HU202117B - Process for stabilizing growth stimulating hormone and for producing stabilized hormone composition - Google Patents

Process for stabilizing growth stimulating hormone and for producing stabilized hormone composition Download PDF

Info

Publication number
HU202117B
HU202117B HU874332A HU433287A HU202117B HU 202117 B HU202117 B HU 202117B HU 874332 A HU874332 A HU 874332A HU 433287 A HU433287 A HU 433287A HU 202117 B HU202117 B HU 202117B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
choline
hormone
salts
acid
growth
Prior art date
Application number
HU874332A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44706A (en
Inventor
Bruce D Burleigh
Edwig J Hamilton
Original Assignee
Int Minerals & Chem Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8198005&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU202117(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Int Minerals & Chem Corp filed Critical Int Minerals & Chem Corp
Publication of HUT44706A publication Critical patent/HUT44706A/hu
Publication of HU202117B publication Critical patent/HU202117B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Liquid Deposition Of Substances Of Which Semiconductor Devices Are Composed (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Chemical Vapour Deposition (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás stabilizált növekedési hormon előállítására, továbbá eljárás állatok növekedésének serkentésére alkalmas stabilizált növekedési hormon készítmények előállítására. A stabilizátorok csökkentik az oldhatatlan csapadékok képződésének lehetőségét, és védik az oldott növekedési hormon bioaktivitását a vizes közegben. A növekedési hormon bevitelének egyik fő problémája, hogy a natívglobuláris struktúra denaturálódása miatt aggregálódik a hormon, és a csapadék képződéssel csökken a növekedési hormon rendelkezésre álló aktív mennyisége. A csapadékképződés következtében elzáródhatnak a beültetett adagolókészülékek csövei, membránjai vagy különféle pumpái is. A rendszer hibái csaknem mindig ilyen csapadékképződésre vezethetők vissza. A csapadékképződés mellett, a növekedési hormon bevitelének másik problémája az oldott állapotban levő hormon bioaktivitásának megtartása. A növekedési hormonkészítmény stabilizátorának tehát csökkentenie kell az oldhatatlan csapadék képződését, és meg kell őriznie az oldott hormon bioaktivitását.
A szakterületen különféle stabilizátorok ismeretesek, melyek védik a proteinek szerkezetét a lebomlástól. Gekko és munkatársai [Biochemistry, 20,4666-76 (1981)] például glicerint használnak a különféle proteinek aktivitásának stabilizálására. A cikkükben példaként kimotripszinögén A (borjú hasnyálmirigyből), ribonukleáz A (borjú hasnyálmirigyből), β-laktoglobulin (tejből), borjúszérumalbumin, inzulin (borjú hasnyálmirigyből), tojásfehérje lizozim és α-kimotripszin fehérje szerepel.
A 4 179 337 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy eljárást, melyben a polipeptidet, például egy enzimet vagy az inzulint 500-20000 Dalton molekulatömegű polietilén-glikollal vagy polipropilén-glikollal párosítva védik. A polipropilén-glikolról és a polietilén-glikolról megállapítják, hogy megvédik a polipeptidet az aktivitásának csökkenésétől, és a készítmény beinjektálható anélkül, hogy bármiféle immunreakciót váltana ki.
A4439181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás leír egy eljárást, mely megakadályozza, hogy a protein (pl. inzulin) kiváljon a hatóanyagot szolgáltató rendszerben, melynek megfelelő működése az infuzátum fluiditásától függ. Az eljárás abból áll, hogy a protein oldatot egy poliollal keverik össze, mielőtt bevinnék a hatóanyagot szolgáltató rendszerbe. A leírás szerint a poliol lehet glicerin vagy 4-18 szénatomszámú biokompatibilis poliol. Ilyen poliol például az eritritol, arabinóz, xilóz, ribóz, adonitol, arabitol, ramnóz, inozítol, fruktóz, galaktóz, glükóz, mannóz, szorbóz, maltóz, szaccharóz, melezitóz és raffinóz. A szilárd poliolokat feloldják a standard vizes inzulinoldatban vagy először vizes oldatukat készítik el, és ezt adják az inzulinoldathoz. A proteinnel egyensúlyban levő poliol végső koncentrációja 10-90 százalék (tömeg/térfogat). A szabadalom további proteinekként említi a növekedési hormont, glikagont és hasonlókat, melyeknél ugyanolyan kicsapódási problémák lépnek fel.
Az eddigi szakirodalom számos különféle stabilizátorral foglalkozik, de sajnos az a tény, hogy egy adott stabilizátor egy adott proteinnel kapcsolatban hatásos, nem jelenti szükségszerűen azt is, hogy az adott stabilizátor a növekedést serkentő hormont is stabilizálja. Fellép ezért az igény egy olyan, a növekedést serkentő hormont stabilizáló eljárásra, mely csökkenti a csapadékképződést és megvédi az oldott hormon bioaktivitását.
A találmány stabilizált állati növekedésserkentő hormonnal és ipari méretű előállításával foglalkozik. Az eljárás csökkenti a csapadékképződést és megvédi az oldott növekedésserkentő hormon bioaktivitását vizes közegben. A stabilizált növekedési hormont úgy állítjuk elő, hogy a hormont összekeverjük egy vagy több stabilizátorral, mely lehet:
a) egy poliol: nem redukáló cukor, cukoralkohol, cukorsav, pentaeritritol, laktóz, vízoldékony dextróz és Ficoll [(Pharmacia Co., Inc., Piscataway, NJ.USA); nemionos szintetikus szacharóz polimer];
b) aminosav: glicin, szarkozin, lizin vagy sói, szerin, arginin vagy sói, bétáin, Ν,Ν-dimetü-glicin, aszparaginsav vagy sói, glutaminsav vagy sói;
c) fiziológiás kémhatással elektromos töltéssel rendelkező oldalláncot hordozó aminosav polimerje; és
d) kolinszármazék: kolin-klorid, kolin-dihidrogén-citrát, kolin-hidrogén-tartarát, kolin-hidrogén-karbonát, trikolin-citrát, kolin-aszkorbát, kolinborát, kolin-glükonát, kolin-foszfát, di(kolin)szulfát, és dikolin-mukát.
Az 1. ábra grafikusanmutatja az állati szervezetbe való bejuttatást követő adott időben vett vérminta szérumában a sertés növekedési hormon átlagos koncentrációját ng/ml értékekben kifejezve.
A találmány szerinti stabilizátorok nemcsak az oldhatatlan csapadékképződést csökkentik, de védik az oldott növekedési hormon bioaktivitását is. A találmány eljárása szerint a növekedésserkentő hormont az állatba való bejuttatás előtt valamüyen stabilizátor hatásos mennyiségével keverjük össze. A találmány egyik megvalósítási formája, hogy a stabilizált növekedési hormont beinjektáljuk az állatba. Ebben az esetben a stabüizált növekedési hormon vizes oldat formájában van, ami az oldott növekedési hormont és az oldott stabilizátort tartalmazza. Egy másik megvalósítási módnál a stabüizált növekedési hormont egy beültetett eszköz segítségével juttatjuk a szervezetbe. E szerint az eljárás szerint a stabilizált növekedési hormon lehet folyékony vagy szilárd állapotban. Amennyiben egy beültetett eszköz segítségével visszük be a hormont, előnyösen a szilárd növekedési hormon és a szilárd stabilizátor száraz keverékét alkalmazzuk, ami a vizes közegbe kerülve, nedvesedik és elkezd beoldódni.
A stabilizátorok különösen alkalmasak az állati növekedésserkentő hormonok tartósítására. Ilyen hormonok például a borjú, a ló, a madarak, a juh, a sertés, de az ember növekedésserkentő hormonja is. Előnyös a borjú és a sertés növekedésserkentő hormon. Noha a készítményben a növekedési hormon koncentrációja változhat a kívánt dózistól és a növekdési hormon jellegétől függően, általában a készítmény 1-97,5 tömegszázalékában van jelen. Szájon át történő adagolásnál a készítmény előnyösen 5-50 százalékban tartalmaz növekedésserkentő
-2HU 202117Β hormont. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a szilárd állapotú készítmények magas tömegszázalékban tartalmazhatják a növekedési hormont, minthogy nincs szükség a vízre vagy vizes oldóközegre, mint az injektálható készítmények esetében.
A találmányban alkalmazott növekedési hormonokhoz úgy juthatunk hozzá, hogy a különféle állatok agyalapi mirigyét extraháljuk és a kivonatot betöményítjük. Ugyancsak használhatók azok a növekedési hormonok, amit DNS rekombináns technikával állítottak elő. A találmányban felhasznált hormonok aminosavsorrendje ismert. így például a humán növekedésserkentő hormon aminosavsorrendjét C.HJLÍ ismerteti a Kirk-Othmer szerkesztette „Encyclopedia of Chemical technology”-ban (3. kiadás, 12. kötet, 549-552. oldal). A borjú növekedési hormon aminosavsorrendjét R.P. Woychik írja le [Nucleic Acid. Rés., 10,7197( 1982)]. Az aminosavsorrendet a juh növekedési hormonjánál
C.H.LÍ és munkatársai [Arch.Biochem. Biophys., 156 493-508 (1973)], a sertés növekedési hormonjánál P.H. Seeburg és munkatársa [DAM., 2, 37 45 (1983)] ismertetik.
A fentieken kívül felhasználhatjuk azokat a növekedési hormonokat is, melyek maximum 12 aminosawal rövidebbek a fehérje amino-végétől számítva.
A találmányban alkalmazott stabilizátorok általában két jellemző tulajdonsággal rendelkeznek. Először, általában erősen polárisak, másodszor, jól kell oldódjanak vizes közegben. Az egyik kivitelezési mód szerint a stabilizátort előny8s olyan mennyiségben alkalmazni, hogy ha a készítmény vizes közegben vagy oldatban van, az oldat telítve legyen a stabilizátorral. Nyilvánvaló, hogy az egyes stabilizá toroknak különböző oldékonyságuk van, így a készítményekben különböző mennyiségben lehetnek jelen. Ha a növekedésserkentő készítmény vizes közegben diszpergált vagy oldott állapotban van, a stabilizátort 5 tömegszázaléktól a telítési koncentrációig tartalmazhatja. Szilárd készítménynél a stabilizátor nagyobb tömegszázalékban is szerepelhet, minthogy nincs jelen a főtömeget kitevő víz vagy vizes oldószer. Az alább felsorolt egyes stabilizátorok százalékos mennyisége a stabilizátort és a növekedésserkentő hormont tartalmazó készítmény vizes közegű és szilárd állapotú kivitelezési formájára egyarán t vonatkozik.
A találmányban alkalmazott stabilizátorok lehetnek poliolok, nevezetesen nem-redukáló cukrok, cukoralkoholok, cukorsavak, laktóz, pentaeritrol, vízoldékony dextránok és Ficoll. Nem-rdukáló cukorra példaként a szaccharózt; cukoralkoholokra a mannitolt, xilitolt, eritritolt, treitolt, szorbitolt és a glicerint: cukorsavakra az L-glükonsavat és fémsóit említhetjük. Előnyös poliol a xilitol. Szemben azzal, amit az előző közlemények és különösen a 4 439181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás elolvasása után hihetnénk, nem alkalmas valamennyi poliol a növekedésserkentő hormonok stabilizálására. Amíg sok polimer csökkentheti ugyan a csapadékképződést, vannak olyanok, amelyek az oldott növekedési hormon bioaktivitását nem védik. Ilyen poliolok például a redukáló cukrok, mint amilyen a fruktóz, mannóz és a maltóz. A laktóz, ami redukáló cukor, úgy látszik kivételt képei. Nyilvánvaló, hogy a találmányban alkalmazható poliolok vízoldékonysága különböző. A poliol 2,5-99 súlyszázalékban lehet jelen, mint stabilizáló mennyiség, a készítményben a vizes közegbe való bejuttatás előtt. A poliol stabilizátort előnyösen 15-60 tömegszázalékban tartalmazza a készítmény.
A találmány szerinti másik alkalmas atabílizátorok bizonyos aminosavak. Felhasználható aminosav például a glicin, szakorzin, lizin vagy sói, szerin, arginin vagy sói, bétáin, Ν,Ν-dimetil-glicio, aszparagínsav vagy sói, glutaminsav vagy sói. Az aminosavak keverékét is alkalmazhatjuk. Előnyös aminosav a szarkozin. Az aminosavak stabilizátorként 2,5-99 tömegszázalékban lehetnek a készítményben a vizes közegbe való bejuttatás előtt. Az aminosav stabilizátort előnyösen 15-60 tömegszázalékban tartalmazza a készítmény.
Úgy találtuk, hogy az aminosavak bizonyos polimerjei alkalmas növekedési hormon stabilizálok. Ezek a poliaminsavak vagy sóik jellemzően olyan oldalcsoportokat hordoznak, melyek fiziológiás kémhatásnál elektromosan töltöttek. A töltés lehet pozitív vagy negatív is. Ilyen poliaminosavak például a polilizin, poliaszparaginsav, poliglutaminsav, poliarginin, polihisztidin, poliomitin és ezek sói. Előnyös poliaminosavsó a poli-DL-lizin-hidrobromid. A poliaminosavak 2,5-99 tömegszázalékban lehetnek jelen, mint stabilizátorok a készítményben; előnyösen mennyiségük a 15-60 tömegszázalék.
Az alkalmas stabilizátorok egy másik csoportját képezik a kolinszármazékok. Példaként említhetjük a kolin-kloridot, kolin-dihidrogén-citrátot, kolinhidrogén-tartarátot, kolin-aszkorbátot, kolin-borátot, kolin-glükonátot, kolin-foszfátot, di(kolin)szulfátot és a dikolin-mukátot. Előnyös kolinszármazék a kolin-klorid. A kolinszármazékok stabilizátorként 2,5-99 tömegszázalékban vannak jelen a készítményben a vizes közegbe való bejuttatás előtt; előnyös mennyiségük 15-60 tömegszázaiék.
A stabilizátorból és a növekedési hormonból álló stabilizált készítményt egyszerűen előállíthatjuk úgy, hogy a komponenseket mechanikusan összekeverjük. Ha a stabilizált növekedésserkentő-készítményt injektálható formában akarjuk elkészíteni, a stabilizátort először egy vizes oldatban diszpergáljuk és kevertetjük vagy rázatjuk, hogy a gyorsabb oldódást elősegítsük. Miután a stabilizátor feloldódott, hozzáadjuk az oldathoz a hormont. A vizes oldatból vagy a vízből csak annyi mennyiséget használunk, mai ahhoz kell, hogy a stabilizátor és a növekedési hormon feloldódjon és, hogy egy injektálható készítményhez jussunk. Ehhez 40-90 tömegszázaléknyi oldószer szükséges. Noha előnyös a fenti eljárást alkalmazni, a komponensek adagolásának sorrendjét megváltoztathatjuk, és ez a találmány oltalmi körét nem korlátozza. Egy másik kivitelezési módnál a stabilizátort és a növekedési hormont nedvesen vagy szárazon összekeverjük, szilárd készítményt nyerve, ami különösen alkalmas beültetésre. Miután a növekedési hormont és a stabilizátort összekevertük, további adalékanyagokat, például puffereket, sókat, hatásnövelő anyagokat stb. is adhatunk a készítményhez.
-3HU 202117Β
Az állatoknak beadandó növekedési hormon-készítmények pH értékének az élő szervezet számára elfogadhatónak kell lennie, és nem okozhatja a növekedésserketnő hormon destabilizációját. A stabilizált növekedési hormonkészítmény kémhatása általában pH-4 és 10 értékek között van. A készítmény kívánt pH értékét kellő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható bázisok vagy savak hozzáadásával állítjuk be. A szakemberek előtt ismertek az erre alkalmas savak és bázisok.
A találmány további tárgya eljárás növekedés serkentésére alkalmas készítmény előállítására oly módon, hogy a növekedési hormont egy alábbi stabilizátorral keverjük:
a) poliol, mely lehet nem-redukáló cukor, cukoralkohol, cukorsav, laktóz, pentaertritol, Ficoll és vízoldékony dextrán;
b) bizonyos aminsoavak, mint amilyen a glicin, szarkozin, lizin vagy sói, szerin, arginin vagy sói, bétáin, Ν,Ν-dimetil-glicin, aszparaginsav vagy sói, glutaminsav vagy sói;
c) olyan aminosavak polimerjei, amelyeknek oldalcsoportjai fiziológiás kémhatás elektromosan töltöttek;
d) kolinszármazékok, mint amilyen a kolin-klorid, kolin-dihidrogén-citrát, kolin-hidrogén-tartarát, kolin-hidrogén-karbonát, trikolin-citrát, kolinaszkorbát, kolin-borát, kolin-glükonát, kolin-foszfát, di(kolin)-szulfát és dikolin-mukát.
A növekedést serkentő készítmények különösen sertések és szarvasmarhák esetében alkalmazhatók. A készítmények különböző módon juttathatók a szervezetbe. Az egyik megvalósítási módnál a növekedést serkentő készítmény folyékony állapotban vagy oldat alakjában van, amit szubkután befecskendezéssel, vagy a folyékony készítménnyel töltött készülék beültetésével juttatunk a szervezetbe.
Egy másik megvalósítási módnál a stabilizált növekedési hormonkészítményt tablettává vagy pelletté préseljük és így tesszük a hordozó készülékbe. Ahhoz, hogy a stabilizált növekedési hormonkészítményből pelleteket készíthessünk, előzőleg különböző kötőanyagokat előnyös hozzáadni. Ilyen kötőanyag lehet például a nátrium-bentonit, etil-cellulóz, sztearinsav, kalcium-sztearát, adipinsav, furmársav, polietilénglikol, dezacetil-kitlon és cellulóz-acetát. A kötőanyag a szilárd készítménynek általában 0,5-10 tömegszázalékát teszi ki. Előnyös, ha a kötőanyag 1-5 tömegszázalékban van jelen.
Előnyös a pellett elkészítését elősegítő síkosítóanyagokat alkalmazni. Ilyen síkosító anyagok lehetnek a tablettáknál alkalmazott, nem vízoldékony anyagok, például a magnézium-sztearát, nátriumsztearát, kalcium-sztearát, porított sztearinsav, talkum, paraffin, kakaóvaj, grafit, likopodium vagy ezek keveréke. A síkosítóanyag előnyösen valamilyen zsírsavszármazék, például valamilyen sztearát, mint amilyen a magnézium-sztearát, nátrium-sztearát és kálcium-sztearát. A síkosítóanyag általában a pellett 0,5-10 tömegszézalékában van jelen, az előnyös mennyiség az 1 -5 tömegszázalék.
A hordozó készülékbe előnyösen pelletált állapotban töltjük a stabilizált növekedést serkentő készítményt. A készülék tartálya olyan fallal körülvett, melyet legalább egy részen porózus membrán alkot. A készülék külső falának porózus része olyan anyagból készül, amelynek pórusain a stabilizátor és növekedési hormon át tud hatolni. A porózus anyag pórusainak mérete 5-250 mikron, előnyösen 10—100 mikron. Az ilyen falak elkészítéséhez alkalmazhatunk természetes vagy szintetikus anyagokat, melyek biológiailag összeférnek a testnedvekkel, szövetekkel és szervekkel, és lényegében oldhatatlanok azokban a testnedvekben, melyekkel érintkezésbe kerülnek A testnedvekben oldódó anyagok alkalmatlanok, minthogy a készülék falának feloldódása befolyásolja a növekedést hormon kiszabadulásának sebességét és a rendszernek azt a képességét, hogy hosszú időn át hat. További követelmény az ilyen anyaggal szemben a porozitásának stabilitása; amennyiben a porozitás változik a növekedési hormon kiszabadulásának sebessége ugyancsak változni fog.
Az ilyen porózus anyagok ismertek már a szakterületen. Többféle olyan fuzionált részecskékből álló anyag van, melyek szerkezete olyan, hogy a részecskék között összeköttetésben álló, mikroszkopikus méretű pórusok vannak. Ezek az anyagok kereskedelemből beszerezhetők vagy ismert módon, például nukleáris behatással, kilúgozással, polielektrolitikus folyamatokkal, ioncserélő polimerek reakcióival és más technikákkal előállíthatók. Lásd például: R.E.Kesting, „Synthetic polymer membranes, 4. és 5. fejezet (McGaw-Hill kiadás, 1971), és Chemical Reviews: Ultrafiltration, 18,363-455 (1984).
Az ilyen készülék alaktrészének elkészítésére alkalmas mikroporózus anyagok például a mikroporózus polialkilének, mint amilyen a mikroporózus polietilén, a mikroporózus polikarboná tok, poliamidok, modakril kopolimerek, dikarbonsavak vagy anhidridek alkilén-poliollal észterezett poliészterek, fenolos poliészterek, keresztkötéses olefin polimerek, poliolefinek, poliuretánok, poliimidek és polibenzimidazolok. Előnyös mikroporózusos anyag a mikroporózus polietilén.
Amint az a szakember előtt nyilvánvaló, a tartály tartalmának diffúziós sebessége függ az anyagok egyedi tulajdonságától, a tartály összeállításától, a porózus anyag pórusméretétől és a porózus anyag méretétől, azaz vastagságától és felületétől. Noha a találmány nem korlátozódik a készülék porózus részének semmiféle méretére, kitűnő eredményeket értünk el az olyan mikroporózus polietilén korongokkal, melyek pórusnagysága 10-70 mikron, átmérője 2-4 mm, vastagsága 1,5-3 mm.
A találmány szerint előnyösen alkalmazható készülék külső falának csak egy része van porózus anyagból, a fal többi része a növekedési hormon és a stabilizátor(ok) számára átjárhatatlan. Ugyancsak nem jutnak át itt azok a testnedvek sem, melyek a beültetett vagy behelyezett készülékkel érintkezésbe kerülnek. A külső fal ezen részének tulajdonságai ugyanolyan fontosak, mint a porózus részé. Anyagának kompatibilisnek kell lennie a testnedvekkel, szövetekkel és szervekkel. Az ilyen anyagok kereskedelemből beszerezhetők vagy ismert módon előállíthatók. Alkalmas átjárhatatlan anyag az acél vagy más megfelelő fém, a savval szubsztituált cellulóz-acetát és annak alkilszármazékai; a részlegesen vagy teljesen hidrolizált alkilén/vinü-acetát ko-4HU202117B
8 oldódási időt) és egy csészealakú szonikátort használva az anyagot hatékonyan szuszpendáljuk, illetve oldjuk. Ezt követően a kapott szuszpenziót, mialatt szobahőmérsékleten áll, vortexoljuk Az illető 5 csövet öt percig 1900 g értéken centrifugáljuk, ez jelenti az oldódási idő végét. Amennyire lehet a felülúszót pipettával leszívjuk, és a nem oldódott maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk. Az újbóli centrifugálás és a felülúszó eltávolítása után a cső10 ben levő maradékot szobahőmérsékleten Savan Speed Vác Concentrator készülékben szárítjuk, melyben a végső kamranyomás 2Pa. Apelletált száraz maradékot eltávolítjuk a csőből, és a súlyát meghatározzuk az üres cső újbóli lemérésével.
Az alábbi táblázatokban megadjuk az egyes készímtényeknél a „rádió receptor assay” (RRA) és a hypox növekedési teszt eredményeit. A „+” jel lényegében 100%-os aktivitást jelent a borjú növekedési hormon standardhoz viszonyítva, a jel azt 20 jelenti, hogy nincs, vagy kicsi az aktivitás, a jel köztes aktivitási szintet jelez. Két jel közbenső aktivitásra utal.
A példákban Parlow által tisztított agyalapi növekedési hormonok szerepelnek Lót 7500(1), Lót 25 7237C Lot8096C és 7500 jelöléssel, melyeket
A.F.Parlowtól szereztünk be (Unlversity of California, School of Medicine, Harbor General Hospital, Forrance, Califomia, USA).
polimerek; polivinil-acetát, a polivinil-acetát keresztkötéses homo- és kopolimerjei; az akrilsav és metakrilsav keresztkőtéses poliészterei, a polivinilalkil-éterek, a polivinil-fluorid, szilikon, polikarbonát, poliuretán, poliamid, poliszulfonok, poliimidek, poliolefinek, polibenzimidazolok; a sztirén akrilonitril kopolimerek, a keresztkőtéses poli(etilénoxid), a polialkilének, poli(vinil-imidazol), poliészterek, klórszulfonált poliolefinek, és etilén/vinilészter kopolimerek, mint amilyen az etüén/vinilacetát kopolimer. Előnyös anyag a szilikon.
Az elmondottakat az alábbiakban példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szemlél tető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa pH - 7,3 kémhatású, izotóniás fiziológiai foszfátpuffert készítünk nátrium-hidrogén-foszfátokból és 0,2%-ban nátrium-azidot adunk hozzá. Ebben a puff erben készítjük el azl. táblázatban feltüntetett stabilizátorok oldatát. 50 milliliteres steril centrifugacsövekbe 40-40 mg borjú növekedéshormont mérünk és 100 μΐ oldattal megnedvesítjük. A csöveket 37 ’C hőmérsékleten tartjuk. Miután a táblázatban megadott ideig 37 ’C hőmérsékleten tartjuk az anyagokat, valamennyit az alábbiak szerint kezeljük. A csövekbe 40 ml izotóniás fiziológiai foszfátpuffert (1. fent) mérünk (innen számítjuk az
Készít- mény alkalmazott borjú növekedési hormon stabilitázor stabilizátor tömeg%-a az oldatban nap oldódási idő (óra) oldhatatlan maradék a kiindulási hormon tömeg%-ában kifejezve RRA Hypox patkány növe- kedés
1. Lót 7500(1) szaccharóz 5 22 1,6 39 +
2. Lót 7500(1) szaccharóz 16 21 1,5 20
3. Lót 7500(1) szaccharóz 50 20 1,3 6
4. Lot7237C szaccharóz 50 15 2,5 5 + +
5. Lot7237C mannitol 15 19 1,7 20 +(<)
6. Lót 7500(1) mannitol 15 20 2,3 21
7. Lót 7500(1) szóróitól 50 20 1,3 6 +
8. Lot7237C szorbitol 50 19 1,7 9 + +
9. Lot7237C szorbitol 41 20 1,5 5 (+)
10. Lot7237C laktóz 15 19 1.5 12 + +
11. Lót 7237 laktóz 52 20 1,5 5 +(<)
12. Lót 7500(1) Ficoll 24 21 1,5 26
13. Lot7237C Ficoll 19 19 2,6 23 +
14. Lót 7500(1) glicerin 51 19 0,75 17 +
15. Lot7237C glicerol 51 19 1,5 10 + +
16. Lót 7500(1) glicin 5 22 1,6 35
17. Lót 7500(1) glicin 15 22 3,0 19
18. Lót 7500 glicin 15 17 2,3 13
19. Lót 7500(1) glicin 15 17 2,3 14
20. Lot7237C glicin 15 19 1,5 16 + +
21. Lot7237C glicin 15 20 1,5 16
22. Lot7237C szarkozin 5 20 1,7 46
23. Lot7237C szarkozin 15 20 1,7 31
24. Lot7237C szarkozin 30 20 1,7 8 +
25. Lot7237C szarkozin 30 20 1,7 12
26. Lot7237C szarkozin 40 20 1,7 11
27. Lot7237C poli-DL-lizin. 29 19 1,5 16
-5HU202117B
I. táblázat
Készít- mény alkalmazott borjú növekedési hormon stabilitázor stabilizátor tömeg%-a az oldatban nap oldódási idő (óra) oldhatatlan maradéka kiindulási hormon tömeg%-ában kifejezve RRA Hypox patkány növe- kedés
HBr(MT-37K)
28. Lot7237C bétáin 45 20 1,7 20 +
29. Lot7237C poli-L-asz- 28 19 1,5 12 +
pártát Na (14000)
30. Lot7237C kolin-ldorid 50 21 1,5 10 +
31. Lot7237C L-arginin HCI 45 20 1,5 8 +
32. Lot7237C Na+-D-glikonát 33 20 1,5 7 +
33. Lot8096C Na+-L-aszpartát 46 19 1,5 14 +
34. Lot8096C L-arginin L-aszpartát 39 20 1,5 13 +
35. Lot8096C L-lizin L-aszpartát 50 19 1,5 11 +
36. Lot7237C Ν,Ν-dimetil-glicin 17 NaCl 30 20 1,7 27 +
37. Lot7237C poli-L-glukát Na+(60000) 17 19 2,0 18 +
38. Lot7237C poli-L-omitin 30 19 1,5 18 +
39. Lot7237C poli-L-glutamát- 17 19 2.0 18 +
-Na+(60000)
2. példa
Számos ellenőrző vizsgálatot végeztünk, követve az 1. példában leírt eljárást. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit a II. táblázatban foglaltuk össze. Amint a táblázatból kitűnik, ahol nem alkalmaztunk stabilizátort, az oldhatatlan maradék a kiindulási hormonmennyiség 39-52 súlyszázalékát is kitette. Ennek a mennyiségnek bármi mérvű csökkentése javított eljárásnak számít. Több stabilizátorjelölt azonban, noha lényegesen csökkentette a nemoldódó rész mennyiségét, nem volt képes a bioaktivitást elfogadható szinten tartani. Meglepő módon sok olyan poliol, melyekről előzőleg leírták, hogy képesek stabilizálni a különféle proteineket és oldatban tartani őket, a növekedést serkentő hormonok esetében nem bizonyultak megfelelő stabilizátomak.
II. táblázat
készít- mény alkalmazott borjú növekedési hormon stabili- zátor stabilizárot tömeg%-a az oldatban nap 37’C oldódási idő (óra) oldhatatlan maradéka kindulási hormon tömeg%ában kifejezve RRA Hypox patkány növe- kedés
1. Lót 7500(1) IFFPX 15 28 52
2. Lot7237C(l) IFFPX - 19 2,3 39 +
3. Lót 7500(1) dextróz 15 23 3,2 14 < <
4. Lot7237C dextróz 51 15 2,3 2 -(<)
5. Lot7237C mannóz 51 19 1,7 3 +
6. Lot7237C fruktóz 50 19 1,7 10 -
7. Lot7237C maltóz 28 19 2,6 10
8. Lót 7237 polietilén- 20 18 2,5 36 + +
-glicil (MT=400)
9. Lót 7500(1) etilén-glicol 50 21 1,5 83
10. Lot7237C etilén-glicol 50 19 2,6 80
XIFFP - izotóniás fiziológiai foszfátpuffer
3. példa
Két olyan vizsgálatot végeztünk a Parlow-féle borjú növekedési hormonokkal, melyekben a hormont szárazon kevertük össze a stabilizátorral,
-611 hogy a beültetési viszonyokat utánozzuk. Az 50 milliliteres csőbe bemértük a száraz stabilizátort, a száraz növekedési hormont és az izotóniás foszfátpuffert. A csöveket lezártuk és 19 napon át inkubáltuk 37 ’C hőmérsékleten. Az inkubációs idő leteltével a mintákat úgy analizáltuk, ahogyan azt az 1. példában leírtuk. A száraz stabilizátorokkal végezett vizsgálatok eredményeit a ΙΠ. táblázatba* foglaljuk össze. Amint az eredményekből kitűnik, a nem-oldódó maradék csökkenése lényegesen nem tér el az 1. példa eredményeitől, ahol a stabilizátorokat előzetesen feloldottuk a pufferben. A szimulált beépítési kísérletek bizonyítják a találmány szerinti eljárás hatékonyságát.
III. táblázat Száraz készítmények
készít- mény alkalmazott borjú növekedési hormon stabili- zátor hormon súlya (mg) IFFP mennyi- sége nap 37’C (μΐ) oldhatatlan maradéka kiindulási hormon tömeg%-ábart RRA Hypox patkány növekedés
1. Lot7237C pentaerítrol 40 mg 47 mg 100 19 27 +
2. Lot7237C L-szerin 40 mg 41 mg 150 19 19 +
4. példa
Vizsgálatokat végeztünk a sertés növekedési hormont és stabilizátort, illetve csak sertés növekedési hormont tartalmazó beültetett készülék hatékonyságára az alábbi módon. 20 db 2x0,7 cm méretű szilikoncsőbe körkörös teflonkorongokat helyezünk úgy, hogy a csöveket két egyenlő méretű kamrára osszuk. 10 db cső (a továbbiakban A csövek mindkét kamrájában 20 mgParlow (lót 4556) sertés növekedési hormont teszünk, majd a cső mindkét végét lezárjuk 70 mikron pórusnagyságú mikropórusos polietilén koronggal. A másik 10 csövet (a továbbiakban B csövek) ugyanilyen módon készítjük el, azzal a különbséggel, hogy a Parlow sertés növekedési hormon a Lót 4654 és a Lót 4673 keveréke. Az A és B csövekben használt növekedési hormonok között nem volt szignifikáns különbség kimutatható. A B csövekbe a növekedési hormonhoz még 80 mg szaccharózt is adunk, amit a csövekbe való betöltés előtt homogénen elkeverünk a hormonnal.
Valamennyi csövet a sertések füle mögé ültetjük be szubkután, ezt követően az állatok vérszérumában mérjük a növekedési hormon szintjét. A növekedési hormon koncentrációját ng/ml egységben adjuk meg.
AIV. táblázatban feltüntettük, hogy a beültetést követő napokban az állatok vérszérumában milliliterenként hány ng sertés növekedési hormon volt található.
Az első ábrán grafikusan ábrázoltuk a IV. táblázat eredményeit. Az ábrán meghúzott vonallal jelöljük a növekedési hormon kívánt minimális 8 ng/ml szintjét.
A kísérleti eredmények bizonyítják, hogy a stabilizált növekedési hormonkészítmény a vérszérumban magasabb hormonkoncentrációt biztosít, mint a stabilizátor nélküli növekedési hormon.
IV. táblázat
Beültetett hordozórendszer hatása a vérszérum növekedési hormon szintjére nap hordozórendszer
A B
1. 2,8 35,8
2. 3.4 45,0
3. 3,8 23,2
5. 5,1 25,4
7. 4,6 7,0
9. 6,9 9,3
11. 4,4 2,4
13. 2,7 2,0
A táblázatban szereplő átlagértékeket korrigáltuk a vér, a beültetés előtti napon mért átlagos hormonszintjéből adódó kovarianciával.

Claims (20)

1. Eljárás emberi és állati növekedést serkentő hormon stabilizálására, azzal jellemezve, hogy a növekedést serkentő hormont valamely stabilizátorral összekeverjük, ahol a stabilizátor lehet:
a) egy poliol, nevezetesen nem-redukáló cukor, cukor alkohol, cukorsav, laktóz, pentaerítrol, vízoldékony dextrán vagy nemionos, szintetikus szacharóz polimer;
b) egyike az alábbi aminosavaknak: glicin, szarkozin, lizin vagy sói, szerin, arginin vagy sói, bentain, Ν,Ν-dimetü-glicin, aszparaginsav vagy sói, glutaminsav vagy sói;
c) fiziológiás pH értéknél elektromosan töltött oldalláncot hordozó aminosav polimer je; és
d) egy kolinszármazék, nevezetesen kolin-klorid, kolin-dihidrogén-citrát, kolin-hidrogén-tartarát, kolin-hidrogén-karbonát, trikolin-citrát, kolin-aszkorbát, kolin-borát, kolin-glükonát, kolin-foszfát, di(kolin)-szulfát vagy dikolin-mukát.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás juh, ló, madár, sertés vagy borjú növekedési hormon stabilizálására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti hor-7HU 202117Β mont keverjük a stabilizátorral.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás borjú növekedési hormon stabilizálására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti hormont keverjük a stabilizátorral.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként xilollal keverünk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminosavként szarkozint használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminosav polimerként polilizint, poliaszparagínsavat, poliglutaminsavat, poliarginint, polihisztidint, poliornitint vagy e poliaminosavak sóit használjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliaminosav-sóként poli-DL-lizin-hidrobromidot használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kolinszármazékként kolin-ldoridot használunk.
9. Eljárás stabilizált növekedést serkentő hormonkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely állati növekedést serkentő hormont és az alábbi stabilizátorok közül legalább egyet 197,5:99-2,5 tömegarányban összekeverünk, ahol a stabilizátor lehet
a) egy poliol, nevezetesen nem-redukáló cukor, cukor alkohol, cukorsav, laktóz, pentaeritrol, vízoldékony dextrán vagy nemionos, szintetikus szacharóz polimer,
b) egyike az alábbi aminosavaknak: glicin, szarkozin, lizin vagy sói, szerin, arginin vagy sói, bétáin, Ν,Ν-dimetil-glicin, aszparaginsav vagy sói, glutaminsav vagy sói;
c) fiziológiás pH értéknél elektromosan töltött oldalláncot hordozó aminosav polimer je; és
d) egy kolinszármazék, nevezetesen kolin-klorid, kolin-dihidrogén-citrát, kolin-hidrogén-tartarát, koHn-hidrogén-karbonát, trikolin-citrát, kolin-aszkorbát, kolin-borát, kolin-glükonát, kolin-foszfát, di(kolin)-szulfát vagy dikolin-mukát;
és adott esetben segédanyagokkal együtt készít14 ménnyé alakítjuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, stabilizált juh, ló, humán, madár, sertés vagy borjú növekedést serkentő hormon készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megadott hormont keverjük.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás stabüizált borjú növekedési hormon készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megadott hormont keverjük.
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poliolt a stabüizált növekedést serkentő készítmény 15-60 tömeg%-ában használjuk.
13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként xilitolt használunk
14. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminosavat a stabüizált növekedést serkentő készítmény 15-60 tömeg%-ában használjuk.
15. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminosavként szarkozint használunk.
16. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminosavpolimert a stabüizált növekedést serkentő készítmény 15-60 tömeg%-ában használjuk.
17. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminosavpolimerként polilizint, poliaszparaginsavat, poliglutaminsavat, poliarginint, polihisztidint, poliomitilt vagy e poliaminosavak sóit használjuk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliaminosav-sóként poli-DL-lizinhidrobromidot használunk.
19. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nevezett kolinszármazékot a stabilizált növekedést serkentő készítmény 15-60 tömegárában használjuk.
20. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kolinszármazékként kolin-ldoridot használunk.
HU874332A 1987-08-21 1987-09-28 Process for stabilizing growth stimulating hormone and for producing stabilized hormone composition HU202117B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP87307406A EP0303746B2 (en) 1987-08-21 1987-08-21 Stabilization of growth promoting hormones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44706A HUT44706A (en) 1988-04-28
HU202117B true HU202117B (en) 1991-02-28

Family

ID=8198005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874332A HU202117B (en) 1987-08-21 1987-09-28 Process for stabilizing growth stimulating hormone and for producing stabilized hormone composition

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0303746B2 (hu)
AT (1) ATE82506T1 (hu)
DE (1) DE3782737T3 (hu)
ES (1) ES2044941T5 (hu)
HU (1) HU202117B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763394A (en) * 1988-04-15 1998-06-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
US5096885A (en) * 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
US5981485A (en) 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
US5122512A (en) * 1988-09-12 1992-06-16 Pitman-Moore, Inc. Swine growth promoting composition
US5384132A (en) * 1990-03-20 1995-01-24 Akzo N.V. Stabilized gonadotropin containing preparations
US5270057A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Akzo N.V. Stabilized gonadotropin containing preparations
SE9002731D0 (sv) * 1990-08-24 1990-08-24 Kabivitrum Ab Product comprising growth factor
DK204791D0 (da) * 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat
US6022858A (en) * 1991-12-20 2000-02-08 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt
US5849700A (en) * 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5849704A (en) * 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
SE9201073D0 (sv) * 1992-04-03 1992-04-03 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
AU4278393A (en) * 1992-04-07 1993-11-08 Mallinckrodt Veterinary, Inc. Lyophilized somatotropin formulations
CA2489978A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-17 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
ES2153418T3 (es) * 1993-02-23 2001-03-01 Genentech Inc Estabilizacion de polipeptidos tratados con solventes organicos por medio de excipientes.
US5652216A (en) * 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
WO1995035116A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Applied Research Systems Hgh containing pharmaceutical compositions
US5654278A (en) * 1994-10-13 1997-08-05 Novo Nordisk A/S Composition and method comprising growth hormone and leucine
IL115592A (en) * 1994-10-13 2000-07-26 Novo Nordisk As Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine
US5631225A (en) * 1994-10-13 1997-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5547696A (en) * 1994-10-13 1996-08-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5705482A (en) * 1995-01-13 1998-01-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5552385A (en) * 1995-06-05 1996-09-03 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
KR100236393B1 (ko) 1996-02-02 1999-12-15 나까니시 히로유끼 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제
AUPN801296A0 (en) 1996-02-12 1996-03-07 Csl Limited Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof
US20070179096A1 (en) 1996-04-24 2007-08-02 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Formulation
ZA9711731B (en) 1996-12-31 1998-07-01 Monsanto Co Aqueous glycerol formulations of somatotropin
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
BR0014486A (pt) 1999-10-04 2002-09-17 Chiron Corp Composições farmacêuticas contendo polipeptìdeo lìquido estabilizado
AU2001238540A1 (en) * 2000-02-24 2001-09-03 Monsanto Technology Llc Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin
WO2002000261A2 (en) 2000-06-26 2002-01-03 Monsanto Technology Llc Surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin
US6664234B1 (en) 2000-06-30 2003-12-16 Monsanto Technology Llc Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin
MXPA03001092A (es) 2000-08-07 2003-09-25 Nektar Therapeutics Al Corp Polvos de proteina de haz de 4 helices secados por rocio, inhalables, que tienen agregacion minimizada.
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
PT1324776E (pt) 2000-10-12 2009-12-23 Genentech Inc Formulações de proteína concentradas de viscosidade reduzida
EP1581251B1 (en) 2002-12-31 2016-03-16 Althea Technologies, Inc. Human growth hormone crystals and methods for preparing them
WO2004062689A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) or tissue factor pathway inhibitor variant
ZA200507757B (en) 2003-04-04 2007-01-31 Genentech Inc High concentration antibody and protein formulations
ES2605022T3 (es) * 2006-07-06 2017-03-10 Daewoong Co., Ltd. Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana
AU2010221156A1 (en) 2009-03-06 2011-09-22 Genentech, Inc. Antibody formulation
USRE47150E1 (en) 2010-03-01 2018-12-04 Bayer Healthcare Llc Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
ES2708989T3 (es) * 2010-03-31 2019-04-12 Stabilitech Biopharma Ltd Método de conservación de adyuvantes de alumbre y vacunas potenciadas con alumbre
US20130089912A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Gloria Elliott Methods and compositions for the stabilization of biologic material
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
JP5487276B2 (ja) * 2012-11-12 2014-05-07 デウン カンパニー，リミテッド ヒト成長ホルモンを含有する安定した液状製剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0193917A3 (en) * 1985-03-06 1987-09-23 American Cyanamid Company Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration
US4670249A (en) * 1985-04-12 1987-06-02 International Minerals & Chemical Corp. Growth-promoting compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0303746B2 (en) 1998-12-02
EP0303746A1 (en) 1989-02-22
ATE82506T1 (de) 1992-12-15
ES2044941T5 (es) 1999-02-16
HUT44706A (en) 1988-04-28
DE3782737T3 (de) 1999-05-20
EP0303746B1 (en) 1992-11-19
DE3782737D1 (de) 1992-12-24
ES2044941T4 (es) 1996-07-16
DE3782737T2 (de) 1993-04-01
ES2044941T3 (es) 1994-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202117B (en) Process for stabilizing growth stimulating hormone and for producing stabilized hormone composition
US4816568A (en) Stabilization of growth hormones
US4917685A (en) Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones
US4765980A (en) Stabilized porcine growth hormone
US4855134A (en) Sustained-release preparation
Chen et al. Polysaccharide hydrogels for protein drug delivery
Fischel-Ghodsian et al. Enzymatically controlled drug delivery.
US6692770B2 (en) Starch microparticles
US7037516B2 (en) Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin
EP0138216B1 (en) Sustained-release ifn preparation for parenteral administration
AU2001294458B2 (en) Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight
EP0444692A1 (en) Thrombin composition for oral administration
WO1992014449A1 (en) Controlled release microparticulate delivery system for proteins
CZ298292B6 (cs) Vodný farmaceutický prostředek s obsahem růstového hormonu a jeho použití
TW200529869A (en) Delivery system for drug and cell therapy
US20070122484A1 (en) Parenterally administrable microparticles
WO2000002600A1 (en) Method of obscuring immune recognition
US8017152B2 (en) Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture
JPH03505334A (ja) 凍結乾燥されたペプチド製剤
ES2336380T3 (es) Formulacion farmaceuticas que comprenden dextrano con un peso molecular de 1,0-100 kda y procedimiento para su preparacion.
JPH10507181A (ja) 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤
JPH0725688B2 (ja) Ｃｓｆ徐放性製剤
NZ215730A (en) Sustained-release peptide compositions containing proteins as carriers
JP4064455B2 (ja) 成長ホルモンおよびロイシンを含んでなる医薬製剤
US7048938B2 (en) Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee