HU200775B

HU200775B - Process for producing milbemycin

Info

Publication number: HU200775B
Application number: HU891196A
Authority: HU
Inventors: Anthony Cornelius O'sullivan
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1988-03-11
Filing date: 1989-03-10
Publication date: 1990-08-28
Also published as: NZ228280A; KR890014550A; EP0332580A3; IL89550A0; JP2846333B2; PH25406A; AU621593B2; US5122618A; EP0332580B1; AU3119589A; PT89957A; KR0126132B1; IL89550A; ES2062087T3; US4918097A; ATE112776T1; PT89957B; EP0332580A2; CA1325207C; IE64228B1

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű milbemicinek előállítására.

Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. A képletben Ri hidi’ogénatom vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és R² metil- vagy etilcsoport, és Ph jelentése Ra, Rb, Re és Rd csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, ahol

Ra, Rb, Re és Rd egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenil- vagy fenoxicsoport,

Az alkil szubsztituens, illetve valamely szubsztituensek részeként álló alkilcsoport a megadott szénatomok számától függően metil-, etil-, propil- és butilcsoport, ideértve minden egyes lehetséges izomert is, például az izopropil-, izobutil-, terc-butil-csoportot is. Az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz.

Az alkoxiesoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoport például a propoxi-, etoxi- és főleg a metoxiesoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol

Rí terc-butil-dimetil-szilil-csoportot jelent, egyszerű módszerekkel, például a védócsoport hidrolitikus lehasitásával a nagy aktivitású, szabad 5-hidroxi-származékokká (Ri=H) alakíthatjuk át, és ilyen szempontból ezek közbenső termék jellegűek. Egyébként a védócsoportok ezen vegyületek biológiai hatását egyáltalán nem, vagy csak kis mértékben csökkentik. A védöcsoportok hidrolitikus lehasítását például egy híg savval, például 1 térf.%-os metanolos p-toluolszulfonsavval vagy vizes hidrogén-fluorid-oldattal acetonitrilben, -20 - +50 °C hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C hőmérsékleten, vagy piridinium-fluoriddal piridinben végezhetjük.

Az előzőekben említett szililcsoportok nemcsak az -ORi szubsztituens jelentésében szereplő hidroxilcsoport védőcsoportjaként szolgálnak, hanem bármely más, a találmány szerinti vegyületekben, illetve azok elóvegyületeiben jelenlevő hidroxilcsoportok védésére is.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rl hidrogénatom.

A természetben előforduló milbemicinekben, amint azt az (M) általános képlet mutatja, ahol az (I) általános képletű vegyületek értelmezése szerint

Rí hidrogénatom,

Rí metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport, a 13-helyzetben hidrogénatom áll.

Az (M) általános képlet alapján a következő (M’) milbemicín-származékok írhatók fel:

Rí’ = metil: milbemicin A3 (3 950 360),

Rí’ = etil: milbemicin Ai (3 950 360),

Rí’ = izopropil: milbemicin D (4 346 171),

Rí’ = szek-butil: 13-deoxi-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon (4 173 571 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1 573 955 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és DE-OS 2 717 040).

Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek közül a következő alcsoportokba tartozó vegyületek emelkednek ki paraziticid és inszekticid hatásukkal:

la csoport olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rl hidrogénatom,

R² metil- vagy etilcsoport, és

Ph Ra, Rb, Re és Rd csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

Ra, R.b, Re és Rd egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

Ib csoport olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí hidrogénatom,

R² metil- vagy etilcsoport, és

Ph Ra, Rb, Re és Rd csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol

Ra, R,b, Re és Rd egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy szubsztituálatlan fenil- vagy fenoxicsoport.

Ic csoport olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rl hidrogénatom.

Rí metil- vagy etilcsoport, és

Ph Ra, Rb, Re és Rd csoporttal szubsztituált fenilgyűrű, ahol

Ra, R,b, Re és Rd egymástól függetlenül hidrogénatom, fenil- vagy fenoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy Ra, R,b, Re és Rd közül legfeljebb kettő lehet hidrogénatomtól eltérő.

le csoport olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rl hidrogénatom,

R² metilcsoport, vagy főleg etilcsoport, és

Ph szubsztituálatlan, vagy metilcsoporttal, metoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal monoszubsztituált, vagy metil- vagy metoxicsoporttal diszubsztituált, vagy metilcsoporttal triszubsztituált fenilcsoport.

HU 200775 Β

If csoport olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí hidrogénatom,

R2 metilcsoport, vagy főleg etilcsoport, és

Ph szubsztituálatlan, vagy metilcsoporttal, metoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal monoszubsztituált, vagy metoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport.

Különösen előnyös vegyületek az olyanok, ahol

Rl hidrogénatom, például a következők: lSbeta-fenibmilbeniicin A·», 13beta-(2-metoxi-fenil)-milbemicin A4, 13beta-(3-metoxi-fenil)-milbemicin A4, 13beta-(4-raetoxi-fenil)rmilbemicin A4, 13beta-(2-metil-fenil)-milbemicin A4, 13beta-(4-bifenilil)-milbemicin A4, 13beta-(4-fenoxi-fenil)-milbemicin A4 és 13beta-(3,4-dimetoxi-fenil)-milbemicin A4. Kifejezetten jó hatással rendelkeznek a következő vegyületek is:

13beta-fenil-milbemicin A3, 13beta-(2-metil-fenil)-milbemicin A4 és 13beta-(4-metilfenil)-milbemicin A4.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárás kidolgozása során úgy találtuk, hogy meglepő módon, a .Ph szubsztituenst a makrolid molekula 13-szénatomjára irányítva, és sztereospecifikusan beta-helyzetben kapcsolhatjuk, oly módon, hogy a megfelelő 13beta-halogén-vegyületet, vagy a megfelelő 15-halogén-delta¹³.¹⁴-származékot olyan aril-fém-vegyüleLLel reagáltatjuk katalitikus mennyiségű átmenetifémsó jelenlétében, ahol az aril-fém-vegyületben az arilrész a .Ph szubsztituensnek felel meg. A (c) képletnek megfelelő típusú vegyületek és aril-fém-vegyületek átmenetifém által, katalizált reakcióját az irodalomban is ismerteti [Acc. Chem. Rés., 15, 340-348. (1982)1, és ez a reakció általában inverzióval jár. Ez azt jelenti, hogy például a megfelelő 13beta-halogén-milbemicin-származék és aril-fém-vegyület átmenetifémsóval katalizált reakciója során a 13alfa-aril-milbemicin-származékok keletkezése várható. Meglepő módon azonban, a találmány szerint csak 13beta-aril-milbemicin-szárinazékok keletkeznek.

A találmány tárgyát képezi tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol

G jelentése (a) képletű 13beta-bróm-delta-14,15- vagy (b) képletű 15-klór-delta-13,14-szerkezeti rész, és

Rí és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, (III)' általános képletű diaril-cink-vegy illettel reagáltatunk, ahol

Ph jelentése az (1) általános képletnél megadott, átmenetifémsó jelenlétében, és kivánt esetben, ha

Rl terc-butil-dimetil-szilil-csoport, a védőcsoportot hidrolízissel lehasitjuk.

A fentiek értelmében átmenetifémsóként olyan sókat kell érteni, melyek fémkomponensként a periódusos rendszer VIII csoportjába tartozó átmeneti fémet tartalmaznak. Ezen csoport 9 fémjéből (Fe, Ru, Os, Co, Rh, ír, Ni, Pd és Pt) fémkomponensként különösen előnyösek a kobalt, nikkel és palládium sói. Ilyen szempontból figyelembe jöhetnek a kizárólag szervetlen átmenetifémsók, valamint az olyanok is, melyek szerves ligandumokkal komplexeket képeznek. Jellemző szerves ligandumok a szerves szubsztituált foszfinok és aminok. Az átmeneti fém-sók jellemző képviselői például a következők: N1CI2, C0CI2, [ (fenil )3P]2NiCÍ2, [d feniibPbPdCh, [(fe— nil)2PCH2]NiCl2, ((fenil)zPCH2]2CoBrz, [(feniDzPCHzCHzCHzPffeniDzlNiCb, [(fenil)2PCH2CH2]2NiCÍ2 és [(ciklohexil)3P]2NiCÍ2.

A (III) általános képletű diaril-cink-vegyületek vagy - ismertek, vagy önmagukban ismert módszerekkel állithatók elő, például N. I. Sheverdina és munkatársai módszerével: Doklady Akad. SSSR 155, 623 (1964).

A továbbiakban az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol G jelentése (a) csoport, (Ila) vegyületeknek, míg a (b) csoportot tartalmazó vegyületeket (Ilb) vegyületeknek nevezzük.

A (Ila) általános képletű vegyületek, ahol

R2 metil- vagy etilcsoport, és

Rl a (II) általános képletnél megadott, valamint ezek előállítására alkalmazott eljárások ismertek, például a 180 539 számú európai szabadalmi leírásból. Ezen eljárás szerint egy megfelelő 15-hidroxi-delta-13,14-vegyületet halogénezószerrel a 13beta-halogén-vegyületté alakítunk. A (Ilb) általános. képletű vegyületek, melyekben

Rl hidrogénatom vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és R2 metil- vagy etilcsoport, új vegyületek.

A (Ilb) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (M) általános képletű milbemicint a megfelelő 15-klór-delta-13,14-származék képződéséhez vezető klórozószerrel reagáltatunk.

Ismert a 143 747 számú európai szabadalmi leírásból, hogy az (M) általános képletű milbemicinek és hipoklórossav (HOC1) vagy szulfuril-klorid (SO2CI2) reakciója során (M*) általános képletű vegyületek keletkeznek, ahol

R2¹ jelentése az (M) általános képletnél megadott.

A reakció során a 15-helyzet klórozódik, és ezzel egyidőben a 29- és 14-helyzetek között egy exociklusos kettős kötés jön létre.

Ismert továbbá, hogy az alkenil- és dialkenil-vegyűletek, illetve a ciklohexilidek

HU 200775 Β klórozása terc-butil-hipoklorittal vagy klórral végezhető, lásd: W. Sato és munkatársai, Chemistry Lett., 141-142. (1982), illetve M. Yosnioka és munkatársai, Tetrahedron Lett., 21, 351-354.

Egyik eljárásból sem ismerhető meg azonban, hogy milyen módon lehet a (Hb) általános képletű vegyületeket előállítani, melyek endociklusos szén-szén kettőskötést tartalmaznak.

Meglepő módon úgy találtuk, hogy a (Ilb) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy egy (M) általános képletú vegyületet terc-butil-hipoklorittal reagáltatunk.

Szétesést elősegítő anyagként mindenekelőtt valamely savas anyag és egy karbonát, illetve hidrogén-karbonát elegyei alkalmasak.

Az eljárást általában a reakciókomponensekkel szemben inért oldószerben végezzük. Ilyen alkalmas oldószerek például az éterek és éterjellegü vegyületek, például dialkil-éterek, például dietil-éter, dihidropropil-éter, terc-butil-metil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán vagy anizol, halogénezett szénhidrogének, például klór-benzol, metilén-klorid vagy etilén-klorid, vagy szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid,' ahol a reakció során ezenkívül aromás vagy alifás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilolok, petroléter, ligroin vagy ciklohexán is jelen lehetnek. A reakciót általában -50 és +50 °C, előnyösen -10 és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Egy másik eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, melynek során a .Ph szubsztituenst a megfelelő 13-acil-oxi-delta-14,15-származékokba vagy 15-acil-oxi-delta-13,14-származékokba egy triaril-alumínium-vegyülettel végzett reakcióval viszik be. Ez a reakció a 189 159 számú európai szabadalmi leírásban leírtakhoz hasonló módon végezhető, mely magába foglalja ’ az acilezett kiindulási vegyületek előállítását is.

Az említett eljárás során egy (V) általános képletű vegyületet, ahol G’ (a’, általános képletű 13beta-észter-delta-14,15-vagy (b*) általános képletű 15•*észter-delta-13,14-csoport,

Rs jelentése acilcsoport,

Rí hidrogénatom, vagy előnyösen egy szilil-védócsoport, és ·

R2 az (I) általános képletnél megadott, (VI) általános képletű triaril-alumínium-vegyülettel kezelik, ahol

Ph az (I) általános képletnél megadott, majd adott esetben a szabad 5-hidroxi-vegyületek előállítására az Ri-szilil-csoportot hidrolízissel Iahasítják.

Az eljárást általában a reakciókomponensekkel szemben inért oldószerben végzik. Megfelelő oldószerek például az éterek és éterjellegü vegyületek, például dialkil-éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-metil-éter, dimetoxi-etán,. dioxán, tetrahidrofurán vagy anizol, halogénezett szénhidrogének, például klór-benzol, metilén-klorid vagy etilén-klorid, és emellett aromás vagy alifás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilolok, petroléter, ligroin vagy ciklohexán is jelen lehetnek.

Előnyös azonban, ha a reakciót vagy annak bizonyos lépéseit védögáz alatt, például argon-, hélium- vagy nitrogénatmoszférában, és/vagy abszolút oldószerekben végzik. Kívánt esetben a közbenső termékek izolálhatok a reakcióelegyből, kívánt esetben a továbbreagáltatás előtt szokásos módon tisztíthatok, például mosással, digerálással, extrakcióval, átkristályosítással, kromatográfiával, stb. Ugyanakkor azonban az ilyen tisztítási lépések el is hagyhatók, és azokat először csak a megfelelő végtermékek keletkezése után végezzük.

A reakciót általában -100 és +100 °C, előnyösen -20 és +60 °C között végzik. A (VI) általános képletű trialil-alumínium-vegyületek szilárd alakban, vagy a reakciókómponensekkel szemben inért oldószerben, például hexánban, toluolban vagy benzolban oldva, legalább az (V) általános képletű* vegyülettel mólegyenértéknyi mennyiségben adhatók az elegyhez.

A reakció lejátszódása után a szilil-védócsoportok az (I) általános képletű vegyületeknek híg savval, például 1 térf.%-os metanolos p-toluolszulfonsavval, vagy vizes hidrogén-fluorid-oldattal történő kezelésével, acetonitrilben, -20 - +50 °C, előnyösen 0-30 °C hőmérsékleten, vagy piridinium-fluoriddal, piridinben ismét lehasithatók.

Re acilcsoportként például a kővetkező csoportok jöhetnek számításba: formilcsoport, acetilcsoport, benzoilcsoport, etoxi-karbonil-csoport, vagy P(=O)(O-alkil)2 csoport, például a P(=O)(OEt)2 csoport, alkil-szulfonil-csoportokj előnyösen rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, főleg mezilcsoport, vagy bizonyos esetekben a tetrahidropiranilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek kiválóan alkalmasak az állatokon és növényeken élősködő kártevők bármely fejlődési állapotának, főleg az állat parazita ekto-paraziták irtására. Ez utóbbiakhoz tartozik az Acarina nemzetségbe tartozó kártevőkön kívül különösen az Ixodidae, Dermanyssidae, Sárcoptidae, Psoroptidae családba tartozó kártevők; a Mallophaga, Siphonaptera, Anoplura (például a .Haematopinidae család) nemzetségbe tartozó kártevők, illetve a Diptera nemzetségbe tartozó kártevők közül különösen a Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanídae, Híppoboscidae, Gastrophilidae családokba tartozó kártevők.

Ugyancsak alkalmazhatók az (I) általános képletú vegyületek az úgynevezett higiéniás kártevők ellen, különösen a Diptera nemzetségbe tartozó Sarcophagidae, Anophili5

HU 200775 η dae, Culicidae családok képviselői ellen; az Orthoptera nemzetség tagjai ellen, a Dictyoptera nemzetség (például a Blattidae család) és a Hymenoptera nemzetség (például a Formicidae család) képviselői ellen.

Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül hosszantartó hatást mutatnak a növényparazita atkák és rovarok ellen. Az Acarina nemzetségbe tartozó takácsatkák esetén e vegyületek hatásosak a Tetranychidae nemzetségbe tartozó -Tetranychus spp. és Panonychus spp. petéi, nimfái és kifejlődött egyedei ellen egyaránt.

Ugyancsak nagy aktivitást mutatnak az (I) általános képletű vegyületek a Homoptera nemzetségbe tartozó szívórovarokkal szemben is, különösen az Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Loccidae, Diaspididae és Eriophydidae családba tartozó kártevők (például a citrusültetvényeken fellépő rozsdaatka) ellen, a Hemiptera, Heteroptera és Thysa' noptera nemzetség egyedei ellen, valamint a Lepidoptera, Coleoptera, Diptera és Orthoptera nemzetségekbe tartozó növényrágó rovarok ellen.

Ugyancsak alkalmasak a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek talajinszekticidként a talajban élő kártevők ellen.

így az (I) általános képletű vegyületek a szívó- és rágórovarok bármely fejlődési állapota ellen hatékonyak haszonnövény-ültetvényeken, például gabona, gyapot, rizs, kukorica, szója, burgonya, zöldség, gyümölcs, dohány, komló, citrus, avocado és hasonló ültetvényeken.

Az (1) általános képletú vegyületek ezenkívül hatékonyak a Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus és hasonló nemzetségbe tartozó, növényeken élősködő nematódákkal szemben is.

Ugyancsak hatékonyak a találmány szerinti vegyületek a bármely fejlődési állapotban levő férgek ellen is, melyek közül az endoparazita nematódák állatokon és baromfikon, például juhokon, sertésen, kecskén, szarvasmarhán, lovon, szamáron, kutyán, macskán, tengeri malacon, illetve díszmadarakon súlyos megbetegedéseket okozhatnak. Jellemző ilyen nematódák a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascharis. Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek olyan szempontból, hogy olyan paraziták ellen is hatékonyak, melyek egyébként a benzimidazol-jellegű hatóanyagokkal szemben rezisztensek.

A Nematodirus, Cooperia és Oesophagos- tóműm nemzetségbe tartozó bizonyos fajok megtámadják háziállatok emésztőrendszerét, a Haemonchus és Ostertagia nemzetségbe tarto6 zó fajok a gyomorban, mig más, a Dictyocaulus nemzetségbe tartozó fajok a tüdőszövetekben élósködnek. A Filariidae és Setariidae családba tartozó paraziták a belső sejtszövetekben találhatók, és a szerveket, például szivet, véredényeket, nyirokedényeket és a szubkután szöveteket támadják meg. Különösen említést érdemel a Dirofilaria immitis, a kutyák szivében élősködő féreg. Az (X) általános képletű vegyületek ilyen parazitákkal szemben ugyancsak igen aktivak.

Az (I) általános képletű vegyületeket változatlan formájukban, vagy előnyösen formálási technikában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt alkalmazzuk, és ilyen célokra például emulzió-koncentrátum, közvetlenül permetezhető vagy hígítható oldat, híg emulzió, permetező por, oldható por, porozószer, granulátum, vagy például polimer anyagokban kapszulázott formává alakíthatjuk, önmagukban ismert módszerekkel. A készítmények alkalmazásának módja például a permetezés, ködösítés, porozás, kenés vagy öntözés, mindenkor a készítmény fajtájától, az elérendő céltól és az adott körülményektől függ.

Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérűeknek 0,01-10 mg/kg testsúly dózisban adagoljuk. Amennyiben az (I) általános képletú vegyületet, illetve a megfelelő szert házi- és haszonállatokon élősködő endoparazita nematódák, cesztódák és trematódák ellen alkalmazzuk, például szarvasmarhák, juhok, kecskék, macskák és kutyák esetén, úgy az állatoknak adagolhatunk egyszeri dózist, illetve ismételt dózist; mikoris az állat fajtájától függően 0,1-10 mg/kg testsúly mennyiséget alkalmazunk. Megosztott adagolás esetén bizonyos körülmények között jobb hatás érhető el, illetve alacsonyabb összdőzist alkalmazhatunk. A hatóanyagot, illetve az azt tartalmazó készítményt a takarmányhoz illetve ivóvízhez is adhatjuk. A kész takarmány a hatóanyag-kombinációkat előnyösen 0,005-0,1 tömegX mennyiségben tartalmazza. A készítményeket oldat, emulzió, szuszpenzió, por, tabletta, bólusz vagy kapszula formájában orálisan adagolhatjuk az állatoknak. Amennyiben az oldatok vagy emulziók fizikai és toxikológiai tulajdonságai azt megengedik, az (I) általános képletú vegyületeket, illetve az azokat tartalmazó szereket az állatoknak például szubkután is injektálhatjuk, bendón keresztül adagolhatjuk, vagy az úgynevezett . Pour-on-el járás' szerint az állatok testére önthetjük. Ugyancsak adagolhatjuk a hatóanyagot az állatoknak nyalótest (só) vagy melasztömb alakjában is. Zárt vetésterületre a találmány szerinti készítményeket célszerűen 10 g-tól 1000 g/ha hatóanyagmennyiségben adagoljuk. Ugyancsak alkalmazhatók a találmány szerinti készítmények hodályokban, akiokban, istállókban, vagy hasonló termekben is.

HU 200775 Β

A készítményeket, azaz az (I) általános képletü hatóanyagot tartalmazó keverékeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a vegyületeket töltőanyagokkal, például oldószerekkel, szilárd hordozóanyagokkal, és adott esetben felületaktív vegyületekkel (tenzidekkel) alaposan összekeverjük és/vagy eldörzsöljük.

Oldószerként például a kővetkező anyagok jöhetnek számításba: aromás szénhidrogének, előnyösen a 8-12 szénatomos frakciók, például xilolelegyek vagy szubsztituált naftalinok, ftálsav-észterek, például dibutil- vagy dioktil-ftalát, alifás szénhidrogének, például ciklohexán vagy paraffinok, alkoholok és glikolok, valamint ezek éterei és észterei, például etanol, etilénglikol, etilénglikol-monometil- vagy etil-éter, ketonok, például ciklohexanon, erősen poláros oldószerek, például N-metil-2-pirrolidon, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid, valamint adott esetben epoxidált növényi olajok, például epoxidált kókuszolaj vagy szójaolaj, továbbá viz.

Szilárd hordozóanyagok például a porozószerek vagy diszpergálható porok előállításánál alkalmazott anyagok általában a természetes kőzetlisztek, például kalcit, talkum, kaolin, montmorillonit vagy attapulgit. A fizikai tulajdonságok javítására nagydiszperzitású kovasav vagy nagydiszperzitasú és nagy nedvszívó képességű polimerizátumok' is adagolhatók. Szemcsés, adszorptív granulátum hordozó például a porózus típusú csillám, téglatörmelék, szepiolit vagy bentonit, vagy a nemszorptív kalcit vagy homok. Alkalmazható ezenkívül számos előgranulált szervetlen vagy szerves jellegű anyag is, főleg a dolomit vagy az aprított növényi maradékok. Felületaktív vegyűletek a formálandó (I) általános képletű hatóanyag természetétől függően a nemionogén kation- és/vagy anionaktiv tenzidek, melyek jó emulgeáló-, diszpergáló- és nedvesítő tulajdonságokkal rendelkeznek. Tenzidek alatt a tenzidek elegyei is értendők.

Alkalmas anionos tenzidek az úgynevezett vizoldható szappanok, valamint a vizoldható, szintetikus, felületaktív vegyűletek.

Szappanok közül említendők a hosszú láncú (10-22 szénatomos) zsírsavak alkálifém-, alkálifőldfém- vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsói, például az olajvagy sztearinsav nátrium- vagy káliumsói, vagy a természetes zsírsavelegyek, például a kókuszolajból vagy faggyúolajból nyerhető zsírsavak ilyen jellegű sói. Ugyancsak idetartoznak a zsirsav-metil-taurinsók is.

A formálási technikában azonban gyakrabban alkalmazunk úgynevezett szintetikus tenzideket, főleg zsírszulfonátokat, zsirszulfátokat, szulfonált benzimidazol-származékokat vagy alkil-aril-szulfonátokat.

A zsirszulfonátok vagy -szulfátok általában alkálifém-, alkáliföldfém- vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsóként állnak, és 8-22 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak, ahol az alkilcsoport magában foglalja az acilgyökök alkilrészét is. Ilyen anyagok például a ligninszulfonsav, a dodecil-kénsav-észter, .vagy egy természetes 2sirsavelegyból előállított zsiralkohol-szulfát-elegy nátrium- vagy kalciumsói. Ugyancsak idetartoznak a zsíralkohol-etilén-oxid-adduktumok kénsav-észtereinek és szulfonsavainak sói is. A szulfonált benzimidazol-származékok előnyösen 2-szulfonsav-csoportokat és egy 8-22 szénatomos zsirsavcsoportot tartalmaznak. Alkil-aril-szulfonát például á dodecil-benzolszulfonsav, a dibutil-naftalinszulfonsav, vagy egy naftalinszulfonsav-forraaldehid kondenzációs termék nátrium-, kalcium- vagy trietanol-ammóniumsója.

. Számításba jöhetnek ezenkívül a különböző foszfátok is, például egy p-nonil-fenol-(4-14)-etilén-oxid-adduktum foszforsav-észterének sói is.

Nemionos tenzidek elsősorban az alifás vagy cikloalifás alkoholok, telített vagy telítetlen zsírsavak és alkil-fenolok poli(glikol-éter)-származékai, melyek 3-30 glikol-éter-csoportot és 8-20 szénatomot tartalmaznak az (alifás) szénhidrogéncsoportban, és 6-18 szénatomot az alkil-fenolok alkilrészében.

További alkalmas, nemionos tenzidek a vizoldható, 20-250 etilénglikol-éter-csoportot és 10-100 propilénglikol-éter-csoportot tartalmazó polipropilénglikol-, etilén-diamino-polipropilénglikol és alkil-polipropilénglikol-poli(etilén-oxid)-adduktumok, mely utóbbiak az alkilláncban 1-10 szénatomot tartalmaznak. Ezek a vegyűletek általában 1-5 etilénglikol-egységet tartalmaznak propílénglikol-egységenként.

Nemionos tenzidek például a következők: nonil-fenol-polietoxi-etanolok, ricinusolaj-poliglikol-éter, polipropilén-poli(etilén-oxid)-adduktumok, tributil-fenol-polietoxi-etanol, polietilénglikol és oktil-fenoxi-polietoxi-etanol.

Ugyancsak számításba jöhetnek a poli(oxi-etilén)-szorbitán zsírsav-észterei, például a poli(oxi-etilén)-szorbitán-trioleát.

A kationos tenzidek mindenekelőtt kvaterner ammóniumsók, melyek N-szubsztituensként legalább egy 8-22 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak, és melyekben további szubsztituensként rövid láncú, adott esetben halogénezett alkil-, benzil- vagy rövid szénláncú hidroxi-alkil-csoportok állhatnak. A sók általában és előnyösen a halogenidek, metil-szulfátok vagy etil-szulfátok, például a sztearil-trimetil-ammónium-klorid vagy benzil-di-(2-klór-etil)-etil-ammónium-bromid.

A formálási technikában általánosan alkalmazott tenzideket például a következő irodalmi források ismertetik:

.1986 International Mc Cutcheon’s

Emulsifiers & Detergents, Glen Rock,

NJ, USA;

-611

HU 200775 Β .H. Stache, .Tensid-Taschenbuch, 2.

Aufl., C. Hanser Verlag München,

Wien 1981;

.M. és J. Ash. .Encyclopedia of Surfactants, Vol. I—III, Chemical Publishing Co., New York, 1980-1981.

A találmány szerinti kártevőirtó szerek általában 0,01-95 tömegX, főleg 0,1-80 tömegX (I) általános képletű hatóanyagot, 5-99,99 tömegX szilárd vagy folyékony adalékanyagot és 0-25 tömegX, főleg 0,1-25 tömegX tenzidet tartalmaznak.

Mig a kereskedelmi forgalomban célszerű koncentrált készítmények forgalombahozatala, a felhasználó általában hígított készítményeket alkalmaz, melyek 1-10 000 ppm hatóanyagot tartalmaznak.

A készítmények további adalékanyagokat, például stabilizálószereket, habzásgátlökat, viszkozitás-szabályozó készítményeket, kötőanyagot, tapadást elősegítő anyagot, valamint műtrágyákat vagy más, speciális hatások elérésére alkalmas hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK

Al. példa

S-O-terc-Butil-dÍ!netil-szilil-15-klór-x^l3’¹‘ⁱ-milbemicin Ai előállítása g (1,52 mmól) 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-mílbemicin Ai 2 ml diklór-metánnal és 8 ml dietil-éterrel készített oldatához -10 °C hőmérsékleten keverés közben 200 μΐ (182 mg, 1,52 mmól) terc-butil-hipokloritot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A végterméket 80 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát-hexán 1:16 arányú elegyét alkalmazva, és igy (a 321 mg 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-15-klór-a¹⁴>²⁹-milbemicin Ai mellett) 486 mg cim szerinti 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-15-klór-a¹³>^M-milbemicin Aí-et állítunk elő.

^-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

3,05 ppm (m) (CizH), 4,42 ppm (m), (CisH), 4,87 ppm (m), (CiaH), 5,23 ppm (d, J = 10 Hz), (CnH).

Tömegspektrum FD m/e: 690 (M·, C38H59CIO7SÍ).

A2. példa

15-Klór-A¹³'¹'*-milbemicin Ai előállítása

203 mg (0,375 mmól) milbemicin A4 5 ml dietil-éterrel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben 0,049 ml (45 mg, 0,412 mmól) terc-butil-hipokloritot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A nyers terméket 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként aceton-diklór-metán 1:50 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon (az 55 mg 15-klór-a¹⁴'^2s-milbemicin Ai mellett) 97 mg cim szerinti 15-klór-a¹³-¹⁴-milbemicin A4-t állítunk elő.

Hl-NMR-spelttrum (300 MHz, CDCb, TMS): 3,06 ppm (m) (C12H), 4,39 ppm (dd, J = = 4 és 12 Hz) (CisH), 4,87 ppm (m) (CisH), 5,23 ppm (m) (C13H).

Tömegspektrum FD m/e: 576 (M·, C32H45CIO7).

Hl, példa

13j3-Fenil-milbemicin A4 előállítása

a) Difenil-cink előállítása:

818 mg (6 mmól) cink-kloridhoz 0 °C hőmérsékleten argonatmoszférában történő keverés közben 6 ml (12 mmól) 2 mólos tetrahidrofurános fenil-magnézium-klorid-oldatot adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml toluolt adunk hozzá. Az oldatot 10 percig keverjük, majd keverés nélkül tároljuk.

b) 5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-13fi-fenil-milbemicin A4 előállítása:

150 mg (0,204 mmól) 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-13/3-bróm-milbemicin A4 és 13,4 mg (0,020 mmól) bisz-(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-klorid [ (diklór-bisz-(trifenil-foszfin)-nikkel; NiCh (fenibPbl 1 ml toluollal készített oldatához argonatmoszférában történő keverés közben szobahőmérsékleten 4 ml, az a) pontban előállított oldatot adunk. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd éter, 2-mólos nátrium-kálium-tartarát-oldat és szilikagél hozzáadásával feldolgozzuk. A nyers terméket 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát-hexán 1:12 arányú elegyét alkalmazva, és HPLC (nagyteljesítményű folyadék-kromatográfia) vizsgálat szerint (oldószerként dietil-éter-hexán 1:6 arányú elegyét alkalmazva) 38 mg 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-13/3-fenil-milbemicin A«-t nyerünk.

⁴H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

2,94 ppm (m) (CizH), 3,07 ppm (d, J = = 10 Hz) (C13H), 7,15-7,30 ppm (m) (fenil).

Tömegspektrum (FD) m/e:	732
(M·,	C44H64O7S1).
c)	13/5-Fenil-milbemicin	előállítása:
	34 mg (0,046 mmól)	5-0-terc-butil-dime·

til-szilil-13ű-fenil-milbemicin A<-t 2 ml 40 tX-os, vizes hidrogén-fluorid-oldat és acetonit-713

HU 200775 Β ril 5:95 arányú elegyével kezelünk 2 órán át, szobahőmérsékleten. A kapott elegyet dietil-éterben 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát-hexén 1:2 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 27 rag 13/3-fenil-milbemicin A<-t kapunk. ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

2,84 ppm (m) (CnH), 3,10 ppm (d, J = = 10 Hz) (CuH), 7,16-7,35 ppm (m) (fenil).

Tömegspektrum (FD, m/e: 618 (M*, C38H50O7).

H2. példa

13j3-(4-Bifenilil)-n>ilbemicin Ai előállítása

A Hl. példa szerint eljárva, azonban az ott alkalmazott 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-13/3-bróm-milbemicin Ai helyett 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-15-klór-a¹³ ¹⁴-milbemicin A4-ból kiindulva állitjuk elő a 13ű-(4-bifenilil,-milbemicin Aí-t.

‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

2,93 ppm (m) (C12H), 3,17 ppm (d, J = = 10 Hz) (C13H), 7,25- 7,61 ppm (m) (bifenil).

Tömegspektrum (FD, m/e: 694 (C44H54O7).

H3. példa

13á-(3-Metoxi-fenil)-milbemicin .44 előállítása

A H2. példában leírtakhoz hasonló módon állitjuk eló a 13/3-(3-metoxi-fenil)-milbemÍcin A4-t.

‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

2,83 ppm (m) (C12H), 3,10 ppm (d, J = = 10 Hz) (C13H), 3,83 ppm (s) (CH3O),

6,74-6,89 ppm (m) (aromás,. Tömegspektrum (FD) m/e: 648 (C39H52O8).

Az előzőekben leirt eljárásokhoz hasonló módon állitjuk elő az alábbi vegyületeket:

H4. példa

13/3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-milbemicin Ai ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

2,80 ppm (m) (C12H), 3,06 ppm (d, J = = 10 Hz) (C13H), 3,86 ppm (s) (CH3O),

3,88 ppm (s) (CH3O,, 6,70-6,83 ppm (m) (aromás,.

Tömegspektrum (FD) m/e: 678 (C40H54O9).

H5. példa

13A-(4-Fenoxi~fenil)-milbemicin Ai ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

2,80 ppm (m) (C12H), 3,07 ppm (d, J = = 10 Hz) (C13H), 6,88-7,34 ppm (m) (aromás).

•Tömegspektrum (FD) m/e: 710 (C44H54O8).

H6. példa

13ü-(2-Metil-fenil)-milbemicin Ai ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS): 2,91 ppm (m, C12H), 3,36 ppm (d, J = = 10 Hz) (CnH), 7,08-7,30 ppm (m) (aromás).

Tömegspektrum (FD) m/e: 632 (C39H52O7).

H7. példa

13/)-(4-Metil-fenilhmilbemicin Ai ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

2,84 ppm (m) (C12H), 3,08 ppm (d, J = = 10 Hz) (CnH), 7,27 ppm (m) (aromás).

Tömegspektrum (FD) m/e: 632 (C39H52O7).

H8. példa

13fl-(3-Metil-fenil)-milbeinicin A4 ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

2,33 ppm (s) (CH3-aromás), 2,86 ppm (m) (C12H), 3,08 ppm (d, J = 10 Hz) (CnH), 6,99-7,27 ppm (m) (aromás).

Tömegspektrum (FD) m/e: 632 (C39H52O7).

H9. példa

13β-(4-Metoxi-fenil hmilbemicin Ai ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS):

2,81 ppm (m) (C12H), 3,07 ppm (d, J = = 10 Hz) (CnH), 3,79 ppm (s) (CH3O),

6,84 ppm (d, J = 8 Hz) és 7,12 ppm (d, J = 8 Hz) (aromás).

Tömegspektrum (FD) m/e: 648 (C39H52O8).

H10. példa

13£-(2-Metoxi-fenil hmilbemicin Ai ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS): 2,83 ppm (m) (C12H), 3,81 ppm (s) (CHaO), 6,83-7,28 ppm (m) (aromás).

-815

HU 200775 Β

Η11. példa

13β-(3-Bifenilil)-milbemicin Α» ^-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS): 2,94 ppm (m) (C12H), 3,19 ppm (d, J = = 10 Hz) (CxaH), 3,98 ppm (d, J = 6 Hz) (CeH), 7,17-7,60 ppm (m) (aromás).

H12. példa

130-Fenil-mllbeDiicin A3 ^-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS): 2,77 ppm (m, CnH), 3,01 ppm (d, J = = 10 Hz) (C13H), 3,18 ppm (m) (C25H),

7,09-7,23 ppm (m) (aromás).

FORMÁLÁSI PÉLDÁK (I) ÁLTALÁNOS KÉPLETÜ HATÓANYAGOK ESETÉN (A % kifejezés tömeg%-ot jelent)

NEDVESÍTHETŐ por

	a)	b)	c)
H1-H12. példák szerinti
hatóanyag	25%	50%	75%
nátrium-ligninszulfonát	5%	5%	-
nátrium-lauril-szúlfát	3%	-	5%
nátr ium- diizobutil- naf-
talinszulfonát		6%	10%
oktil-fenol-polietilén-
glikol-éter (7-8 mól eti-
lén-oxid)	-	2%	-
nagydiszperzitású kovasav	5%	10%	10%
kaolin	62%	27%	-.

A hatóanyagot az adalékanyagokkal alaposan összekeverjük, és megfelelő malomban eldörzsőljük. igy olyan nedvesíthető port kapunk, melyből vizzel bármely kívánt koncentrációjú szuszpenzió előállítható.

EMULZIÓ-KONCENTRÁ TŰM

POROZÓSZER

H1-H12. példák szerinti hatóanyag 5% 8% talkum 95% kaolin - 92%.

Felhasználásra' kész porozószert nyerünk, ha a hatóanyagot a hordozóanyaggal összekeverjük, és megfelelő malomban eldör10 zsöljük.

I. EXTRUDÁLT GRANULÁTUM

H1-H12. példák szerinti hatóanyag 10% nátrium-ligninszulfonát 2% karboxi-metil-cellulóz 1% kaolin 87%.

A hatóanyagot az adalékanyagokkal ösz20 szekever jük,‘eldörzsöljük, és vízzel megnedvesitjük. Az elegyet extrudáljuk, majd levegöáramban szárítjuk.

TABLETTA illetve BÓL US

H1-H12. példák szerinti hatóanyag 33% metil-cellulóz 0.80% nagydiszperzitású kovasasv 0.80% kukorica-keményítő 8.40%.

A metil-cellulózt vízben elkeverjük és duzzasztjuk, majd a kovasavat hozzákeverjük a duzzasztott keverékhez, és homogénre szuszpendáljuk. Ezután a hatóanyagot és ku35 korica-keményitót összekeverjük, és ebbe a keverékbe beledolgozzuk az előző szuszpenziót, miközben tésztaszerü anyagot kapunk. A masszát 12 M méretű szitán áttörjük, granuláljuk, majd szárítjuk.

II. kristályos tejcukor 22.50% kukorica-keményítő 17.00% mikrokristályos cellulóz 16.50% magnézium-sztearát 1.00%.

A négy segédanyagot alaposan összekeverjük.

Az I. és II. előállított keverékeket tablettákká vagy bólusokká préseljük.

H1-H12. példák szerinti hatóanyag 10% 50

0 k til-f e nol-polie tilé n g li kol-é te r	INJEKTÁ LHA TÓ KÉSZi TMÉNY
(4-5 mól etilén-oxid)	3%
kalcium-dodecil-benzolszulfonát	3%		A) Olajos hordozó (hosszantartó	hatóanyag-
ricinusolaj-poli(glikol-éter)			-felszabadítás)
(36 mól etilén-oxid)	4%	55
ciklohexanon	30%		H1-H12. példák szerinti
xilolelegy	50%.		hatóanyag	0.1-1.0 g
A fenti koncentrátumból	vízzel történő		főldimogyoró-olaj	100 ml-re.
hígítással bármely kívánt	koncentrációjú
emulzió előállítható.		60	H1-H12. példák szerinti
			hatóanyag	0.1-1.0 g
			szezámolaj	100 ml-re.

-917

HU 200775 Β

Előállítás: a hatóanyagot az olaj egy részével keverés és adott esetben enyhe melegítés közben oldjuk, majd lehűtés után α kivánt térfogatra töltjük, és megfelelő, 0,22 pm pórusméretű membránszűrüvel sterilre szűrjük. 5 b, vízzel elegyedő oldószer (közepes

IDŐTARTAMÚ HATÓANYAG-FELSZABADÍTÁS)

H1-H12. példák szerinti hatóanyag

4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán (Glycerol Formai) 1,2-propándiol

0.1-1.0 g g

100 ml-re.

H1-H12. példák szerinti hatóanyag glicerin-dimetil-ketál

1,2-propándiol

0.1-1.0 g 40 g

100 ml-re.

BIOLÓGIAI PÉLDÁK

Bl. példa

Hatás Lucilia sericata LI lárvái ellen

A vizsgálandó hatóanyag 1 ml vizes szuszpenzióját 3 ml speciális lárva táptalajjal keverjük 50 °C hőmérsékleten, oly módon, hogy 250 vagy 125 ppm hatóanyag-koncentrációjú homogenizátum keletkezzék. Minden egyes, táptalajt tartalmazó kémcsőbe körülbelül 30 Lucilia lárvát (Li) helyezünk. Négy nap elteltével megállapítjuk a mortalitás X-os értékét. Az (I) általános képletű vegyületek, például a H1-H12. példában leírt hatóanyagok 250 ppm koncentrációban 100%-os pusztulást eredményeztek.

Előállítás: a hatóanyagot az oldószer egy részével keverés közben oldjuk, majd a kívánt térfogatra töltjük fel, és megfelelő, 0,22 pm pórusméretű membránszűrőn sterilre szűrjük.

C) VIZES OLDAT (GYORS HATÓANYAG-LEADÁS)

H1-H12. példák szerinti hatóanyag polietoxilezett ricinusolaj (40 etilén-oxid egység,¹¹1,2-propándiol benzil-alkohol steril víz

0.1-1.0 g 30 g 20 g g

100 ml-re. 35 « = CREMOPHOK%L (BASF AG, kedelmi forgalomban.

néven keresH1-H12. példák szerinti hatóanyag polietoxilezett szorbitán-monooleát (20 etilén-oxid egység,“

4- hidroxi-metil-1,3-dioxolán (Glycerol Formai) benzil-alkohol steril víz

0.1-1.0 g g

g 1 g

100 ml-re.

= Tweení^O (ICI); kereskedelmi forgalomban levő termék.

Előállítás: a hatóanyagot az oldószerben és a tenzidben oldjuk, és vizzel kívánt térfogatra töltjük. Az oldatot megfelelő, 0,22 pm pórusméretű membránszűrőn sterilre szűrjük.

A vizes rendszereket előnyösen alkalmazhatjuk orális és/vagy bendóbe történő adagolás esetén is.

B2. példa

Atkaölő hatás Boophilus microplus (Biarra-törzs) ellen

PVC-lemezre vízszintesen ragasztócsikot erősítünk oly módon, hogy arra 10, vérrel teleszivott Boophilus microplus (Biarra-tőrzs, nőstényt egymás mellé hátukkal a lemez felé, felerősíthessünk. Minden kullancsba injekcióstűvel 1 pl folyadékot injektáltunk, mely 1:1 arányú polietilénglikol-aceton elegybői és 1,0 pg/kullancs hatóanyag-mennyiségből állt.

A kontrollként alkalmazott állatok hatóanyag nélküli' injekciót kaptak. A kezelés után az állatokat normális körülmények között, 28 °C hőmérsékleten és 80X relatív nedvességtartalmú levegőjű inszektáriumban tartottuk, a peték lerakásáig, illetve, amíg a lárvák a kontroll állatok petéiből kifejlődtek.

A vizsgált anyag hatását IR90 értékkel jellemeztük; azaz, meghatároztuk azt a hatóanyag-dózist, amely ahhoz volt szükséges, hogy 30 nap elteltével a 10 kullancs nőstény közül 9 (=90%) olyan petéket rakjon, melyekből nem fejlődött ki lárva.

A fenti kísérletben az (I) általános képletű vegyületek, például a H1-H12. példák szerinti hatóanyagok 5 pg/g dózisnál mutatták az IR90 értékeket.

B3. példa

Nematödákkal (Haemonchus contortus és Trichostrongylus colubritormis) fertőzött juhokon végzett kísérlet

A hatóanyagot szuszpenzió alakra formáltuk, és gyomorszondával vagy injekcióval adtuk juhoknak, melyeket mesterségesen Haemonchus contortussal és Trichostrongylus colubriformissal fertőztük. Dózisonként 1-3 állatot alkalmaztunk. Minden juhot csak egy11

-1019

HU 200775 Β szeri dózissal kezeltünk, mégpedig 1 mg vagy 0,5 mg/kg testsúly mennyiségben.

A kiértékelést oly módon végeztük, hogy a kezelés előtt, illetve a kezelés után meghatároztuk a juhok ürülékében jelenlevő & peték számát.

Kontrollként az egyidejűleg és hasonló módon fertőzött, de kezeletlen juhok szolgáltak. Az (I) általános képletű vegyületekkel, például a H1-H12. példákban leírt hatóanyagokkal 1 mg/kg dózisban kezelt juhokon, a kezeletlen, de fertőzött kontroli-állatokkal ellentétben, nem volt megállapítható nematóda-fertőzés (azaz nem volt található féreg-pete az ürülékben).

B4. Larvicid hatás Aedes aegypti ellen

Tartályban levő 150 ml víz felületére ^0 olyan mennyiségű 0,1 t%-os acetonos hatóanyag-oldatot pipettáztunk, hogy 10, 3,3 illetve 1,6 ppm koncentrációt érjünk el. Ezután az acetont lepároltuk, majd a tartályba körülbelül 30-40, 3 napos Aedes-lárvát he- ^5 lyeztűnk. A mortalitás értékét 1, 2 és 5 nap elteltével vizsgáltuk.

Az (I) általános képletű vegyüietek, például a H1-H12. példák szerinti hatóanyagok a fenti vizsgálatban a kis koncentrációban már ^0 egy nap elteltével teljesen elpusztították a lárvákat.

B5. példa ^dí>

Akaricid hatás Dermanyssus gallinae ellen

2-3 ml, 100 ppm hatóanyagot tartalmazó vizsgálati oldatot adagoltunk felül nyitott ⁴® üvegedénybe, majd a tartályba körülbelül 200, különböző fejlődési állapotú atkát helyeztünk. Ezután az üvegtartályt vattadugóval lezártuk, és 10 percig egyenletesen rázattuk, az atkák teljes átnedvesedéséig. Ez- ⁴⁵után a tartályt nyilasával lefelé fordítottuk, mig a fölöslegben levő vizsgálandó oldatot a vatta felszívta. Ezután a tartályt ismét megfordítottuk, és a kezelt atkákat a hatóanyagok hatásának megállapításáig laboratóriumi körülmények között tartottuk (3 napon át), majd megállapítottuk az atkák-mortalitási ér’ tékát.

A Hi-H12. példák szerinti hatóanyagok a megadott koncentrációban teljes mértékben elpusztították az atkákat.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános' képletü vegyületek előállítására, ahol

Rl hidrogénatom vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és R2 metil- vagy etilcsoport, és Ph jelentése Ra, Rb, Re és Rd csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, ahol

Ra, Rb, Re és Rd egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenil- vagy fenoxicsoport, azzal á kikötéssel, hogy Ra, Rb, Re és Rd közül max. 2 helyettesítő lehet hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, / hogy egy (II) általános képletü vegyületet, ahol·

G jelentése (a) képletü 13beta-bróm—a^14,15 csoport vagy (b) képletű 15-klór-Δ¹³'¹⁴ csoport, és

Rí és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, (III) általános képletű diaril-cink-vegyülettel reagáltatunk, ahol

Ph jelentése a fenti, valamely átmenetifémsó jelenlétében, és kivént esetben az Rí terc-butil-dimetil-szilil-csoportot hidrolízissel lehasitjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót fémkomponensként vasat, ruténiumot, ozmiumot, kobaltot, ródiumot, irridiumot, nikkelt, palládiumot vagy platinát tartalmazó átmenetifémsó jelenlétében végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót fémkomponensként kobaltot, nikkelt, vagy palládiumot tartalmazó átmenetifémsó jelenlétében végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy átmenetifémsóként az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: NiClz, C0CI2, [(fe— nil)3P]2NiCh, KfenilbPlzPdClz; l(fenilJzPCHzlzNiCh, [(fenil bPCfobCoBrí, [(fenil)2PCH2CH2CH2P(fenil)2]NiCl2, l(fenil)2PCH2CH2]2NiCl2 vagy [(cikloheXÍU3PJ2NÍCI2.