HU200608B

HU200608B - Process for producing new dihydro-1,4.oxazino(2,3-a)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU200608B
Application number: HU883635A
Authority: HU
Inventors: Karl Schonafinger; Ong Helen Hu
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1987-07-13
Filing date: 1988-07-12
Publication date: 1990-07-28
Also published as: HU204257B; AU8268091A; KR890002168A; PT87969A; US4743601A; DK388688D0; ZA885011B; HU900685D0; AU1897788A; AU617112B2; DK388688A; EP0299345A3; HUT52060A; HUT50831A; EP0299345A2

Description

A találmány tárgya eljárás új dihidro-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány tárgya közelebbről eljárás az új (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben

X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)mCN általános képletű csoport és az utóbbiban m értéke 1, 2 vagy 3,

R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1^4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és

Ró jelentése hidrogénatom vagy Rs hidrogénatom és

Ró fenil- vagy hidroxi-metilcsoport vagy pedig

R5 és Ró azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklobután-, ciklopentán-, ciklohexánvagy cikloheptángyűrűt alkot.

Az (I) általános képletű vegyületek memóriajavító hatásúak.

A leírásban és az ehhez kapcsolódó igénypontokban egy adott kémiai képlet vagy név szakember számára érthető módon magába foglalja az összes elképzelhető sztereoizomert, optikai izomert és geomeriai izomert, amennyiben ilyen izomerek léteznek, és ezek szolvátjait, így például hidrátjait. A leírásban és az igénypontokban a következő általános terminológiai szabályok érvényesek. Ha csak másképpen nem jelezzük, akkor az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyaránt vonatkozik egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportokat.

Ha csak másképpen nem jelezzük, a „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük.

A találmány szerinti vegyületeket a következőkben ismertetett reakciólépések közül egy vagy több segítségével állíthatjuk elő. Az előállítási eljárások ismertetése során X és Ri-Ró jelentése a korábban megadott, ha csak másképpen nem jelezzük, illetve ha Rt, R3, Rs, Ró és R9 egyidejűleg hidrogénatomot jelent, akkor X jelentése 7-helyzetű klóratomtól eltérő.

A. lépés

Valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű primer aminnal reagáltatva az A reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (V) általános képletű vegyületet kapunk.

Ezt a reagáltatást jellegzetesen egy alkalmas oldószerben, így egy poláris oldószerben, például butanolban vagy 2-etoxi-etanolban hajtjuk végre, a reakcióelegyet 100 ’C és 180 ’C közötti hőmérsékleten keverve. Előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozhatunk. Adott esetben a reakcióelegyhez a reakció elősegítése céljából trietil-amint adhatunk. Az oldószer jelenléte nem lényeges.

Alternatív módon a következő két lépést használhatjuk az (V) általános képletű vegyületek előállítására.

B. lépés

Valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltathatunk a B reakcióvázlatban bemutatott módon lényegében ugyanúgy, mint az A. lépésnél. így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk.

C. lépés

Valamely (VH) általános képletű vegyületet brómmal reagáltatva a C reakció vázlatban bemutatott módon egy (V) általános képletű vegyületet kapunk.

Ezt a reagáltatást jellegzetesen szobahőmérséleten hajtjuk végre, egy alkalmas oldószer, így például ecetsav jelenlétében.

D. lépés

Bizonyos esetekben célszerű lehet egy (Va) általános képletű vegyület előállítása a megfelelő (Vb) általános képletű klór-vegyületből hidrogenolízis útján, a D reakcióvázlatban bemutatott módon.

Ezt a hidrogenolízist jellegzetesen egy alkalmas nemesfém-katalizátor, így például szénhordozós palládium jelenlétében, egy alkalmas reakcióközegben, így például metanolban hajtjuk végre. Előnyös kismennyiségű ecetsav és nátrium-acetát adagolása a reakcióelegyhez. A reagáltatást jellegzetesen szobahőmérsékleten, a reakcióelegy rázatása közben hajtjuk végre.

E. lépés

Az előző lépések valamelyikében kapott valamely (V) általános képletű vegyületet az E reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (VIII) általános képletű vegyűletté ciklizálunk.

Ezt a gyűrűzárási lépést jellegzetesen egy alkalmas oldószerben, így például dimetil-formamidban egy erős bázis, így például kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, a reakcióelegyet 70 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten keverve hajthatjuk végre.

G. lépés

Valamely (VIII) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk szakember számára jól ismert módon a G reakcióvázlatban bemutatottak szerint, amikor egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk.

Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy amikor a (XI) általános képletben m értéke 2, akkor ezt a kívánt terméket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet akril-nitrillel reagáltatjuk a szakirodalomból jól ismert módon NCCH2CH2Br helyett.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek felhasználhatók olyan különböző memóriazavarok kezelésére, amelyekre a csökkent kolinerg funkció jellemző. Ilyen például az Alzheimer-kór.

Ezt a hasznosítási lehetőséget demonstrálhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azon képességével, miszerint képesek a kolinergikusan csökkent memóriát helyreállítani az úgynevezett sötétbeli elhárítási tesztben (dark avoidance assay), amely kísérletben ezek a vegyületek szélesebb dózistartományban hatásosak, mint a napjainkig ismeretes vegyületek, ami jelentős terápiás előny.

-2HU 200608 A

Sötétbeli elhárítási teszt

Ebben a vizsgálatban egereket tesztelünk azon képességük vonatkozásában, hogy 24 órás időszakaszon belül képesek-e emlékezni egy kellemetlen ingerre.

Egy egeret elhelyezünk olyan kamrában, amelynek 5 sötétben tartott rekesze van. Az egeret erős izzólámpa hajtja a sötét rekeszbe, ahol a padlózatra helyezett fémlemezen át elektromos áramütést kap. Az állatot eltávolítjuk a kísérleti elrendezésből, majd 24 órával később újból megvizsgáljuk annak megállapítására, 10 hogy képes-e az elektromos áramütésre emlékezni.

Ha scopolamint (olyan antikolinergikus hatású vegyület, amelyről ismeretes, hogy képes memóriaromlás kialakítására) adunk be az állatnak azt megelőzően, hogy legelőször a kísérleti elrendezésbe helyeznénk, 15 az állat visszatér a sötét rekeszbe röviddel azt követően, hogy 24 óra elteltével behelyezzük a kísérleti elrendezésbe. A scopolamin-nak ezt a hatását ellensúlyozza az aktív kísérleti vegyület, aminek következtében a sötét rekeszbe való visszatérésig eltelő idő nő. 20

A hatásos vegyületekkel kapott eredményeket annak az állatcsoportnak a százalékában fejezzük ki, amelynél a scopolamíne hatása ellensúlyozásra kerül, miként ez a sötét rekeszbe való visszatérésig eltelő idő növekedéséből látszik. 25

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhánnyal kapott eredményt adunk meg az 1. táblázatban a physostigmin eredményével együtt.

I. táblázat 30

Kísérleti vegyület Dózis (mg/testsúlykg),	A scopolamin által kiváltott nemóriaza varból
s:	zubkután t
javult állatok %-a	35
1,2-dihidro-3-metil-3H-	0,16	27 %
-l,4-oxazino[2,3-c] kinolin	2,50	47 %	40
8-klór- l,2-dihidro-2-metil-3H-1,4-oxazino [2,3-c]kinolin	0,16	21 %	45
referenciavegyület physostigmin	0,31	20 %

A találmány szerinti eljárással előállított vegyülete- 50 két tartalmazó gyógyászati készítmények tetszőleges formájúak lehetnek, így orális beadásra például kapszulákat vagy tablettákat, parenterális beadásra például steril oldatokat vagy szuszpenziókat és egyes esetekben intravénás beadásra steril oldatokat használhatunk. 55 Bár maguk is hatásosak, a szabad bázis formájú végtermékeket célszerű gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani és ilyen formában gyógyászati készítményben hasznosítani, illetve beadni a stabilitás, a kristályosítás könnyűsége és a megnövelt oldékony- 60 ság figyelembe vételével.

Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagon kívül közömbös hígítóanyagot vagy emészthető hordozóanyagot tartalmazhatnak, illetve zselatin- 65 kapszulákba lehetnek zárva vagy tablettákká lehetnek sajtolva. Az orális gyógyászati beadás céljából a hatóanyagok különböző segédanyagokkal, például tablettákká, kapszulákká, pilulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyás készítményekké vagy rágógumikká alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag konkrét mennyisége az adott készítmény konkrét formájától függ és például célszerűen 4 tömeg% és 70 tömeg% között változhat dózisegységenként. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét értelemszerűen úgy választjuk meg, hogy a megfelelő mennyiség jusson a beadáskor a szervezetbe.

Előnyösek azok az orálisan beadható készítmények, amelyek dózisegységenként 1-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletták, pilulák és kapszulák segédanyagként tartalmazhatnak például kötőanyagot, így például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; síkosító anyagot, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, vagy ízesítőszert, például metil-szalicilátot vagy menta- vagy narancsízanyagot. Ha dózisegységként kapszulát használunk, a felsorolt típusú segédanyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például zsírolajat. Más dózisegységek tartalmazhatnak különböző olyan további anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot alkotnak. így tehát például a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva cukorral, sellakkal vagy más emészthető bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként például szacharózt, továbbá konzerválószereket, színezékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A különböző gyógyászati készítmények előállításához használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és nem mérgezőnek kell lennie a felhasznált mennyiségekben.

Parenterális gyógyászati beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozzuk fel. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége legalább 0,1 tömeg%, célszerűen 0,5 tömeg% és 30 tömeg% közötti mennyiségű. Ezeknél a készítményeknél is a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy elegendő mennyiségű hatóanyag jusson a szervezetbe beadáskor. Előnyösen ezek a készítmények dózisegységenként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon túlmenően tartalmazhatnak steril hígítószert, például injektálásra alkalmas vizet, fiziológiás sóoldatot, úgynevezett fixált olajokat, poli(etilén-glikol)-okat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószert; antibakteriális ágenseket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelatizálószereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat és a tonicitás beállítására alkalmas szereket, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A többszörös parenterális dózist tartalmazó fiolákat készíthetjük üvegből vagy műanyagból.

HU 200608 A

A találmány szerinti eljárással előállított kiindulási vegyületekre példaképpen a következőkben felsorolt vegyületeket említhetjük:

7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etiI)-4-kinolin-amin;

7-klőr-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin;

7-klór-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin;

N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin;

7- klór-N-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-4-kinolin-amin;

3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin;

3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-kinolin-amin;

3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin;

3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-4-kinolin-amin;

3-bróm-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin;

3-bróm-N-(2-hidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin;

3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin;

1.2- dihidro-3H-1,4-oxazino[2,3-c]kinolin;

1.2- dihidro-5-metil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin;

8- klór-l,2-dihidro-3H-l,4-oxazono[2,3-c]kinolin;

8-klór-1,2-dihidro-2-metil-3H-1,4-oxazino[2,3-c]-kinolin;

1.2- dihidro-3-metil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin;

1.2- dihidro-3,5-dimetil-3H-1,4-oxazino[2,3-c] kinolin;

8-klór-1,2-dihidro-3-metil-3H-1,4-oxazino[2,3-c] kinolin;

1.2- dihidro-3-(hidroxi-metil)-3H-5-metil-1,4-oxazino[2,3-c]-kinolin;

1.2- dihidro-3-fenil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin; spiro {ciklohexán-1,3 ’-(3H)( 1,4)oxazino[2,3-c] kinolin);

8’-kíór-spiro{ciklohexán-l,3’-(3H)(l,4)oxazino [2,3-c]-kinolin}; és

-(2-ciano-etil)-1,2-dihidro-3H-1,4-oxazino[2,3-c]-kinolin.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1-18. példák referenciapéldák, a kiindulási vegyületek előállítását ismertetik.

1. példa

N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin

Parr-féle hidrogénező berendezésbe bepipetázzuk 0,86 g szénhordozós palládiumkatalizátor izopropanollal készült szuszpenzióját, majd hozzáadjuk 10 g 7-klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin és 6,1 g nátrium-acetát 260 ml metanol és 7 ml ecetsav elegyével készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet addig hidrogénezzük 3,51 x 10⁵ Pa nyomáson, míg már további reakció nem figyelhető meg.

Ekkor a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A kapott olajat vízben feloldjuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk. A képződő csapadékot ízopropanolból átkristályosítva 8,5 g mennyiségben a tisztított 152-154 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C11H12N2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	70,19	6,43	14.89
Talált:	69,63	6,48	14,66.

2. példa

7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kinolin-amin 20 g 4,7-diklór-kinolin és 17 g 2-amino-1 -propanol ml butanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció 3 napon át történő keverést követően teljes. Ekkor a reakcióelegyet tartalmazó reakcióedényt szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. A reakciöelegyhez vizet adunk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 17 g mennyiségben szilárd csapadékot kapunk, amelyet azután dietil-éterrel eldörzsölünk. Etanol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után 16 g mennyiségben 210-212 ’C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C12H13CIN2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	60,89	5,53	11,84
Talált:	60,72	5,71	11,72.

3. példa

7-klór-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinoUn-amin 20 g 4,7-diklór-kinolin és 16 g l-amino-2-propanol 60 ml butanollal készült elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljes (ehhez 6 órára van szükség). Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vízzel hígítjuk. Ezután 300-300 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egye- I sített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött j szárítjuk és bepároljuk. A kapott olaj állás során kris- i tályosodik. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd ) dietil-éterrel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot { ízopropanolból átkristályositjuk. A kapott kristályok j olvadáspontja 168-169,5 ’C és a hozam 15 g. ·

Elemzési eredmények a C12H13CIN2O képlet alap- j ján: ]

	C %	H %	N %
Számított:	60,89	5,53	11,84
Talált:	60,66	5,39	11,73.

4. példa

N-(23-dihidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin 50 g 4-klőr-2-metil-kinoIin és 51 g 3-amino-l,2-propán-diol keverékét 160 ’C-on 1 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet még forrón 700 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet kálium-karbonáttal telítjük és jeges fürdőn lehűtjük, amikor a tennék kristályosodik. A terméket kiszűrjük, majd etanolból átkristályositjuk. így 55 g mennyiségben a 167-168 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C13H16N2O2 képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	67,22	6,94	12,06
Talált:	67,08	7,16	12,07.

5. példa

7-klór-N-(2 -hidroxi-2-fenil-etil)-4 -kinolin-amirt

19,8 g 4,7-diklór-kinolin, 13,7 g 2-amino-1-fenil-etanol és 20 ml (14,5 g) trietil-amin 10 ml etoxi-etanollal készült elegyét 130 ‘C-on hevítjük egy éjszakán

HU 200608 A át, majd 600 ml vízbe öntjük. A kivált szilárd terméket szűrései elkülönítjük, etoxi-etanolból átkristályositjuk és etanollal mossuk. így 16 g mennyiségben a 221— 222 ‘C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C17H15CIN2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	68,34	5,03	9,38
Talált:	68,33	4,98	9,40.

6. példa

N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amtn Szobahőmérsékleten 10 g 7-klór-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin, 0,8 g 10 tömeg% fémtartalmú 15 szénhordozós palládiumkatalizátor, 5 ml ecetsav, 7 g nátrium-acetát-trihidrát és 200 ml metanol keverékét rázatás közben hidrogénezzük 2,07-3,44 x 10⁵ Pa nyomáson, míg a hidrogénfelvétel befejeződik. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert el- 20 párologtatjuk. Az olajos maradékot feloldjuk 20 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidroxid-oldattal 10-re beállítjuk. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, majd izopropanolból átkrístályosítjuk. így 7,5 g mennyiségben a 289-290 ’C olvadás- 25 pontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C17H16N2O képlet alap-

	C %	H %	N %
Számított:	77,27	6,06	10,61	30
Talált:	77,03	6,05	10,59.

7. példa

7-klór-N-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-4-kinolin-amin 35 g 4,7-diklór-kinolin, 20 g l-(amino-metil)-l-ciklohexanol-hidroklorid és 3 mólekvivalens trietil-amin 80 ml 2-etoxi-etanollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljes. Ehhez 16 órára van szükség. Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml vízzel hígítjuk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Etanoiból végzett átkristályosítás után 16 g mennyiségben 205207 ’C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C16H19CIN2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	66,08	6,59	9,64
Talált:	66,35	6,61	9,75.

8. példa

3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin

9,1 g 3-bróm-4-klór-kínoiÍn és 2,0 g etanolamin keverékét 150 ’C-on 30 percen át hevítjük, majd lehűtjük és 60 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 9,5 g mennyiségben a 163—165 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a CnHnBrNaO képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	49,44	4,12	10,49
Talált:	49,3!	4,19	10,32.

9. példa

3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-kinolin-amin 26 g N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-kinolin-amin 400 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 15,6 g elemi brómot. Szilárd anyag válik ki, amelyet 1 órán át tartó keverést követőén kiszűrünk és 400 ml vízben feloldunk. A vizes oldatból a szabad bázist 20 %-os káliurq-hidroxid-oldatnak a pH 10-re való beállításához szükséges mennyiségben való adagolása útján csapjuk ki. A kicsapott anyagot kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályositjuk. így 14,5 g mennyiségben a 154-155 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk

Elemzési eredmények a CtiHoBrNzO képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	51,26	4,66	9,97
Talált:	51,17	4,75	10,04.

70. példa

3-hróm-7-kIór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin 6 g 7-klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin 60 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk

4,3 g elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, és ezután a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt a szilárd anyagot 100 ml vízben diszpergáljuk, majd a kapott keveréket nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 8 értékig lúgosítjuk. 2 órán át tartó keverést követően a terméket kiszűrjük, majd kétszer átkristályositjuk izopropanolból és egyszer átkristályositjuk etanoiból. így 3,5 g mennyiségben a 169-170 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a CnHioBrClN20 képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	43,78	3,32	9,29
Talált:	43,44	3,24	9,10.

77. példa

3-brórn-7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kinolin-amin g 7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kinolin-amin és 112 ml ecetsav keverékét szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 8 g elemi brómot. A termék kiválik az oldatból hidrobromid-soként, majd szűréssel elkülöníthető. Ezután vízben oldjuk, majd a vizes oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A felszabaduló bázist diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. A kapott csapadékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 145-147 ’C olvadáspontú kristályos csapadék formájában.

Elemzési eredmények a Ci2Hi2BrClN2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	45,67	3,83	8,88
Talált:	45,77	3,82	8,81.

HU 200608 A

12. példa

3-bróm -N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin 3 g 3-bróm-4-klór-kinolin és 10 g 2-amino-propanol keverékét 150 ’C-on 20 percen át hevítjük, majd lehűtjük és 120 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéból átkristályosítjuk. így 2,6 g mennyiségben a 82-83 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci2Hi3BrN2Ó képlet alap-

	C %	H %	N %
Számított:	51,25	4,63	9,96
Talált:	50,85.	4,51	9,80.

13. példa

3-bróm-N-( 2-hidroxi -propil)-2 -metil-4-kinolin-amin 44 g N-(2-hidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin

600 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 32 g elemi brómot, majd az így kapott oldatot 1 órán át keverjük, majd a kivált hidrogén-bromidsót kiszűrjük és kismennyiségű ecetsavval mossuk. Ezt követően a sót 500 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldathoz vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, amikor a szabad bázis kicsapódik. Ezt azután kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályositjuk. így 22 g mennyiségben a 147-149 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci3HisBrN2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	52,89	5,12	9,49
Talált:	52,74	5,14	9,35.

14. példa

3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin 12 g 7-klór-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin és

112 ml ecetsav keverékét szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 8 g elemi brómot. 1,5 óra elteltével csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, vízben feloldunk és nátrium-hidroxiddal meglúgosítunk. Az ekkor kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. így 8 g mennyiségben a 161163 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C12H12B1CIN2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	45,67	3,83	8,88
Talált:	45,27	3,74	8,76.

75. példa

3-bróm-N-(2J-dihidroxi-propil)-2-metil-4-kinolÍn-amin g N-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin 660 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 33,7 g elemi brómot, majd 2 órán át tartó keverést követően a képződött olajat dekantálással elkülönítjük. Az olajat ezután feloldjuk 500 ml vízben, a kapott elegyet kálium-karbonáttal pH 10 értékig meglúgosítjuk és a képződött sziláid bázist kiszűrjük, majd etanolból átkristályositjuk. így 33 g mennyiségben a 140-141 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci3HisBrN2O2 képlet
alapján:	C %	H %	N %
Számított:	50,17	4,86	9,00
Talált:	49,86	4,91	8,85.

76. példa

3-bróm-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin 4 g 3-bróm-4-klór-kinolin és 6 g 2-hidroxi-2-fenil-etil-amin 10 ml etoxi-etanollal készült oldatát 150 °C-on 3 órán át hevítjük, majd lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 50-50 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,0 g mennyiségben a 131-132 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci7HisBrN2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	59,48	4,37	8,16
Talált:	59,04	4,34	8,01.

77. példa

3-bróm-N-( 1 -hidroxi-ciklohexil-metil )A-kinolin-amin

12,1 g 3-bróm-4-klór-kinolin, 8,3 g l-(amino-metil)-l-ciklohexanol-hidroklorid, 7,2 g trietil-amin és 30 ml etoxi-etanol keverékét 120 °C-on 5 órán át keverjük, majd 250 ml jéghideg vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd acetonból átkristályositjuk. így 6,5 g mennyiségben a 130-132 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a CióHi9BrN2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	57,33	5,67	8,36
Talált:	56,97	5,67	8,17.

18. példa

3-bróm-7-kIór-N-(I-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kinolin-amin

Szobahőmérsékleten keverés közben 11,2 g 7-kIór-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kinolin-amin 130 ml jégecettel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 6,15 g elemi brómot. A termék az oldatból kicsapódik hidrobromid-só formájában, így szűréssel elkülöníthető. A csapadékot ezután vízben szuszpendáljuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. 2 órán át tartó keverést követően a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az ekkor végrehajtott égetési elemzés szerint a tennék hemihidrobromid-só, ezért fel kell újra oldalni metanol és 1 mólekvivalens trietil-amin elegyében melegítés közben. Csapadék képződik, amelyet azután etanolból átkristályosítunk. így 7 g mennyiségben 151-154 ’C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a CióHisBiCINjO képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	51,98	4,91	7,56
Talált:	51,70	4,98	7,36.

HU 200608 A

19. példa

1,2-dihidro-3H-l ,4-oxazino[2J-cJ kinolin

8,0 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin és g kálium-terc-butilát 220 ml dimetil-formamiddal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 200 ml vízzel hígítjuk. Az ekkor kapott vizes elegyet 50-50 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 150 ml etanolban, majd az így kapón oldathoz 5 ml tömény sósavoldatot adunk. A kivált hidrokloridsót szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. Ezt a kristályos anyagot ezután feloldjuk 75 ml vízben, majd a kapott oldat pH értékét nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk. A kivált szabad bázist kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. így 1,3 g mennyiségben 175-176 ’C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C11H10N2O képlet alap-

1:	C %	H %	N %	Számított: Talált:	61,41 61,14	4,73 4,70	11,94 11,72.
Számított:	70,97	5,38	15,05
Talált:	70,40	5,21	14,84.	25

20. példa

I, 2-dihidro-5-metil-3H-1,4-oxazino[ 2.3-c] kinolin

II, 5 g 3-bróm-N-(2-hÍdroxi-etil)-2-metil-4-kinolin-amin, 3,7 g kálium-terc-butilát és 100 ml dimetil-formamid keverékét 80 ’C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és 600 ml vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet 2 napon át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,3 g mennyiségben a 203-204 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C12H12N2O képlet alapján:

C % Η % N %

Számított:	71,97	6,04	13,99	40	C %	H %	N %
Talált:	71,49	6,20	13,78.	Számított:	72,00	6,00	14,00
				Talált:	71,99	5,87	14,10.

21. példa

8-kiór-l ,2-dihidro-3H-l ,4-oxazinn[2.3-c] kinolin 15 g 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidríd-szuszpenztóból nyert nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 80-90 ’C-on 2 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet 300 ml vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat kombináljuk, bepároljuk, majd izopropanolból átkristályositjuk. így 2,0 g mennyiségben a 219-220 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C11H9CIN2O képlet alapján:

22. példa

8-klór-l,2-dihidro-2-metil-3H-l ,4-oxazino(23-c] kinolin

Keverés közben 10 g 3-bróm-7-klőr-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4- kinolin-amin 28 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,3 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 120-140 ‘C-on 2 órán át keverjük és ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ezt követően vizes hígítást végzünk, majd diklór-metánnal extrahálást hajtunk végre. Az extraktum vizes mosása, vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítása és bepárlása után a kapott nyers csapadékot nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Acetonból végzett átkristályosítás után 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 215-217 ’C olvadáspontú csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C12H11CIN2O képlet alapján:

C % Η % N %

23. példa

1,2-dihidro-3-metil-3H-l ,4-oxazino[2,3-c]kinolin 9 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinoIin-amin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk

5 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 140 ’C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a bepárlás után kapott terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva.

Elemzési eredmények a C12H12N2O2 képlet alapján:

24. példa

1,2-dihidro-3 5-dimetil-3H-l ,4-oxa:ino[23-c] kinolin

18,5 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-propil)-2-metil-4-kÍnolin-amin és 7,0 g kálium-terc-butilát 100 ml dimetilformamiddal készült elegyét 80-90 ’C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután 300 ml jeges vizes hígítást végzünk, majd az így kapott elegyet 1 órán át keverjük. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd izopropanolból kétszer és végül izopropil-acetátból átkristályositjuk. így 8,7 g mennyiségben a 169-170 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C13H14N2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	72,87	6,59	13,08
Talált:	72,94	6,80	13,03.

Számított: 59.86

Talált: 59,61

4.08 12,70

4,10 12,48. 65

HU 200608 A

25. példa

8-klór-J ,2 -dihidro-3-metil-3H-l ,4-oxazino[ 23-c] kinolin

Keverés közben 11 g 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxipropil)-4-kinolin-amin 33 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,3 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 130-140 ’C-on 3 órán át keverjük, és ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ezt követően vizes hígítást, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Acetonból végzett átkristályosítás után 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 239-241 ’C olvadáspontú csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C12H11CIN2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	61,41	4,73	11,94
Talált:	61,09	4,64	11,87.

26. példa

1,2-dihidro-3-(hidroxi-metil)-3H-5-metil-l ,4-oxazino-[2 3-c] kinolin

3-bróm-N-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin, 4 g kálium-terc-butilát és 50 ml dimetil-formamid keverékét 90 ’C-on 4 órán át keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, kálium-karbonáttal telítjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet diklór-metánnal ötször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot és a kiszűrt csapadékot elegyítjük, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 10:3 térfogatarányú elegyét használva. Végül izopropanolból végzett átkristályosítás után 2,8 g mennyiségben a 195-199 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C13H14N2O2 képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	67,81	6,13	12,17
Talált:	67,72	6,08	12,02.

27. példa

1,2-dihidro-3 -fenil -3H-1.4 -oxazino[2 3-c] kinolin 10 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból nyert nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 90 ’C-on 2 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre hűtése után a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 80 ml izopropanolban, majd a kapott oldatot 250 ml jéghideg vízbe öntjük. Az így kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és izopropanolból átkristályositjuk. fgy 3,1 g mennyiségben a 194—195 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C17H14N2O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	77,86	5,34	10,68
Talált:	77,85	5,30	10,81.

28. példa spiro{ ciklohexán-13’-(3H)( l,4)oxa:ino[23-c] kinolin}

5,5 g 3-bróm-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kinolin-amin, 2,2 g kálium-terc-butilát és 50 ml dimetil-formamid keverékét 130 “C-on 1 órán át keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metán és etil-acetát elegyével extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd toluolból átkristályosítjuk. így 2,6 g mennyiségben a 164-165 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a CióHisNjO képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	75,59	7,09	11,02
Talált:	75,44	6,99	10,95.

29. példa

8’-klór-spiro{ ciklohexán-13'-(3H)(l ,4)oxazino [23-c]-kinolin}

Szobahőmérsékleten keverés közben 16,4 g 3bróm-7-klór-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)4-kinolin-amin 176 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 7,54 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 130-140 ’C-on 20 órán át hevítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel kvencseljük és dietil-éter és etil-acetát elegyével extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a kapott nyers olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott csapadékot izopropanolból átkristályosítva 4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 216-218 ’C olvadáspontú kristályos csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C16H17CIN2O képlet alap-

	C %	H %	N %
Számított:	66,54	5,94	9,70
Talált:	66,26	5,89	9,42.

30. példa l-(2-ciano-etil)-l ,2-dihidro-3H-l ,4-oxa:ino[23-c] kinolin g l,2-dihidro-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin, 1,15 g akril-nitril, 9,6 g kálium-hidroxid és 0,7 g tetrabutil-ammónium-bromid 72 ml toluollal készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ennyi idő elteltével bizonyos mennyiségű kiindulási anyag még visszamarad, ezért további 50 % akril-nitrilt adunk a reakcióedénybe. A reakcióelegyet további 5 órán át keverjük, majd 50-50 ml vízzel kétszer mossuk. Az

HU 200608 A oldószerek elpárologtatósakor kapott olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Izopropil-acetátból végzett átkristályosítás után 2,11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 104-107 °C olvadáspontú csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C14H13N3O képlet alapján:

	C %	H %	N %
Számított:	70,28	5,48	17,56
Talált:	69,99	5,31	17,29.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyűletek előállítására - a képletben

X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy -(CHijmCN általános képletű csoport és az utóbbiban m értéke 1, 2 vagy 3,

R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és

Ró jelentése hidrogénatom, vagy R5 hidrogénatom és

Ró fenil- vagy hidroxi-metilcsoport vagy pedig

Rí és Ró azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklobután-, ciklopentán-, ciklohexánvagy cikloheptángyűrűt alkot azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében Rí, R3, R5, Ró és X jelentése a tárgyi körben megadott és R2 jelentése hidrogénatom, valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R3, R5, Ró és X jelentése a tárgyi körben megadott - gyűrűzárásnak vetünk alá egy erős bázis jelenlétében, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése -(GfcjmCN általános képletű csoport - és ebben a képletben m értéke 1, 2 vagy 3 - valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3 - vagy akril-nitrillel reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzáráshoz erős bázisként kálium-terc-butilátot vagy nátrium-hidridet használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot, Rí helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot és X helyén hidrogén- vagy halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás R3, R5 és Ró helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás R3 és R5 helyén hidrogénatomot, Ró helyén hidrogénatomot vagy hidroxi-, metil- vagy fenilcsoportot vagy pedig R5 és Ró helyén a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt ciklohexángyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső l,2-dihidro-3-metil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 8-klór-l,2-dihidro-2-metil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
8. Eljárás memóriajavító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, Rí, R2, R3, Rs és Ró jelentése az 1. igénypontban megadott a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.