HU203894B - Process for producing phosphorous-containing squalene-synthetase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing phosphorous-containing squalene-synthetase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203894B HU203894B HU8977A HU7789A HU203894B HU 203894 B HU203894 B HU 203894B HU 8977 A HU8977 A HU 8977A HU 7789 A HU7789 A HU 7789A HU 203894 B HU203894 B HU 203894B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- trimethyl
- phosphonic acid
- minutes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- -1 2,3-dimethyl-1,5-heptadienyl Chemical group 0.000 claims description 24
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N docosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 7
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 7
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010022535 Farnesyl-Diphosphate Farnesyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 4
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 4
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- AZPQJOFQZGCZIQ-YAUBYZHOSA-N [hydroxy-[(4e,8e)-5,9,13-trimethyltetradeca-4,8,12-trienyl]phosphoryl]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCCP(O)(=O)CP(O)(O)=O AZPQJOFQZGCZIQ-YAUBYZHOSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N bis(dimethoxyphosphoryl)methane Chemical compound COP(=O)(OC)CP(=O)(OC)OC XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOFMBFMTJFSEEY-YFVJMOTDSA-N (2e,6e)-1-bromo-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-triene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CBr FOFMBFMTJFSEEY-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVFGLBKYBBUTRO-UHFFFAOYSA-N 1-[difluoromethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)F)OCC VVFGLBKYBBUTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000134874 Geraniales Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102100037997 Squalene synthase Human genes 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- FGLADMABHJNRME-NCZFFCEISA-N [difluoro-[hydroxy-[(3e,7e)-4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl]phosphoryl]methyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCP(O)(=O)C(F)(F)P(O)(O)=O FGLADMABHJNRME-NCZFFCEISA-N 0.000 description 1
- QSWYHRJTJVCMKY-OUBUNXTGSA-N [hydroxy(methoxy)phosphoryl]methyl-[(3e,7e)-4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl]phosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)CP(O)(=O)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C QSWYHRJTJVCMKY-OUBUNXTGSA-N 0.000 description 1
- IZSUFXYWDUWORE-LFDLETANSA-N [hydroxy-[(1e,3e,7e)-4,8,12-trimethyltrideca-1,3,7,11-tetraenyl]phosphoryl]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=C\P(O)(=O)CP(O)(O)=O IZSUFXYWDUWORE-LFDLETANSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XAKRTGZVYPZHCO-UHFFFAOYSA-O hydroxy-methoxy-oxophosphanium Chemical compound CO[P+](O)=O XAKRTGZVYPZHCO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical compound OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/42—Halides thereof
- C07F9/425—Acid or estermonohalides thereof, e.g. RP(=X)(YR)(Hal) (X, Y = O, S; R = H, or hydrocarbon group)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3821—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/4012—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, foszfortartalmú vegyületek előállítására, amelyek csökkentik a szkvalén szintetáz aktivitását és ezáltal gátolják a koleszterin bioszintézisét. A találmány tárgya továbbá eljárás a vegyületeket tartalmazó koleszterinszint-csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására. Lényeges eleme a találmány szerinti eljárásnak, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítása új köztitermékeken keresztül történik. Az (I) általános képletben
Q jelentése kémiai kötés vagy egy
-(CH2)2-C(CH3)-CH- képletű csoport;
Z jelentése -(CH2)n- általános képletű vagy CH-CH- képletű csoport, ahol n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám,
R, R1 és R1* azonos vagy különböző jelentésű lehet, és jelenthet 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy alkálifématomot,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom lehet.
A 2,3-dimetil-l,5-heptadienil-csoportot a leírás további részében, illetve a képletekben X szimbólummal jelöljük. így a találmány céljának megfelelő vegyületek típusai az (LA), (IB), (IC) és (ID) általános képleteknek felelnek meg.
Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet a J. Am. Chem. Soc. (1987) 109(18) 5544-5547 közlemény.
A halogénatom kifejezés, illetőleg képletekben a „Hal” rövidítés itt a leírásban klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomra vonatkozhat, azonban előnyösnek a fluor- és klóratomot tekintjük.
Az alkálifématom nátrium-, kálium- vagy lítiumatom.
Kiemelkedő jelentőségűek az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyeket az (IE) általános képlettel írhatunk le, és amelyek képletében Q jelentése egy -CH2-CH2-C(CH3)-CH- képletű csoport;
Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport;
R2 és R3 jelentése azonos, és hidrogén- vagy fluoratomot jelentenek; továbbá R, R1 és R11 jelentése nátrium- vagy káliumatom.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az [A] reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Amint a vázlat mutatja, először egy (II) általános képletű monosavat - a képletben R4 jelentése alkilcsoport - valamilyen aromás oldószerben, például benzolban vagy toluolban, amely előnyösen Ν,Ν-dimetil- formamidot is tartalmaz, vagy valamely más inért szerves oldószerben oxalil-dikloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, aminek eredményeképpen egy (III) általános képletű savkloridot kapunk.
A következő lépéshez egy (IIIA) általános képletű lítiumsóra van szükségünk, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (IIIA’) általános képletű, adott esetben szubsztituált dialkil-(metil-foszfonát)-ot valamilyen inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot lehűtjük - hozzávetőlegesen -90 és 0 ’C közötti hőmérséklet-tartományban optimális a reakció -, majd keverés közben, inért atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen lítiumforrásként szolgáló reagenst, illetve annak hexánnal vagy más közömbös oldószerrel készült oldatát, például butil-lítiumot vagy lítíum-diizopropil-amidot adunk hozzá.
A képződött (ΠΙΑ) általános képletű lítiumsót általában az előállítása során alkalmazott, de mindenképpen 0 ’C alatti hőmérsékleten reagáltatjuk a (III) általános képletű savkloriddal, amelynek valamilyen inért szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy dietiléterrel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és aminek eredményeképpen (IF) általános képletű foszfinilfoszfonát keletkezik.
A lítiumsót általában feleslegben alkalmazzuk, ami azt jelenti, hogy a (ΙΠ) általános képletű savklorid mólegyenértéknyi mennyiségét mintegy 1,8-2,5, előnyösen 2,0-2,4 mólegyenértéknyi (ΠΙΑ) általános képletű lítiumsóval reagáltatjuk. Az (IF) általános képletű észtert azután valamilyen inért szerves oldószerben, például metilén-dikloridban dezalkilezzük, ami úgy történhet, hogy 2,4,6-kollidin vagy N,N-bisz(trÍmetilszilil)- trifluor-acetamid jelenlétében az észtert (trimetil-szilil)-bromiddal vagy (trimetil-szilil)-jodiddal reagáltatjuk, majd adott esetben valamilyen alkohol, például metanol jelenlétében, valamilyen erős szervetlen bázist, például vizes nátrium-hidroxid-, kálium-hidroxid-, lítium-hidroxid- vagy magnézium-hidroxid- oldatot adunk a reakcióelegyhez, minekutána a képződött (IG) általános képletű sót - M fémion - kromatográfiás eljárással különíthetjük el. A találmány szerinti eljárás köztitermékei, a (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek újak.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a szubsztituensektől függően különböző módon állíthatjuk elő.
Ha Z jelentése -(CH2)„- és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám, akkor a [B] reakcióvázlatot követve, először egy (V) általános képletű vegyületet - Hal halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk egy (VI) általános képletű trialkil-foszfittal, aminek eredményeképpen egy (VII) általános képletű foszfonsav-észtert kapunk. A reagáltatást inért atmoszférában, például aigongáz alatt, magasabb hőmérsékleten, mintegy 120 és 165 ‘C között végezzük, és időtartama 1-től 30 óráig terjedhet. A (VI) és (V) általános képletű vegyületek mólaránya a reakció során 2:1 és 50:1 között lehet.
A kapott (VII) általános képletű foszfonsav-észtert ezután bázikus körülmények között hidrolizáljuk, amelynek kivitelezése során úgy járunk el, hogy inért atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen alkálifém-hidroxid, például kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk hozzá, és adott esetben valamilyen alkohol, például metanol, etanol vagy izopropil-alkohol jelenlétében visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. A (II) általános képletű foszfonsavak, amelyek ezen az úton állíthatók elő újak és lényeges elemei a találmánynak.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek vagy ismertek, vagy famezolból, illetve geraniolból ismert eljárásokkal állíthatók elő.
HU 203 894 Β
Azok a (Π) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében Z jelentése -(CH2)n- és n értéke 2-től 5-ig terjedő egész szám, előállíthatók a [C] reakció vázlat szerint. Amint látható, először egy (VA) általános képletű halogénszármazékot - Hal halogénatom, így bróm- vagy jódatom - reagáltatunk egy (ΙΠΒ) általános képletű lítiumsóval. A reagáltatást, amelynek időtartama 1-től 24 óráig terjedhet, valamilyen szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, -78 és 0 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A keletkezett (VHA) általános képletű foszfonsav-észtert ezután bázikus körülmények között, a [B] reakcióvázlat magyarázatánál megadottal azonos módon hidrolizálva kapjuk a megfelelő (Π) általános képletű vegyületet.
Az (VA) általános képletű vegyűleteket hozzávetőlegesen ekvimoláris mennyiségű (ΠΙΒ) általános képletű lítiumsóval reagáltatjuk. A (HIB) általános képletű lítiumsók egy (ΠΙΒ’) általános képletű foszfonátból keletkeznek, ha azt valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, inért atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen lítiumforrásként szolgáló reagenssel, például butil-lítiummal reagáltatjuk. A lítiumforrásként szolgáló reagenst valamilyen inért szerves oldószerben, például hexánban oldva adjuk a reakcióelegyhez.
A fenti szintézis kiindulási vegyületei, azaz az (VA) és (VB) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal geraniolból vagy famezolból állíthatók elő.
A (Π) általános képletű kiindulási vegyületek közül azok, amelyek képletében Z jelentése egy -CH-CH- képletű csoport, a [D] reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az első lépés tulajdonképpen a Wittig-reakció Homer-Emmons-féle módosítása, miszerint egy (VHI) általános képletű aldehidet egy (IX) általános képletű tetraalkil(metilén-bisz-foszfonát)-tal, nátrium-hidrid jelenlétében, valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy dietil-éterben, hozzávetőlegesen -20 és +25 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A reagáltatást 1 és 24 óra közötti időtartamig folytatva egy (X) általános képletű foszfonsav-észter keletkezik.
A (X) általános képletű foszfonátok hidrolízisét bázikus körülmények között végezzük, a [B] reakcióvázlat ismertetése során már említett módon, aminek eredményeképpen egy (II) általános képletű foszfonsavhoz jutunk.
A reakcióban részt vevő (VHI) általános képletű aldehid, illetve a (IX) általános képletű foszfonát mólaránya általában 1:1 és 1:2 közötti érték lehet.
Ami a kiindulási vegyületként használt (VHI) általános képletű aldehideket illeti, például amelynek képletében Q kémiai kötést szimbolizál, geranial néven ismert anyag. Ugyancsak ismert vegyület a famezal, vagyis az a vegyület, ahol a (VHI) általános képletben Q jelentése egy -(CH2)2-C(CH3)-CH- képletű csoport. Más, kiindulási vegyületként használható aldehidek vagy alkoholok szintén vagy ismert vegyületek, vagy geraniolból, illetőleg famezolból szokványos kémiai szintézisekkel előállíthatók. Mindez a szakemberek számára nyilvánvaló.
Az új köztitermékek, amelyek a találmány szerinti eljárás lényeges elemeként értékelendók, a (IV) általános képlettel - a képletben R5 jelentése hidroxilcsoport vagy klóratom - írhatók le.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szkvalén szintetáz-inhibitorok, és mint ilyenek gátolják a koleszterin bioszintézisét, következésképpen a hiperkoleszterinémia és ateroszklerózis kezelésére alkalmasak.
A szkvalén szintetáz aktivitásának gátlását az alábbi módon vizsgálhatjuk:
Patkánymájból nyert mikroszóma-frakció szkvalén szintetáz aktivitását mérjük. A mérés során szubsztrátként famezil-difoszfátot használunk, és a keletkezett szkvalén mennyiségét gázkromatográfiás analízissel állapítjuk meg. A mérési módszert eredetileg Agnew írta le [Methods in Enzymology, 110: 357 (1985)], ez itt annak egy módosított és továbbfejlesztett változata.
Mikroszóma-frakció elkülönítése patkánymájból
2-3 Sprague Dawley patkány fejét a törzstől elválasztjuk, a májakat kioperáljuk, és gyorsan jéghideg pufferoldatba helyezzük, amelynek összetétele a következő: 0,05 M kálium-foszfát, (pH-7,4), 0,004 M magnézium-klorid, 0,001 M etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) és 0,01 M 2-merkapto-etanol. A májakat alaposan átöblítjük, majd összeaprítjuk, és grammonként; 2 ml hideg pufferoldattal egy Potter-Elvejhem-féle ho-mogenizátorban homogenizáljuk. A homogenizátumot 4 ’C-on, 10 percig 5000 g-vel centrifugáljuk, majd a, felülúszót 2 réteg fátyolszöveten átengedjük, és ismételten centrifugáljuk 15 000 g-vel, 4 ’C-on, 15 percig. Az így kapott felülúszót is átszűrjük egy kétrétegű, fátyolszöveten, és harmadszor is centrifugáljuk, ezúttal 100 000 g-vel, 1 órán át, 4 ’C-on. A centrifiigálás eredményeképpen összetömörödött mikorszómákat ezt követően az eredeti homogenizátum térfogatának egyötödét kitevő pufferoldatban ismét felszuszpendáljuk, és egy csiszolt üvegből készült homogenizálókészülék segítségével homogenizáljuk. A homogenizátumot ismert mennyiségű adagokra osztva -80 ’C-on tároljuk. Hyen körülmények között aktivitását legalább 2 hónapon át megőrzi.
Az enzimaktivitás meghatározása
A reakcióelegyet 50 ml-es, legömbölyített fenekű pyrex üvegből készült, szorosan záró, teflonbetétes csavaros kupakkal ellátott kémcsőben állítjuk össze. A csövet 4 ’C-ra hűtjük, és sorrendben az alábbi komponenseket mérjük bele:
1. 0,275 M kálium-foszfát-puffer (pH-7,4) 0,36 ml
2. 55 mM kálium-fluorid 0,36 ml
3. 5,0 mM frissen készített nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát(NADPH) 0,36 ml
4. Víz vagy a vizsgálandó vegyület vizes oldata 0,36 ml
5. 275 mM magnézium-klorid 0,36 ml
6. 15 μΐ mikroszomális enzim (0,48 mg mikroszomális fehérje pufferoldatban homogenizálva) 0,20 ml
1,80 ml
HU 203 894 Β
Az elegyet nitrogéngáz alatt 4 C-on, 5-15 percig állni hagyjuk, majd 30 ‘C-ra melegítjük és 0,2 ml, 21,9 pmól famezil-difoszfátot tartalmazó vizes oldat hozzáadásával megindítjuk az enzimreakciót A csövet ismét nitrogéngázzal töltjük fel, és az elegyet 30 ‘C-on 60 percig inkubáljuk. A reakciót 1,0 ml 40%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 1,0 ml 95%-os, spektroszkópos tisztaságú etanol hozzáadásával állítjuk be. Ezután belső standardként hexános oldatban 5 nmól dokozánt adunk az elegyhez és 30 percen át 65 ’C-on hidrolizáljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és kétszer 10 ml spektroszkópos tisztaságú hexánnal extraháljuk. A felső fázisként elváló, szerves oldószeres extraktumokat egyesítve 20 ml-es szcintillációs küvettába töltjük, és nitrogéngáz-áramban hozzávetőlegesen 1,0 ml-re bepároljuk. A mintát ezután áttöltjük egy kisavazott, 1,0 ml-es, kónikus fenekű üvegampullába, és nitrogéngáz alatt szárazra pároljuk. A maradékot újból felszuszpendáljuk 50 pl spektroszkópos tisztaságú hexánban, és 10 percig, szobahőmérsékleten, percenként 1000 fordulatszámmal centrifugáljuk. A centrifugálást követően a mintegy 40 pl-nyi felülúszót áttöltjük egy kisavazott, 100 pl-es peremes gumihártyával lezárható mikroampullába, amely a Hewlett-Packard gázkromatográf automata befecskendezőjéhez csatlakoztatható.
Gázkromatográfia
A kolonna egy DB-17 jelű, 15 m»0,525 mm-es, úgynevezett jnegabore” zsugorított kvarc kapillárcső (J et W Scientific). A vizsgálandó mintából 2 pl-t fecskendezünk be a készülékbe, leosztás nélküli (splittless) üzemmódban. A gázsebességek az alábbiak: segédgáz (hélium) 20 ml/perc levegő 400 ml/perc hidrogén 30 ml/perc vivőgáz (hélium) 15 ml/perc öblítőgáz 5 ml/perc (az öblítés 0,00 percnél kikapcsol, 0,5 percnél bekapcsol)
Az elpárologtató hőmérséklete 200 ’C, a lángionizációs detektor hőmérsékletét 270 ‘C-ra állítjuk. A kemence hőmérséklete két egymást követő felfutási szakaszra van programozva az alábbiak szerint:
Induló hőmérséklet: 180 ’C, idő: 10 perc
Felfűtés sebessége: 20 ’C/perc
Második lépcső hőmérséklete: 250 ‘C, idő: 10 perc
Felfűtés sebessége: 20 ’C/perc
Harmadik lépcső hőmérséklete: 260 ’C, idő: 10 perc.
(Az egyensúly beállásának ideje 1,0 perc).
A fenti gázkromatográfiás rendszerben a belső standardként alkamazott dokozán retenciós ideje 3,6-3,7 perc, a szkvalén retenciós ideje 14,7-14,9 perc. Az egyes mérésekből származó reakcióelegyek szkvaléntartalmát a csúcs alatti területekből határozzuk meg. A teljes reakcióelegyre vonatkoztatva a képződött szkvalén nmól-ban kifejezett mennyiségét a következő képlettel számítjuk ki:
Szkvalén-5,0· szkvalén csúcs területe dokozán csúcs területe •RR* (nmól/reakcióelegy) (a belső standard dokozán nmóljainak száma) *RR-a készülék érzékenységét dokozánra, illetve szkvalénra kifejező viszonyszám (dokozán/szkvalén), értéke: 0,56.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizsgálata
A vegyületeket vízben oldjuk, és a famezil-difoszfát hozzáadását megelőzően adjuk a reakcióelegyhez. Minden egyes vegyületet különböző koncentrációkban, párhuzamos mérésekkel vizsgálunk. A párhuzamos mérések összesített eredményeiből megszerkesztjük a dózishatás-görbéket, amelyekből 95%-os megbízhatósági tartományban megállapítjuk az 50%-os gátlást okozó (Ijo) dózisokat.
A találmány továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként a gyógyszerészeiben használatos vivőanyagok és/vagy hígítószerek mellett. A gyógyszerkészítményeket a szokásos eljárásokkal, szilárd vagy folyékony vivőanyagok és/vagy hígítószerek, valamint az alkalmazási módnak megfelelő egyéb gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával állítjuk elő.
A hatóanyagot emlősök szervezetébe - beleértve az ember, valamint majmot, kutyát és egyebeket - bejuttathatjuk szájon át, például tabletta, kapszula, granulátum vagy por formájában, vagy az emésztőrendszer megkerülésével, például injekciós készítmények formájában. Felnőtteknél a napi dózis előnyösen 200 és 2000 mg között van, amelyet egyetlen adagban, vagy 1-4 részre osztva adhatunk a páciensnek.
Az alábbiakban példákat adunk meg a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjainak illusztrálására. Ha a példák szövegében másként nem áll, a hőmérsékletek mindig ‘C-ban értendők. A végtermékeket több esetben is csak kromatográfiás úton sikerült tisztítani. E célra CHP20P gélt használtunk, amely egy rendkívül porózus sztirol-divinil-benzol-kopolimer beszerezhető a Mitsubishi Chemical Industries cégtől -, és amelyet a szövegben röviden csak HP-20 néven említünk. A31P-NMR-spektrumokat protonlecsatolásos üzemmódban vettük fel, külső standardként 85%-os foszforsavat (δ-O ppm) használtunk. A 19F-NMRspektrumok felvételénél 1,1,1 -trifluor-2,2,2-triklóretánt (5-82,6 ppm) használtunk belső standardként.
1. példa (EE)-{[Hidroxi-(4,8,12-trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trikáliumsója
A) (E,E)-(3,7,11 -Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-bromid
1,00 g (4,5 mmól) Ε,Ε-famezolt (Aldrich, flash-kromatográfiával továbbtisztított anyag) feloldunk 10 ml desztillált dietil-éterben, és argongáz alatt, 0 ’C-on, fény-41
HU 203 894 Β tői védve, cseppenként hozzáadjuk 195 μΐ (2,05 mmól, 0,45 mólegyenérték) foszfor-tribromid 2 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az elegyet egy óra hosszat 0 ’C-on keverjük, majd vizet adunk hozzá, és elválasztjuk a két réteget. A szerves fázist mossuk 5 ml vízzel, 5 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml sóoldattal, nátriumszulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,26 g (98%) nyers brómvegyületet kapunk, tiszta, világos olaj formájában. Szilikagél-rétegen etilacetát és hexán 2:8 arányú elegyével kromatografálva, Rf-0,69, az anyag bomlik.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 552 (t, 1H, J-85 Hz); 5,08 (m, 2H); 4,01 (d, 2H); 1,0-2,2 (m, 8H); 1,73 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
B) (E,E)-(4,8,12-Trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)·
-foszfonsav-dimetil-észter
3,06 g (24,64 mmól) dimetil-(metil-foszfonát)-ot feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és aigongáz-atmoszférában, keverés közben, 14,6 ml (23,47 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá mintegy 10 perc alatt. Fehér szuszpenzió képződik, amelyet 30 percen át -78 ’C-on keverünk, majd hozzáadunk 6,36 g (22,32 mmól) az A) pontban leírtak szerint előállított brómvegyületet 14 ml tetrahidrofuránban oldva. Az adagolás mintegy 10 percet vesz igénybe, majd folytatjuk a keverést -78 ‘C-on 1 óra hosszat és 0 ’C-on 45 percig. Ezután metanollal megbontjuk az elegyet, az oldószer főtömegét elpárologtatjuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban, mossuk vízzel és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 7,35 g olajat kapunk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, amelyhez 350 g szilikagéllel töltünk meg egy oszlopot. Az oszlop készítéséhez 75:25, az eluáláshoz pedig 90:10 arányú etil-acetát-petroléter-elegyet használunk. 70 ml-es frakciókat szedve, a 23-tól 72-ig terjedő frakciókból 5,78 g (72%), a címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen olajként. Szilikagélen etil-acetáttal kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, a tennék foltja 0,21 Rf-értéknél jelentkezik.
Infravörös színkép (CCb): 2967, 2952, 2918, 2852, 1449,1382,1250,1223,1185,1039,831 cm-1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 5,10 (m, 3H); 3,73 (d, 6H, J-l 1 Hz); 2,28 (m, 2H); 2,03 (m, 8H); 1,77 (m, 2H); 1,68 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4-N2O, +ionok): m/e 369 (M+C3H5); 357 (M+C2H3), 329 (M+H).
C) (E,E)-(4,8,I2-Trimetil-3.7,II-tridekatrienil)-foszfonsav-monometil-észter
2,22 g (6,76 mmól), a B) pont szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml 1:1 arányú metanol-vízelegyben, amely 4,4 g (68,2 mmól) kálium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet 5,5 órán át 65-75 ‘C-on keverjük, majd elpárologtatjuk a metanolt, a maradékhoz metilén-dikloridot és vizet adunk, és 10 g szilárd kálium-hidrogén-szulfát beadagolásával megsavanyítjuk. A keverést addig folytatjuk, amíg a fázisok homogénné válnak, ezután a szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt mossuk metilén- dikloriddal. Az egyesített szerves extraktumot mossuk sóoldat és víz 1:1 arányú elegyével, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az ilyen módon 100%-os kitermeléssel kapott monosav halványsárga olaj, amelynek tömege 2,13 g. A kovasavgél-rétegen, propanol, tömény amraónium-hidroxid és víz 6:3:1 arányú elegyével kifejlesztett kromatogramon a termék foltja 0,62 Rrértékkel vándorol.
Infravörös színkép (CCb): 2918, 2853, 1449, 1229, 1193,1056,987 cm1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 12,22 (s, 1H); 5,10 (m, 3H); 3,72 (d, 3H, J-10,6 Hz); 2,30 (m, 2H); 2,02 (m, 8H); 1,77 (m, 2H); 1,68 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,59 (s, 6H) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: H2O, +ionok): m/w 315 (M+H), 179.
D)(E,E)-{[Hidroxi-(4,8,12-trimetil-3,7,ll-tridekatrienil)-fos:finil]-metil}-foszfonsav-trimetil-észter
2,05 g (650 mmól), a C) pontban leírtak szerint előállított monosavat feloldunk 20 ml benzolban, amely két csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot is tartalmaz, majd keverés közben, szobahőmérsékleten, 10 perc alatt beadagolunk 1,7 ml (1950 mmól) oxalil-dikloridot. 2,5 óra múlva az oldatot bepároljuk, a maradékot kétszer egymás után feloldjuk benzolban és mindkétszer bepároljuk, aminek eredményeképpen narancsvörös olaj formájában kapjuk a savkloridot.
1,80 g (14,50 mmól) dimetil-(metil-foszfonát)-ot feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, az oldatot -78 ’Cra hűtjük, és argongáz-atmoszférában, 5 perc alatt beadagolunk 8,7 ml (14,0 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A keletkezett fehér szuszpenziót még 15 percen át -78 ’C-on kevertetjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk a fenti savkloridot 13 ml tetrahidrofuránban oldva. További 1 óra hosszat folytatjuk a keverést -78 ‘C-on, majd hagyjuk a reakcióelegyet 0 ’C-ra melegedni, és újabb egy óra múltán dietil-éterrel meghígítjuk, végül 10%-os sósavval megbontjuk. A dietiléteres réteget elválaszjuk, mossuk vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és végül bepároljuk, aminek eredményeképpen a cím szerinti vegyületet kapjuk. A nyerstermék tömege 157 g. Az egyesített vizes részt metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist mossuk sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, amikor is további 1,10 g cím szerinti nyersterméket kapunk. A tisztítást flash-kromatográfiával végezzük, amelyhez az oszlopot 200 g, metanokmetilén-diklorid 2:98 arányú elegyben szuszpendált szilikagéllel töltjük meg.
Az eluálást metanol és metilén-diklorid 4:96 arányú elegyével végezzük, amelynek során 565,1 mg (18%) kissé szennyezett, valamint 1,79 g (58%) tiszta terméket különítünk el. Az így kapott cím szerinti vegyület színtelen olaj.
A kromatográfiás tisztítás során elkülönített szenynyezett frakciókból további 225,6 mg (8%) tiszta termékhez jutunk, ha azokat újból kromatografáljuk.
HU 203 894 Β
A szilikagél-rétegen metanol és metilén-diklorid 5:95 arányú elegyével kifejlesztett kromatogramon a tennék Rf-értéke 0,22.
Infravörös színkép (CCL,): 2955, 2917, 2853, 1450, 1259,1240,1184,1166,1064,1039,845,822,781 cm·1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): 5,14 (m, 3H); 3,81 (d, 6H, J-ll Hz); 3,77 (d, 3H, J-10,5 Hz); 2,40 (dd, 2H, J-21,1,16,3 Hz); 2,30 (m, 2H); 2,01 (m, 10H); 1,68 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4-N2O, -(-ionok): m/e 393 (M+C3HS), 381 (M+C2H5), 353 (M+H).
E)(E,E)-{[Hidroxi-(4,8,12-trimetil-3,7,U-tridekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trikáliumsója
1,475 g (3,51 mmól) D) pont szerinti vegyületet feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, majd argongáz-atmoszférában, 0 ’C-on, mintegy 10 perc alatt 0,93 ml (7,02 mmól) 2,4,6-kollidint és 1,90 ml (14,4 mmól) (trimetilszilil)-bromidot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és folytatjuk a keverést további 5,5 órán át. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot nagyvákuumban szívatjuk egy ideig, majd feloldjuk 20 ml metanolban és 20 percen át keverjük Ismételten bepároljuk, a maradékot újból feloldjuk 20 ml metanoban és hozzáadunk 11,0ml (11,0mmól) 1 nkálium-hidroxid-oldatot. A metanolt ledesztilláljuk, és a vizes oldatot felvisszük egy 16,0 cm magas, 2,5 cm átmérőjű, HP-20 géllel töltött oszlopra. Az oszlopot a 30. frakcióig vízzel eluáljuk, majd attól kezdve 100% víztől 100% acetonitrilig változó koncentrációjú eleggyel gradienselúciót végzünk. Hozzávetőlegesen 10 ml-es frakciókat szedünk 2 percenként. A18-32. frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, majd foszfor(V)-oxid felett, vákuumban megszárítjuk. Az így kapott piszkosfehér színű termék, amelynek tömege 1,12 g (65%), analízis alapján trikáliumsónak bizonyult, vízzel 9-9,5 pH-jú oldatot ad. Cellulózrétegen butanol, tömény ammónium-hidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva, Rf-0,54.
Infravörös színkép (KBr): 3415, 2968, 2858, 1660, 1449,1383,1161,1107,1077,1043,973,799 cm1.
'H-NMR-spektrum (CD3OD-D2O 1:1): δ 5,20,5,08, 5,06 (három ζ egyenként 1H, J-7 Hz); 2,22 (m, 2H); 1,9-2,1 (m, 10H); 1,64 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,56 (s, 6H) ppm.
3IP-NMR-spektrum (CD3OD-D2O 1:1): δ 43,9 (d, Jpp~8 Hz, CPC) 17,2 (d, Jpp~8 Hz, CPO3) ppm.
Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 531 (M+K), 493 (M+H), 455 (M+2H- K).
2. példa (E,E)-{Difluor-[hidroxi-(4,8,I2-trimetil-3,7,ll-tridekatrienil)-foszfinil]-metil}-fostfonsav trikáliumsója
A) (Difluor-metil)-fostfonsav-dietil-észter
L. Z. Soborovski eljárását [J. Gén. Chem. USSR, 29: 1115 (1959)] módosítottuk az alábbiak szerint.
6,82 g (171 mmól) 60%-os, ásványolajban szuszpendált nátrium- hidridet kétszer 30 ml petroléterrel megmosunk és argongáz alatt 130 ml tetrahidrofuránban felszuszpendáljuk a tiszta hidridet Ezután mintegy 45 perc alatt cseppenként beadagolunk 22 ml (171 mmól) dietil-foszfitot, miközben az exoterm reakciót vízfürdővel szabályozzuk. Az adagolást követően még egy óra hosszat keverjük az elegyet, majd 4,5 óra alatt átbuborékoltatunk rajta 42 g (490 mmól) difluorklór-metánt. Ezalatt a belső hőmérsékletet 25 és 35 ’C között tartjuk hideg vízfürdő segítségével. A képződött fehér szuszpenziót éjszakán át keveredni hagyjuk, hexánnal meghígítjuk, majd celiten átszűrjük. A szűrletet bepárolva 27,6 g halványsárga színű folyadék formájában kapjuk a nyersterméket, amelyet frakcionált desztillációval tisztítunk. A frakcionálás eredményeképpen 5,21 g (16%) szennyezett terméket kapunk, amelynek forráspontja 1,33 kPa-on 82-84 ’C, továbbá 20,66 g (64%) olyan frakciót szedünk, amelynek forráspontja 1,33 kPa-on 84-86 ’C, és a színtelen folyadék csak nyomokban tartalmaz szennyezéseket.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ 5,93 (td, 1H,
Jhp-27 Hz, Jhf-49 Hz), 4,29 (quint, 4H, J-7,5 Hz); 1,39 (t, 6H, J-7,5 Hz) ppm.
13C-NMR-spektrum (CDC13): δ 109,2 (td,
Jcp-214 Hz, Jcp-257 Hz); 63,9 (d, Jo-7,5 Hz), 15,7 (d, Jcp-3,8 Hz) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4-N2O, +ionck): m/e 217 (M+C2H3), 206 (M+NH4), 189 (M+H), 163,135.
B)(E,E)-{Difluor-[metoxi-(4,8,12-trimetil-3,7,ll-tridekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav-dietil-észter
1,02 g (3,23 mmól), az 1. példa C) pontjában leírtak szerint előállított monosavat feloldunk 15 ml benzolban, és keverés közben, 5 perc alatt 0,85 ml (9,69 mmól) oxalil-dikloridot adunk hozzá. Az adagolás alatt intenzív gázfejlődést tapasztalunk. 40 perc múlva 1 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk az elegyhez, amelyet további gázfejlődés követ, majd újabb 1 óra múlva még egy csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá, amikor is már gázfejlódést nem tapasztalunk. Az oldatot ezután bepároljuk, majd a maradékot kétszer egymás után benzolban oldjuk és újra bepároljuk. Végül a párlási maradékot felhasználásig nagyvákuumban hagyjuk állni.
0,54 ml (3,88 mmól) diizopropil-amin és 6 ml tetrahidrofurán elegyéhez -78 ’C-on, 10 perc alatt, 2,2 ml (3,55 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd 10 perc múlva visszahűtjük -78 'C-ra és 640 mg (3,40 mmól), az A) pontban leírtak szerint előállított foszfonsav-észter 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá mintegy 5 perc alatt. A képződött sárga anionokat tartalmazó oldatot -78 ’C-on hagyjuk 30 percig keveredni, majd 5 perc alatt hozzáadagoljuk a fenti savkloridot 5 ml tetrahidrofuránban oldva. Ezután a reakcióelegyet 2 óra hosszáig -78 ’C-on keverjük, majd mélyhűtőben, -85 ’C-on, 16 órát állni hagyjuk. Ezt követően előbb 0,2 ml (3,50 mmól) ecetsav és 4 ml dietil-éter elegyét adjuk hozzá, majd dietil-éterrel meg-61
HU 203 894 Β hígítjuk és 10%-os sósavval megsavanyítjuk az elegyet. Az elválasztott dietil-éteres fázist sóoldattal mossuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,56 g sárga folyadék marad vissza.
A nyersterméket 70 g szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyét használva. Az így kapott 698,1 mg (45%) színtelen olaj az NMR- spektrum szerint 17 mólszázalék A) pont szerinti vegyületet tartalmaz, így a kitermelés csak 42%.
A vékonyréteg-kromatográfiás Rrérték 0,34, ha szilikagélen etil-acetáttal fejlesztjük ki a kromatogramot.
Infravörös színkép (CCI4): 2983, 2963, 2931, 2918, 2857,1444,1272,1254,1049,985 cm’1.
‘H-NMR-spektrum (CDCb): δ 5,10 (m, 3H); 4,36 (m, 4H); 3,92 (d, 3H, J-10,6 Hz); 2,36 (m, 2H); 2,03 (m, 10H); 1,68 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,41 (t, 6H, J-7 Hz) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4-N2O, +ionok): m/e 514 (M+C2HS), 485 (M+H).
C) (EE)-{Difluor-[hidroxi-(4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trikáliumsója
565 mg (1,17 mmól), a B) pont szerint előállított vegyületet feloldunk 8 ml vízmentes metilén-dikloridban, és aigongáz-atmoszférában hozzáadunk 0,62 ml (2,33 mmól) N,N-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot, majd fénytől védve 10 percig keverjük az elegyet. Ezt követően az aranysárga oldatot 0 ’C-ra hűtjük, 0,67 ml (4,70 mmól) (trimetil-szilil)-jodidot adunk hozzá, és 0 ’C-on folytatjuk a keverést 80 percen át. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékot benzolban feloldjuk és bepároljuk, majd a kapott narancsvörös olajat nagyvákuumban megszárítjuk, és hozzáadjuk 1,0 ml (7,0 mmól) trietil-amin és 9 ml metanol elegyét. A kapott színtelen oldatot 15 perc múlva bepároljuk, a maradékot 4 ml vízben oldjuk, és 4,7 ml 1 n kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot ezután mintegy 4 ml-re bepároljuk, és HP-20 gélen, víz-acetonitril-eleggyel gradienselúciót alkalmazva, flash-kromatografáljuk a terméket. Az így kapott 574 mg szennyezett anyagot ismételten kromatografáljuk egy HP-20 géllel töltött, 20 cm hosszú és 2,5 cm átmérőjű oszlopon, amelyet először vízzel eluálunk, majd a 20. frakciótól kezdve 600 ml metanol és 500 ml víz felhasználásával gradienselúciót végzünk, 20 ml-enként gyűjtve az eluátumot. A 49-64. frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, amelynek eredményeként 508 mg (82%) fehér por formájában kapjuk a címben nevezett vegyületet. A termék higroszkópos, vízzel különböző molekulavegyületeket alkot, 1% tömegkoncentrációjú vizes oldatának pH-ja 7,8. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke szilikagélen, butanol, tömény ammóniumhidroxid és víz 6:3:1 arányú elegyével kromatografálva 0,31, cellulózrétegen a fenti oldószerek 7:2:1 arányú elegyével fejlesztve ki a kromatogramot 0,64.
Infravörös színkép (KBr): 3500, 3200, 2968, 2924, 1215,1132,1102,1051,999,954 cm1.
'H-NMR-spektrum (D2O): δ 5,24 (t, 1H, J-6 Hz); 5,16, 5,18 (két átfedő t, 2H teljes J-7 Hz); 2,22 (m,
2H); 1,98, 2,06 (m, 8H); 1,77 (m, 2H); 1,64 (s, 3H); 1,61 (s, 3H); 147 (s, 6H) ppm.
19F-NMR-spektkrum (D2O): δ 120,3 (t, Jpf-75 Hz) ppm.
31P-NMR-spektrum (D2O): δ 32,8 (td, JPP-75 Hz, Jpp-46 Hz) 4,07 (td, Jpf-75 Hz, Jpp-46 Hz) ppm.
Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 567 (M+K), 529 (M+H), 429 (M+2H-K).
3. példa (E,EE)-{[Hidroxi-(4,8,12-trimetil-l,3,7,ll-tridekatetraenil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav di- és trikáliumsójának elegye
A) EE-farnezal ml (28,7 mmól) frissen desztillált oxalil-diklorid és 50 ml vízmentes metilén-diklorid elegyéhez -60 ’C-on, 6 perc alatt beadagoljuk 42 ml (584 mmól) Ν,Ν-dimetilformamid és 10 ml metilén-diklorid elegyét. Az adagolás alatt erős gázfejlődést tapasztalunk. 7 perc múlva, a hőmérsékletet továbbra is -60 ’C- on tartva, mintegy 15 perc alatt becsepegtetjük 5,0 g (2240 mmól) Ε,Ε-famezol 14 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A képződött sűrű, fehér szuszpenziót 20 percen át -65 ’C-on keverjük, majd 7 perc alatt hozzáadunk 19 ml (136 mmól) trietilamint, és további 5 perc múlva eltávolítjuk a hűtőfürdőt, hagyva, hogy az elegy szobahőmérsékletre melegedjék. Újabb 50 perc múlva az elegyet 400 ml dietil-éterrel , meghígítjuk, mossuk kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot felvesszük dietil-éterben, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és az oldatot ismételten, bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,06 g (100%) kevés 2Z-izomerrel szennyezett, nyers Ε,Ε-famezált ka-, púnk. A tennék Rrértéke a szilikagélen etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyével kifejlesztett kromatogramon 0,38.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 10,00 (d, ÍH, J-8 Hz); 5,88 (d, 1H, J-8 Hz); 5,09 (m, 2H); 2,24 (m, 4H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (m, 4H); 1,68 (s, 3H); 1,62 (s, 6H) ppm.
B) (EEE)-(4,8,12-Trimetil-l,3,7,ll-tridekatetraenil)-foszfonsav-dimetil-észter
1,0 g (25,0 mmól) 60%-os, ásványolajban szuszpendált nátrium- hidridet 20-20 ml pentánban kétszer megmossuk, 50 ml tetrahidrofuránban szuszpenziót készítünk belőle, és 0 ’C-on, 15 perc alatt, 5,80 g (25,0 mmól) tetrametil-(metilén-bisz- foszfonát) (Lancaster Synthesis 5847) 12 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, amikor is 20 perc múlva egy világos, tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz adagoljuk 10 perc alatt 4,97 g (22,5 mmól), az A) pont szerint előállított aldehid 14 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és 14 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni. Ezután dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, és mossuk kétszer vízzel, majd egyszer sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 7,05 g sárga olaj a kívánt tennék mellett szennyezésként lE,3Z-izomert, vagyis (lE,3Z,7E,llE)-(4,8,12-trimetil-l,3,7,ll7
HU 203 894 Β tridekatetraenil)-foszfonsav-dimetil-észtert tartalmaz, amint azt az ‘H-NMR-spektrum mutatja.
A nyersterméket először részlegesen tisztítjuk flashkromatográfiával, amelyet szilikagélen, eluensként etil-acetát hexán 1:1 elegyet használva végzünk, majd a vegyes frakciókat újból kromatografáljuk. Ez alkalommal az eluálást etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyével kezdjük, majd 75:25 arányú elegyével folytatjuk. Ilyen módon 0,946 g (13%) lE,3Z-izomert és 5,29 g (72%) kívánt lE,3E-izomert kapunk. Szilikagélrétegen etil-acetáttal kromatografálva, a cím szerinti vegyület Rf- értéke 0,28, míg az lE,3Z-izomer Rr-értéke 0,39.
Infravörös színkép (CCLt): 2968, 2951, 2928, 2919, 2851,1640,1589,1448,1385,1254,1237,1185,1062, 1036,987, 867,832,792, 774,554 cm4.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ 7,39 (ddd, 1H, J-21,
17,11 Hz); 5,97 (d, 1H, J-ll Hz); 5,51 (dd, 1H, J-20, 17 Hz); 5,08 (m, 2H, H4); 3,72 (d, 6H, J-ll Hz); 2,15 (m, 4H); 2,00 (m, 4H); 1,88 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4-N2O, +ionok): m/e 367 (M+C3H3), 355 (M+C2H5), 327 (M+H).
C) (EE,E)-(4t8,12-Trimetil-l,3,7,ll-tridekatetraenil)-foszfonsav-monometil-észter
2,43 g (7,44 mmól), a B) pont alatt leírtak szerint előállított dimetil-észtert feloldunk 40 ml metanolban, az oldathoz 30 ml 1 n kálium-hidroxid-oldatot adunk és 5 órán át 65 ’C-on tartjuk. A reakcióidő leteltével az oldat pH-ját 10%-os sósavval 7,5-re állítjuk, és a metanolt elpárogtatjuk. A vizes maradékot 10%-os sósavval erősen megsavanyítjuk és két részletben etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk vízzel és sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és végül bepároljuk, aminek eredményeképpen, sárga olaj formájában, 2,33 g (100%), a címben megnevezett terméket kapunk.
A kovasavgélen, butanol, tömény ammónium-hidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a vegyület Rfértéke 0,46.
Infravörös színkép (CCLt): 2969, 2926, 2917, 2852, 1641,1591,1448, 1240, Í206,1053,984 cm4.
‘H-NMR-spektrum (CDCI3): δ 11,91 (s, 1H); 7,33 (ddd, 1H, J-21,17,11 Hz); 5,94 (d, 1H, J-ll Hz); 5,59 (dd, 1H, J-20,5, 11 Hz); 3,69 (d, 3H, J-ll,6 Hz); 2,13 (m, 4H); 2,02 (m, 4H); 1,86 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4-N2O, +ionok): m/e 341 (M+C3H3), 313 (M+H).
D) (E,E,E)-{[Hidroxi-(4,8,12-trirnetil-l ,3,7,11 -tridekatetraenil)- oszfinil]-metil}-foszfonsav-trimetil-észter
2,41 g (7,72 mmól), a C) pont szerint előállított savat háromszor egymás után benzolban feloldunk és szárazra párolunk. Az így kapott maradékot 25 ml benzolban oldjuk, 30 pl (0,344 mmól) N,N-dietil-formamidot, majd ezt követően 10 perc alatt 2,10 ml (24,10 mmól) frissen desztillált oxalil-dikloridot adunk hozzá, amelynek következményeképpen intenzív gázfejlődés indul meg. 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, és egy további csepp N,N-dimetilformamidot adunk hozzá, ami újabb gázfejlődést eredményez. Az oldatot ezután 30 percig keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kétszer egymás után benzollal pároljuk szárazra. Az így kapott narancsvörös olajat felhasználásig vákuumban szárítjuk.
2,10 g (16,98 mmól) dimetil-(metil-foszfonát) 30 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 ‘C-ra hűtött oldatához, argongáz-atmoszférában, 10 perc alatt beadagolunk 10,4 ml (16,6 mmól) 1,6 M hexános butil-lítiumoldatot. A kapott fehér szuszpenziót 30 percig keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadjuk a fenti savklorid 13 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát Folytatjuk a keverést -78 ’C-on további 2 óra hosszat, majd telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk a reakcióelegyet és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist előbb víz és sóoldat 1:1 arányú elegyével, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,54 g sárga olajat kapunk. A nyersterméket flash-kromatografáljuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével végezve az eluálást, amikor is 2,29 g (71%) halványsárga olajat különítünk el. Annak ellenére, hogy ez a termék vékonyréteg-kromatográfiásan egységesnek mutatkozik, a 13C-NMR-spektrum mutatja, hogy minimális menynyiségű szennyezést tartalmaz. A szennyezéstől ismételt kromatografálással szabadítjuk meg az anyagot, amelyet 200 g szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként ismét metanohmetilén- diklorid 2:98 arányú elegyet használva végzünk A kromatografálás során 40 ml-es frakciókat szedünk, és ilyen módon a 28-37. frakciókból 1,33 g olyan terméket nyerünk, amelyben a szenynyező anyag feldúsúlt, míg a 38-53. frakciókból nyert 0,725 g termék a címben megnevezett vegyület, és csak nyomokban tartalmaz szennyezést. A következő lépéshez ezt az utóbbi anyagot használjuk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke 0,15, ha a kromatogramot szilikagélen, metanol és metilén-diklorid 5:95 arányú elegyével fejlesztjük ki.
Infravörös színkép (film): 2958, 2924, 2855, 1638, 1450,1384,1241,1186,1121,1108,1033,845,
819 cm4.
‘H-NMR-spektrum (CDC13): δ 7,47 (ddd, 1H, J-20,
17,11 Hz); 6,02 (d, 1H, J-ll Hz); 5,78 (dd, 1H, J-25, 17 Hz); 5,09 (m, 2H); 3,81 (d, 3H, J-9,5 Hz); 3,77 (d, 3H, J-9 Hz); 3,75 (d, 3H, J-9 Hz); 2,48 (m, 2H); 2,15 (m, 4H); 2,02 (m, 4H); 1,90 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4-N2O, +ionok): m/e 447 (M+C2H3), 419 (M+H).
E) (E,EE)-{[Hidroxi-(4,8,12-trimetil-l ,3,7,11-tridekatetraenil)- oszfinil]-metil}-foszfonsav di- és trikáliumsójának elegye
725,5 mg (1,73 mmól) D) pont szerinti vegyület, 0,46 ml (3,48 mmól) 2,4,6-kollidin és 8 ml metiléndiklorid elegyéhez keverés közben, 0’C-on, 5 perc
HU 203 894 Β alatt, 0,91 ml (6,90 mmól) (trimetií- szilil)-bromidot adunk, aminek következtében megzavarosodik. 5 percen át 0 ’C-on tartjuk az elegyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és folytatjuk a keverést 2 órán át. A kapott halványsáiga oldatot bepároljuk, a maradékot egy időre nagyvákuumba helyezzük, majd feloldjuk 6,9 ml 1 n kálium-hidroxi-oldat és 10 ml metanol elegyében. 10 perc múlva a metanolt és a víz egy részét elpárologtatjuk, és a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 cm átmérőjű, 20 cm magas, vízben szuszpendált HP-20 géllel töltött oszlopra. Az oszlopot először vízzel eluáljuk, majd a 14. frakciótól kezdve fokozatosan acetonitrilt adva a vízhez, gradienselúciót folytatunk. 10-15 ml-es frakciókat szedve, a kívánt terméket a 21-33. frakciókban találjuk, amelyek pH-ja 11 és 7 között van, jelezvén, hogy a vegyület di- és trikáliumsója jön le az oszlopról, anélkül, hogy szétválna. Ezeket a frakciókat összeöntjük, az acetonitrilt elpárologtatjuk, majd a vizes oldatot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 743 mg fehér, ragacsos port kapunk. A terméket vákuumban foszfor(V)-oxid felett tovább szárítva, a fehér liofilizátum tömege 664,7 mg (81%) lesz. Az így kapott cím szerinti vegyület 1 tömeg%-os oldatának pH-ja 8,65. A vegyület higroszkópos, és változó mennyiségű vízzel különböző molekulavegyületeket képez. Egy tömegállandőságig szárított minta analízise azt mutatja, hogy a termék di- és trikáliumsó 1,5:1 arányú elegye. Cellulóziétegen, butanol, tömény ammónium-hidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva, Rf-0,54.
Infravörös színkép (KBr): 3400, 2968, 2924, 1641, 1449, 1383,1236, 1174, 1154, 1127, 1109, 1079, 969, 886,792,517 cm-1.
‘H-NMR-spektrum (D2O): δ 7,04 (td, IH, Jt— 11 Hz); 5,97 (d, IH, J-l 1 Hz); 5,95 (dd, IH, J-22,18 Hz); 5,11 (m, 2H); 2,11 (s, 4H); 1,9-2,1 (m, 6H); 1,81 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,56 (s, 3H) ppm.
31P-NMR-spektrum (D2O): δ 25,6 (d, J-5 Hz); 12,4 (d, J-5 Hz) ppm.
Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 529 (M+4K3H), 491 (M+3K-2H), 453 (M+2K-H). M-376 (a trisav relatív molekulatömege).
4. példa (EEE)-{Difluor-[hidroxi-(4,8,12-trimetil-l,3,7,ll-tridekatetraenil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trikáliumsója
A) {Difluor-[(4,8,12-trimetil-I,3,7,ll-tridekatetraenil)-metoxi- jastfnil]-metil}-foszfonsav-dietil-észter 1,09 g (3,48 mmól), a 3. példa C) pontjában leírtak szerint előállított foszfonsavat feloldunk 6 ml metiléndikloridban, és keverés közben, aigongáz alatt, 1,3 ml (7 mmól) dietil-(trimetil-szilil)-amint adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveredem hagyjuk, bepároljuk, majd benzolban feloldjuk, ismét bepároljuk és nagyvákuumban megszívatjuk. A maradékot feloldjuk 8 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 2 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 0 ’C-on, 10 perc alatt beadagolunk 04 ml (5,73 mmól) oxalil-dikloridot Az elegyet ezután 0 ’C-on, 75 percig, majd szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, bepároljuk, a maradékról benzolt desztillálunk le, majd nagyvákuumban megszívatjuk. A kapott termék sötét olaj, amelyben kevés szilárd anyag van szuszpendálva.
0,59 ml (4,18 mmól) frissen desztillált diizopropilamin és 7 ml tetrahidrofurán elegyéhez -78 ’C-on, argongáz alatt becsepegtetünk 2,4 ml (3,83 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk 0 ’C-ra melegedni, majd 15 perc múlva ismét lehűtjük -78 ‘C-ra, és 10 perc alatt hozzáadjuk 691 mg (3,67 mmól), a 2. példa A) pontjában leírtak szerint előállított dietil-[(dfrluor-metil)-foszfonát] 4 ml tetrahidrofurános oldatát. A kapott halványsáiga oldatot 30 percig -78 ‘C-on hagyjuk keveredni, és ezt követően 10 perc alatt beadagoljuk a fenti savkloridot, amelyet előzőleg 4 ml tetrahidrofuránban oldunk A sötét oldatot
1,5 óra hosszat -78 ’C-on tartjuk, majd 15 órán át mélyhűtőben, -85 ’C-on tároljuk. Ezután 4 ml dietiléterben 0,3 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és dietil- éter, valamint 10%-os sósav keverékével öszerázzuk, majd az éteres fázist vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal mossuk. Az egyesített vizes oldatokat kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,62 g narancsvörös olajat kapunk. A nyersterméket kétszer egymás után flash-kromatografáljuk szilikagélen, eluensként először etil-acetát és petroléter 45:55 arányú elegyét, majd a második alkalommal tetrahidrofurán és toluol 10:90 arányú elegyét alkalmazva. Ilyen módon 511,1 mg (30%) halványsárga olajat kapunk, amely az ‘H-NMR-spektrum tanúsága szerint 5% szennyezőanyagot tartalmaz.
A spektrometriás adatok valószínűsítik, hogy az idegen anyag (4,8,12-trimetil-l,3,7,ll-tridekatetraenil)foszfonsav-etil-metil-észter.
A szilikagélen, tetrahidrofurán és toluol 35:65 arányú elegyével kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a címben megnevezett vegyület Rf-értéke 0,39, a szennyező anyagé 0,31.
‘H-NMR-spektrum (CDCb): δ 746 (ddd, IH, J-20,
17,11 Hz); 6,06 (d, IH, J-l 1 Hz); 5,72 (dd, IH, J-25, 17 Hz); 4,35 (m, 4H); 3,93 (d, 3H, J-10 Hz); 1,9-2,3 (m, 8H); 1,92 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4, +ionok): m/e 483 (M+H, a cím szerinti vegyület), 341 (M+H, a szennyező anyag).
B) (EEE)-{Difluor-[hidroxi-(4,8,12-trimetil-I3,7,ll-tridekatetraenil)-foszfinil]metil}-foszfonsav trikáliumsója
434,7 mg (0,901 mmól), az A) pontban közöltek szerint kapott vegyületet feloldunk benzolban, bepároljuk, majd ismét oldjuk 6 ml 0 ‘C-os metilén-dikloridban. Az oldathoz cseppenként, 5 perc alatt, 0,24 ml (1,82 mmól) 2,4,6-kollidint és 040 ml (3,81 mmól) (trimetil-szilil)-jodidot adunk. 2,5 óra hosszat 0 ’C-on hagyjuk az elegyet keveredni, majd bepároljuk és a maradékot nagy vákuumban szívatjuk. Ezután 3,2 ml 1 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk a maradékhoz
HU 203 894 Β és liofilizáljuk. Az így kapott sárgásbarna port a lehető legkisebb mennyiségű vízben feloldjuk, és egy 2,5 cm átmérőjű, 22 cm magas, HP-20 vizes szuszpenziőjával töltött oszlopon, közepes nyomással kromatografáljuk. Az eluálást metanol és víz elegyével, koncentrációgradienst alkalmazva végezzük, miszerint 600 ml vízhez adjuk fokozatosan 800 ml metanol-víz 75:25 arányú elegyét. 10-15 ml-es frakciókat szedve, a 42-61. frakciókból liofilizálással kapott higroszkópos fehér port nagyvákuumban tovább szárítjuk, és így 349,3 mg (74%) cím szerinti vegyülethez jutunk. A termék 1 tömeg%-os vizes oldatának pH-ja 8,75, vékonyrétegkromatográfiás Rr-értéke szilikagélen, butanol, tömény ammónium-hidroxid és víz 6:3:1 arányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot 0,31. Infravörös színkép (KBr): 3300, 2972, 2924, 2854, 1640, 1218, 1199, 1118,1045,997,553,530 cm·1.
Ή-NMR-spektrum (D2O): δ 7,22 (td, 1H, J-17, 11 Hz); 6,07 (d, 1H, J-ll Hz); 5,93 (dd, 1H, J-17,22 Hz); 5,17 (m, 2H); 2,17 (s, 4H); 2,10 (q, 2H, J-7 Hz); 2,02 (t, 2H, J-7 Hz); 1,87 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,61-1,62 (két s, 3H egyenként) ppm.
31P-NMR-spektrum (D2O): δ 21,5 (td, Jpp-47 Hz, Jpf-81 Hz); 4,90 (td, Jpp-47 Hz, Jpf-74 Hz) ppm.
Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 565 (M+K), 527 (M+H), 489 (Μ- K+2H), 309, 271, 246, 217, 208, 157.
J. példa (E,E)-{[Hidroxi-(4,8,12-trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav-monometil-észter dinátriumsója
333,2 mg (0,79 mmól), az 1. példa D) pontjában leírtak szerint előállított triészter 3,95 ml (3,95 mmól, 5 egyenérték) 1 n nátrium-hidroxid-oldattal készült emulzióját nitrogéngáz alatt, 50 C-on, 16 óra hosszáig keverjük, majd lehűtjük. A sárga oldatot felvisszük egy
2,5 cm átmérőjű, 16 cm magas, HP-20 gél vizes szuszpenziójával töltött oszlopra, és 450 ml acetonitril, valamint 450 1 víz felhasználásával gradienselúciót végzünk. Hozzávetőlegesen 10 ml-es frakciókat szedünk kétperces időszakokban, és az így gyűjtött 24-28. frakciókból liofilizálással, illetőleg ezt követően éjszakán át nagy vákuumban történő szárítással 206,4 mg (60%) cím szerinti vegyületet kapunk. A tennék vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,30, ha a kromatogramot szilikagélen, butanol, tömény ammónium-hidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével fejlesztők ki.
Infravörös színkép (KBr): 3427, 3282, 2966, 2924, 2854,1218,1172,1146,1102,1064,790,747 cm-·.
Ή-NMR-spektrum (D2O): δ 5,24 (m, 1H); 5,16 (m, 2H); 3,55 (d, 3Η, Jhp-11 Hz); 2,20 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 10H); 1,67 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 1,60 (s, 6Η) ppm.
Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 437 (M+H), 415 (M+2H-Na).
6. példa (E,E)-{[Hidroxi-(5,9,13-trimetil-4,8,12-tetradekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trinátriumsója A) Biszhomofarnezil-bromid (1) (EE)-5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatriénsav-terc-butil-észíer
9,60 ml (68,5 mmól, 1,5 mólegyenérték) diizopropilamint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és argongáz-atmoszférában -78 ’C-on, 20 perc alatt hozzáadunk 28,2 ml (45,0 mmól, 1,0 mólegyenérték) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 15 perc múlva visszahűtjük -78 ’C-ra, és 20 perc alatt beadagolunk 6,05 ml (45 mmól, 1,0 mólegyenérték) terc-butil-acetátot. Újabb 15 perc elteltével előbb 16,0 ml (92 mmól, 2,05 mólegyenérték) hexametil-foszforsavamidot (HMPA), majd 20 perc alatt 12,53 g (45,0 mmól), az 1. példa A) pontjában leírtak szerint előállított famezil-bromidot, feloldva 100 ml tetrahidrofuránban, adunk az elegyhez, és -78 ’C-on, 2,5 órán át keverjük Ezután telített ammónium-klorid-oldattal a reakciót leállítjuk, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni az elegyet, 400 ml etil-acetáttal meghígítjuk és mossuk négyszer 100 ml vízzel, 200 ml sóoldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 12,96 g sárga olaj a nyerstermék, amelyből flash-kromatográfiával, 1000 g szilikagélen, 1:9 arányú etil-acetáfcpetroléter eleggyel végezve az eluálást, 9,39 g (65%) cím szerinti terméket kapunk halványsárga olajként. Szilikagél-rétegen 2:98 arányú etil-acetáthexán eleggyel kromatografálva, Rf-0,16.
Infravörös színkép (hígitatlan): 2977, 2925, 2857, 1733,1452,1368,1258,1149 cm*.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ 5,10 (m, 3H); 2,25 (m, 4H); 1,9-2,1 (m, 8H); 1,68 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,59 (s,6H); 1,44 (s, 9H)ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4-N2O, +ionok): m/e 265 (M+H-GtHg), 247, 183, 137, 68, 57; (-ionok): m/e 319 (M-H), 279,251,100.
(2) Biszhomofarnezol
A fenti észter 5,00 g-ját (15,6 mmól) 45 ml vízmentes dietil-éterben feloldjuk, és 0 ’C-on, argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 592 mg (15,6 mmól, 1,0 mólegyenérték) lítium-(tetrahidrido-aluminát)-ot. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük 0 ’C-ra és előbb 5 ml vizet, azután 5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, végül még 15 ml vizet adunk hozzá, és folytatjuk a keverést további fél órán át. Ezt követően nátrium-szulfátot adunk az elegyhez, a sűrű szuszpenziót celiten megszűrjük és a szűrőt dietil-éterrel alaposan átmossuk. A szűfletet bepárolva 3,62 g nyersterméket kapunk, amelyet flash-kromatográfiával 300 g szilikagélen, eluensként etil-acetát és petroléter 1:9 arányú elegyét használva, tisztítunk. Ilyen módon színtelen folyadék formájában 3,516 g (90%) biszhomofamezolt kapunk. Etil-acetát és hexán 2:8 arányú elegyével szilikagélen kromatografálva, 0,19 Rf értékénél jelentkezik a termék foltja.
Infravörös színkép (hígitatlan): 3330, 2964, 2926, 2873, 2858,1448,1384,1107,1059,401 cm1.
Ή-NMR-spektrum (CDCh): δ 5,10 (m, 3H); 3,63 (t, 2H, J-6,5 Hz); 1,9-2,2 (m, 10H); 1,68 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
-101
HU 203 894 Β (3) (E,E)-(5,9,13-Trimetil-4,8,]2-tetradekatrienU)-metán-szulfonát
2,02 g (8,07 mmól), a fenti (2) pont alatt leírtak szerint előállított alkoholt feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, és 0 ’C-on, keverés közben, előbb 2,2 ml (16,1 mmól) trietil-amint, majd cseppenként, 15 perc alatt, 0,69 ml (8,90 mmól) metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át 0 ’C-on keverjük, azután metilén-dikloriddal meghígítjuk, és 20-20 ml 10%- os sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, valamint sóoldattal mossuk. Végül az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,71 g (100%), a címben megnevezett nyerstermék marad vissza színtelen olaj formájában. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke szilikagélen metilén-dikloriddal kromatografálva 0,46.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 5,09 (t, 3H, J-6,5 Hz); 4,21 (t, 2H, J-7,0 Hz); 2,99 (s, 3H); 1,9-2,2 (m, 10H); 1,78 (quint, 2H, J-7,0 Hz); 1,65 (s, 3H); 1,61 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
(4) Biszhomofarnezil-bromid
246 g (7,79 mnjól) fenti metán-szulfonátot feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,02 g (23,37 mmól) vízmentes lítium-bromidot, amitől az oldat kissé melegszik Az e célra használt lítium-bromidot előzőleg foszfor(V)-oxid felett, vákuumban, 100 ’C-on szárítjuk A szuszpenziót 23 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd dietil-éterrel meghígítjuk, mossuk kétszer vízzel és egyszer sóoldattal, végül magnézium-szulfáton szárítjuk Az oldatot bepárolva 2,29 g halványsárga folyadék marad vissza, amelyet 65 g szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítunk, petroléterrel eluálva az oszlopot Az így kapott brómvegyület színtelen folyadék, amelynek tömege 222 g (91%), és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke szilikagélen hexánnal futtatva 0,35.
Infravörös színkép (hígítatlan): 2965, 2926, 2856, 1666,1449,1383,1249,1109 cm1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb, 270 MHz): δ 5,10 (br, 3H); 3,39 (t, 2H, J-64 Hz); 1,8-2,3 (m, 12H); 1,68 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm.
B) (E,E)-(5,9,13-Trimetil-4,8l12-tetradekatrienil)-foszfonsav-dietil-észter
1,121 g (347 mmól), az A) pont szerinti biszhomofamezil-bromid és 12,3 ml (71,5 mmól, 20 mólegyenérték) trietil-foszfit elegyét argongáz alatt, 140-150 ‘C hőmérsékleten, 20 óra hosszáig keverjük Lehűtve, a trietil-foszfitot nagyvákuumban ledesztilláljuk, és a nyersterméket, egyesítve egy korábbi kísérlet során
1,11 mmól biszhomofamezil-bromidból kapott termékkel, 180 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással, 1:1 etil-acetát:petroléter eleggyel eluálva, tisztítjuk. Az így kapott cím szerinti termék tömege 1,63 g (94%), vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke szilikagélen etilacetáttal kromatografálva 0,36.
Infravörös színkép (CC1< oldat): 2980, 2930, 2914, 2874,2857,1444,1390,1241,1164,1098,1061,1034, 959,778,746 cm’1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 4,99 (m, 3H); 4,00 (m, 4H); 1,8-2,1 (m, 10H); 147 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,4-1,6 (m, 4H); 1,22 (t, 6H, J-7,0 Hz) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: izobután-N2O, +ionok): m/e 371 (M+H).
C) (EE)-(5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatrienil)-foszfonsav-monoetil-észter
1,62 g (4,32 mmól), a B) pontban leírt módon előállított észterhez 10,8 ml (43,2 mmól, 10 mólegyenérték) 4 n kálium- hidroxid-oldatot és 10,8 ml etanolt adva egy emulziót kapunk, amelyet argongáz-atmoszférában, keverés közben, 20 órán át, visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Az elegyet ezután lehűtjük és 10%-os sósavval 64 pH-értékúíe semlegesítjük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk, 10%-os sósavval erősen megsavanyítjuk, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk 50 ml sóoldattal, magnézium- szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen, halványsárga olajként, 1,42 g (96%) nyersterméket kapunk. Szilikagél-rétegen, butanol, tömény ammóniumhidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva, Rf-042.
Infravörös színkép (CCb): 2978, 2971, 2929, 2916, 2856,2300,1446,1222,1051,983,796 cm1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 11,48 (br s, 1H); 5,06 (br, 3H); 4,04 (quint, 2H, Jhh-Jhp-7,0 Hz); 1,9-2,1 (m, 10H); 1,64 (s, 3H); 1,56 (s, 9H); 1,29 (t, 3H, J-7,0 Hz), ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: izobután-N2O, +ionok): m/e 685 (2M+H), 343 (M+H).
D) (E,E)-{[Etoxi-(5,9,13-trimetil-4,8,12-tetradekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav-dimetil-észter
1,41 g (4,9 mmól), a C) pontban megadott eljárással előállított foszfonsavat feloldunk 124 ml vízmentes metilén-dikloridban, és szobahőméréskleten, argongáz alatt, 1,55 ml (8,18 mmól, 2,0 mólegyenérték) dietil(trimetil-szilil)-amint adunk hozzá, majd 2 óra hosszat keverjük az elegyet Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékot kétszer egymás után benzolban oldjuk és bepároljuk, majd végül fél órán át nagyvákuumban szívatjuk.
A fenti (trimetil-szilil)-észterhez 2 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk, feloldjuk 12,5 ml metilén-dikloridban, és 0 ’C-ra hűtve, nitrogéngáz-atmoszférában, 20 perc alatt beadagolunk 645 pl (7,36 mmól, 1,8 mólegyenérték) oxalil-dikloridot, majd 45 percen át 0 ‘C-on, egy óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután elpárologtatjuk az oldószert, a maradékot kétszer egymás után felvesszük benzolban, mindkétszer bepároljuk, végül a maradékot vákuumban 30 percig szívatjuk.
886 pl(8,18 mmól, 2,0 mólegyenérték) dimetil-(metilfoszfonát) 17 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 78 ’C-on, argongáz alatt, 5,6 ml (9,00 mmól, 2,2 mólegyenérték) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk, az
-111
HU 203 894 Β így kapott sűrű, fehér szuszpenziót 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük gyors ütemben a fenti savkloridot, amelyet 5 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot -78 °C-on keverjük 2 óra hosszáig, 10 ml telített ammónium-klorid-oldatot és 5 ml vizet adunk az elegyhez, majd extraháljuk négyszer 75 ml metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázist 75 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,52 g sárga olajat kapunk.
A nyersterméket 250 g szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, 2:98 arányú metanol:metilén-diklorid eleggyel végezve az eluálást. Ilyen módon színtelen olajként kapjuk a címben nevezett vegyületet, amelynek tömege 1,23 g (67%). A tennék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke 0(21, szilikagélen metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével kromatografálva.
Infravörös színkép (CCL): 2955, 2929, 854, 1449, 1384, 1368, 1259,1234,1184, 1164, 1063,1037,955, 843,81,780,753, 499 cm4.
lH-NMR-spektrum (CDCb): δ 5,20 (m, 3H); 4,13 (m, 2H); 3,80 (d, 6H, Jhp-105 Hz); 2,29 (dd, 2H, Jhp-16,0, 21,0 Hz); 1,8-2,1 (m, 12H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s, 9H); 1,34 (t, 3H, J-7,0 Hz) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4, +ionok): m/e 447 (M+C2H3), 449 (M+H), 417 (M+H-CH3OH).
E) (E,E)-{[Hidroxi-(5,9,13-trimetil-4,8.12-tetradekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trinátriumsója
196,4 mg (0,44 mmól), a D) pont szerint előállított triészter és 87 μΐ (0,66 mmól, 1,5 mólegyenérték) 2,4,6-kollidin 1,0 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt, 260 μΐ (1,98 mmól, 4,5 mólegyenérték) (trimetil-szilil)-bromidot adunk, és 6 óra hosszat keverjük az elegyet. Az oldószert azután elpárologtatjuk, a maradékhoz 2,00 ml (2,00 mmól, 4,5 mólegyenérték) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, 15 percig keverjük, majd éjszakán át liofilizáljuk. Másnap a nyersterméket feloldjuk 2 ml vízben, és egy 2,5 cm átmérőjű, 12 cm magas, HP-20 gél vizes szuszpenziójával töltött oszlopra visszük. Az oszlopot a 20. frakcióig vízzel, majd ezt követően acetonitril és víz elegyével, koncentrációgradienst alkalmazva eluáljuk. Kétpercenként mintegy 10 ml-es frakciókat szedünk, és ilyen körülmények között a kívánt terméket a 36-39. frakciókban találjuk. Ezeket az oldatokat egyesítjük és liofilizáljuk, majd a liofilizátumot éjszakán át vákuumban szívatva szárítjuk, aminek eredményeképpen 143,0 mg (71%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék 1,0 tömeg%-os vizes oldatának pH-ja 7,35. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke 0,56, cellulózrétegen, butanol, tömény ammónium-hidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva.
Infravörös színkép (KBr): 3500, 2966, 2926, 2858, 1449, 1380,1155,1094,1062,976, 896, 829,795,
443 cm4.
Ή-NMR-spektrum (D2O-CD3OD 1:1): δ 5,19 (t, 1H, J-6,5 Hz); 5,09 (m, 2H); 1,9-2,2 (m, 12H); 1,66 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,58 (s, 6H) ppm.
3lP-NMR-spektrum (D2O): δ 39,6 (d, J-5,0 Hz); 14,4 (d, J-5,0 Hz) ppm.
Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 481 (M+Na), 459 (M+H), 437, 419.
7. példa (Ep)-{[Hidroxi-(4,8-dimetil-l 3,7-nonatrienil)-fos?finil]-metil}-foszfonsav trinátriumsója
A) EJE-Geranial
3,75 ml (43,0 mmól, 1,25 mólegyenérték) oxalildikloridot feloldunk 80 ml vízmentes metilén-dikloridban, és keverés közben, -60 ’C-on, 20 perc alatt beadagoljuk 6,35 ml (89,4 mmól, 2,6 mólegyenérték) dimetil-szulfoxid és 15 ml metilén-diklorid elegyét. Adagolás közben intenzív gázfejlődést tapasztalunk. A reakcióelegyet ezután 10 percig -60 ’C-on keverjük, majd 30 perc alatt hozzáadunk 5,95 ml (34,3 mmól) geraniolt (Aldrich 16, 333-3) 15 ml metilén-dikloridban oldva. A fehér szuszpenziót további 20 percen át -60 ’C-on keverjük, és utána 15 perc alatt hozzáadunk 29 ml (206 mmól, 6 mólegyenérték) trietil-amint. Lassan, 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, majd 350 ml dietil-éterrel meghígítjuk, mossuk 75 ml vízzel és kétszer 75 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,35 g (100%) nyers Ε,Ε-geranialt kapunk. Szilikagélen, 2:8 arányú etil-acetát:hexán elegygyel kifejlesztve a kromatogramot, Rf-0,37.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 9,99 (d, 1H, J-8,0 Hz); 5,88 (d, 1H, J-8,5 Hz); 5,08 (m, 1H); 2,17 (m, 4H); 2,16 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 1,61 (s, 3H) ppm.
B) (E,E)-(4,8-Dimetil-l3(7-nonatrienil)-fi>szfonsav-dimetil-észter
1,53 g (3,82 mmól, 1,11 mólegyenérték) 60%-os, ásványolajban szuszpendált nátrium-hidridet háromszor 20 ml pentánnal leöblítünk, majd a hidridet 80 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Szobahőmérsékleten, argongáz-atmoszférában, 20 perc alatt beadagoljuk 8,32 g (38,2 mmól, 1,11 mólegyenérték) tetrametil(metilén-biszfoszfonát) (Lancaster Synthesis 5848) 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, aminek eredményeként tiszta oldat keletkezik. Ehhez az oldathoz adjuk 15 perc alatt az A) pont szerinti aldehid 20 ml tetrahidrofurános oldatát, 1,5 órán át keveredni hagyjuk, majd vízzel megbontjuk a reakcióelegyet. Ezután 350 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és az éteres oldatot kétszer 75 ml vízzel, majd 75 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 8,24 g sárga olajat 800 g szilikagélen (Merck 9385) flash- kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ennek során 4,745 g (53%) kívánt lE,3E-izomert, valamint 217,7 mg (3%) lZ,3E-izomert, vagyis (1Z,3E)(4,8-dimetil-1,3,7 -nonatrienifi-foszfonsav-dimetil- észtert különítünk el. Szilikagélen etil-acetáttal kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, a címben nevezett vegyület Rr értéke 0,36, a szennyező izomer Rf-értéke 0,44. A címben megnevezett vegyület spektrometriás adatai:
-121
HU 203 894 Β
Infravörös színkép (CCb): 2970, 2950, 2931, 2917, 2851,1640,1588,1448,1383,1253,1238,1185,1104, 1061, 1036,986,869,831, 555,541,495 cm·1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 7,39 (ddd, 1H, J-21,0, 17,0, 11,5 Hz); 5,97 (d, 1H, J-11,5 Hz); 5,52 (dd, 1H, J-2O,O, 17,0 Hz); 5,07 (br, 1H); 3,72 (d, 6H, J-ll Hz); 2,14 (m, 4H); 1,88 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s, 3H) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: CH4-N2O, +ionok): m/e 299 (M+C3H5), 287 (M+C2H5), 259 (M+H), 277 (M+H-CH3OH).
C) (EE)-(4,8-Dimetil-l,3,7-nonatrienil)-foszfonsav-monometil-észter
2,20 g (8,52 mmól) B) pont szerinti diésztert feloldunk 50 ml metanolban, nitrogéngáz alatt hozzáadunk 34 ml (34 mmól, 4,0 mólegyenérték) 1 n kálium-hidroxid-oldatot és 4 órán át 65 ’C-on keverjük. Lehűlés után az elegy pH-ját 10%-os sósavval 7-re állítjuk, és a metanolt elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes oldatot kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,087 g (100%), a címben megnevezett vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,47, szilikagélen butanol, tömény ammónium-hidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva.
Infravörös színkép (CCb): 2970, 2949, 2929, 2917, 2815, 2333, 1640, 1590, 1448, 1239, 1206, 1052, 984, 870 cm4. Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 11,52 (s, 1H); 7,33 (ddd, 1H, J-21,0, 165, 11,0 Hz); 5,94 (d, 1H, J-11,0 Hz); 5,60 (dd, 1H, J-21,0, 165 Hz); 5,07 (br, 1H); 3,69 (d, 3H, J-115 Hz); 2,12 (m, 4H); 1,86 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s, 3H) ppm.
D) (EE)-{[Hidroxi-(4,8-dimetil-13,7-nonatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav-trimetil-észter
1,99 g (8,15 mmól), a C) pont szerinti foszfonsav 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 3,10 ml (16,3 mmól, 2,0 mólegyenérték) dietíl- (trimetil-szilil)-amint adunk és két óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot bepároljuk, a visszamaradó sárga olajat kétszer egymás után benzolban oldjuk és újra bepároljuk, végül fél órán át vákuumban szárítjuk.
A fenti szilil-észtert feloldjuk 25 ml vízmentes metilén- dikloridban, két csepp N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, és 0 ’C-on, aigongáz-atmoszférában, 0,5 óra alatt beadagolunk 1,28 ml (14,7 mmól, 1,8 mólegyenérték) oxalil-dikloridot. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékról kétszer egymás után benzolt desztillálunk, majd végül a kapott sötétbarna olajat fél órán át vákuumban szárítjuk
1,80 ml (16,3 mmól, 2,0 mólegyenérték) dimetil-(metil-foszfonát) és 35 ml tetrahidrofurán elegyéhez -78 ’Con, argongáz- atmoszférában, 10 perc alatt beadagolunk
11,5 ml (17,9 mmól, 2,2 mólegyenérték) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, 30 percig keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadjuk a fenti kloridot 10 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 2 órán át -78 ‘C-on keveijük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Extraháljuk négyszer 150 ml metilén-dikloriddal, az egyesített szerves fázist mossuk 75 ml víz és sóoldat 1:1 arányú elegyével, majd 75 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 3,28 g sárga olaj tisztítását 300 g szilikagélen flash-kromatográfiával végezzük, melynek során az oszlopot 3:97 arányú metanohmetilén-diklorid eleggyel eluáljuk. A kromatografálás eredményeképpen
I, 149 g (40%) tiszta cím szerinti triésztert, valamint 545 mg (19%) csaknem tiszta terméket kapunk. Metanol és metilén-diklorid 5:95 arányú elegyével szilikagél-rétegen kromatografálva, a vegyület Rf-értéke 0,17.
Infravörös színkép (CCI4): 2954, 1258, 1241, 1184, 1064,1037, 849,822 cm4.
Ή-NMR-spektrum (CDCb): δ 7,47 (ddd, 1H, J-20,
17,11 Hz); 6,02 (d, 1H, J-ll Hz); 5,79 (dd, 1H, J-17, 25 Hz); 5,07 (br, 1H); 3,80 (d, 3H, J-115 Hz); 3,77 (d, 3H, J-115 Hz); 2,48 (m, 2H); 2,15 (m, 4H); 1,89 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,61 (s, 3H) ppm.
Tömegspektrum (kémiai ionizálás: Ο1«-Ν20, +ionok): m/e 391 (M+C3H3), 379 (M+C2H5), 351 (M+H), 319 (M+H-CH3OH).
E) (EE)-{[Hidroxi-(4,8-dimetil-l,3,7-nonatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trinátriumsója
400,3 mg (1,14 mmól), a D) pontban leírtak szerint előállított triészter, 225 μΐ (1,71 mmól, 15 mólegyenérték) 2,4,6-kollidin és 5 ml metilén-diklorid elegyéhez szobahőmérsékleten, argongáz alatt, cseppenként, 605 pl (4,56 mmól, 4,0 mólegyenérték) (trimetil-szilil)-bromidot adunk. Az elegyet 5 óra hosszat keverjük, bepároljuk és vákuumban 05 órán át szárítjuk. A maradékot mintegy 3,45 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 12-es pH-júra lúgosítjuk, 10 percen át keverjük, majd éjszakán át liofilizáljuk. A barna liofilizátumot feloldjuk 3 ml vízben, az oldatot felvisszük egy 25 cm átmérőjű, 16 cm magas, HP-20 vizes szuszpenziójával töltött oszlopra, és az oszlopot vízzel eluáljuk. 1,7 percenként, hozzávetőlegesen 10 ml-es frakciókat szedünk, és ilyen körülmények között a 13-19. frakciókat egyesítve és Iiofilizálva, majd vákuumban 24 órán át szárítva, 312,1 mg (73%) cím szerinti vegyületet kapunk, egy csöppet rózsaszínű, pelyhes liofilizátum formájában. A tennék 1,0 tömeg%-os oldatánk pH-ja 9,45, cellulózrétegen butanol, tömény ammónium-hidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva, Rf-értéke 0,42.
Infravörös színkép (KBr): 3390, 2969, 2925, 2858, 1640,1380,1236,1152,1088,976,885, 862,790,722, 522 cm4.
Ή-NMR-spektrum (D2O): δ 7,03 (td, 1H, J-17,0,
II, 0 Hz); 6,03 (dd, 1H, J-17,0, 22,0 Hz); 6,01 (d, 1H, J-11,0 Hz); 5,16 (m, 1H); 2,13 (br, 4H); 1,95 (t, 2H, J-185 Hz); 1,82 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 1,60 (s, 3H) ppm.
31P-NMR-spektrum (D2O): 28,3 (d, J-4,8 Hz); 12,3 (d, J-4,8 Hz) ppm.
-131
HU 203 894 Β
Tőmegspektrum (FAB, +ionok): m/e 397 (M+Na), 375 (M+H), 353 (M+2H-Na), 331 (M+3H-2Na).
8. példa
Orális kezelésre alkalmas kapszula előállításához kapszulánként 250 mg hatóanyagot, 75 mg tejcukrot és 15 mg magnézium-sztearátot összekeverünk, átengedjük a keveréket egy 60 mesh lyukméretű szitán és 1-es méretű zselatinkapszulákba töltjük.
9. példa
Injekciós készítmény előállításához 250 mg steril hatóanyagot aszeptikus körülmények között ampullába töltünk, liofilizáljuk és lezárjuk. Felhasználáskor az ampulla tartalmát 2 ml fiziológiás sóoldattal összerázzuk, aminek eredményeképpen injekcióként beadható oldatot kapunk.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű, új foszfortartalmú vegyületek - a képletbenQ jelentése kémiai kötés vagy egy-(CH2)2-C(CH3)-CH- képletű csoport;Z jelentése -(CH2)„- általános képletű vagy-CH-CH- képletű csoport, ahol n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám,R, R1 és R“ azonos vagy különböző jelentésű lehet, és jelenthet 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy alkálifématomot,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogya) ha az (I) általános képletben R, R1 és R1* jelentése1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor egy (Π) általános képletű vegyületből - a képletben Q és Z jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése 2,3-dimetil-l,5heptadienil-csoport, R4 jelentése alkilcsoport - oxalildikloriddal (ΠΙ) általános képletű savkloridot - a képletben a szimbólumok jelentése a fenti - állítunk elő, és ezt egy (ΙΠΑ) általános képletű lítiumsóval - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk; vagyb) ha az (I) általános képletben R, R1 és R“ jelentése alkálifématom, akkor egy (IF) általános képletű foszfinil-foszfonsav-észtert - a képletben X, Q, Z, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben, illetve az előzőekben megadott - valamilyen dezalkilező reagenssel, majd ezt követően valamilyen erős szervetlen bázissal reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, R1, R“, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, ésQ jelentése egy -(CH2)2-C(CH3)-CH- képletű csoport;Z jelentése -(CH2)„- általános képletű csoport, ahol n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám lehet, vagy Q kémiai kötést szimbolizál, ésZ jelentése -(CH2)„- általános képletű csoport, ahol n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám lehet, vagyQ jelentése egy -(CH2)2-C(CH3)~CH- képletű csoport;Z jelentése -CH-CH- képletű csoport; vagy Q kémiai kötést szimbolizál, és Z jelentése -CH-CH- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 azonos jelentésűek és hidrogén- vagy fluoratomot jelentenek, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése etilén-, vinilén- vagy trimetiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (EJE)-([hidroxi-(4,8,12-trimetil-3,7,ll-tridekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trikáliumsójának; vagy (Ε,Ε)- (difluor-[hidroxi-(4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trikáliumsójának; vagy (E££)-{[hidroxi-(4,8,12-trimetil-1,3,7,11 -tridekatetraenil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav trikáliumsójának; vagy (Ε,Ε,Ε)- {difluor-[hidroxi-(4,8,12-trimetil-1,3,7,11 -tridekatetraenil)-foszfínil]-metil}-foszfonsav trikáliumsójának; vagy (Ε,Ε)- {[hidroxi-(4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav-monometil-észter dinátriumsójának; vagy (E£)-{[hidroxi-(5,9,13-trimetil-4,8,12-tetradeka-trienil)-foszfinil]-metil)-foszfonsav trinátriumsójának; vagy (Ε,Ε)- {[hidroxi-(4,8-dimetil-1,3,7-nonatrienil)-foszfinil]-metil }-foszfonsav trinátriumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 6. Eljárás a vér koleszterinszintjét, illetőleg zsírtartalmát csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - Q, Z, R, R1, R“, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott - gyógyszerkészítésben használt vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/141,744 US4871721A (en) | 1988-01-11 | 1988-01-11 | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48900A HUT48900A (en) | 1989-07-28 |
| HU203894B true HU203894B (en) | 1991-10-28 |
Family
ID=22497032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8977A HU203894B (en) | 1988-01-11 | 1989-01-10 | Process for producing phosphorous-containing squalene-synthetase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871721A (hu) |
| EP (1) | EP0324421A3 (hu) |
| JP (1) | JPH01213288A (hu) |
| AU (1) | AU615507B2 (hu) |
| DK (1) | DK8889A (hu) |
| HU (1) | HU203894B (hu) |
| NZ (1) | NZ227303A (hu) |
| ZA (1) | ZA8953B (hu) |
Families Citing this family (137)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4682645A (en) * | 1986-03-03 | 1987-07-28 | Olin Corporation | Control system for electromagnetic casting of metals |
| US4963681A (en) * | 1987-07-06 | 1990-10-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates |
| EP0356866A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-03-27 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
| US5212164A (en) * | 1988-08-29 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
| CA2007641A1 (en) * | 1989-02-01 | 1990-08-01 | Donald S. Karanewsky | Combination of squalene synthetase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| CA2007643A1 (en) * | 1989-02-01 | 1990-08-01 | Donald S. Karanewsky | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and a squalene synthetase inhibitor and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| CA2016467A1 (en) * | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
| CA2018470A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-01-17 | Scott Adams Biller | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
| US5132320A (en) * | 1990-03-21 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | Squalene synthetase inhibitors |
| IL97251A0 (en) * | 1990-03-21 | 1992-05-25 | Merck & Co Inc | Antihypercholesterolemic 2,8-dioxabicyclo(3,2,1)octane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5096923A (en) * | 1990-03-21 | 1992-03-17 | Merck & Co., Inc. | Novel squalene synthetase inhibitors |
| US5055487A (en) * | 1990-03-21 | 1991-10-08 | Merck & Co., Inc. | Novel anti-fungal compounds |
| US5298497A (en) * | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| US6630502B2 (en) | 1990-05-15 | 2003-10-07 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
| US5026554A (en) * | 1990-09-13 | 1991-06-25 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting fungal growth using squalene synthetase inhibitors |
| US5102907A (en) * | 1990-09-13 | 1992-04-07 | Merck & Co., Inc. | Novel squalene synthetase inhibitors |
| CA2067974A1 (en) * | 1991-05-13 | 1992-11-14 | Scott A. Biller | Method for lowering cholesterol employing a phosphonomethylphosphinate squalene synthetase inhibitor |
| EP0526936A3 (en) | 1991-08-02 | 1993-05-05 | Merck & Co. Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5364948A (en) * | 1991-08-02 | 1994-11-15 | Merck & Co., Inc. | Biologically active compounds isolated from aerobic fermentation of Trichoderma viride |
| JPH05239075A (ja) * | 1991-08-27 | 1993-09-17 | Eisai Co Ltd | 含リンイソプレノイド誘導体 |
| US5298655A (en) * | 1991-09-27 | 1994-03-29 | Merck & Co., Inc. | Farnesyl pyrophosphate analogs |
| DE69131199T2 (de) * | 1991-10-07 | 1999-08-26 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurweten | Verwendung von Polyisoprenyl pyrophosphate Analogen zur Hemmung des Proteinisoprenylations |
| DE69204007T2 (de) * | 1991-10-11 | 1996-03-21 | Squibb & Sons Inc | Verwendung von Farnesyl-Protein Transferaseinhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Blockierung von durch Ras-Oncogenen hervorgerufenen neoplastischen Transformationen von Zellen. |
| EP0541037A3 (en) * | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
| US5200554A (en) * | 1992-01-21 | 1993-04-06 | Nasman Jan Anders H | Bisphosphonic acid derivatives and their use |
| US5278153A (en) * | 1992-05-18 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| US5283256A (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5254544A (en) * | 1992-09-25 | 1993-10-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxyphosphinyl phosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| US5332728A (en) * | 1992-11-23 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating a fungal infection |
| US5362752A (en) * | 1993-05-17 | 1994-11-08 | Merck & Co., Inc. | Chemical compounds |
| US5712261A (en) * | 1993-10-04 | 1998-01-27 | Magnin; David R. | Method for preventing or treating hypertriglyceridemia |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US5574025A (en) * | 1994-10-26 | 1996-11-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
| JP2000504336A (ja) | 1996-02-02 | 2000-04-11 | ゼネカ・リミテッド | 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物 |
| US5843983A (en) | 1996-02-15 | 1998-12-01 | Sankyo Company, Limited | Diphenylethane compounds containing a saturated heterocyclic group, their preparation, and their therapeutic use |
| US20020086380A1 (en) * | 1996-03-29 | 2002-07-04 | Francis X. Cunningham Jr | Genes encoding epsilon lycopene cyclase and method for producing bicyclic carotene |
| KR20000029984A (ko) * | 1996-08-14 | 2000-05-25 | 사라 엔 람베쓰 | 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도 |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| DE69815509T2 (de) | 1997-02-13 | 2004-05-13 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US6531303B1 (en) * | 1998-07-06 | 2003-03-11 | Arkion Life Sciences Llc | Method of producing geranylgeraniol |
| DE69943009D1 (de) | 1998-07-06 | 2011-01-13 | Dcv Inc | Verfahren zur vitaminherstellung |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| DE10030375A1 (de) * | 2000-06-21 | 2002-01-03 | Bayer Ag | Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL |
| US20040249219A1 (en) * | 2000-07-05 | 2004-12-09 | Saucy Gabriel G. | Method of making teprenone |
| AU2002254567B2 (en) | 2001-04-11 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
| HUP0700151A2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-05-29 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7238671B2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
| AU2002348276A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US6831102B2 (en) * | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
| AU2003225305A1 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
| CN100471047C (zh) * | 2002-05-14 | 2009-03-18 | 西门子公司 | 用于产生发射信号的方法 |
| US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
| ES2344057T3 (es) * | 2002-10-23 | 2010-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina. |
| US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
| WO2004066929A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor |
| TW200504021A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| WO2004085448A2 (en) * | 2003-03-19 | 2004-10-07 | Genzyme Corporation | Unsaturated phosphinyl-phosphonate phosphate transport inhibitors |
| US7557143B2 (en) | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7317109B2 (en) * | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| PL1689757T3 (pl) * | 2003-11-12 | 2015-05-29 | Sino Med Int Alliance Inc | Heterocykliczne związki kwasu boronowego |
| US7576121B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7767828B2 (en) * | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| KR20060129082A (ko) | 2004-03-05 | 2006-12-14 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과연관된 질환 또는 질병의 치료 방법 |
| US7145040B2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
| US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
| TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| EP1778220A1 (en) * | 2004-07-12 | 2007-05-02 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| MX2007000973A (es) | 2004-07-27 | 2007-04-16 | Univ California | Celulas hospedadoras modificadas geneticamente y su uso para producir compuestos isoprenoides. |
| AR051446A1 (es) * | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
| US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7635699B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7589088B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7368458B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006076568A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006076598A2 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006078697A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006086464A2 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydroquinazolinones as 5ht modulators |
| EP1879881A2 (en) | 2005-04-14 | 2008-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i |
| US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7825139B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| AR053495A1 (es) * | 2005-05-26 | 2007-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas |
| US7317012B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
| US7632837B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US20060287342A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Mikkilineni Amarendra B | Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7452892B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7629342B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| TW200726765A (en) * | 2005-06-17 | 2007-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| MY141191A (en) * | 2005-07-26 | 2010-03-31 | Colgate Palmolive Co | Toothbrush |
| AU2006275694A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| EP1951220A2 (en) * | 2005-10-18 | 2008-08-06 | Aegerion Pharmaceuticals | Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides |
| AR056155A1 (es) | 2005-10-26 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica |
| WO2007053819A2 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| WO2007082264A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| US8288339B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-10-16 | Amgen Inc. | GLP-1 compounds |
| WO2007140191A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-12-06 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
| US20100022457A1 (en) * | 2006-05-26 | 2010-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| US20080044326A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-02-21 | Esencia Co., Ltd. | Sterilizer for baby products |
| WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| AU2007338625A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating obesity with a combination comprising a MTP inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor |
| PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
| CN101754972A (zh) * | 2007-05-18 | 2010-06-23 | 百时美施贵宝公司 | Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法 |
| US20090011994A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| JP2010534722A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法 |
| PL2187742T3 (pl) | 2007-08-23 | 2018-06-29 | Theracos Sub, Llc | Pochodne (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-benzylofenylo)-6-(hydroksymetylo) tetrahydro-2h-pirano-3,4,5-triolu do stosowania w leczeniu cukrzycy |
| PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| BRPI0916769A2 (pt) * | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
| EA201101231A1 (ru) | 2009-03-27 | 2012-06-29 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Способы предотвращения или снижения риска смертности |
| CA2780941C (en) | 2009-11-13 | 2018-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Immediate release tablet formulations |
| PT2498758T (pt) | 2009-11-13 | 2018-10-23 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulações de comprimido bicamada |
| MX2012005425A (es) | 2009-11-13 | 2012-06-14 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulaciones de metformina de masa reducida. |
| TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
| US8592396B2 (en) | 2010-04-14 | 2013-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Glucokinase activators and methods of using same |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| JP6042330B2 (ja) | 2010-07-09 | 2016-12-14 | ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド | レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時／遅延放出送達システム |
| WO2012018950A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for treatment of metabolic disorders |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法 |
| CA2891773C (en) | 2012-11-20 | 2021-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| MX2017013807A (es) | 2015-04-30 | 2018-03-15 | Harvard College | Anticuerpos anti-proteina de union al lipido de adipocito humana (ap2) y agente de union al antigeno para tratar trastornos metabolicos. |
| AU2019304032B2 (en) | 2018-07-19 | 2021-12-09 | Astrazeneca Ab | Methods of treating HFpEF employing dapagliflozin and compositions comprising the same |
| BR112021004839A2 (pt) | 2018-09-26 | 2021-06-08 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese |
-
1988
- 1988-01-11 US US07/141,744 patent/US4871721A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-13 NZ NZ227303A patent/NZ227303A/en unknown
-
1989
- 1989-01-04 ZA ZA8953A patent/ZA8953B/xx unknown
- 1989-01-09 AU AU28321/89A patent/AU615507B2/en not_active Ceased
- 1989-01-10 DK DK008889A patent/DK8889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-10 HU HU8977A patent/HU203894B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-10 EP EP89100309A patent/EP0324421A3/en not_active Ceased
- 1989-01-11 JP JP1005869A patent/JPH01213288A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK8889A (da) | 1989-07-12 |
| NZ227303A (en) | 1991-03-26 |
| EP0324421A2 (en) | 1989-07-19 |
| HUT48900A (en) | 1989-07-28 |
| AU2832189A (en) | 1989-07-13 |
| ZA8953B (en) | 1989-10-25 |
| EP0324421A3 (en) | 1990-08-22 |
| US4871721A (en) | 1989-10-03 |
| AU615507B2 (en) | 1991-10-03 |
| DK8889D0 (da) | 1989-01-10 |
| JPH01213288A (ja) | 1989-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203894B (en) | Process for producing phosphorous-containing squalene-synthetase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4924024A (en) | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method | |
| US5128331A (en) | Method for lowering plasma lipid levels or blood pressure | |
| Emmick et al. | Unsymmetrical secondary phosphine oxides. Synthetic, isotopic exchange, and stereochemical studies | |
| US5312814A (en) | α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors | |
| CA2067967A1 (en) | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method | |
| US5574024A (en) | Methylene phosphonoalkylphosphinates, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| EP0356866A2 (en) | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method | |
| Engle et al. | Phosphorus-31 NMR kinetic studies of the intra-and intermolecular alkylation chemistry of phosphoramide mustard and cognate N-phosphorylated derivatives of N, N-bis (2-chloroethyl) amine | |
| Montchamp et al. | Double arbuzov reaction of in situ generated bis (trimethylsiloxy) phosphine with dielectrophiles: methodology for the synthesis of cyclic phosphinic acids | |
| HU210560B (en) | Process for producing squalene-synthetaze inhibitors containing phosphorous and pharmaceutical compositions containing them | |
| Martin et al. | The determination of polar substituent constants for the dialkoxy-and diarylphosphono and trialkyl-and triarylphosphonium groups | |
| FI83421B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. | |
| US5025003A (en) | Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors | |
| Keglevich et al. | New chiral P-ligands: P-amino-and P-cycloalkoxy dibenzo [ce][1, 2] oxaphosphorines | |
| US5212164A (en) | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors | |
| Shevchenko et al. | Stereoselective Formation of the R, S Isomer of a Methylene-Bridged Diphosphine Derivative of p-tert-Butylcalix [4] arene and Subsequent Reactivity | |
| Mikoajczyk et al. | Stereochemistry of organophosphorus cyclic compounds. 6. Stereochemistry of the reaction between sulfenyl chlorides and trivalent phosphorus compounds | |
| US6326363B1 (en) | Methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| LAUGHLIN | The Thermal Reaction between Alkylating Agents and Phosphonate or Phosphate Esters | |
| Yuan et al. | STUDIES ON ORGANOPHOSPHORUS COMPOUNDS 62. REACTIONS OF METHYLENEBISPHOSPHONATEWITH α-NITROALKENES. A NOVEL SYNTHESIS OF ETHENYLIDENEBISPHOSPHONATES AND 2-ISOXAZOLINE-5, 5-DIYLBISPHOSPHONATES | |
| Bałczewski et al. | The difference in reactivity of (−)-mono and dimenthyl vs. diethyl alkylphosphonates in the α-lithiation reaction: Carbanionic synthesis of unknown (−)-dimenthyl 1-iodoalkylphosphonates and their first use in the radical iodine atom transfer addition (I-ATRA) and cyclisation (I-ATRC) reactions | |
| US5273969A (en) | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method | |
| Dimukhametov et al. | Reaction of sodium N-benzylideneglycinate with dialkyl chlorophosphites in the presence of water | |
| US5107011A (en) | Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors and method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |