HU202208B - Process for producing imino-dibenzyl of high purity - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás nagy (legalább 98 tömeg%os) tisztaságú imino-dibenzil előállítására nyers imino-dibenzilből.

Az imino-dibenzilt - vagy is a 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepint - elsősorban intermedierként alkalmazzák idegrendszeri megbetegedések gyógyítására, allergiaellenes kezelésre szolgáló gyógyszerek, valamint helyi érzéstelenítők és görcsoldók előállításakor.

Ismeretes, hogy az imino-dibenzilt a diamino-dibenzil savas (rendszerint foszforsavas) közegben, 300 °C körüli hőmérsékleten végzett melegítésével állítják elő (például: 2 764 580. sz. USA-beli szabadalmi leírás). A reakcióban kapott nyerstermék szárazanyag-tartalomra számolva 80-90 tömeg% imino-dibenzilt tartalmaz, kiindulási anyaggal és még sok más, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kimutatható melléktermékkel szennyezve. A nyerstermék ebben a formában további kémiai reakciókban nem használható fel, mert a szennyezések mellékreakciókat okoznak, amelyek a végtermék minőségét nagymértékben rontják, és gyógyszergyártás céljára alkalmatlanná teszik. A nyerstermék tisztítására az üzemi gyakorlatban az átkristályosítást alkalmazzák, amely jelentős anyagveszteségekkel jár, mert a nagy mennyiségű és sokféle szennyező anyag hatására egyrészt nő az imino-dibenzil oldékonysága az átkristályosításhoz használt oldószerben, másrészt az anyalúgban oldott imino-dibenzil csak olyan szennyezett formában nyerhető ki, amelyben már nem hasznosítható. A technika mai állása szerint átkristályosítással a nyerstermék imino-dibenzil-tartalmának csupán körülbelül 70%-a nyerhető ki tiszta imino-dibenzilként. Az átkristályosításkor képződött anyalúgok még jelentős mennyiségű imino-dibenzilt tartalmaznak, de olyan sok szennyezés kíséretében, hogy azokból tiszta imino-dibenzil nem különíthető el.

A tisztítás másik lehetséges módja, a vákuumdesztilláció ipari méretekben megvalósítva szintén veszteséges és költséges. Az imino-dibenzil forráspontja még 133 Pa nyomáson is 180 °C, a desztilláció tehát jelentős hőenergia-befektetést igényel. Még tiszta imino-dibenzil desztillálásakor is körülbelül 10 tömeg% hátrány keletkezik; a szennyezések hatására a kátrányképződés a 40 tömeg%-ot is elérheti.

A fenti nehézségek kiküszöbölésére a 211 556 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint az imino-dibenzilt kémiai úton különítik el a szennyezésektől. Az imino-dibenzilt foszgénnel reagáltatják. Az előállított imino-dibenzil-5-karbonil-kloridot tisztán kinyerik és lúggal hidrolizálják. A karbamidsavnátriumsóból savanyításra keletkező karbamidsav szén-dioxid-vesztéssel azonnal bomlik, és visszaalakul imino-dibenzillé. A szabadalmi leírásban található példa szerint 95 m%-os tisztaságú imino-dibenzilből közel 100%-os tisztaságú imino-dibenzilt állítanak elő, 84%os termeléssel.

Az eljárás hátránya egyrészt az, hogy veszélyes, korrozív és az egészségre káros anyagot (foszgént) kell használni, másrészt az, hogy a tisztítás háromlépéses kémiai szintézist igényel, és csak 95 m%-os tisztaságú imino-dibenzilből kiindulva nyerhető teljesen tiszta végtermék.

A 2 108 455 sz, NSZK-beli szabadalom szerint a kiindulási diamino-dibenzilt csak 80%-osan konvertálják és sósavas kezelést alkalmaznak a diamino-dibenzil visszanyerésére. Ennek a módszernek az a hátránya, hogy ilyen módon az imino-dibenzilt szennyező melléktermékek (akridin, szubsztituált akridinek) nem távolíthatók el, szennyezik a végterméket és rontják az átkristályosításnál a kitermelést.

Célunk az volt, hogy az imino-dibenzil tisztítását egyszerű és hatásos módon oldjuk meg. Munkánk során megállapítottuk, hogy az imino-dibenzil kétlépéses művelettel igen egyszerűen tisztítható. Az első lépésben a szennyezések jelentős részét savas kezeléssel szelektíven eltávolítjuk a nyers imino-dibenzilből, és a második lépésben az így kapott előtisztított imino-dibenzilből kristályosítással tiszta végterméket és olyan, imino-dibenzil-tartalmú anyalúgot nyerünk, amely a következő kristályosítási műveletben újra felhasználható.

A kristályosításkor képződő anyalúgok többszöri felhasználásával elérhető, hogy a szennyezett nyerstermék imino-dibenzil-tartalmának több mint 90%-át tiszta, a gyógyszergyári előírásoknak megfelelő minőségű imino-dibenzil formájában nyerjük ki.

A találmány szerinti eljárás első lépésében a nyers (rendszerint 80-90 m% imino-dibenzilt tartalmazó) imino-dibenzilt vízzel nem elegyedő szerves oldószerben oldjuk, és az oldathoz vizes savoldatot adunk. A savas vizes kezelés hatására a szennyezések egy része átoldódik a vizes fázisba, más része viszont szilárd formában kiválik, és szűréssel elkülöníthető.

Vízzel nem elegyedő szerves oldószerekként például étert, etil-acetátot, kloroformot vagy aromás szénhidrogéneket használhatunk. A „vízzel nem elegyedő szerves oldószer”-en azokat az oldószereket (például a médiáit) is értjük, amelyek tiszta állapotban elegyednek vízzel, de imino-dibenzilt tartalmazva már elválnak a víztől. Példaként közöljük, hogy a legalább 20 m/v %-os metilálos imino-dibenzil oldat vízzel nem elegyedik.

A vízzel nem elegyedő szerves oldószert legalább az imino-dibenzil oldatban tartásához szükséges mennyiségben kell felhasználnunk. Az oldószer mennyiségének felső határa nem döntő jelentőségű tényező, és azt lényegében csak gazdaságossági megfontolások szabják meg.

Vizes savoldatként ásványi és szerves savak vizes oldatait egyaránt használhatjuk. Gazdaságossági okokból célszerűen vizes sósav- vagy kénsavoldatokat alkalmazunk. A vizes savoldat koncentrációja viszonylag széles határok között változhat; így például 1-40 m% (a gyakorlatban rendszerint 5-10 m%) savat tartalmazó vizes savoldatokat használunk.

A savas kezelés után elkülönített vizes fázist az át nem alakult diamino-dibenzil mellett még számos, vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kimutatható szennyezőanyagot tartalmaz, imino-dibenzilt azonban nem. Az imino-dibenzil kizárólag a szerves fázisban jelenik meg. Ez a jelenség nem volt előre látható, sőt az imino-dibenzil bázikus természetéből következően arra számíthattunk, hogy az imino-dibenzil is a savas vizes fázisban fog megjelenni, azaz a szennyezőanyagok nem különíthetők el szelektíven az imino-dibenziltől. Gyakorlati tapasztalataink ezzel ellentétesek. Ezek szerint ugyanis a találmányunk tárgyát képező eljárás alkalmazásakor - amikor is olyan termékelegyeket dolgozunk fel, amelyek legfeljebb csak nyomokban (vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel kimutatható mennyiségben) tartalmaznak diamino-dibenzilt - úgy válik ki az elegyből a szennyező anyagok (főleg akri-23

HU 202 208 Β dinszármazékok) nagy része, hogy a csapadék imino-dibenzilt legfeljebb csak nyomokban tartalmaz, tehát elhanyagolható a veszteség. Ez a felismerés azért meglepő, mert a termék és a szennyező anyagok bázikussági és oldékonysági álékei alig térnek el egymástól.

Az így előtisztított fázisból már jó hatásfokkal lehet az imino-dibenzilt kikristályosítani.

A savas kezelés után elkülönített szerves fázist amely az imino-dibenzilt tartalmazza - vízzel mossuk, majd az oldószert lepároljuk. Ekkor előtisztított (9095 m%-os tisztaságú), 95-105 *C olvadáspontú imino-dibenzilt kapunk, amelynek mennyisége gyakorlatilag megegyezik a kiindulási szennyezett imino-dibenzil imino-dibenzil-tartalmával.

Ezután az előtisztított imino-dibenzilt átkristályosítással tovább tisztítjuk. Ennek során az ismert módon járunk el, és bármilyen oldószert alkalmazhatunk, amely az imino-dibenzilt melegen jól, szobahőmérsékleten azonban rosszul oldja. Oldószerként például n-butanolt vagy toluolt használhatunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd mossuk. A mosófolyadékot a szűrlettől elkülönítve tároljuk. Az így kapott tisztított termék gázkromatográfiás meghatározás szerint 99-100 tömeg% imino-dibenzilt tartalmaz. A tennék olvadáspontja 105-107 *C, minősége megfelel a gyógyszergyári előírásoknak. Az átkristályosítással elkülönített tiszta imino-dibenzil mennyisége a nyersanyag imino-dibenzil-tartalmának körülbelül 75 tömeg%-át teszi ki.

Az átkristályosításkor kapott anyalúgot (azaz a szűrletet) további átkristályosítási műveletekben ismét felhasználjuk. Ekkor úgy járunk el, hogy az anyalúg térfogatát szükség esetén további oldószerrel vagy a mosófolyadékkal az eredeti térfogatra egészítjük ki, és a folyadékban az első átkristályosításkor használttal azonos mennyiségű előtisztított imino-dibenzilt oldunk fel. Ezután megismételjük az átkristályosítási műveletet.

Kísérleti tapasztalataink szerint az átkristályosítás anyalúgja legalább tízszer ismételten felhasználható további átkristályosítási műveletekben anélkül, hogy az abból kiváló tiszta imino-dibenzil olvadáspontja csökkenne és tisztasági foka romlana. Ugyanakkor nő az elkülönített tiszta imino-dibenzil mennyisége; 3-10 átkristályosítási lépés után a nyers imino-dibenzil hatóanyagtartaimának 82-86%-át különíthetjük el tiszta imino-dibenzil formájában. Ez nem volt előre látható, a technika állása szerint arra számíthattunk ugyanis, hogy az átkristályosítás anyalúgjában feldúsulnak a szennyezőanyagok, és ez a kiváló imino-dibenzil mennyiségének csökkenéséhez és minőségének romlásához vezet

Az átkristályosítási műveletsor végén (rendszerint 10 átkristályosítási lépés után) az átkristályosítás anyalúgját és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. Ekkor erősen szennyezett (45-70 m%-os tisztaságú) imino-dibenzilt különítünk el. A találmány szerint ezt az erősen szennyezett más módszerekkel nem tisztítható imino-dibenzilt is feldolgozzuk úgy, hogy az előtisztításra kerülő nyersanyaghoz keverjük, célszerűen olyan mennyiségben, hogy az előtisztítandó nyersanyag imino-dibenzil-tartalma a bekeverés hatására csak körülbelül 2-5 m%-kal csökkenjen. Ezután ismét elvégezzük a találmány szerinti kétlépéses tisztítást.

Az anyalúgok fentiek szerinti feldolgozásával a kiindulási nyersanyag imino-dibenzil-tartalmának 9095%-át különíthetjük el a gyógyszergyári követelményeknek megfelelő minőségű, tiszta imino-dibenzil formájában.

A találmány szerinti eljárás további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal ismertetjük.

1. példa

210 g szárazanyag-tartalmú nyers imino-dibenzilt, amely gázkromatográfiás elemzés szerint 180 g imino-dibenzilt tartalmazott, feloldottunk 1200 ml benzolban. Az oldathoz keverés közben 300 ml 10 m%-os vizes kénsavoldatot adtunk. A kivált csapadékot kiszűrtük. A fázisokat elválasztottuk egymástól, a szerves fázist 500 ml vízzel mostuk, majd az oldószert elpárologtattunk, így 200 g előtisztított imino-dibenzilt kaptunk. Az előtisztított termék - gázkromatográfiás elemzés szerint - 90 m%-os tisztaságú volt, tehát a nyersanyag hatóanyag-tartalmával megegyező mennyiségű (180 g) imino-dibenzilt tartalmazott.

g, a fentiek szerint előtisztított imino-dibenzilt 50-60 *C-on feloldottunk 40 ml n-butanolban. Az oldatot 0,2 g aktív szénnel derítettük melegen, majd szűrtük, a szűrletet 20-25 *C-on kevertettük. A kivált kristályokat kiszűrtük és 40 ml hideg n-butanollal mostuk. A mosófolyadékot az anyalúgtól elkülönítve összegyűjtöttük.

Az anyalúg térfogatát a mosólével 40 ml-re egészítettük ki, az anyalúgban 20 g előtisztított imino-dibenzilt oldottunk fel, és megismételtük a fenti átkristályosítási műveletet, összesen tíz átkristályosítást végeztünk el. Az anyagforgalmat az I. táblázatban mutatjuk be.

Miként az I. táblázat adataiból megállapítható, az átkristályosítások során 151,5 g tiszta imino-dibenzilt különítettünk el, ez a mennyiség a kiindulási nyersanyag imino-dibenzil-tartalmának (180 g) 84%-a.

Ezután az átkristályosítások anyalúgjait és a mosóleveket bepároltuk. Az így kapott, erősen szennyezett imino-dibenzil-frakciókat (tisztasági fok: 40 m%, illetve 75 m%) 215 g szárazanyag-tartalmú nyers imino-dibenzilhez adtuk. így 255 g szárazanyagot tartalmazó nyersterméket kaptunk, amely 208 g imino-dibenzilt tartalmazott; imino-dibenzil-tartalom tehát az eredeti 84 m%-ról 82 m%-ra csökkent

Ezt a nyersanyagot az 1. példában leírt módon előtisztítottuk, majd az előtisztított terméket átkristályosítottuk. Tíz átkristályosítási művelet végén összesen 180,5 g tiszta imino-dibenzilt kaptunk.

A két tisztítási műveletsorral 360 g imino-dibenzilt tartalmazó nyerstermékből összesen 332,0 g tiszta imino-dibenzilt különítettünk el; a tiszta imino-dibenzilt tehát 92,2%-os kitermeléssel kaptuk.

2. példa

400 g centrifuganedves nyers imino-dibenzilt (imino-dibenzil-tartalma 284 g) feloldottunk 1200 ml 95 m%-osnál nagyobb tisztaságú metilálban. 10 perces Ulepítés után az alsó vizes fázist elválasztottuk, majd a szerves fázist 100 ml 1 m%-os vizes kénsavoldattal összeráztuk. A savas-vizes fázist elválasztottuk, a szerves fázishoz 2 g derítőszenet adtunk, 5 percig kevertük, majd a derítőszenet vákuumszűrőn kiszűrtük. Ezután a szűrletből a 63-65 *C-os belső hőmérséklet eléréséig kidesztilláltuk a metilál 65-70%-át.

HU 202208 Β

J. táblázat

Előtisztított imino-dibenzil átkristályosítása

A kísér- Bemért anyag, g Termék, g Hozam, %* A termék imino- A mérési hi-

let sor- száma	Kísérle- tenként	Össze- sen	Kísérle- tenként	Össze- sen	Kísérle- tenként	össze- sen	Op.’C	-dibenzil-tartalma, m%**	bával korrigált értékek, m%
1.	20	20	13,6	13,6	75,5	75,5	105-107	100,9	99,4-100
2.	20	40	15,0	28,6	83,3	79,4	105-107	99,6	98,1-100
3.	20	60	14,6	43,2	81,1	80,0	105-107	100,9	99,4-100
4.	20	80	14,7	57,9	81,6	80,4	105-106	99(2	97,7-100
5.	20	100	15,6	73,5	86,7	81,7	105-107	99,8	98,3-100
6.	20	120	15,6	89,1	86,7	82,4	105-106	100,3	98,8-100
7.	20	140	15,8	104,9	87,8	83,2	105-106	99,5	98,0-100
8.	20	160	15,2	120,1	84,4	83,3	105-106	100,8	99,3-100
9.	20	180	15,9	136,0	88,3	84,0	105-107	99,9	98,4-100
10.	20	200	15,5	151,5	86,1	84,2	105-106	100,6	99,1-100
Anyalúg	6,0							40
Mosóié	33,7							75

* Akiindulási anyag imino-dibenzil-tartalmára vontakoztatva ** Gázkromatográfiás módszerrel mért adatok ± 1,5%-os hibahatárral

A bepárolt metilálos oldathoz 300 ml toluolt adtunk, és a desztillálást a 103-106 ’C-os belső hőmérséklet eléréséig folytatjuk. Ezután az oldatot 15-20 ’C-ra hűtöttük keverés közben. A kivált kristályos imino-diben- 30 zilt kiszűrtük, és 150 ml metanollal, majd 300 ml vízzel mostuk. Az anyalúgot és a mosófolyadékot elkülönítve gyűjtöttük

A toluolos anyalúg térfogatát friss toluollal kiegészítettük 300 ml-re, és az így kapott oldatot használtuk fel 35 a következő kristályosításhoz. Összesen három kristályosítást végeztünk.

A három kristályosítás során kapott metanolos mosófolyadékokat egyesítettük, majd 80-82 ’C belső hőmérséldet eléréséig bepároltuk. A koncentrátumhoz hozzá- 40 adtuk a harmadik kristályosításkor kapott toluolos anyalúgot, és a desztillációt 125-130 ’C belső hőmérséklet eléréséig folytatjuk. A desztillációs maradékot keverés közben 15-20 ’C-ra hűtöttük, majd a kikristályosodott imino-dibenzil (Π. generáció) kiszűrtük. 45

Az anyagforgalmat a Π. táblázatban mutatjuk be.

A Π. táblázatban a „bemért anyag” megjelölésen bemért imino-dibenzilt értünk. A hozamadatok a kiindulási anyag imino-dibenzil-tartalmára vonatkoztatott %os értékek.

Miként a II. táblázat adataiból megállapítható, a kiindulási anyag 83,9%-át nyertük ki gyógyszergyári felhasználásra alkalmas minőségű, úszta imino-dibenzilként. Ezen kívül 101 g 70,0 m%-os tisztaságú imino-dibenzilt kaptunk, amit az 1. példában leírtak szerint a kiindulási nyersanyaggal együtt tisztíthattunk. A tiszta termék és a II. generációként kapott, szennyezett anyag összesen 785,0 g imino-dibenzilt tartalmazott, tehát a kiindulási nyersanyag imino-dibenzil-tartalmának 92,1 %-át különítettük el.

A találmányunk szerinti kétlépéses tisztítással tehát a nyerstermék imino-dibenzil-tartalmának legalább a 92%-a kinyerhető nagy tisztaságban, az exportkövetelményeknek megfelelő minőségben, és minőségi ingadozás nincs az egyes sarzsok között. A melléktermékek nagy részének szelektív elválasztása után ugyanis olyan

II. táblázat

Nyers imino-dibenzil lisztítása

A kísérlet Bemért anyag, g Tennék, g Hozam, %* A tennék imino- A mérési hi-

sorszáma	Kísérle- tenként	Össze- sen	Kísérle- tenként	Össze- sen	Kísérle- tenként	Össze- sen	Op. °C	dibenzil-tartalma, m%**	bával korrigált értékek, m%
1.	284	284	218	218	76,8	76,8	105-107	99,8	98,3-100
2.	284	568	245	463	86,3	81,5	104,5-107	100,2	99,7-100
3.	284	852	252	715	88,7	83,9	105-107	100,1	98,6-100

ll. generáció 101 70,0 68,5-71,5 ^* * Gázkromatográfiás módszerrel mért adatok ± 1,5%-os hibahatárral

HU 202208 Β anyalúg keletkezik az átkristályosítás során, amely felhasználható a további kristályosítási műveletek során a tennék minőségének romlása nélkül.

Az eddigi ipari gyakorlat szerint ugyanakkor az átkristályosítás után az anyalúgban maradt termék - a szennyezőanyagok feldúsulása miatt - nem nyerhető ki megfelelő tisztaságban és így az átkristályosítás hozama kicsi: (65-70%), mert az anyaglúgban oldott imino-dibenzil nem nyerhető ki. További hátránya az eddig ismert eljárásnak, hogy a tennék minősége ingadozó.

3. példa

Mindenben az 1. példa szerint jártunk el; azt kivéve, hogy kénsav helyett sósavat alkalmaztunk. Az 1. példánál megadott mennyiségű és minőségű terméket kaptuk, és ez bizonyítja, hogy az alkalmazott sav anionja befolyásolja az eredményt.

Eljárásunknál - amelynek lényege a savas előkezelésben rejlik - nem kritikus jellemző

- az oldószer mennyisége és minősége (legalább annyit kell belőle alkalmazni, amely az oldatban tartáshoz elegendő, a felső limitnek csak gazdasági megfontolások szabnak határt);

- a savoldat koncentrációja és a sav minősége (csak az a lényeg, hogy a sav oldódjék vízben és ne legyen túl híg, mert akkor a kezelés elhúzódik);

- a vizes savoldat mennyisége (csak az a lényeg, hogy diszkréten elkülönülő, jól elválasztható fázisok keletkezzenek).

Claims (5)

1. Eljárás nagy tisztaságú imino-dibenzil előállítására diamino-dibenzil savas közegben való melegítésekor keletkezett nyers imino-dibenzilből átkristályositással, azzal jellemezve, hogy a nyers imino-dibenzil vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel készített oldatát ásványi sav legalább 1 m%-os vizes oldatával kezeljük, a szerves fázisban maradt imino-dibenzilt - adott esetben elkülönítés után - önmagában ismert módon oldószeres - célszerűen butanolos, toluolos és/vagy metilálos átkristályositással tisztítjuk, az átkristályosításhoz, és kívánt esetben az utolsó átkristályosítási műveletben kapott anyalúgból és az átkristályosításkor képződő mosófolyadékokból szennyezett formában elkülönítjük az imino-dibenzilt, amit anyers imino-dibenzilhez keverve a fenti módon tisztítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízzel nem elegyedő szerves oldószerként médiáit vagy toluolt használunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes savoldatként vizes kénsavoldatot használunk.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes savoldatként vizes sósavoldatot használunk.

5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átkristályosításkor kapott anyalúgot még legalább kétszer ismételten felhasználjuk.