HU204996B

HU204996B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives as active ingredient

Info

Publication number: HU204996B
Application number: HU891754A
Authority: HU
Inventors: Henry James Showell
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-04-13
Filing date: 1989-04-12
Publication date: 1992-03-30
Also published as: DE68906707D1; IL89872A; MY103872A; HUT52376A; IL89872A0; ZA892622B; PT90249A; JPH01311022A; EP0337628B1; KR890015740A; AU3271289A; AU601326B2; KR920002328B1; PT90249B; DE68906707T2; ATE89725T1; IE62751B1; EP0337628A2; EP0337628A3; US4853409A

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként bizonyos 3szubsztituált-2-oxindol-l-karboxamid-származékokat, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit tartalmazó emlősöknél a T-sejtfunkció visszaszorítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezelésére használhatók. Az ilyen autoimmun-betegségek szisztémásak vagy szervspecifikusak lehetnek; közéjük tartozik például a szklerőzis multiplex, szisztémás lupus erythematosus (SLE), I. típusú diabétesz, miaszténia gravis és idült májbetegség. E készítmények alkalmazása során a vegyületek hatásos mennyiségét adagoljuk emlősöknek.

Bizonyos (I) általános képletű 3-szubsztituált-2-oxindol-l-karboxamid-származékokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat - ahol egyebek között X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,

Y hidrogén- vagy klóratomot és R benzil- vagy tienilcsoportot jelent - a bejelentő tulajdonát képező 4556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek és igényelnek. E szabadalmi leírás közlése szerint e vegyületek nem csak hasznos gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerek, hanem bénítják a ciklo-oxigenázt (CO) és lipoxigenázt (LO) is. Ezeket az adatokat e leírásban hivatkozásképpen közöljük.

Bizonyos szisztémás és szervspecifikus autoimmunbetegségeket, mint I. típusú diabéteszt, idült májmegbetegedést és miaszténia gravist, egyebek mellett a következő közleményekben írnak le: Autoimmunity: Basic Concepts; Systemic and Selected Organ Specifíc Diseases, Cruse J. M. és Lewis, Jr., R. E., Eds., Karger S., New York, 1985,51-71. oldal. A T-sejt diszfunkció szerepét és egyes szisztémás és szervspecifikus autoimmun-betegségeket, mint szisztémás lupus erythematodest (SLE), egyebek között Bellanti J. A. (Immunology III., W. B. Saunders Co., Philadelphia [1985], 20. fejezet, C. rész, 409-446. oldal) ismerteti. Ezeket az adatokat e leírásban hivatkozásképpen közöljük.

Az „Interleukin-1 bioszintézist gátló 3-szubsztituáIt2-oxindoI-l-karboxamid-származékok” című, a bejelentő tulajdonát képező T/49 403 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentés közli, hogy a találmány szerinti vegyületek szérum jelenlétében nem fejtenek ' ki lipoxigenáz-gátlő hatást.

Leírták, hogy a lipoxigenáz-metabolitok szerepet játszanak a T-limfocita-mitogenezisben. (Bailey J. M. és munkatársai, Cellular Immunology 67, 112-120 [1982]; és Kelly J. P. és munkatársai, J. Immunology í 722, 1563-1571 [1979]). Továbbá leírták, hogy bizonyos ciklooxigenáz-bénítók fokozzák a sejt közvetítette immunitást, egyes Iipoxígenáz-bénítók gátolják a sejt közvetítette immunitást, és bizonyos ciklooxigenáz- és lipoxigenáz-gátlók alacsony koncentrációban £ fokozzák a sejt közvetítette immunitást és magasabb koncentrációkban gátolják az ilyen immunitást (Leung

K. H. és munkatársai, Int. J. Immunopharmac. 4., 195— 204 [1982]).

Irodalmi adatok szerint az aszpirin elnyomja a Iim- 6 fociták limfoblasztokká történő átalakulását (Crout J.

E. és munkatársai, N. E. J. Med. 292., 221-223.

[1975]). Leírták továbbá, hogy az interleukin-1 (IL-1) fokozza a T-sejt aktiválást és a Iimfokinek felszabadu5 lását (Hanna N. és Wood D. D., Adv. Inflammation

Rés., 12. kötet [1988] 11-14. oldal és az itt idézett irodalmi adatok).

Ez ideig nem állt rendelkezésre irodalmi adat arra vonatkozóan, hogy a találmányunkban leírt vegyülete0 két vagy sóikat a Τ-sejtfunkció lipoxigenáz-gátlástól független visszaszorítására és a T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezelésére használják. E vegyületek ilyen kezelésekben játszott szerepét sem ismerték fel.

Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű 3-szubsztituáIt-2-oxíndoI-l-karboxamid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóik - ahol X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,

Y hidrogén- vagy klóratomot és

R benzil-vagy tienilcsoportot jelent-, lipoxigenáz-gátló aktivitásuktól függetlenül visszaszorítják a T-sejtfunkciót és ezáltal a T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezelésére alkalmasak. Az ilyen autoimmun-betegségek szisztémásak vagy szervspecifikusak lehetnek és közéjük tartozik például a szklerőzis multiplex, szisztémás lupus erythematodes (SLE), I. típusú diabétesz, miaszténia gravis és idült májbetegség.

A gyógyszerkészítményeket a gyógyászatban jól is) mert bármely módon alkalmazhatjuk, így az alábbiak szerinti orális vagy parenterális úton.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóikat ahol ) X hidrogén-, klór-vagy fluoratomot,

Y hidrogén- vagy klóratomot és

R benzil- vagy tienilcsoportot jelent -, és e vegyületek előállítását a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, mely¹ re itt hivatkozásképpen utalunk. Találmányunk az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amely készítmények alkalmasak a T-sejtfunkciónak a lipoxigenáz-gátlástól független visszaszorítására emlősöknél. A találmány körébe tartozó gyógyszerkészítmények alkalmasak még a T-sejt mediálta szisztémás vagy szervspecifíkus autoimmunbetegségek kezelésére is.

A fent leírt eljárások közül előnyben részesítjük azokat, ahol a hatóanyag olyan (I) általános képletű vegyület, amely képletben X klóratomot, Y hidrogénatomot és R tienilcsoportot; vagy X fluoratomot, Y klóratomot és R tienilcsoportot; vagy X fluoratomot, Y klóratomot és R 2-tienilcsoportot, vagy X hidrogénatomot, Y klóratomot és R benzilcsoportot jelent. Különösen előnyben részesítjük azokat a vegyületeket, amelyeknél X klóratomot, Y hidrogénatomot és R 2-tienilcsoportot jelent.

A 4556672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a találmány szerinti fentebb leírt vegyületek savasak és bázikus sókat képeznek. A

HU 204 996 Β bázikus sók valamennyien beletartoznak a találmány körébe és a fenti szabadalmi eljárás szerint állíthatók elő. A találmány körébe tartozó alkalmas sók közé tartoznak a szerves és szervetlen sók, például ammóniával, szerves aminokkal, alkálifém-hidroxidokkal, alkálifém-karbonátokkal, alkálifém-hidrogén-karbonátokkal, alkálifém-hidridekkel, alkálifém-alkoxidokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal, alkáliföldfém-karbonátokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal és alkáliföldfém— alkoxidokkal képezett sók. Az ilyen bázikus sókat képező jellemző bázisok közé tartozik például az ammónia, primer aminok, mint n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluidin, etanolamin és glukamin; szekunder aminok, mint dieti 1-amin, dietanol-amin, N-metil-glukamin, N-metil-anilin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok, mint trietil-amin, trietanol-amin, NN-dimetil-anilin, N-etil-piperidin és N-metil-morfolin; hidroxidok, mint nátriumhidroxid; alkoxidok, mint nátrium-etoxid és káliummetoxid; hidridek, mint kalcium-hidrid és nátrium-hidrid; és karbonátok, mint kálium-karbonát és nátriumkarbonát. Előnyösek a nátrium-, kálium-, ammónium-, etanol-amin-, dietanol-amin- és trietanol-amin-sók. Különösen előnyösek a nátriumsók.

A találmány körébe tartoznak a fent leírt vegyületek szolvátjai, mint a hemihidrátok és monohidrátok is.

A találmány szerinti vegyületeket és farmakológiailag elfogadható sókat emlősöknek adjuk be. E vegyületeket és sóikat egyedül, vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, amelyeket gyógyszerek készítéséhez használatos eljárásokkal állítunk elő. Az alkalmazás orális vagy parenterális lehet. Parenterális alkalmazás alatt itt intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután, transzdermális és helyi alkalmazást értünk. Bár általában előnyben részesítjük e vegyületek vagy sóik orális alkalmazását, bizonyos betegségek, mint az idült májbetegség kezeléséhez előnyös lehet a parenterális alkalmazás.

E vegyületeket és sóikat általában orális úton mintegy napi 40-200 mg dózisban és parenterálisan mintegy napi 1-200 mg dózisban alkalmazzuk, bár a kezelendő beteg testtömegétől függően szükség lehet a dózis módosítására. A T-sejtfunkció visszaszorításához és a T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezeléséhez szükséges adagot a szakember könnyen meg tudja határozni. Mégis hangsúlyozni kell, hogy e vonatkozásban más változtatások is eszközölhetők, függően a kezelendő emlős fajtájától és az adott gyógyszer iránti egyéni reagálásától, valamint a választott gyógyszerkészítménytől és a kezelés időtartamától. Egyes esetekben a fenti tartomány alsó szintje alatti adagok lehetnek alkalmasabbak, míg más esetekben még nagyobb dózisok is alkalmazhatók veszélyes vagy káros mellékhatások előfordulása nélkül, feltéve, hogy az ilyen magasabb dózisszinteket több kisebb dózisra osztjuk szét és a nap folyamán így alkalmazzuk.

Orális alkalmazás céljából tablettákat állíthatunk elő, amelyek segédanyagokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot tartalmazhatnak különféle szétesést elősegítő szerekkel, mint keményítővel, előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítővel, alginsavval és egyes komplex szilikátokkal, továbbá kötőanyagokkal, mint polivinilpirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal és akáciagumival együtt. Ezenfelül a tabletták síkosító anyagokat, mint magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is tartalmazhatnak. Hasonló típusú szilárd készítmények lágy, rugalmas és kemény zselatinkapszulákban is alkalmazhatók; ebben a tekintetben előnyös anyag például a laktóz, valamint nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális úton vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket kívánunk alkalmazni, a hatóanyagot különböző édesítő vagy ízesítő szerekkel, színezőanyagokkal vagy festékekkel, és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, továbbá hígítókkal, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek különböző kombinációival keverhetjük össze.

Bár a találmány szerinti vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóikat előnyösen orális úton adagoljuk, a vegyületek parenterálisan is használhatók.

Parenterális alkalmazáshoz e vegyületeket szezámvagy földimogyoró-olajban, vagy vizes propilénglikolban oldhatjuk, vagy a fentebb felsorolt megfelelő vízoldható bázikus sókból steril vizes oldatokat állítunk elő. E vizes oldatokat szükség esetén pufferozhatjuk és a folyékony hígítót elegendő konyhasóval vagy glukózzal izotóniássá tehetjük. E vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciókhoz. Ebben a vonatkozásban a használt vizes közegek jól ismert technikákkal könnyen előállíthatók. Például folyékony hígítóként rendszerint desztillált vizet használunk és a végső készítményt alkalmas baktériumszűrőn, mint színtereit üvegszűrőn vagy diatómaföldön vagy mázatlan porcelánszűrőn bocsátjuk át. Az ilyen típusú szűrők közül előnyben részesítjük a Berkefeld-szűrőt, a Chamberland-szűrőt vagy az azbeszt-fém szűrőréteget tartalmazó Seitz-szűrőt, ahol a folyadék szívó szivattyú segítségével steril tartályba szívódik át. Természetesen a szükséges műveleteket az injiciálható oldatok előállítása során folyamatosan kell alkalmazni, hogy biztosítsuk a végtermék csíramentességét. Transzdermális alkalmazáshoz a vegyület dózisformája például oldat, öblítőoldat, balzsam, krém, gél, végbélkúp, nyújtott hatású készítmény lehet. Az ilyen dózisformák a használt vegyületek etanollal, vízzel, áthatolást elősegítő anyaggal és közömbös hordozókkal, mint gélképző anyagokkal, ásványolajjal, emulgeáló szerrel, benzil-alkohollal és hasonlókkal együtt tartalmazhatják. Sajátos transzdermális áthatolást fokozó készítményeket ismertetnek a bejelentő tulajdonát képező és 1986. október 31-én benyújtott, 925 641 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet itt hivatkozásképpen említünk meg. Helyi alkalmazás céljára a vegyület dózisformája például oldat, öblítővíz, balzsam, krém és gél lehet.

A vegyületek T-sejtfunkciót visszaszorító képességét Kunkel S. L. és munkatársai eljárásával (J. Clin. Invest. 74, 514-524. [1984]) mutatjuk ki az alábbiak szerint.

I

HU 204996 Β

Nőstény CBA/J egereket (The Jackson Laboratoiy,

Bar Harbor, Maine) standard laboratóriumi körülmények között tartunk, és táppal és vízzel ad libiium ellátunk. Előzetesen Schistosome mansoni 200 egyedével megfertőzött egérmájból (Coker és von Lichten- 5 berg, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 92, 359-364. [1956]) tojásokat izolálunk. A tojásokat steril fiziológiás konyhasóoldatban szuszpendáljuk (4000 tojás/ml) és tüdőgranulomák létrehozása céljából egerek farki vénájába 2000 tojást fecskendezünk be. A vizsgálandó vegyüle- 10 tét az egérnek intraperitoneális injekció útján naponta adagoljuk a tojásokkal indukált embólus létrejötte után. Alkalmas oldószerben a vegyületek 0-100 mg/kg dózisait alkalmazzuk. Az egereket a tojások bejuttatása után 4, 8 és 16 nap múlva megöljük és a tüdőket 15 pufferezett 10% formáimnál feltöltjük, eltávolítjuk őket, szövettani metszetek készítéséhez preparáljuk és végül hematoxilineosinnal megfestett metszeteket készítünk belőlük. A tüdőgranulomák területét a metszeteken „Omicron alpha image” analizátorral (Basch and 20 Lomb Inc., Rochester, New York) határozzuk meg és az adatokat a csatlakozó számítógépbe betápláljuk. Minden tüdőből legalább 20 granulomát mérünk meg és az egyes vegyületdózisonként legalább 5 egér granulomáit értékeljük. 25

A fenti kísérletben a 3-(2-tienil)-karbonil-5-kIór-2oxindol-l-karboxamid az alábbi eredményeket adta:

Dózis (mg/kg)	Terület¹	Gátlás²
100	1309+131	29%
56	1503 ±101	24%
33	1589+ 88	20%
11	1799 ± 123	9%

A 3-(benzil-karbonil)-5-fluor-6-klór-2-oxindol-lkarboxamid az alábbi eredményeket adta:

Dózis (mg/kg)	Sav terűiét¹	Bázis terület¹	Gátlás sav²	Bázis
66	1303± 90	1419± 87	34%	28%
22	1431+104	1564 ± 108	27%	21%
6,6	1590 + 93	1605± 90	19%	18%
2,2	• 1595+ 98	1812+103	19%	9%

1- Terület-Dőzisegységre eső átlagos granuiomaterüiet (1 egység-10 pm² keresztmetszet).

²- A gátlást a kontroll granulomteriílet átlagából (1988 + 104) 50 számítottuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit - ahol

X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,

Y hidrogén- vagy klóratomot és R benzil- vagy tienilcsoportotjelent tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos hordozóanyagokkal emlősöknél T-sejtfunkció visszaszorítására alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit emlősöknél T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit emlősöknél T-sejt közvetítette szisztémás autoimmun-betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot szklerózis multiplex vagy lupus erythematodes kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit emlősöknél T-sejt közvetítette szervspecifíkus autoimmun-betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot a szervspecifíkus autoimmun-betegségek közül I. típusú diabétesz, miaszténia gravis vagy idült májbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóját alkalmazunk, ahol

X klóratomot,

Y hidrogénatomot és

R 2-tienil-csoportot jelent.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális alakra formáljuk.