmány szerint előállított készítmény kábítószertől való függőség megszüntetésével és/vagy kábítószermegvonással társult szorongásérzet kezelésére vagy megelőzésére. így a találmány szerint előállított készítmény hasznosítható a szorongás csökkentésére, és megkönnyíti az alkoholos függőség, nikotinfüggőség, kokainfüggőség és benzodiazepinfüggőség, valamint egyéb drogfüggőségek megszüntetését.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben angiotenzint konvertáló enzim inhibitorként használhatók szubsztituált prolinszármazékok, például a 4046889 számú vagy 4105 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölt vegyületek közül a kaptopril, azaz l-[(2S)-3-merkapto-2-metil-propionilj-L-prolin, továbbá (karboxi-alkil)-dipeptidszármazékok, így a 4374829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt vegyületek közül az N-[l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanil-Lprolin, azaz enalapril.
Az ilyen célra felhasználható angiotenzint konvertáló enzim inhibitorok a 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt foszfonátszubsztituált amino- vagy iminosavak vagy sóik közül az (S)-l-{6-amino-2-[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfiniloxi]-l-oxo-hexil}-L-prolin (SQ 29,852), a 4168267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt foszfonil-alkanoil-prolinszármazékok közül a fosinopril, a 4316906 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt szubsztituált prolinok merkapto-acilszármazékai közül a zofenopril, továbbá a 12401 számú nyilvánosságra hozott, európai szabadalmi bejelentésben ismertetett lizinopril.
A felsorolt hatóanyagok magas vérnyomást csökkentő hatása ismert, de ebből nem lehet következtetni a találmány szerinti szorongást gátló hatásra.
A vegyületek a közleményekben ismertetett módszerekkel - ismert eljárásokkal - állíthatók elő. Ismert eljárásokon a találmányunk elsőbbségi napja előtt nyilvánosságra került eljárásokat értjük.
A jelen találmány szerint az angiotenzint konvertáló enzim inhibitort adhatjuk emlős fajoknak, például majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak és embereknek, és mint ilyent, hagyományos szisztémás beadási formákká, például tablettákká, kapszulákká, elixírekké vagy injekciós készítményekké feldolgozhatjuk. A fenti beadási formák a szükséges hordozóanyagot, kötőanyagot, síkosítószert, puffért, antibakteriális anyagot, mállasztószert (például mannitot), antioxidánsokat (aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogénszulfitot) vagy hasonlókat is tartalmazzák. A szájon át való beadásra szolgáló formák előnyösek, bár parenterális, például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy intravénás formák éppoly megfelelőek.
A beadásra kerülő dózist a kor, testtömeg, a páciens állapota, valamint a beadás módja, adagolási forma, étrend és a kívánt eredmény függvényében kell gondosan beállítani.
így szájon át való beadás esetén kielégítő eredmény érhető el az ACE inhibitort körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 100 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg-tól körülbelül 25 mg/kg-ig terjedő tartományban egyedül vagy körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 100 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg-tól körülbelül 25 mg/kg-ig terjedő tartományban.
Egy előnyös szájon át való beadásra szánt adagolási forma, például tabletta vagy kapszula az ACE inhibitort körülbelül 0,1-tői körülbelül 500 mg-ig, előnyösen körülbelül 5-től körülbelül 200 mg-ig, és még előnyösebben körülbelül 25-től körülbelül 150 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza egyedül vagy körülbelül 1-től körülbelül 350 mg-ig, előnyösen körülbelül 2-től körülbelül 200 mg-ig, és még előnyösebben körülbelül 30-tól körülbelül 150 mg-ig terjedő mennyiségű kalciumcsatorna blokkolóval együtt.
Parenterális beadás esetén az ACE inhibitor a körülbelül 0,005 mg/kg-tól körülbelül 10 mg/kg-ig és előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 1 mg/kg-íg terjedő tartományba eső mennyiségben alkalmazandó.
Az előbbiekben leírt készítmény a fentebb leírt adagolási formákban adható be egyszeri vagy megosztott dózisokban napi 1-4-szeri alkalommal. Ajánlatos a páciens kezelését valamilyen alacsony dózisú készítménnyel kezdeni, és fokozatosan áttérni valamilyen magas dózisú készítményre.
Különböző méretű, például körülbelül 50-től 700 mg-ig terjedő össztömegű, az előbb leírt tartományba eső mennyiségű egy vagy mindkét hatóanyagot és a fennmaradó mennyiségben az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő valamilyen fiziológiásán elviselhető hordozót tartalmazó tabletták készíthetők. Ezek a tabletták természetesen megosztott dózisok biztosítása céljából rovátkolva is lehetnek. Hasonlóképpen zselatinkapszulák is formázhatók.
Folyékony készítmények is előállíthatók a hatóanyag vagy a hatóanyagok kombinációjának a gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadott valamilyen szokásos folyékony segédanyagokban való oldásával vagy szuszpendálásával úgy, hogy a kívánt dózist 1-4 teáskanálnyi készítménnyel biztosítsuk.
Ilyen beadási formák a páciensnek naponta 1-4 dózisban adhatók be megfelelő menetrend szerint.
Egy másik változat szerint, az adagolási menetrend
HU 206 614 Β finomabb szabályozása céljából a hatóanyagok különkülön is beadhatók egyedi dózisegységekben egyidejűleg vagy gondosan összehangolt időközökben. Mivel a vérben a szintet szabályozott beadási menetrenddel érjük el és tartjuk fenn, ugyanazt az eredményt kapjuk a két anyag egyidejű jelenlétében. Az illető anyagok a fentebb leírtakhoz hasonló módszerrel egyedileg formázhatok külön egységdózis formákká.
A készítmények formázásakor a hatóanyagokat a fentebb leírt mennyiségekben az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően valamilyen fízológiásan elviselhető segédanyaggal, hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálóval, ízesítőanyaggal stb. kombináljuk az illető típusú egységdózis formává.
A tablettákban felhasználható segédanyagra példaként a következők említhetők: kötőanyagként tragantmézga, akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin; töltőanyagként dikalcium-foszfát vagy cellulóz; mállasztószerként kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav vagy hasonló; síkosítószerként sztearinsav vagy magnézium-sztearát; édesítőszerként szacharóz, laktóz vagy szacharin; ízesítőszerként narancsaroma, borsosmenta, boróka- vagy cseresznyeolaj. Amennyiben az adagolási egységforma valamilyen kapszula, úgy az előbbi típusú anyagokon kívül tartalmazhat valamilyen folyékony hordozót is, például valamilyen zsíros olajat. Különféle egyéb anyagok lehetnek még jelen bevonatként vagy a dózisegység fizikai formájának egyéb módosítójaként. Tabletták vagy kapszulák például sellakkal, cukorral vagy mindkettővel be lehetnek vonva. Egy szirup vagy elexír tartalmazhatja a hatóanyagot, vizet, alkoholt vagy hasonlót hordozóként, glicerint oldásközvetítőként, szacharózt édesítőszerként, metil- és propil-parabent tartósítószerként, valamilyen színezőanyagot és valamilyen ízesítőszert, például cseresznye- vagy narancsaromát.
A fentebb leírt hatóanyagok közül sok képez jól ismert, gyógyszerészetileg elfogadható sókat, így alkálifémsókat és egyéb szokásos bázisos sókat vagy savaddíciós sókat stb. Az alapvegyületekre való hivatkozások ezért úgy tekintendők, hogy azok a megfelelő vegyülettel lényegében egyenértékű ismert szokásos sókra is vonatkoznak.
A fentebb leírt készítményeket hosszabb időtartamon át adjuk be, azaz amíg a szorongásérzés fellépésének potenciális lehetősége fennmarad, vagy a szorongás tünetei folytatódnak. Ilyen készítmények elnyújtott hatóanyag-kibocsátású formái, amelyek kétheti, heti, havi vagy hasonló mennyiségeket biztosíthatnak, szintén alkalmazhatók. Legalább egy-két hetes adagolási időszak szükséges minimális javulás eléréséhez.
A mellékletként csatolt ábrák mindegyike a példákban leírtak szerint kapott kísérleti adatok grafikonja vagy eredménytáblázata.
Az 1. ábra diazepam hatását mutatja egér viselkedésére fekete: fehér vizsgálati dobozban. n=5. A középhibák 12,1%-nál kisebbnek látszanak. ’P<0,001. O-nyugtatás.
A 2. ábra kaptoprilnak az egér viselkedésére gyakorolt hatását mutatja fekete: fehér vizsgálati dobozban.
n=5. A középhibák 12,5%-nál kisebbnek látszanak. *P<0,00í.
A 3. ábra SQ 29,852-nek egér viselkedésére gyakorolt hatását mutatja a fehér: fekete vizsgálati dobozban. n=5. Középhibák 12,5%-nál kisebbnek látszanak. *P<0,001.
A 4. ábra fasinoprilnak egér viselkedésére gyakorolt hatását mutatja a fehér:fekete vizsgálatai dobozban. n=5. Középhibák 12,9%-nál kisebbnek látszanak [*]P<0,05, *P<0,l-P<0,001.
Az 5. ábra zofenoprilnak egér viselkedésére gyakorolt hatását mutatja a fehér: fekete vizsgálati dobozban. n=5. Középhibák 13, í%-nál kisebbnek látszanak. [*]P<0,05, *P<0,01 -P<0,01.
A 6. és 7. ábrák kaptopril, zofenopril, SQ 29,852 és fosinopril szorongást oldó potenciálját mutatják egérre szájon át való beadást követően. A 6. ábrában a középhibák 11,3%-nál kevesebbnek látszanak, a 7. ábrában a középhibák 12,2%-nál kevesebbnek látszanak. A 6. és
7. ábrában n=5, *P<0,0l-P<0,001.
A 8. ábra epikaptoprilnak egér viselkedésére gyakorolt hatását mutatja a fehér : fekete vizsgálati dobozban. n=5. Középhibák 12,2%-nál kisebbnek látszanak.
A 9. és 10. ábrák enalaprilnak egér viselkedésére gyakorolt hatását mutatják a fehér: fekete egér vizsgálati dobozban, n-5. A 9. ábra esetében a középhibák 11,6%-nál kisebbnek látszanak. *P<0,001. A 10. ábra esetében a középhibák 10,3%-nál kevesebbnek látszanak. *P<0,001.
A 11. és 12. ábrák lizinoprilnak egér viselkedésére gyakorolt hatását mutatják a fekete:fehér vizsgálati dobozban. n=5. A 11. ábra esetében a középhibák 10,9%-nál kevesebbnek látszanak, *P<0,001. A 12. ábra esetében a középhibák 11,2%-nál kevesebbnek látszanak. *P<0,001.
A 13. és 14. ábrák ACE inhibitoroknak az egér fekete: fehér vizsgálati dobozban becsült szorongásoldó potenciálját mutatják szubkrónikus kezelésre. n=5. [*]P<0,05. *P<0,01-P<0,01-P<0,001. Középhibák 12,0%-nál kisebbnek látszanak a 13. ábrán és 11,6%nál kisebbnek a 14. ábrán. 0=nyugtatás. AC=akut, CH=krónikus, DIAZ=diazepám, CAPT=kaptopril, SQ=SQ 29,852, FOS = fosinopril, ZOF=zofenopril.
A 15. és 16. ábrák az ACE inhibitoroknak az egér fekete: fehér vizsgálati dobozban becsült szorongásoldó potenciálját mutatják szubkrónikus kezelésre és hirtelen megvonás hatásaira. Kezelési idő 6 nap, naponta kétszer, megvonás 24 óra. A 15. ábrában a középhibák 12,0%-nál kisebbnek látszanak, a 16. ábrában pedig a középhibák 12,7%-nál kisebbnek látszanak. Mind a 15., mind a 16. ábrában n=5. *P<0,05 P<0,001 (szorongásoldás). +P<0,05-P<0,001 (szorongáselőidézés) AC=akut, CH=krónikus, DIAZ=diazepám, CAPT=kaptopril, SQ=SQ 29,852, FOS=fosinopril, ZOF=zofenopril.
A 17., 18., 19., 20. és 21. ábrák nikotin szorongást oldó hatását mutatják be beadás alatt, a megvonás szorongást kiváltó hatását és a megvonás által kiváltott szorongás diazepammal való ellensúlyozását. n=5 (NIC=nikotin, DIAZ=diazepám). Középhibák
HU 206 614 Β
12,9%-nál kisebbnek látszanak. [*]P<0,05; ”P<0,01P<0,001 (összehasonlítás a kontrollal). +P<0,001 (megvonás által előidézett szorongás megfordítása); diazepam; 17. ábra, kaptopril: 18. ábra, SQ 29,852: 19. ábra, fosinopril: 20. ábra és zofenopril: 21. ábra. (CAP=kaptopril, FOS = fosinopril, SQ = SQ 29,852, ZOF=zofenopril).
A 22. és 23. ábrák alkohol szorongásoldó hatását mutatják beadás során, a megvonás szorongást előidéző hatását és a megvonás szorongást előidéző hatásának SQ 29,852, zofenopril és diazepam által való ellensúlyozását.
A 24. és 25. ábrák szubkrónikusan adott diazepam szorongásoldó hatását, a megvonás szorongást előidéző hatását és a szorongást kiváltó hatás ACE inhibitorok által való ellensúlyozását mutatják. C=kontroll (vivőanyag 1 ml/100 g ip. 30 perc), FG = FG 7142 1 mg/kg ip. 30 perc, D = diazepam 1 mg/kg ip. 30 perc, C = kaptopril 10 mg/kg ip. 45 perc, EP = epikaptopril 10 mg/kg ip. 60 perc, SQ = SQ 29,852 1 mg/kg ip. 60 perc, F=fosinopril 0,5 mg/kg ip. 60 perc, E=enalapril 0,1 mg/kg ip. 60 perc, L=lizinopril 0,1 mg/kg ip. 60 perc, Z=zofenopil 1 mg/kg ip. 60 perc, n=5, középhibák 7,6-11,8% Op<0,01-P<0,001 (szorongást előidéző hatás), *P<0,00l (szorongást oldó hatás) *P<0,001 (FG 7142 ellensúlyozása).
A 26., 27. és 28. ábrák ACE inhibitoroknak FG7142 által okozott szorongás előidézést ellensúlyozó képességét mutatják az egér fekete: fehér tesztben.
A 29. ábra ACE inhibitoroknak a patkány társas kölcsönhatási tesztben látott szorongásoldó potenciálját mutatják. n=5, középhibák 13,6% [*]P<0,05; *P<0,01 <0,001.
A 30., 31. (C = vivőanyag kontroll, D = diazepám 0,25 mg/kg bőr alá, CP = kaptopril 1,0 mg/kg bőr alá SQ = SQ 29,852 0,1 mg/kg bőr alá) és 32. ábra (C = vivőanyag kontroll, D = diazepám 0,1 mg/kg bőr alá, CP = kaptopril 1,0 mg/kg bőr alá, EPI = epikaptopril
I, 0 mg/kg bőr alá, ZO = zofenopril 0,1 mg/kg bőr alá SQ = SQ 29,852 0,1 mg/kg bőr alá) selyemmajom ember fenyegetés! tesztben észlelt szorongásoldó potenciálját mutatják. n = 4, középhibák <10,9% (30. ábra),
II, 7% (31. ábra), 10,3% (32. ábra), P<0,001.
A következő példák a jelen találmány szerinti eljárás előnyös megvalósításait mutaják be.
1. példa
Szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére alkalmas, szájon át való beadásra szolgáló kaptopril készítmény az alábbiak szerint készül.
1000 darab, egyenként 100 mg l-[(2S)-2-metil-3merkapto-propionil]-L-prolint tartalmazó tablettát a következő alkotórészekből készítünk:
l-[(2S)-2-metil-3-merkapto-prolionil]L-prolin (kaptopril) 100 g kukoricakeményítő 50 g zselatin 7,5 g
Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g magnézium-sztearát 2,5 g
A kaptoprilt és a kukoricakeményítőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. A keveréket megszárítjuk, és finom porrá őröljük. Utána hozzákeverjük a granulátumhoz az Avicelt, majd a magnézium-sztearátot. A keveréket ezután 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük, amelyek szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére használhatók.
2. példa
Az 1. példában megadott alkotórészek közül a kaptoprílt 100 g l-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-Lprolinnal helyettesítve 1000 darab egyenként 100 mg l-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolint tartalmazó tablettát készítünk, amelyek szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére használhatók.
3. példa
1000 darab, egyenként 200 mg kaptoprilt tartalmazó tablettát készítünk a következő alkotórészekből:
kaptopril 200 g
laktóz 100g
Avicel 150 g
kukoricakeményítő 50 g
magnézium-sztearát 5g
A kaptoprilt, laktózt és Avicelt összekeverjük, majd
alaposan összeporítjuk a kukoricakeményítővel. Utána hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. A száraz keveréket tablettaprésen 1000 darab 505 mg-os tablettává préseljük, amelyek mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat színezőanyagként No. 6. sárga festéket tartalmazó Methocel E15 (metil cellulóz) oldattal vonjuk be. A kapott tabletták szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére használhatók.
4. példa
Két darab, egyenként 250 mg kaptoprilt tartalmazó 1. sz. zselatin kapszulát a következő alkotórészek keverékével töltünk meg:
kaptopril 250 mg magnézium-sztearát 7 mg laktóz USP 193 mg
A kapott kapszulák szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére használhatók.
5. példa
Szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére használható injekciós oldatot a következő alkotórészekből készítünk:
kaptopril 500 mg metil-paraben 5 mg propil-paraben 1 mg nátrium-klorid 25 g injekciós minőségű vízzel kiegészítve 5 literre.
A kaptoprilt, tartósítószereket és nátrium-kloridot feloldjuk 3 liter injekciós minőségű vízben, és utána feltöltjük 5 liter térfogatra. Az oldatot átszűrjük egy steril szűrőn, és aszeptikusán előre sterilezett fiolákba töltjük, amelyeket azután előre sterilezett gumi záróduHU 206614 Β gokkal zárunk le. Mindegyik fiola 5 ml olyan oldatot tartalmaz, amely injekciós oldatban ml-enként 100 mg hatóanyag van oldva.
6. példa
Szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére használható olyan tablettákat készítünk az 1. példában leírtak szerint, amelyekben hatóanyagként kaptopril helyett N-[l-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolint (enalapril) használunk.
7. példa
Szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére használható injekciós oldatot készítünk az 5. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy kaptopril helyett N-[l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]L-alanil-L-prolint (enalapril) használunk.
8. példa
Szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére használható, szájon át való beadásra alkalmas zofenopril-készítmény az alábbiak szerint készül:
1000 darab, egyenként 100 mg zofenoprilt tartalmazó tablettát a következő alkotórészekből készítünk:
[l(S),4(S)]-l-(3-benzoiltio-2-metil-loxo-propil)-4-feniltio-L-prolin(zofenopril) 100 g kukoricakeményítö 50 g zselatin 7,5 g magnézium-sztearát 2,5 g
Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g
A zofenoprilt és a kukoricakeményítőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. A keveréket megszárítjuk, és finom porrá őröljük. Az Avicelt és utána a magnézium-sztearátot összekeverjük a granulátummal. Utána ezt 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük, amelyek szorongás fellépésének megelőzésére vagy szorongás kezelésére használhatók.
9. példa
A 8. példában a zofenoprilt 100 g fosinoprillal helyettesítve 1000 darab, egyenként 100 mg fosinoprilt tartalmazó tablettát készítünk, amelyek szorongás fellépésének megelőzésére vagy szorongás kezelésére használhatók.
10. példa
1000 darab, egyenként 200 mg fosinoprilt tartalmazó tablettát a következő alkotórészekből készítünk:
fosinopril 200 g laktóz 100 g
Avicel 150 g kukoricakeményítő 50 g magnézium-sztearát 5 g
A fosinoprilt, laktózt és Avicelt összekeverjük, majd bensőségesen összeőröljük a kukoricakeményítővel. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, A száraz keveréket tablettaprésen 1000 darab, egyenként 505 mg-os tablettává préseljük, amelyek mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat színezékként No. 6. sárga festéket tartalmazó Methocel E15 (metil-cellulóz) oldattal vonjuk be. A kapott tabletták szorongás fellépésének meggátlására vagy szorongás kezelésére használhatók.
ll. példa
Kaptopril, SQ 29852, fosinopril és zofenopril, valamint diazepam (mint pozitív kontroll) szorongás elleni hatásainak tesztelését az egér fekete:fehér vizsgálati dobozban (mouse black: white test box) a következő vizsgálati eljárás alkalmazásával végezzük.
Az egér fekete: fehér vizsgálati doboz (a szorongásoldó potenciál tesztelése egérnek erősen megvilágított fehér környezettől való óvakodása segítségével).
A vizsgálatokhoz betanítatlan hím albínó, 25-30 g tömegű BKW egereket használunk. Minden egyes ketrecben tíz egeret helyezünk el normális körülmények között; takarmányhoz és vízhez szabadon hozzáférhetnek. Az egereket 12 órás világos-sötét környezetben tartjuk, a fény kioltása 10 órakor.
A szorongás becsléséhez az illető állatokat egy sötét konténerben átvisszük egy sötét tartási helyiségből a tompán megvilágított vizsgálati helyiségbe, ahol a kísérleteket végezzük 13 és 18 óra között. A szorongásban beálló változások kimutatására használt berendezés egy 45x27x27 cm (27 cm magas) méretű, nyitott tetejű doboz, amelynek kisebb része (területének 40%-a) feketére van festve, és 1x60 W tompa vörös fénnyel van megvilágítva, és el van választva a doboz fennmaradó részétől, amely fehérre van festve és a doboz felett 17 cm-re elhelyezett 60 W-os fehér fényforrással fényesen meg van világítva. A padlózat területe egymástól 9 cm-re lévő vonalakkal négyzetekre van felosztva. A két terület közötti közlekedést a válaszfal közepén a padlószinten elhelyezett 7,5x7,5 cm-es nyílással biztosítjuk. A hatóanyagot vagy csak hordozót tartalmazó injekciót kapott állatokat egyenként tesszük a fehér terület közepére, és viselkedésüket 5 perc időtartamig figyeljük távirányított videofelvevővel. A fényesen megvilágított környezetben fokozódott kutató aktivitást (fejemelések, vonalkeresztezések) tekintjük a szorongást oldó hatás indexének, amikor a sötét környezet is egyidejűleg elérhető. A szorongást oldó hatás a fehérből a fekete környezetbe való késleltetett lappangással és a sötét környezetben töltött idő %-os csökkenésével is társul. így minden percben négy viselkedési paramétert jegyzünk fel, a fehér és fekete területeken való kutató fejemelések számát, a fehér és fekete területeken való vonalkeresztezések számát, a fehérről a fekete területre való mozgás lappangási idejét, a fekete területen töltött idő %-os arányát. A kísérleteket végzők a hatóanyaggal való kezelésről végig tájékozatlanok maradnak, a kódot csak az analízis befejezése után fedjük fel.
Az állatokat csak egyetlen alkalommal használjuk, 5 egyedből összeállított kísérleti csoportokban (n=5). A vivőanyaggal (vehiculum) végzett kontrollkezelést a
HU 206 614 Β vizsgálat minden napján lefolytatjuk. A vizsgálatot mind intraperitoneális (i. p.)„ mind szájon át való (p. o.) beadás után végrehajtjuk. Amikor a hatóanyag hatásának időbeli lefutását vizsgáljuk, minden egyes kísérlet alkalmával friss állatcsoportokat használunk. Annak megállapítása céljából, hogy a hatóanyag hatásai szubkrónikus kezeléssel fenntartódnak-e, az egereknek 6 napon át naponta kétszer adagoljuk, és utána a legutolsó adag beadása után 45 vagy 60 perccel végzünk vizsgálatokat (lásd alább). Annak megállapítása céljából, hogy szubkrónikus kezelés megvonására fellép-e szorongást előidéző vagy egyéb ellentétes jellegű hatás, 6 napon át napi kétszeri kezelést végzünk a hatóanyaggal, majd a hatóanyag megvonása után 24 órával végrehajtjuk a megfigyelést a fekete: fehér dobozban (a megvonási hatásokat vagy ezek hiányát további egércsoportokon a hatóanyag megvonása után 48 órával és 96 órával ismét megvizsgáljuk).
A vizsgálatok során diazepamot (Roche) használunk pozitív kontrollként. A készítmény minimális polietilénglikollal (PEG) készül, desztillált vízzel megfelelő térfogatra feltöltve (beadás intraperitoneálisan, előkezelés 60 perc). Kaptopril (beadás intraperitoneálisan, előkezelés 45 perc), fosinopril (beadás intraperitoneálisan, előkezelés 60 perc), SQ 29,852 (beadás intraperitoneálisan, előkezelés 60 perc), enalapril (beadás szájon át, előkezelés 2 óra), lisinopril (beadás szájon át, előkezelés 2 óra) és epikaptopril (beadás szájon át, előkezelés 2 óra) desztillált vízzel készül. Zofenopril (beadás intraperitoneálisan, 60 perc előkezelés) 6,0 ρΗ-jú foszfátpufferrel készül. Hydergine (kereskedelmi készítmény, beadás szájon át, előkezelés 60 perc) 0,1%-os (karboxi-metil)-cellulózos szuszpenzióként készül.
Eredmények:
Diazepam egérben szorongásoldó potenciálnak határozottan megfelelő változásokat intraperitoneális beadás esetén 0,125-1 mg/kg dózisoknál okoz. Nyugtatás 10 mg/kg-nál lép fel. A szorongásoldó hatást a vizsgálati doboz fehér részében a kutató fejemelések és vonalkeresztezések növekvő száma, egyidejűleg ezek megfelelő csökkenése a feketében, azután a fekete részben töltött idő %-os csökkenése és a fehér részből a fekete rész felé való mozgás késleltetett lappangása jellemzi (1. ábra).
Kaptopril hasonló változást okoz a viselkedésben, mint amit a diazepam esetében észleltünk, de valamivel magasabb dózisoknál (1-50 mg/kg intraperitoneálisan), és a legmagasabb dózisnál nincs nyugtató hatás (2. ábra). Hasonlóképpen az SQ 29,852-vel végzett kezelés növekvő számú fejemelést és vonalkeresztezést eredményez a fehér részben, és megfelelően csökkentett számot a fekete részben, valamint a fekete részben töltött idő %-os csökkenését és késleltetett lappangását a fekete rész felé mozgásban. Az utóbbi paraméter jelentősen 1 és 10 mg/kg dózisoknál változik, míg az egyéb paraméterek a 0,01-10 mg/kg dózistartományban változnak jelentősen (3. ábra). A kutató fejemelések és vonalkeresztezések jellegzetes újraváltozása látszik 0,01-1 mg/kg fosinopril esetében. A szorongásoldó potenciál ezen jellemzői a fekete környezetben töltött idő %-os csökkenésében is megmutatkoznak, viszont meglepő módon a fekete környezetből a fehér környezet felé való mozgás lappangása fosinoprillal végzett kezeléssel sosem változott (4. ábra). Továbbá ahogy a fosinopril dózisa emelkedik, úgy csökken a szorongásoldó potenciál (4. ábra).
Zofenopril a kutató fejemelések és vonalkeresztezések számát a szorongásoldó ágensekre jellemző módon változtatja 0,1-1,0 mg/kg dózisoknál (magasabb dózisok használatát a hatóanyag preparálás! problémái gátolják), de a fekete területen töltött idő %-a változatlan marad, és fehérről a fekete terület felé való mozgás lappangását csak az intraperitoneálisan adott 1 mg/kgos legmagasabb zofenopril dózis késlelteti (5. ábra).
A kaptopril, zofenopril, SQ 29,852 és fosinopril szorongásoldó hatásai szájon át való kezelésnél is megmaradnak. így a fehér, fényesen megvilágított környezet iránti ellenszenvet kaptopril (1-100 mg/kg), zofenopril (0,01-1 mg/kg), SQ 29,852 (0,1-10 mg/kg) és fosinopril (0,1-10 mg/kg) szájon át beadva csökkenti (6. és 7. ábra). A zofenoprilnek a fehér terület felől a fekete terület felé való mozgás lappangására való befolyásának szisztemikus injekciónál észlelt hiánya szájon át való beadásnál is látszik (7. ábra).
A kaptoprillal, SQ 29,852-vel, zofenoprillal és fosinoprillal ellentétben, epikaptopril nem képes megváltoztatni az egér magatartását a fekete:fehér vizsgálati dobozban. Ilyen vizsgálatnál és ilyen fajnál ezért úgy tűnik, hogy az epikaptopril nem rendelkezik szorongásoldó potenciállal (8. ábra.).
Az enalaprilt szájon át adjuk be, és az egerek különböző csoportjait a kezelés után 1 és 2 órával figyeljük meg. Mindkét időben maximális szorongásoldó potenciál észlelhető (9. ábra). Az enalapril hatásának kezdete ezért kevesebb mint 1 óra, de a maximális hatás 2 óra múlva is fennmarad, ezért enalaprilra a teljes dózis-válasz görbét 2 óra elteltével vesszük fel. A dózis-válasz görbe enalapril esetében meredek, a maximális szorongásoldó hatás szájon át való beadás esetében 0,01-1 mg/kg-nál jelentkezik (ami a fehér területen növekvő számú fejemelésekben, a fehér területen növekvő számú vonalkeresztezésekben, a fekete területen töltött idő %-os csökkenésében és a fehér területről való elmozdulás jelentősen késleltetett lappangásában mutatkozik) (10. ábra). A küszöbdózis enalapril esetében közelítőleg 0,005 mg/kg, és ennyit adunk be naponta kétszer a viselkedési tesztben (lásd később). Ezt a kezelési rendszert használva 7 napon keresztül, csak 1-2 állatnál látható szorongásoldó potenciál hosszabb kezelés után.
Az enalaprillal ellentétben a lizinopril hatásának fellépése 2 óra hosszat késleltetődik, a szorongásoldó hatás ebben az időben maximális. A 2 óra előkezelés után végzett dózis-válasz analízis a lizonoprilt közelítőleg az enalaprillal egyenlő hatásúnak mutatja. A későbbi viselkedési tesztekben a küszöbdózist ugyancsak 0,005 mg/kg-nak találjuk, és ugyancsak 1-2 állatnál van némi hatásfelhalmozódás, ahol napi kétszeri szájon át adott 0,005 mg/kg-os kezeléssel 5-7 nap után jelentkezik szorongásoldó potenciál.
HU 206 614 Β
Az ezt követő vizsgálatokban a kaptoprilt, SQ 29,852t, fosonoprilt és zofenoprilt naponta kétszer adjuk 6 napig, és a szorongásoldó potenciál összehasonlítását diazepammal végezzük. Kaptopril és SQ 29,852 szorongásoldó hatásai szubkrónikus kezeléssel fennmaradnak, míg fosinopril és zofenopril ilyen hatásai csökkennek (13. és 14. ábra). A vizsgálatot az utolsó dózis után 45 perccel (kaptopril) vagy 60 perccel (más ÁCE inhibitorok és diazepam) végezzük. Diazepammal végzett szubkrónikus kezelés (10 mg/kg intraperitoneálisan naponta kétszer 6 napig) megvonására szorongást keltő hatás alakul ki (amit a fekete területen való kutató fejemelések növekvő száma, a fekete területen való vonalkeresztezések szaporodása, a fekete területen töltött idő %os arányának növekedése, és a fehérről a fekete terület felé való mozgás lappangásának csökkenése jellemez) (15. és 16. ábra). Ezzel szemben kaptopril megvonása normális kontrollnak megfelelő állapotot eredményez (ami megkülönböztethetetlen a vivőanyaggal kezelt kontroll állatokétól), az SQ 29,852 szorongásoldó hatása viszont még 24 óra múlva is megmarad. Az SQ 29,852 ilyen hatása 48 óra múlva csökken a normál kontrollértékre, és ezt követő mérések azt mutatják, hogy nem lép fel újra szorongást keltő hatás. Fosinopril szorongást oldó hatása hosszú időtartamú kezelés alatt elmúlik, és a viselkedés a kontroll szinten marad még a hatóanyag megvonásakor is. A zofenopril szorongást oldó potenciálja ellenben szubkrónikus kezelésnél megszűnik, viszont megvonásra újból jelentkezik. Ez a szorongást oldó hatás a megvonást követő 96 óra alatt megszűnik, de szorongást előidéző hatást sosem észleltek (az állatok viselkedését a megvonás után 10 napig figyelve) (15. és 16. ábra).
A fenti vizsgálati eredmények világosan mutatják,. hogy az ACE inhibitoroknak van szorongás ellenes hatásuk és használhatók szorongás csökkentésére.
12. példa
Nikotinnal végzett szubkrónikus kezelés megvonásától kialakuló szorongás ellensúlyozása.
A 23. példában leírttal azonos tesztelési eljárást használunk egy függőségi vizsgálatban, ahol valamilyen ACE inhibitort adunk a vizsgált állatnak a szorongás csökkentésére, és ezáltal a nikotinfüggőség megszüntetésének könnyítésére.
Módszerek
A vizsgálatokhoz egereket és a 23. példában leírt fekete:fehér vizsgálati doboz rendszert használjuk. A szorongásoldást a fehér, fényesen megvilágított résszel szembeni csökkent ellenszenvként mérjük (növekvő számú fejemelések és vonalkeresztezések a fehér területen, ennek megfelelő csökkenés a fekete területen, késleltetett lappangás a fehér területről való elmozdulásra és a fekete területen töltött idő %-os csökkenése), a szorongás előidézést pedig a fehér, fényesen megvilágított területtel szembeni növekvő ellenszenvként (csökkent számú fejemelés és vonalkeresztezés a fehér, jelentősen növekvő számú a fekete területen, gyors eltávozás a fehér környezetből és a fekete környezetben töltött idő hosszabbodása).
A nikotint 0,1 mg/kg dózisban adjuk intraperitoneálisan naponta kétszer 7 napon át (széles körű előtanulmányokból gondosan kiválasztott dózis) (a vizsgálat napja az 5. kezelési nap), és utána 24 órára megvonjuk (a maximális szorongás előidézés ideje, ismét kiterjedt előtanulmányokból megállapítva). A 17. ábrában diazepamot (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) (3 dózis) használunk pozitív kontrollként. A 18. ábrában kaptoprilt (10 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) (3 dózis) használunk pozitív kontrollként. A 19. ábrában SQ 29,852-t (1· mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) (3 dózis) használunk pozitív kontrollként. A 20. ábrában fosinoprilt (0,5 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) (3 dózis) használunk pozitív kontrollként. A 21. ábrában zofenoprilt (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) (3 dózis) használunk pozitív kontrollként.
Eredmények
Egerek szorongása oldódik nikotinnal való kezelés alatt, megvonásra pedig szorongás idéződik elő. A megvonás által előidézett szorongás ellensúlyozható a nikotin megvonásának idején és utána naponta kétszer intraperitoneálisan adott 1,0 mg/kg diazepammal (3 dózis, legutolsó dózis 45 perccel a vizsgálat előtt adva) (17. ábra). Ugyanilyen viselkedésváltozási profil látszik olyan kísérletekben is, amelyekben kaptoprilt (a nikotin megvonásának idejében és utána naponta kétszer adott 10 mg/kg; 3 dózis, legutolsó dózis 60 perccel a vizsgálat előtt), SQ 29,852-t (a nikotin megvonásának idején és utána naponta kétszer adott 1 mg/kg; 3 dózis, legutolsó dózis 60 perccel a vizsgálat előtt), fosinoprilt (a nikotin megvonásának idején és utána naponta kétszer adott 0,5 mg/kg; 3 dózis, legutolsó dózis 60 perccel a vizsgálat előtt) és zofenoprilt (a nikotin megvonásának idején és utána naponta kétszer adott 1 mg/kg; 3 dózis, legutolsó dózis 60 perccel a vizsgálat előtt) használunk. Tehát minden kísérletben szorongásoldást látunk nikotinnal végzett kezelés alatt, szorongás előidézését a szubkrónikus nikotin-kezelés megvonását követően, és a megvonás okozta 'szorongáskeltést kaptoprillel (10 mg/kg naponta kétszer), SQ 29,852vel (1,0 mg/kg naponta kétszer), fosinoprillel (0,5 mg/kg naponta kétszer) és zofenoprillel (1,0 mg/kg naponta kétszer) ellensúlyozzuk: mindegyik esetben átváltoztatható a megvonás által előidézett szorongás szorongásoldássá. Ez a fajta változás látható diazepam esetében is (lásd a 17., 18., 19., 20. és 21. ábrákat). n=5 mindegyik ábránál.
A 17. ábrában a középhibák 12,9%-nál kevesebbnek látszanak. [*]P<0,05, *P<0,01-P<0,001 (összehasonlítás C-vel, C=kontroll), +P<0,001 (megvonás okozta szorongás megfordítása).
A 18. ábrában a középhibák 12,3%-nál kevesebbnek látszanak. *P<0,001 (összehasonlítás C-vel), +P<0,001 (megvonás okozta szorongás megfordítása).
A 19. ábrában a középhibák 11,7%-nál kevesebbnek látszanak. *P<0,001 (összehasonlítás C-vel). +P<0,001 (megvonás megfordítása).
A 20. ábrában a középhibák 12,6%-nál kevesebbnek látszanak. *P<0,01-P<0,001 (összehasonlítás C-vel), +P<0,001 (megvonás okozta szorongás megfordítása).
HU 206 614 Β
A 21. ábrában a középhibák 12,2%-nál kevesebbnek látszanak. *P<0,001 (összehasonlítás C-vel), +P<0,001 (megvonás okozta szorongás megfordítása).
13. példa
Alkohollal való szubkrónikus kezelés megvonása által kialakuló szorongás ellensúlyozása.
Módszerek
A 11. példában leírtakkal azonos tesztelési eljárást használjuk egy függőségi vizsgálatban, ahol valamilyen ACE inhibitort adunk a kísérleti állatnak a szorongás csökkentésére és ezáltal az alkoholos függőség megszüntetésének megkönnyítésére.
A vizsgálatokhoz egereket használunk, és a 11. példában leírt fekete:fehér vizsgálati dobozos rendszert. A szorongásoldást a fehér, fényesen megvilágított területtel szembeni ellenszenv csökkenéseként (fejemelések és vonalkeresztezések számának növekedése a fehér, ennek megfelelő csökkenése a fekete területen, késleltetett lappangás a fehér területről való elmozdulásra és a fekete területen töltött idő %-os csökkenése), a szorongáskeltést pedig a fehér, fényesen megvilágított területtel szembeni növekvő ellenszenvként (fejemelések és vonalkeresztezések számának csökkenése a fehér, jelentős növekedése a fekete területen, gyors eltávozás a fehér környezetből és a fekete környezetben töltött idő növekedése) mérjük.
Az alkohol az ivóvízben áll rendelkezésre (választás nincs) 8 tömeg/térf%-os koncentrációban 7 napig (vizsgálat a kezelés 5. napján, valamint 24 órával a megvonás után). Alapos vizsgálatok ezt a közelítést mutatták elfogadhatónak (szabad választási helyzetben az egerek 2 tömeg/térf% alkoholt fogyasztanak) ahhoz, hogy a kezelés során szorongás-oldás jöjjön létre, és a megvonás után 24 órán belül szorongás lépjen fel. Az an tagon istákat a megvonás idején és utána kétszer naponta adjuk (3 dózis). Kaptoprilt (10 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), SQ 29852-t (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), fosinoprilt (0,5 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), zofenoprilt (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) és diazepamot (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) használunk pozitív kontrollként.
Eredmények
Az egereken alkoholfogyasztás során szorongásoldás mutatkozott (mérés az 5. napon), a 7 napos alkoholfogyasztás megvonása után 24 órával viszont szorongás alakult ki. Az alkoholmegvonás okozta szorongást kaptopril (10 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) vagy fosinopril (0,5 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) nem ellensúlyozza, de SQ 29,852 (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), zofenopril (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), és diazepam (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) ellensúlyozza. (22. és 23. ábra). A 22. és 23. ábrákban n = 5. A 22. ábrában a középhibák 11,6%-nál kevesebbnek látszanak. *P<0,05-P<0,001 (összehasonlítás C-vel).
+P<0,01-P<0,001 (megvonás megfordítása).
A 23. ábrában a középhibák 12%-nál kevesebbnek látszanak. *P<0,05-P<0,001 (összehasonlítás C-vel), +P<0,l -P<0,01 (megvonás megfordítása).
14. példa
Diazepammal végzett szubkrónikus kezelés megvonására kialakuló szorongás ellensúlyozása.
Módszer
A 11. példában leírtakkal azonos vizsgálati eljárást használunk egy függőségi vizsgálatban, ahol valamilyen ACE inhibitort adunk a kísérleti állatnak a szorongás csökkentésére és így a diazepamtól való függőség megszüntetésének könnyítésére.
A kísérletekhez egereket és a 11. példában leírt fehér: fekete kísérleti doboz rendszert használjuk. A szorongást a fehér, fényesen megvilágított területtel szembeni ellenszenv csökkenéseként (növekvő számú fejemelés és vonalkeresztezés a fehér területen, megfelelő csökkenés a fekete területen, késleltetett lappangás a fehér területről való elmozdulásban és a fekete területen töltött idő %-ának csökkenése), míg a szorongás előidézését a fehér, fényesen megvilágított területtel szembeni növekvő ellenszenvként (fejemelések és vonalkeresztezések számának csökkenése a fehér területen, jelentős növekedés a fekete területen, gyors el-eltávozás a fehér környezetből és a fekete környezetben töltött idő növekedése) mérjük.
A diazepamot 10 mg/kg dózisban adjuk intraperitoneálisan naponta kétszer 7 napon át. A nyugtatással szembeni tűrőképesség 3 napon beiül kialakul, és az 5. napra teljes szorongásoldó választ mérünk (24. és 25. ábra). A diazepammal való kezelés 8 órás szüneteltetésén belül szorongás előidézés fejlődik ki, és ez megmarad a megvonás utáni 24 órában (24. és 25. ábra). A potenciális antagonisták hatásait a diazepamkezelés megvonása után 24 órával vizsgáljuk. Az antagonistákat a megvonás idején és utána naponta kétszer adjuk (3 dózis). Kaptoprilt (10 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), SQ 29,852-t (1 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), fosinoprilt (0,5 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), zofenoprilt (1 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) és diazepamot (10 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) használunk pozitív kontrollként.
Eredmények
A diazepam megvonása által okozott szorongás fellépését kaptopril (10 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), SQ 29,852 (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer), fosinopril (0,5 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) és zofenopril (1,0 mg/kg intraperitoneálisan, naponta kétszer) ellensúlyozza. A szorongás fellépése mindegyik helyzetben teljes szorongásoldássá alakult át (24. és 25. ábra). A 24. és 25. ábrákban n-5. A középhibák 9,6%-nál (24. ábra) és 10,1%-nál (25. ábra) kisebbnek látszanak. *P<0,001 (összehasonlítás C-vel), +P<0,001 (megvonás megfordítása).
15. példa
A 11. példában leírtakkal azonos tesztelési eljárást használjuk egy függőségi vizsgálatban, ahol valami1
HU 206 614 Β lyen ACE inhibitort adunk a kísérleti állatnak a szorongás csökkentésére és így a β-karbolintól való függőség megszüntetésének megkönnyítésére.
Vivőanyaggal kezelt kontrollokat a vizsgálat mindegyik napján futtattunk. Az összes szert intraperitoneális úton adjuk be az ábrák mellékletében megadott 30-60 perces előkezelési időket használva. A szorongás előidézését a β-karbolin FG7142-vel váltjuk ki intraperitoneálisan 1 mg/kg-ot beadva 30 perc előkezelési időt számítva. A következő szereket adjuk pozitív kontrollként és az FG7142 által okozott szorongás kiváltásának ellensúlyozására képes potenciáljuk megállapítására: diazepam, kaptopril, epikaptopril, SQ 29,852, fosinopril és zofenopril.
Eredmények mg/kg intraperitoneálisan beadott FG7142-vel végzett kezelés 30 perc múlva szorongást vált ki, amint a fekete:fehér vizsgálati dobozban a fehér területen csökkenő számú, a fekete területen növekvő számú fejemelés (26. ábra), a fehér területen csökkenő számú és ennek megfelelően a fekete területen növekvő számú vonalkeresztezés (27. ábra), a fekete területen töltött idő %-os növekedése (28. ábra) és a vizsgálati doboz fehér területéről a fekete területére való mozgás csökkent lappangása (28. ábra) jellemez.
Az FG7142 ezen szorongást keltő hatásait diazepam (1 mg/kg intraperitoneálisan, 30 perc), kaptopril (10 mg/kg intraperitoneálisan, 45 perc), SQ 29,852 (1 mg/kg intraperitoneálisan, 60 perc), fosinopril (0,5 mg/kg intraperitoneálisan, 60 perc), enalapril (0,1 mg/kg intraperitoneálisan, 60 perc), lizinopril (0,1 mg/kg intraperitoneálisan, 60 perc) és zofenopril (1 mg/kg intraperitoneálisan, 60 perc) ellensúlyozza. (26., 27. és 28. ábra). Epikaptopril (10 mg/kg intraperitoneálisan, 60 perc) és a kontroll (vivőanyag 1 ml/100 g intraperitoneálisan, 30 perc) nem mutat semmilyen befolyást az FG7142-vel okozott szorongásra (26., 27. és 28. ábra). Az elvégzett és a 26., 27. és 28. ábrákon bemutatott kísérleteket 3 különböző alkalommal hajtjuk végre, és ezért 3 sorozat összehasonlító kontrollt (vivőanyag) és FG7142 adatot adunk meg.
Következtetés
Az olyan ACE inhibitorok, mint a diazepam, képesek a β-karbolin FG7142-vel okozott szorongáskeltés ellensúlyozására. Az epikaptopril hatástalan volt az ACE inhibitor válasz fajlagosságának megerősítésére. A 26., 27. és 28. ábrák mindegyikében n = 5. A középhibák 7,6-11,8%-nál (26. ábra), 10,3-12,1%-nál (27. ábra) és 9,4-12,7%-nál (28. ábra) kevesebbnek látszanak. °P<0,1-P<0,001 (szorongás kiváltása), *P<0,001 (szorongásoldás), +P<0,001 (FG7142 ellensúlyozása).
16. példa
Szorongásoldó potenciál vizsgálata a patkány társas kölcsönhatási teszttel Módszerek
225-275 g tömegű hím Spragus-Dawley patkányokat 5 fős csoportokban normál körülmények között és 12 órás világos/sötét megvilágítási ciklusban tartunk; a megvilágítást 8 órakor kezdjük. A vizsgálatokat 13 és óra között végezzük kivilágított helyiségben. A patkány társas érintkezésben és kutató viselkedésben beálló változások kimutatására használt berendezés egy 45x32 cm alapterületű és 20 cm magas, nyitott tetejű, átlátszóan fehér Perspex dobozból áll, padlózatán 15x16 cm-es méretű területek vannak bejelölve. Két külön ketrecből választott betanítatlan patkányt teszünk a dobozba (amely a doboz felett 17 cm-rel elhelyezett 100 W-os ragyogó fehér lámpával van megvilágítva), és viselkedésüket 10 perces időszakon át figyeljük távirányításos videofelvevővel. Két magatartást jegyzünk fel, (a) az állatok közötti társas érintkezést, a partner szagolgatását, a partner alá kúszást vagy fölé mászást, a partner ivarszervének vizsgálatát, a partner követését idővel (sec) mérjük, és (b) a kutató helyváltoztatást a kísérleti doboz padlóján bejelölt vonalak keresztezéseinek számával mérjük. Az egyes állatokra meghatározzuk a társas érintkezésben és a megfigyelő ketrec körbejárásával töltött időt. Betanítatlan állatokat használunk kezelt állatokkal párban, 6 fős kezelési csoportokban. Ahogy az egérvizsgálatok esetében, úgy itt is a kapott adatokat a Dunnett-tesztet követve egyfaktoros variációs analízissel (single-factor Analysis of Variance) analizáljuk. A kezelésre használt szereket az egérkísérleteknél leírtak szerint készítjük el. Az előkezelés 45-60 perc.
Eredmények
Diazepam szorongásoldó hatása patkányban fokozódott társas érintkezésként jelentkezik (0,125-1 mg/kg intraperitoneálisan). Az 1 mg/kg feletti (2,5 és 10 mg/kg intraperitoneálisan) dózisoknál a helyváltoztatási aktivitás visszaszorul. A diazepam kezelés után a patkány társas érintkezésben látszó jelentős fokozódás látszik kaptopril (1-50 mg/kg intraperitoneálisan) és SQ 29,852 (0,01-10 mg/kg intraperitoneálisan) beadása után is. Ezen két vegyület hatása szájon át való beadással is fenntartható (kaptopril 1-50 mg/kg szájon át, SQ 29,852 0,1—10 mg/kg szájon át). Fokozódott társas kölcsönhatás észlelhető fosinoprillal (0,01 mg/kg, de hatásvesztés 1 mg/kg-nál) vagy zofenoprillal (0,1 mg/kg), bár a válasz intenzitása kevésbé jellegzetes, mint diazepam, kaptopril vagy SQ 29,852 esetében (29. ábra). n=5, a középhiba 13,6%-nál kevesebbnek látszik. [*]P<0,05. *P<0,01-P<0,001.
17. példa
Szorongásoldó potenciál becslése a selyemmajom emberi fenyegetés tesztet használva.
Teszt
350-400 g közötti tömegű, laboratóriumi tenyésztésű közönséges hím és nőstény selyemmajmokat (Callithrix jacchus) egyes szexpárokként helyezünk el a ketrecekben. A tartási helyiség hőmérséklete 25 ± 1 °C-on, nedvességtartalmát 55%-on tartjuk, és 12 órás világos/sötét ciklust (szimulált hajnali és alkonyati periódusok, vörös megvilágítás) tartunk fenn 7 óra fénybekapcsolással. A vizsgálatokat 13,30 és 15,30 között végezzük a normál tartási helyiségben (hogy elkerüljük a viselkedés nem kívánt megzavarását egy új helyiségbe vagy ketrecbe történő átköltözés miatt). A tartó
HU 206 614 Β ketrecek méretei: 75 cm magas, 50 cm széles és 60 cm mély. A viselkedési változást, amelyet az emberi fenyegetéstől való visszavonulás és emberi fenyegetéssel való szembehelyezkedés (ismert szorongásoldó szerekre érzékeny viselkedés) jellemez, a tartó ketrec elejének közvetlen közelében álló emberi megfigyelő idézi elő. A megváltozott viselkedést 2 percen át a megfigyelő jegyzi fel. A jelen vizsgálatra kiválasztott viselkedési mérések: (a) az emberi fenyegetéssel közvetlen szembenállásban a ketrec elején töltött idő %-a és (b) a testhelyzetek száma, ami elsősorban a genitális területet szabaddá tévő és változó fokú testszőrmeresztéssel társult farokemelésként, analis szagjelzésként és lelapított fülbojtokkal társult résnyire szűkített szemmel való merev nézésként mutatkozik.
A vizsgálat során 12 selyemmajmot használunk 7 napos időszakonként, és egy sor kezelési párosításnak tesszük ki őket. Szétválogatjuk őket alapvető szorongás! válaszaik szerint, A statisztikai analízis egyutas variációs analízist használ, amelyet a Dunnett-teszt követ. A selyemmajom vizsgálatokhoz a szereket az egereknél leírtak szerint készítjük el (kivéve azt, hogy normál sóoldatot használunk desztillált víz helyett). A selyemmajomnál mindig bőr alá való beadási módszert használunk.
Eredmények
A selyemmajmok csökkent szorongást mutatnak, amit egy rögzített időszakban elfoglalt helyzetek csökkent száma és a ketrec előterében az emberi fenyegetéssel közvetlenül szembekerülve eltöltött növekvő idő mutat. Ez világosan látható a diazepam esetében a 30. ábrán bőr alá adott 10 és 25pg/kg közötti adag dózis-függő hatásán. Az ACE inhibitorok potenciális szorongásoldó hatásainak becslésére használt selyemmajmok első csoportja viszonylag alacsony alapvonalú szorongási választ adott. Mindazonáltal a diazepam (0,25 mg/kg bőr alá), a kaptopril (1,0 mg/kg bőr alá) és az SQ 29,852 (0,1 mg/kg bőr alá) szorongásoldó hatásai világosan szemléltetődtek a testtartások számának csökkenéseként és a diazepam és a kaptopril esetében a ketrec előterében töltött növekvő időként (31. ábra).
A selyemmajmok egy második csoportjában az alapszorongás magasabb volt (32. ábra). Ezekben az állatokban diazepam (0,1 mg/kg bőr alá), kaptopril (1,0 mg/kg bőr alá) és zofenopril (0,1 mg/kg bőr alá) mind kifejezetten szorongásoldó hatást kifejtőknek mutatkoztak, ami kedélyjavulásként és (a zofenopril kivételével) a ketrec előterében töltött növekvő időként jelentkezett. Ezek közül a vegyületek közül a zofenopril a legkevésbé hatásos szorongásoldó szer. A diazepammal és a vizsgált ACE inhibitorokkal szemben azonban epikaptopril mind a selyemmajomnál, mind az egérnél szorongásoldó potenciállal nem rendelkezőnek látszik (32. ábra).
A 30., 31. és 32. ábrákban n=4. Középhibák a 30. ábrában 10,9%-nál kevesebbnek látszanak, +P<0,01P<0,001, a 31. ábrában 11,7%-nál kevesebbnek, *P<0,001, és a 32. ábrában 10,3%-nál kevesebbnek, *P<0,05, **P<0,001.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként kaptopril, fosinoprilt, zofenoprilt, enalaprilt, lizinoprilt vagy (S)-l-(6-amino-2[(4-feniI-butil)-hidroxi-foszfiniloxi]-l-oxo-hexil}-L-prolint vagy gyógyászatilag elfogadható sójukat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt szorongást gátló gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy napi egyszeri vagy 1-4 megosztott adagban 0,1500 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU886412A 1987-12-14 1988-12-13 Process for producing antianxiative pharmaceutical compositions containing angiotenzin-converting anzyme inhibitor HU206614B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13245787A 1987-12-14 1987-12-14
US18882788A 1988-05-02 1988-05-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48817A HUT48817A (en) 1989-07-28
HU206614B true HU206614B (en) 1992-12-28

Family

ID=26830371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886412A HU206614B (en) 1987-12-14 1988-12-13 Process for producing antianxiative pharmaceutical compositions containing angiotenzin-converting anzyme inhibitor

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0321221A3 (hu)
JP (1) JPH0222235A (hu)
KR (1) KR890009413A (hu)
CN (1) CN1034312A (hu)
AU (1) AU623615B2 (hu)
DK (1) DK694188A (hu)
HU (1) HU206614B (hu)
IL (1) IL88502A (hu)
PT (1) PT89208A (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8702502A (nl) * 1986-11-03 1988-06-01 Sandoz Ag Farmaceutisch preparaat voor toepassing tegen hypertensie en congestieve cardiale insufficientie.
EP0331609A3 (de) * 1988-01-27 1992-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung
US5093129A (en) * 1989-01-30 1992-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor
CA2007525A1 (en) * 1989-01-30 1990-07-30 Zola P. Horovitz Method for facilating dieting employing an ace inhibitor
US5089502A (en) * 1989-06-02 1992-02-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blocker
EP0491878B1 (en) * 1989-08-16 1997-02-19 Chiron Corporation Compositions for the inhibition of protein hormone formation and uses thereof
CA2021408A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Luana R. C. Moore Method for treating hypermotility diseases of the bowel employing an ace inhibitor and formulation for use therein
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
KR20110136879A (ko) * 2009-03-27 2011-12-21 칼피스가부시키가이샤 자율 신경 활동 조절용 조성물 및 자율 신경을 조절하는 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
CA1323833C (en) * 1987-04-28 1993-11-02 Yatindra M. Joshi Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method

Also Published As

Publication number Publication date
DK694188D0 (da) 1988-12-13
IL88502A0 (en) 1989-06-30
AU2640488A (en) 1989-06-15
JPH0222235A (ja) 1990-01-25
CN1034312A (zh) 1989-08-02
EP0321221A3 (en) 1991-04-03
IL88502A (en) 1993-04-04
HUT48817A (en) 1989-07-28
EP0321221A2 (en) 1989-06-21
PT89208A (pt) 1989-12-29
AU623615B2 (en) 1992-05-21
KR890009413A (ko) 1989-08-01
DK694188A (da) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ingram et al. Modulation of the hyperpolarization‐activated current (Ih) by cyclic nucleotides in guinea‐pig primary afferent neurons.
Tolosa et al. Apomorphine in Huntington's chorea: Clinical observations and theoretical considerations
Rupniak et al. Differential alterations in striatal dopamine receptor sensitivity induced by repeated administration of clinically equivalent doses of haloperidol, sulpiride or clozapine in rats
US7820640B2 (en) Methods for treating hearing loss
JP2010529128A (ja) レット症候群および他の障害の処置
HU217132B (hu) Riluzol alkalmazása AIDS-szel kapcsolatos idegi rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
JPH08510990A (ja) グリシンｎｍｄａレセプター複合体の機能的アンタゴニストによる認識の改良方法
US4931430A (en) Method for preventing or treating anxiety employing an ACE inhibitor
HU206614B (en) Process for producing antianxiative pharmaceutical compositions containing angiotenzin-converting anzyme inhibitor
HU209973B (en) Process for production of antiviral and immunstimular pharmaceutical composition
KR950010148B1 (ko) 중독증 치료용 의약품
LU85639A1 (fr) Compositions pharmaceutiques et procede de preparation de compositions de phosphatidylserine utilisables au traitement de desordres du systeme nerveux central sans exercer d&#39;effets sur la coagulation du sang
KR19980070290A (ko) 일산화질소 생산억제제
CA2081344C (en) Use of 5-ht4 receptor antagonists in the treatment of arrythmias and stroke
KR20180095555A (ko) 눈 통증의 예방 및 치료를 위한 아미노포스핀산 유도체
CA2740029C (en) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia
CN101351214A (zh) 神经变性病症的治疗
Pentore et al. Accidental choke cherry poisoning: early symptoms and neurological sequelae of an unusual case of cyanide intoxication
WO2020231185A1 (ko) 오토파지 활성을 통한 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU631632B2 (en) Therapeutic use of 5-ht3 receptor antagonists
RU2484840C2 (ru) Композиция для подавления аппетита, улучшения тонуса и настроения с природной антидепрессантной активностью и с антиастеническим действием
WO2020231187A1 (ko) 오토파지 활성화제를 유효성분으로 포함하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물
RU2353371C2 (ru) Гликозаминогликаны для лечения эмоциональных дисфункций
CN111253492B (zh) 一种透脑性多肽及其在制备防治老年痴呆药物中应用
Brennan et al. Genotypic variation in age-related changes in peripheral catecholamines

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee