HU206044B - Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient - Google Patents
Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU206044B HU206044B HU90749A HU74990A HU206044B HU 206044 B HU206044 B HU 206044B HU 90749 A HU90749 A HU 90749A HU 74990 A HU74990 A HU 74990A HU 206044 B HU206044 B HU 206044B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- release
- core
- hours
- pellets
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgyát pellett formájában kialakított hatóanyagkét (Ϊ) általános képletű vegyületeket tartalmazó új hatóanyagleadó rendszer előállítása képezi, amellyel a hatóanyag szabaddá válása időben szabályozható, a pulzálás és ennek meredeksége beállítható. A találmány szerinti pelletek hatóanyagtartalmú magból állnak, amelyet polimertartalmú köpeny és emészthetetlen vízáteresztő lakkbevonat vesz körül.
Egy gyószemek a gyógyászati felahsználását nemcsak az alkalmazott hatóanyagnak a fajtája határozza meg, hanem nagy mértékben függ a speciális galenikus adagolási formáktól. Számos gyógyszernél a készítményforma optimalizálásával a hatóanyag aktivitása nő, a nem kívánt mellékhatások csökkennek, és a kezelési biztonság nő, emellett a beteg számára való elviselhetőség is javul. Speciális galenikus készítményekkel elérhető, hogy a hatóanyag a megfelelő időpontban és optimális adagolásban érje el a reszoipciós szervet [K. Heilmann, Therapeutic Systems, Rate-controlled Drug Delivery; Concept and Deveopment; New York (1984) Stratton].
Számos kísérletet végeztek rosszul oldódó hatóanyagoknál is arra vonatkozóan, hogy olyan rendszereket fejlesszenek ki, amelyek a hatóanyag optimális koncentrációban való szabaddá válását biztosítják időben és helyben szabályozott szabaddá válás útján. így például kísérleteket végeztek arra vonatkozóan, hogy az ozmotikus mechanizmus útján a hatóanyag időben szabályozott folyamatos vagy szakaszos szabaddá válását érjék el a hatóanyagnak egy nyíláson át való sajtolása útján (3 715 227 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat).
Az időben szabályozott folyamatos szabaddá válás lehetőségét eróziós rendszerekkel és lakkozott rendszerekkel is vizsgálták, a lakkbevonat részben áteresztő membrán, amely retard hatású (88/00046 számú nemzetközi bejelentés). Az ilyen, a hatóanyag folyamatos felszabadulását lehetővé tevő rendszereknek a hátránya, hogy gyakran az idő elteltével a hatóanyag szabaddá válása csökken, és nem erodáló mátrix rendszereknél és lakkozott bevonatoknál a hatóanyagnak a leadása nem kvantitatív. Ezeknek a rendszereknek további hátránya például, hogy az ozmotikus rendszerek nagyon bonyolultak és költségesen állíthatók elő, és gyakran az egységnyi adagolású gyógyászati készítmények ismert hátrányai lépnek fel, így például nagy mennyiségű hatóanyag jelenléte, a testben való tartózkodás nagy mértékben való változása az egyedtől és a táplálkozástól függően. így ilyen rendszerekkel a hatóanyagnak egymás után többszöri adagokban való szabaddá válása gyakorlatilag nem realizálható.
Az idő függvényében csökkenő hatóanyag szabaddá válás elkerülésének céljából kísérleteket folytattak a többrétegű tablettákkal, amelyek a különböző rétegekben különböző koncentrációban tartalmazzák a hatóanyagot (1 767 765 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat), illetve a hatóanyag koncentrációját a bevonattól a magig növekvő koncentráció gradienssel emelték (2 651 176 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). Ilyen adagolási formákat csak nagy ráfordítással lehet előállítani, a készítményekkel nem hozható létre tetszés szerinti gyakoriságú hatóanyag szabaddá válás, és tabletta formában erősen függnek az alkalmazási időpontoktól és a betegek táplálkozási szokásaitól.
Az említett hátrányok kiküszöbölésére készítettek szabályozott hatóanyag leadású tablettákat és kapszulákat is, amelyek több-kisebb adagolási egységet tartalmaztak magban, gyöngyök formájában, granulátumokként/vagy pelletekként (1 617 724 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat és 3 247 066 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az itt leírt gyöngyök, illetve pelletek a hatóanyagot 12 óráig terjedő idő alatt teszik szabaddá. A gyöngyök dimenziójától és számától függően a hatóanyagok szabaddá válása a betegekben kialakult fiziológiai körülményektől függetlenül megy végbe. A gyöngyöknek, illetve pelleteknek a hatóanyagtartalmú magját emésztetetlen, vízáteresztő, könnyen elszakítható film veszi körül. A mag a hatóanyag mellett vízben duzzadó kolloidot tartalmaz. Víz tartalmú testfolyadékkal érintkezve a mag a vizet abszorbeálni kezdi, és ennek következtében duzzad, majd végül egy bizonyos idő után a filmbevonatnak a szétszakadása és a szabaddá váló hatóanyag nagy mértékű felszabadulása, illetve abszorpciója következik be. A fő-abszorpció kezdete a gyógyszer bevételét követően megy végbe, és szabályozható a filmbevonat fajtájával és vastagságával, valamint a duzzadó anyag fajtájával és mennyiségével. Előnyös duzzadó kolloid a zselatin, és a lakkbevonat anyaga előnyösen etil-cellulóz. A találmányunk célja a hatóanyagok szabályozott szabaddá válásának az elérése a különböző testfolyadékok, például savas gyomorsav és lúgos bélfolyadék pH-értékétól függetlenül.
A 63 250 319 számú japán bejelentés (CA 111 120903d) olyan készítményeket ismertet, amelyek a szájban, illetve a garatban a nyálkahártyán megtapadnak, és a hatóanyagot közvelenül a nyálkahártyán keresztül a gyomor-bél rendszer megkerülése nélkül adják le. így elkerülhető az emésztési rendszer és a máj metabolizálása. A készítménnyel hosszabb tárolási idők, illetve ezt követő pulzáló hatóanyag szabaddá válás nem érhető el. A 62 283 926 számú japán bejelentése (CA 111 23951 ly) nikardipin-hidroklorid tartalmú készítményeket ismertet. Az alkalmazott hatóanyag vízben jól oldódik. A készítménnyel pulzált hatóanyag szabaddá válás nem valósítható meg.
Az ismertetett rendszerek hátránya, hogy már a lakkbevonat szétszakadása előtt diffúzió útján hatóanyagrészecskék válnak szabaddá. A rendszerekkel elérhető a hatóanyag leadási időnek a késleltetése, de az ezt követő hatónyag szabaddá válás meredeksége a bevonatban nem optimális. Különösen olyan hatóanyagoknál, amelyek telíthető „first pass effect”-tel rendelkeznek, kívánatos a meredek hatóanyag szabaddá válás, hogy a szervezetnek a hatóanyaggal való alacsony terhelésénél jó biohozzáférhetőséget érjünk el. További hátrány, hogy az említett mag-lakk-pellet hatóanyagok már nagyon korán nedvesednek a vizes szabaddá válási
HU 206 044 Β közeggel. Ez ahhoz vezethet, hogy már a tárolási idő előtt órákkal nem kívánt reakciók mehetnek végbe a testfolyadék és a hatóanyag között, így például rekristályosodás mehet végbe, és így a hatóanyag oldódási és abszorpciós tulajdonságai megváltozhatnak, vagy pedig kémiai változások mehetnek végbe.
Ilyen „szétterülő” gyógyszérformát ismertet a 210 540 számú európai közrebocsátási irat. A szabályozott hatóanyagleadásra itt alkalmazott „time-controlled explosion system”-re az jellemző, hogy a vízáteresztő lakkbevonat vagy membrán alatt közvetlenül egy hidrofilréteg helyezkedik el, amely erősen duzzadó anyagokat, illetve szétesést elősegítő szereket tartalmaz. Ezek a rétegek vagy hatóanyag-mentesek (1. és 2. ábra), vagy már tartalmaznak hatóanyagot (3. és 4. ábra). A szétesést elősegítő szemek, illetve a duzzadó rétegnek a külső membránnal való közvetlen érintkezése révén megkezdődik a rendszerben az explóziós nyomásnak a felépülése, közvetlenül azt követően, hogy a víz a külső membránon átdiffundál. Ez a felépülés Megnehezíti, hogy több órán át tartó tárolási időket érjünk el. Az 1. táblázat tartalmazza az etil-cellulózmembrán különböző rétegeire vonatkozó különböző tárolási időket, amelyek egy nagyon vastag etil-cellulóz-rétegnél, amely a tömegének mintegy 30%-a (C minta), csak 4 óránál kevesebb. Ezt igazolja a Satoshi Ueda et al. Proceed Intem. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 15 (1988) Controlled Relaese Society, Inc., Nr. 254, 450-451. oldal irodalom is. Az itt megadott eredmények, különösen a 3. ábra, azt mutatja, hogy ennél a rendszernél a maximálisan elérhető tárolási idő legfeljebb 5 óra, ekkor a szabaddá válási görbe kívánt meredeksége már nem érhető el.
A leírtakkal szemben a találmányunk szerinti hatóanyagleadó rendszer számos előnyt mutat fel. A találmány szerinti pelleteknek a kombinációjával, például különböző pellet együttesek alkalmazásával tetszés szerinti szabaddá válási profilok realizálhatók több mint 12 órán át is. Különös előnye a találmánynak az eddig még el nem ért hosszú késleltetési idők, amelyeket követően azután a szabaddá válás nagyon meredek, vagy pedig kevésbé meredek szabaddá válások programozhatok. Ezzel a nagyobb adagokban, szabályozottan, különböző intervallumokban végrehajtott hatóanyag felszabadulással megakadályozható a first pass effect-nél a nagyobb hatóanyag leépülés. így az adagolási mennyiség csökkenthető a kisebb metabolizálás révén, és a metabolizáló szer kevésbé válik terheltté. A különböző pellet-együttesek megfelelő kombinációjával a hatóanyag szabaddá válás a napi szükségletnek megfelelően alakítható, illetve a biológiai ritmushoz igazítható. A találmányunk szerinti rendszerben a hatóanyagok szabaddá tehetők meghatározott reszorpciós szakaszokban (reszorpciós ablakokban) a gasztrointesztinális traktus különböző területein. Egy idő előtti enzimatikus, bakteriális vagy kémiai hatóanyag-leépülés kizárt. Ugyancsak elkerüljük a reszorpciós szervekben a felesleges irritációt. Ezzel egyidejűleg csökken annak a rizikója, hogy a beteg időben helytelenül veszi be a gyógyszert. Azzal, hogy a késleltetési idő független a különböző pH-értékektől és étkezési szokásoktól, nő a gyógyszer biztonsága, és a kezelés hatásossága.
A találmányunk tárgyát új, szabályozott hatóanyagíeadású gyógyászati készítmények előállítása képezik, amelyek legalább egy pellett együttest tartalmaznak, és ez a következőkből épül fel;
a) egy magból, amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése orto- vagy meta-helyzetű nitro- vagy (a) képletű csoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyet a láncban adott esetben oxigénatom szakít meg, és
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (b) képletű csoport vagy 3-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l ,2,3,4-tetrahidro9-karbazol-propanoilsavat vagy 2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on1,1-dioxid-monohidrokloridot tartalmaz valamint tartalmaz intenzív szétesést elősegítő szert, amely kereszt térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy nátrium-keményítő-glikolát (sodium starch glycolat; NF XVI), továbbá nedvesítőszerként nátriumlauril-szulfátot és kötőanyagként polivinil-pirrolidon 25-öt, és a szabaddá válást szabályozó kettős rétegből, amely áll bl) egy külső emészthetetlen lakkbevonatból, amely lényegében semleges jellegű (NE-típusú), vagy alacsony kvatemer ammóniumcsoport-tartalmú (R-típusú) poli(met)-akrilsav-észter alapú akrilgyanta, és az NE-típusú gyanta olyan (met)akrilsav-észter kopolimer, amely (c) általános képletű szerkezeti egységeket -a képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R4 jelentése metil- vagy etilcsoporttartalmaz, és átlagos molekulatömege mintegy 800000, és az R-típusú gyanta esetében R3 jelentése a fenti R4 jelenétse metil- vagy etilcsoport vagy (d) képletű csoport, és a (d) képletű csoport és a metil- vagy etilcsoportok mólaránya 1:20 és 1:40 közötti, és átlagos molekulatömege mintegy 150000, vagy etil-cellulózból áll, és a külső lakkbevonat adott esetben tovább segédanyagként elválasztószert, előnyösen magnézium-sztearátot vagy kalcium-sztearátot tartalmaz, és adott esetben ezen kívül szokásos lágyítót, előnyösen polietilénglikol 20000-t, di(C!-C4 alkil-diftalátot, glicerin-triacetátot vagy citromsav-észtert, előnyösen trietil-citrátot tartalmaz, és b2) egy belső köpenyből, amely a víznek a mag irányába való migrálását szabályozza, és amely 1040%-ban M vagy H típusú hidroxi-propil-cellulózból (HPC-M vagy HPC-H) és 60-90%-ban hidrofób adalékanyagból, előnyösen kalcium-sztearátból vagy hidratált ricinusolajból áll.
Különösen előnyösek azok a pelletek, amelyeknek részecskeátmérője 0,8-3,5 mm, előnyösen 1,0-3 mm, különösen 1,5-2,5 mm, és tömegük 0,5-20 mg, különösen 2-10 mg pelletenként. A hatóanyagtartalmú mag tömegaránya a pellet össztömegére vonatkoztatva 2050%, különösen 25-40%, és a mag átmérője előnyösen
HU 206 044 B
0,5-1,5 mm. A mag a dihidropiridin hatóanyagot előnyösen 40-90%, különösen 60-85% mennyiségben tartalmazza a mag tömegére vonatkoztatva.
A külső lakkbevonat vastagsága előnyösen legfeljebb 0,3 mm, különösen legfeljebb 0,2 mm. A lakkbevonat tömege a pellet össztömegének legfeljebb 50%-a, különösen legfeljebb 35 %-a.
A migrálást szabályozó köpenyréteg vastagsága mintegy 0,1-0,5 mm, különösen 0,2-0,4 mm. Ennek a köpenyrétegnek a tömege a pellet össztömegére vonatkoztatva mintegy 25-65%, különösen 30-55%.
A köpenyben a hidroxi-propil-cellulóz részaránya a köpeny összes tömegére vonatkoztatva mintegy 1040%, különösen 15-30%, és a köpenyben a lipofil komponensének részaránya a köpenyréteg össztömegére vonatkoztatva különösen 70-85%.
A mag a dihidropiridin hatóanyagot a mag tömegére számítva 40-90%, különösen 50-85% mennyiségben tartalmazza. A mag tömegére voantkoztatva az intenzív szétesést elősegítő szer részaránya mintegy 3-30%, különösen 5-20%. A nedvesítőszer (nátrium-laurilszulfát) mennyisége mag tömegére számítva 0,5-5%, különösen 1-3%, és a kötőanyag részaráya (PVP-25) a mag tömegére vonatkoztatva mintegy 3-25%, különösen 5-20%.
A találmány szerinti készítményekben különösen előnyös hatóanyag a nifedipin, a nimodipin, a nisoldipin és a 4-(2-benziI-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbosnav-metil-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amidnak mind a racém alakja, mind az enantiomerjei, és a 3-(4-fluor-fenil-szulfon-amido)-l,2,3,4-tetrahidro-9-karbazol-propanoilsav és a 2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid-monohidroklorid,
A mag intenzív, szétesést elősegítő szerként előnyösen kereszttérhálósítot nátrium-karboxi-metil-cellulózt (Crosscarmellosesodium USP XXI N. F. 16 Typ A), nedvesítőszerként nátrium-lauril-szulfátot és kötőanyagként polivinil-pin'olidon 25-öt (PVP25) tartalmaz.
A köpeny előnyösen a hidroxi-propil-cellulózt HPC-M vagy HPC-H alakban tartalmazza, és lipofil adalékként kalcium-sztearátot tartalmaz.
A lakk előnyösen RS, RL vagy NE30D típusú poIi(met)akrilsav-észtert, különsen Eudragit RS(R), Eudragit RL(R) vagy Eudragit NE30D(R> védjeggyel jelzett ismert polimereket tartalmaz, amelyeket a Rohm Tech. Inc. (Amerikai Egyesült Államok) cég gyárt.
A találmány szerint vízáteresztő, de oldhatatlan, hatóanyagmeníes köpenyréteggel rendelkező lakkbevonatot alkalmazunk, amely a hidrofób és hidrofil alkotók meghatározott keveréke útján a víznek a maghoz való migrálását úgy szabályozza, hogy a lakkbevonat nem reped meg, valamint alkalmazunk egy hatóanyagtartalmú magot, amely a hatóanyagot és emellett intenzív, szétesést elősegítő szert tartalmaz, és így a hatóanyagok a szabaddá válását a pelletekből 12 óránál hosszabb ideig is meg tudjuk akadályozni. A különböző pellet-együttesek kombinációja útján a hatóanyag pulzáló szabaddá válása érhető el, amely hozzáigazítható napi egyszeri gyógyszerbevétel esetén a beteg napi ritmusának megfelelően különböző hatóanyagszükséglethez. Ez különösen hosszú ideig tartó terápia esetén, például a magas vérnyomás kezelésénél jelentős. így például az éjszakai alacsonyabb vémyomású fázis megfelelő tárolási fázissal koordinálható, úgy, hogy a hatóanyag szabaddá válása csak a reggeli órákban magasabb vérnyomás fellépésekor jöjjön létre.
A hatóanyag szabaddá válásának a meredekségét a magban lévő szétesést elősegítő szerrel szabályozzuk. Már 6 óránál hosszabb késleltetési idők esetén is egymást kis időközökben követő szabaddá válási időtartamok érhetők el.
A szabályozott szabaddá válási intervallumot (NFI) a következők szerint definiáljuk: NFI-(t80-t20)/t50, ahol t80 a hatóanyag 80%-os szabaddá válásához, t20 a hatóanyag 20%-os szabaddá válásához, és t50 a hatóanyag 50%-os szabaddá válásához szükséges időpontot jelöli. A találmány szerinti pelletekkel 6 óránál nagyobb késleltetési idők esetén 0,25-nél, különösen 0,20-nál alacsonyabb NFI érhető el.
A találmány szerinti pelletek további jellemzője, hogy a tárolási idő 90%-ánál még 5 %-nál kisebb mennyiségű hatóanyag válik szabaddá. így a késleltető hatás, illetve a pulzáló hatóanyag szabaddá válás nagyon pontosan beállítható.
A találmány szerinti pelletekkel magától értetődően hosszabb szabaddá válási idők, azaz nagyobb NFi értékek érhetők el például a magban lévő, szétesést elősegítő szer mennyiségének a csökkentésével. Ugyancsak elérhető egyenletes (nem pulzáló) hatóanyag szabaddá válás például nagyobb mennyiségű olyan pellet alkalmazásával, amelyeknek a tárolási ideje a teljes szabaddá válási időtartam alatt egyenletes.
A lakkbevonatnak és a köpenyrétegnek a szinergetikus együtthatása révén meglepő módon a kis pelletek placebo részének nagyon vékony rétegénél nagyon hosszú késleltetési idők érhetők el. Az eddig ismert készítményeknél a tárolási idő, illetve a késleltetési időtartam csak 1-2 paraméterrel volt szabályozható, például az erózióval, vagy a 210540 számú európai közrebocsátási irat szerint példul egyrészt vízáteresztő lakkbevonattal, másrészt az ezzel szomszédos köpenyrétegben lévő, szétesést elősegítő szer fajtájával és mennyiségével. A találmány szerinti rendszerrel a hatóanyag-mentes köpenyréteggel egy további kontroll paramétert hoztunk létre, amellyel a késleltetési idő beállítható. A lakk- és köpenyréteggel víznek a maghoz történő migrálási sebessége hatásos módon szabályozható. Ezek biztosítják a vízfrontnak az egységes előrenyomulását, és ezzel a tárolási idő exakt szabályozását meredek hatóanyag szabaddá válás mellett. Ezáltal először vált lehetővé, hogy a 3 mm-nél kisebb átmérőjű pelletek ismert előnyeit alkalmazzuk retardkészítményeknél, illetve hosszan ható, a napi ritmushoz igazított, pulzáló hatóanyag felszabadulást biztosító készítményeknél.
A találmány szerinti pelleteknél alkalmazhatók a szokásos galenikus intézkedések. így például a lakkés/vagy köpenyréteg a fénytől való védelem céljából,
HU 206 044 Β vagy pedig jobb megkülönböztetés céljából a szokásos gyógyászati színezőanyagokkal színezhető, az ozmózist befolyásoló sókkal pedig a pH-értéket befolyásoló sókkal és ízjavító anyagokkal elegyíthető.
A magot előállíthatjuk például görgős granulálással, keverék granulálással, tablettázással, örvényléses granulálással vagy pedig örvényléses porlasztásos granulálással, folyamatosan vagy szakaszosan. Különösen előnyösen a keverék-granulálást vagy a görgős granulálási, például a tányéros granulálási vagy rotor granulálási alkalmazzuk. A mag komponenseinek (hatóanyag, robbantószer és segédanyagok) szemcsemérete előnyösen 100 μτη alatti, és így nagy mértékben gömbszerűség és jó felületminőség érhető el.
A magot például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot, az intenzív, szétesést elősegítő szert, a nedvesítőszert és a kötőanyagot keverő berendezésben víznek és/vagy szerves oldószernek, így rövidszénláncú alifás alkoholnak vagy acetonnak, mint granuláló folyadéknak a hozzáadagolásával 0,5-3 órán át granuláljuk, majd 30-120 °C, előnyösen 40-100 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az így kapott granulátumokat szitáljuk.
A köpenyréteget a magra szintén ismert módon visszük fel, például oldatból, olvadékból vagy szuszpenzióból való felporlasztással. Az eljárást lefolytathatjuk mechanikus keverő berendezésben, örvényléses keverő berendezésben, granuláló tányéron, granuláló dobban vagy a rotor granulátorban. A köpenyanyagot felvihetjük por formájában is granuláló folyadék alkalmazásával szakaszosan vagy folyamatosan a szokásos görgős granulálási berendezésekben.
A köpenyréteg előállításánál hidrogél-képző hidroxi-propil-cellulózt (HPC-M vagy HPC-H) alkalmazunk, amelynek szemcsemérete előnyösen legfeljebb 100 pm, különösen legfeljebb 65 pm.
A lakkréteget szintén ismert módon visszük fel, például szerves oldószerből vagy vizes szuszpenzióból való felporlasztással, lakkozó tartályokban, rotációs dobokban vagy tányérokban, vagy a szokásos bevonó berendezésekben. A lakkot előnyösen vizes diszperzióból állítjuk elő megemelt hőmérsékleten, amelynél filmképződés lép fel, előnyösen 30-100 °C, különösen 40-80 °C hőmérsékleten.
Oldatból történő lakkfelvitel esetén előnyösen szerves oldószereket, így rövidszénláncú alifás alkoholokat, például etanolt, metanolt, izopropanolt, folyékony ketonokat, például acetont vagy halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt vagy kloroformot alkalmazunk.
A kevert vagy nem kevert pellet-együtteseket, a szokásos töltő és lezáró-berendezések alkalmazásával töltjük kapszulákba. A pelleteknek a kapszulákba való betöltése után, a pelleteket préselt darabokba is bevihetjük.
A találmány szerinti pelleteket úgy állítjuk elő, hogy a) előállítjuk a magot úgy, hogy a hatóanyagot, az intenzív, szétesést elősegítő szert, a nedvesítőszert és a kötőanyagot összekeverjük, majd granuláló folyadékként víznek és/vagy szerves oldószernek, így rövidszénláncú alifás alkoholnak vagy acetonnak a hozzáadagolása után 0,5-3 órán át granuláljuk, majd 30-120 °C hőmérsékleten szárítjuk, és a kapott granulátumokat szitáljuk, és
b) köpenyréteget viszünk fel a hidroxi-propil-cellulóz és a hidrofób adalékanyagok oldatából, olvadékából vagy szuszpenziójából örvénylő rétegben granulálótányéron, mechanikus keverőben vagy rotor granulátorban való felporlasztással vagy a köpenyanyagot por formában granuláló folyadék hozzáadagolásával szakaszosan vagy folyamatosan a görgős granulálásnál alkalmazott szokásos berendezésekben visszük fel, és
c) a lakkbevonatot vagy szerves oldószerben, így rövidszénláncú alifás alkoholban, illékony ketonban vagy halogénezett szénhidrogénben oldott formában felporlasztjuk, vagy lakkozó tartályban, rotációs dobban vagy tányérban vizes szuszpenzióból vagy a szokásos bevonó berendezésekben 30100 °C hőmérskleten visszük fel, és hő hatására térhálósítjuk.
A találmány szerinti pelletekből a hatóanyag felszabadulásának a meghatározását az USP Paddle módszer szerint végezzük. Pelletekkel töltött kapszulákat alkalmazunk, amelyet 30 mg hatóanyagot tartalmaznak. A vizsgálatot 37 °C hőmérsékleten folytatjuk le, 4000 ml közegben, 100 fordulat/perc mellett Az alkalmazott közeg pH-értékét puffeirel (DAB-9; 1:10 hígítású)
6,8-ra állítjuk be, és hozzáadunk 0,25% nátrium-laurilszulfátot és 0,68% nátrium-kloridot.
A találmány szerinti pelletekből különböző adagolási formákat, így kapszulákat vagy sajtolt darabokat állíthatunk elő ismert módon, más hatóanyagokkal való kombináció is lehetséges. Ha azonnal ható dózisokat kívánunk előállítani, a találmány szerinti pelleteket az említett dihidropiridinek gyorsan szabaddá váló formáival, például együttes csapadékokkal vagy nem lakkozott magokkal kombinálhatjuk.
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük, ezekben a találmány szerinti mag-köpeny-lakkpelletek (KML-pelletek) előállítását és összetételét mutatjuk be.
Kiviteli példák
1. példa
A mag előállítása
850 g mikronizált nifedipint 80 mg kereszt-térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, 50 mg PVP25-tel és 20 g nátrium-lauril-szulfáttal intenzív keverő berendezésben keverünk. Az elegyhez ezután 200 ml desztillált vizet adunk, és 3 órán át szobahőmérsékleten csökkenő fordulatszám mellett (3000-» 400 fordulat/perc) granuláljuk. A kapott magot 80 °C hőmérsékleten szárítjuk és szitáljuk (átmérő: 125-1,5 mm).
A köpeny felvitele
1000 g előzőek szerint előállítót magot rotor granulátorba viszünk, és folyamatosan 510 g hidroxi-propilcellulóz-M (a köpeny rész 30%-ának felel meg) és 1190 g hidratált ricinusolaj (a köpenyrész 70%-ának
HU 206 044 Β felel meg) és vízgranuláló-folyadék keverékével elegyítünk, majd rotor granulátorban (250 fordulat/perc) szobahőmérsékleten létrehozzuk a köpenyt (a por adagolási sebessége 1000 g/óra). Az ágynedvességet a granuláló-folyadék adagolásának a szabályozásával 25% abszolút nedvességértéken tartjuk.
A lakkfelvitele
A köpennyel ellátott magokat (2700 g) rotációs bevonó berendezésben 50,6% Eudragit RS-t, 44,9% magnézium-szteartátot és 4,5% PEG 20000-t tartalmazó 10%-os vizes diszperzióval szórjuk be 60-70 °C hőmérsékleten (a mennyiségeket a szilárd anyag tömegére számítva adtuk meg). 1,5 óra elteltével 30% lakkrészt tartalmazó pellet együttest kaptunk. 4,0 óra után a pelletek lakkrésze 80%.
A lakkréteg vastagságától függően a következő kés-
| leltetési időket kapjuk. | |
| A lakkréteg mennyisége a | Késleltetési idő |
| mag tömegére vonatkoztatva | |
| 0% (nincs lakk) | 1,5 óra |
| 30% | 4,0 óra |
| 80% | 8,5 óra |
| 2, példa | |
| Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítunk elő | |
| mag-köpeny-lakk-pelleteket, amelyeknek összetétele a | |
| következő: | |
| Mag (1 rész) | Tömegrészek |
| Nifedipin | 73% |
| kereszt-térhálósított nátrium- | |
| karboxi-metil-cellulóz | 15% |
| PVP25 | 10% |
| Nátrium-lauril-szulfát | 2% |
| Köpeny (1,7 rész) | |
| Hidroxi-propil-celulóz-M | 30% |
| Kalcium-sztearát | 70% |
| Lakk (0,1-1,09 rész) | |
| Eudragit RS | 50,6% |
| Magnézi um-sztearát | 44,9% |
| PEG-20000 | 4,5% |
| Görbe A lakkfelvitel mennyisé- | Késleltetési idő |
| ge a mag tömegére vo- | |
| natkoztatva = 100% | |
| 1 0% (nincs lakk) | 1,0 óra |
| 2 10% | 2,0 óra |
| 3 28% | 4,0 óra |
| 4 44% | 5,6 óra |
| 5 64% | 7,0 óra |
| 6 109% | 12 óra |
A különböző vastagságú lakkrétegek esetén a szabaddá válási sebességet az 1. ábra mutatja.
3. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítunk elő KML-pelleteket, amelyeknek összetétele a következő: Mag (1 rész) Tömegrészek
Nisoldipin 73% kereszt-térhálósított nátriumkarboxi-metil-cellulóz 15%
| PVP 25 | 10% |
| Nátrium-lauril-szulfát | 2% |
| Köpeny (1,7 rész) | |
| Hidroxi-propil-cellulóz-M | 30% |
| Kalcium-sztearát | 70% |
| Lakk (0,11-1,07 rész) | |
| Eudragit RS | 50,6% |
| Magnézium-sztearát | 44,9% |
| PEG-20000 | 4,5% |
| Görbe A lakkfelvitel mennyisé- | Késleltetési idő |
| ge a mag tömegére vo- | |
| natkoztatva -100% | |
| 1 0% (nincs lakk) | 1,0 óra |
| 2 11% | 2,0 óra |
| 3 29% | 3,0 óra |
| 4 43% | 4,0 óra |
| 5 63% | 5,5 óra |
| 6 107% | 10 óra |
| A különböző vastagságú lakkrétegek esetén a sza- | |
| baddá válási sebességet a 2. ábra mutatja. | |
| 4. példa | |
| Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítunk elő | |
| KML-pelleteket, amelyeknek összetétele a következő: | |
| Mag (1 rész) | Tömegrészek |
| Nimodipin | 73% |
| kereszt-térhálósított nátrium- | |
| karboxi-metil-cellulóz | 15% |
| PVP 25 | 10% |
| Nátrium-laruil-szulfát | 2% |
| Köpeny (1,3 rész) | |
| Hidroxi-propil-cellulóz-M | 30% |
| Kalcium-sztearát | 70% |
| Lakk (0,1-1,07 rész) | |
| Eudragit RS | 50,6% |
| Magnézium-sztearát | 44,9% |
| PEG-2000 | 4,5% |
| A lakkfelvietil mennyi- | Késleltetési idő |
| sége a mag tömegére vo- | |
| natkoztatva = 100% | |
| 0% | 0,7 óra |
| 10% | 1,5 óra |
| 29% | 3,4 óra |
| 48% | 5,1 óra |
| 67% | 6,5 óra |
| 107% | 10,3 óra |
| 5. példa | |
| Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítunk elő | |
| KML-pelleteket, amelyeknek összetétele a következő: | |
| Mag (1 rész) | Tömegrészek |
| Nisoldipin | 60% |
| Sodium Starch Glycolat | 23% |
| PVP-25 | 15% |
| Nátrium-lauril-szulfát | 2% |
| Köpeny (1,2 rész) | |
| Hidroxi-propil-cellulóz-H | 20% |
| hidratált ricinusolaj | 80% |
| Lakk (0,1-1,2 rész) | |
| Eudragit NE300 | 55% |
HU 206 044 Β
Magnézium-sztearát 44%
Glicerin-triacetát 1%
6. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítunk elő KML-pelleteket, amelyeknek összetétele a következő:
Mag (1 rész) Tömegrészek
4-(2-benzil-oxi-fenil) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-(3karbonsav-metil-észter)-(5karbonsav-ciklopropil-amid) 70%
Sodium Starch Glycolat 18%
PVP-25 10%
Nátrium-lauril-szulfát 2%
Köpeny (1 rész)
Hidroxi-propil-cellulóz-H 30%
Kalcium-sztearát 70%
Lakk (0,1-1,2 rész)
Eudragit NE30D 50,6%
Magnézium-sztearát 44,9%
PEG-20000 4,5%
Claims (3)
1. Eljárás szabályozott hatóanyag-leadású gyógyászati készítmények előállítására, amelyek legalább egy pellet-együttest tartalmaznak, amely pellet
a) egy magból, amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben
R jelentése orto- vagy meta-helyzetű nitro- vagy (a) képletű csoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyet a láncban adott esetben oxigénatom szakít meg, és
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (b) képletű csoportvagy 3-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l,2,3,4-tetrahidro-9-karbazol-propanilsavat vagy 2-{4-[4-(2-pirimidinil)- l-piperazinil]-butil}-1,2-benzizotiazol3 -(2H)-on-1,1 -dioxid-monohidrokloridot tartalmaz, valamint tartalmaz intenzív szétesést elősegítő szert, amely kereszt térhálósított nátrium-karboximetil-cellulóz vagy nátrium-keményítő-glikolát (sodium starch glycolat; NF XVI), továbbá nedvesítőszerként nátrium-laruil-szulfátot és kötőanyagként polivinil-pirrolidon 25-öt, és
b) a szabaddá válást szabályozó kettősrétegből, amely áll bl)egy külső emészthetetlen vízáteresztő lakkbevonatból, amely lényegében semleges jellegű (NE-típusú), vagy alacsony kvatemer ammónium csoport tartalmú (R-típusú) poli(met)-akrilsav-észter alapú akrilgyanta, és az NE-típusú gyanta olyan (met)akrilsav-észter kopolimer, amely (c) általános képletű szerkezeti egységeket - a képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R4 jelentése metil- vagy etilcsoport tartalmaz, és átlagos molekulatömege mintegy 800000, az R-típusú gyanta esetében R3 jelentése a fenti R4 jelentése metil- etilcsoport vagy (d) képletű csoport és a (d) képletű csoport és a metil- vagy etilcsoportok mólaránya 1:20 és 1:40 közötti, és átlagos molekulatömege mintegy 150 000, vagy etil-cellulózból áll, és a külső lakkbevonat adott esetben tovább segédanyagként elválasztószert, előnyösen magnézium-sztearátot vagy kalcium-sztearátot tartalmaz, és adott esetben ezenkívül szokásos lágyítót, előnyösen polietilénglikol 20 000-et, di(C]-C4) alkil-diftalátot, glicerin-triacetátot vagy citromsav-észtert, előnyösen trietil-citrátot tartalmaz, és b2) egy belső köpenyből, amely a víznek a mag irányába való migrálását szabályozza, és amely 10-40%-ban M vagy H típusú hidroxi-propil-cellulózból (HPC-M vagy HPC-H) és 60-90%-ban hidrofób adalékanyagból, előnyösen kalcium-sztearátból vagy hidratált ricinusolajból áll, azzal jellemezve, hogy
a) előállítjuk a magot úgy, hogy a hatóanyagot az intenzív szétesést elősegítő szert, a nedvesítőszert és a kötőanyagot összekeverjük, majd granuláló folyadékként víznek és/vagy szerves oldószernek, így rövidszénláncú alifás alkoholnak vagy acetonnak a hozzáadagolás után 0,5-3 órán át granuláljuk, majd 30-120 °C hőmérsékleten szárítjuk, és a kapott granulátumokat szitáljuk, és
b) a köpeny anyagot por formában granuláló folyadék alkalmazásával szakaszosan vagy folyamatosan a szokásos görgős granuláló berendezésekben felvisszük; és
c) a lakkbevonatot vagy szerves oldószerben, így rövidszénláncú alifás alkoholban, illékony ketonban vagy halogénezett szénhidrogénben oldott formában felporlasztjuk, vagy lakkozó tartályban, rotációs dobban vagy tányérban vizes szuszpenzióból vagy a szokásos bevonó berendezésekben 30-100 °C hőmérsékleten visszük fel, és hő hatására térhálósítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magot intenzív szétesést elősegítő szerként kereszt-térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózt alkalmazva, és a köpenyt hidrofób adalékként kalcium-sztearátot alkalmazva állítjuk elő.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nifedipint, nimodipint, nisoldipint vagy 4-(2-benzil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-ciklopropilamidot racém formában vagy enantiomerként vagy 3(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidro-9-karba zol-propanolsavat vagy 2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazmil]-butil}-l,2-benzizotiazol-3-(2H)-on-l,l-dioxidmonohidrokloridot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3904093 | 1989-02-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900749D0 HU900749D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT57585A HUT57585A (en) | 1991-12-30 |
| HU206044B true HU206044B (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=6373866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90749A HU206044B (en) | 1989-02-11 | 1990-02-09 | Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5204121A (hu) |
| EP (1) | EP0386440B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02300126A (hu) |
| AT (1) | ATE79029T1 (hu) |
| AU (1) | AU622273B2 (hu) |
| CA (1) | CA2009736A1 (hu) |
| DE (1) | DE59000232D1 (hu) |
| DK (1) | DK0386440T3 (hu) |
| ES (1) | ES2044246T3 (hu) |
| GR (1) | GR3005664T3 (hu) |
| HU (1) | HU206044B (hu) |
| IE (1) | IE900470L (hu) |
| IL (1) | IL93315A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ232430A (hu) |
| ZA (1) | ZA90971B (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| DE4319760A1 (de) * | 1993-06-15 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Ipsapiron Arzneimittelzubereitung |
| US5871776A (en) * | 1995-01-31 | 1999-02-16 | Mehta; Atul M. | Controlled-release nifedipine |
| US5532014A (en) * | 1995-08-16 | 1996-07-02 | Townsend Engineering Company | Method of linking a strand of uncased coextruded meat emulsion product |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US5843504A (en) * | 1996-10-15 | 1998-12-01 | Townsend Engineering Company | Method and apparatus for coagulating the outer surface of a sausage strand discharged from a sausage extruding machine |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5938520A (en) * | 1997-04-10 | 1999-08-17 | Townsend Engineering Company | Conveyor for supporting sausage strands during coagulation cycle, and method of rinsing and drying the same |
| JPH1147581A (ja) * | 1997-07-30 | 1999-02-23 | Takasago Internatl Corp | 徐放性カプセル及びその製造方法 |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| BR9903490A (pt) * | 1998-12-15 | 2000-09-26 | Oscar Gold | Processo para a preparação de composições farmacêuticas de liberação programada contendo nimodipine, que permitem a liberação gradual e a manuntenção da ação terapeutica |
| US6632451B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
| EP1252887A4 (en) * | 2000-01-27 | 2009-07-29 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | EXTENDED RELEASE PREPARATION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME |
| WO2002019993A1 (fr) | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preparations de granules pour administration orale |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| AUPR839001A0 (en) * | 2001-10-19 | 2001-11-15 | Eli Lilly And Company | Dosage form, device and methods of treatment |
| US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| NZ535456A (en) * | 2002-02-21 | 2006-08-31 | Biovail Lab Int Srl | Modified release formulations of at least one form of tramadol for oral administration |
| US6960346B2 (en) * | 2002-05-09 | 2005-11-01 | University Of Tennessee Research Foundation | Vehicles for delivery of biologically active substances |
| AU2003231509A1 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Shionogi And Co., Ltd. | Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism |
| US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US8367111B2 (en) * | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| US20040228830A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-11-18 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
| US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| AU2005299490C1 (en) | 2004-10-21 | 2012-01-19 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| DE102005031577A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin und einem Angiotensin-II Antagonisten |
| US8193112B2 (en) * | 2008-11-24 | 2012-06-05 | University Of Lethbridge | Catalysts for the polymerization of cyclic esters |
| DE102008059206A1 (de) | 2008-11-27 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum |
| TWI471146B (zh) | 2009-12-02 | 2015-02-01 | Aptalis Pharma Ltd | 菲索特芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）微膠囊及包含其之組合物 |
| PE20142284A1 (es) | 2012-05-07 | 2014-12-17 | Bayer Pharma AG | Procedimiento de fabricacion de una forma de dosificacion farmaceutica que comprende nifedipina y candesartan cilexetilo |
| CN112592311B (zh) * | 2021-01-03 | 2023-01-31 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种硝苯地平a晶块状晶习及其控释片组合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57171428A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-22 | Sankyo Co Ltd | Preparation of coated solid preparation |
| GB8518301D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
| DE3769707D1 (de) * | 1986-06-17 | 1991-06-06 | Recordati Chem Pharm | Therapeutisches system mit geregelter wirkstoffabgabe. |
| US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| GB8703323D0 (en) | 1987-02-13 | 1987-03-18 | British Petroleum Co Plc | Separation process |
| US4891223A (en) * | 1987-09-03 | 1990-01-02 | Air Products And Chemicals, Inc. | Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances |
| IL88083A (en) * | 1987-11-06 | 1992-11-15 | Tanabe Seiyaku Co | Controlled release pharmaceutical dosage form and its preparation |
| JP2643222B2 (ja) * | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
-
1990
- 1990-01-28 DK DK90101675.8T patent/DK0386440T3/da active
- 1990-01-28 EP EP90101675A patent/EP0386440B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-28 DE DE9090101675T patent/DE59000232D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-28 ES ES90101675T patent/ES2044246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-28 AT AT90101675T patent/ATE79029T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 US US07/472,681 patent/US5204121A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 AU AU49270/90A patent/AU622273B2/en not_active Ceased
- 1990-02-08 NZ NZ232430A patent/NZ232430A/xx unknown
- 1990-02-08 IL IL93315A patent/IL93315A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 HU HU90749A patent/HU206044B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 ZA ZA90971A patent/ZA90971B/xx unknown
- 1990-02-09 CA CA002009736A patent/CA2009736A1/en not_active Abandoned
- 1990-02-09 IE IE900470A patent/IE900470L/xx unknown
- 1990-02-09 JP JP2028658A patent/JPH02300126A/ja active Pending
-
1992
- 1992-09-10 GR GR920401987T patent/GR3005664T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU622273B2 (en) | 1992-04-02 |
| DK0386440T3 (da) | 1992-09-14 |
| GR3005664T3 (hu) | 1993-06-07 |
| EP0386440B1 (de) | 1992-08-05 |
| CA2009736A1 (en) | 1990-08-11 |
| EP0386440A1 (de) | 1990-09-12 |
| HUT57585A (en) | 1991-12-30 |
| JPH02300126A (ja) | 1990-12-12 |
| IE900470L (en) | 1990-08-11 |
| ZA90971B (en) | 1990-11-28 |
| AU4927090A (en) | 1990-11-01 |
| NZ232430A (en) | 1991-10-25 |
| DE59000232D1 (de) | 1992-09-10 |
| HU900749D0 (en) | 1990-04-28 |
| IL93315A0 (en) | 1990-11-29 |
| ES2044246T3 (es) | 1994-01-01 |
| US5204121A (en) | 1993-04-20 |
| ATE79029T1 (de) | 1992-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU206044B (en) | Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient | |
| AU2015204313B2 (en) | Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors | |
| CA2306333C (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| KR101575679B1 (ko) | 코어 및 하나 이상의 배리어 층을 포함하는 방출 제어형 경구 투여 제제 | |
| KR0140492B1 (ko) | 방출억제성 오피오이드 제형 | |
| US20020182256A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| WO2007054976A2 (en) | Lipid based controlled release pharmaceutical composition | |
| PL216535B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny oraz tabletka | |
| WO2005041935A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing quetiapine | |
| EP0811374A1 (en) | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| CA2392085A1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| SK285250B6 (sk) | Orálna farmaceutická kompozícia obsahujúca rivastigmín a použitie rivastigmínu | |
| WO1998027967A1 (en) | Release-controlled coated tablets | |
| US20110195120A2 (en) | Sustained Release Pharmaceutical Composition Containing Metformin Hydrochloride | |
| WO2005084636A2 (en) | A process for the preparation of controlled-release pharmaceutical composition of metoprolol | |
| JPH01313427A (ja) | ジヒドロピリジン類を含有する徐放性製剤 | |
| ZA200600521B (en) | Composition for releasing a weak base for an extended period of time | |
| AU751117B2 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| AU2011288256A1 (en) | Oral controlled release pharmaceutical compositions of Blonanserin | |
| JPH09504779A (ja) | α−アドレノリセプタ遮断剤用薬剤移送組成物 | |
| PL200822B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę | |
| WO2009024858A1 (en) | Controlled release dosage form of galantamine | |
| RU2411035C2 (ru) | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината | |
| MX2008016565A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de piperidinoalcanol y descongestivo. | |
| WO2005034948A1 (en) | Solid dosage formulation containing a factor xa inhibitor and method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |