HU204257B

HU204257B - Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU204257B
Application number: HU90685A
Authority: HU
Inventors: Karl Schonafinger; Ong Helen Hu
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1987-07-13
Filing date: 1988-07-12
Publication date: 1991-12-30
Also published as: AU8268091A; EP0299345A2; ZA885011B; KR890002168A; HU900685D0; DK388688A; HUT50831A; DK388688D0; HUT52060A; AU1897788A; AU617112B2; HU200608B; EP0299345A3; PT87969A; US4743601A

Description

A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 204257 Β jelentése a fentiekben megadott - reagáltatnak, adott esetben egy így kapott, Rg helyén hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képleté vegyületet brómmal reagáltatnak Rg helyén brómatomot tartalmazó (H) általános képleté vegyület előállítására és adott esetben egy

X helyén 7-helyzetben klóratomot hordozó (Π) általános képleté vegyületet X helyén hidrogénatomot hordozó (Π) általános képleté vegyületté hidrogéneznek.

A gyógyászatilag hatékony (II) általános képleté vegyületek memóriajavító hatásúak.

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált kinolin-származékok előállítására. Ezek a vegyületek felhasználhatók köztitermékekként, illetve maguk is gyógyhatásúnk.

A találmány tárgya közelebbről eljárás az új, a (Π) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítására. A (Π) általános képletben

X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport,

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₃ hidrogénatomot 1-4. szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent,

R_s jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy fenil- vagy hidroxi-metilcsoport vagy pedig Rj és Rj azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tíklobután-, ciklopentán-, ciklohe- 25 xán- vagy cikloheptángyúrűt alkotnak,

Rg jelentése hidrogénatom vagy brómatom, azzal a megkötéssel, hogy ha R_b R₂, Rj, Rj és Rg egyidejűleg hidrogénatomot jelent, akkor X jelentése 7helyzeté klóratomtól eltérő. 30

A gyógyászatilag hatékony (Π) általános képleté vegyületek memóriajavítő hatásúak és felhasználhatók az (I) általános képleté, memóriajavítő hatású vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése a fenti, R₂ hidrogénatom vagy 35 -(CH^-CN általános képleté csoport és m jelentése 1,2 vagy 3.

A leírásban és az ehhez kapcsolódó igénypontokban egy adott kémai képlet vagy név szakember számára érthető módon magában foglalja az összes elképzelhe- 40 tő sztereoizomert, optikai izomert és geometriai izomert, amennyiben ilyen izomerek léteznek, továbbá a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat és ezek szolvátjait, így például hidrátjait

A leírásban és az igénypontokban a kővetkező álta- 45 Iánös terminológiai szabályok érvényesek.

Ha csak másképpen nem jelezzük, akkor az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyaránt vonatkozik egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izo- 50 propil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportokat

Ha másképpen nem jelezzük, a „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük. 55

A találmány szerinti vegyületeket a kővetkezőkben ismertetett reakciólépések közül egy vagy több segítségével állíthatjuk elő. Az előállítási eljárások ismertetése során X és Rj-Rg jelentése a korábban megadott, ha csak másképpen nem jelezzük. 60

A) lépés

Valamely (Π) általános képleté vegyületet valamely 10 (IV) általános képleté primer aminnal reagáltatva az A reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (Π) általános képleté vegyületetkapunk.

Ezt a reagáltatást jellegzetesen egy alkalmas oldószerben, így egy poláris oldószerben, például butanol15 bán vagy 2-etoxi-etanolban hajtjuk végre, a reakcióelegyet 100 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten keverve. Előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozhatunk. Adott esetben a reakcíóelegyhez a reakció elősegítése céljából trietil-amint 20 adhatunk. Az oldószer jelenléte nem lényeges.

Alternatív módon a következő két lépést használhatjuk a (II) általános képleté vegyületek előállítására.

B) lépés

Valamely (VI) általános képleté vegyületet valamely (IV) általános képleté vegyűlettel reagáltathatunk a B reakcióvázlatban bemutatott módon lényegében ugyanúgy, mint az A) lépésnél. így egy (VII) átalános képleté vegyületetkapunk.

C) lépés

Valamely (VH) általános képleté vegyületet brómmal reagáltatva a C reakcióvázlatban bemutatott módon egy (V) általános képleté vegyületetkapunk.

Ezt a reagáltatást jellegzetesen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, egy alkalmas oldószer, így például ecetsav jelenlétében.

D) lépés

Bizonyos esetekben célszerű lehet egy (Va) általános képleté vegyület előállítása a megfelelő (Vb) általános képletű ldór-vegyülethől hidrogenolizis útján, a D reakcióvázlatban bemutatott módon.

Ezt a hidrogenolízist jellegzetesen egy alkalmas nemesfém-katalizátor, így például szénhordozós palládium jelenlétében, egy alkalmas reakcióközegben, így például metanolban hajtjuk végre. Előnyös kis mennyiségű ecetsav és nátrium-acetát adagolása a reakcióelegyhez. A reagáltatást jellegzetesen szobahőmérsékleten, a reakcióelegy rázatása közben hajtjuk végre.

A (IQ általános képleté vegyületek ciklizálással alakíthatók át (I) általános képleté vegyületekké.

Ezt a gyűrűzárási lépést jellegzetesen egy alkalmas oldószerben, így például dimetil-formamidban egy erős bázis, így például kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, a reakcióelegyet 70 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten keverve hajthatjuk végre.

A (Π) általános képleté vegyületek felhasználhatók olyan különböző memóriazavarok kezelésére, ame2

HU 204257 Β lyekre a csökkent kőiméig funkció jellemző. Ilyen például az Alzheimer-kór.

Ezt a hasznosítási lehetőséget demonstrálhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azon képességével, miszerint képesek a kolineigikusan csökkentett memóriát helyreállítani az úgynevezett sötétbeli elhárítási tesztben (dark avoidance assay), amely kísérletben ezek a vegyületek szélesebb dózistartományban hatásosak, mint a napjainkig ismeretes vegyületek, ami jelentős terápiás előny.

Sötétbeli elhárítási teszt

Ebben a vizsgálatban egereket tesztelünk azon képességük vonatkozásában, hogy 24 órás időszakaszon belül képesek-e emlékezni egy kellemetlen ingerre. Egy egeret elhelyezünk olyan kamrában, amelynek sötétben tartott rekesze van. Az egeret erős izzólámpa hajtja a sötét rekeszbe, ahol a padlózatra helyezett fémlemezen át elektromos áramütést kap. Az állatot eltávolítjuk a kísérleti elrendezésből, majd 24 órával később újból megvizsgáljuk annak megállapítására, hogy képes-e az elektromos áramütésre emlékezni.

Ha szkopolamint (olyan antikolinergikus hatású vegyület, amelyről ismeretes, hogy képes memóriaromlás kialakítására) adunk be az állatnak azt megelőzően, hogy legelőször a kísérleti elrendezésbe helyeznénk, az állat visszatér a sötét rekeszbe, röviddel azt követően, hogy 24 óra elteltével behelyezzük a kísérleti elrendezésbe. A szkopolaminnak ezt a hatását ellensúlyozza az aktív kísérleti vegyület, aminek következtében a sötét rekeszbe való visszatérésig eltelő idő nő.

A hatásos vegyületekkel kapott eredményeket annak az állatcsoportnak a százalékában fejezzük ki, amelynél a szkopolamin hatása ellensúlyozásra kerül, miként ez a sötét rekeszbe való visszatérésig eltelő idő növekedésével látszik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhánnyal kapott eredményt adunk meg a táblázatban a fizosztigmin eredményével együtt.

Kísérteti vegyület	Dózis (mg/test- súlykg), szubkután	A szkopolamin által kiváltott memóriazavarból javult állatok %-a
7-klőr-N-(2-hidroxi-pro- pil)-4-kinolin-amin	1,25	27%
3-bróm-N-(2,3-dihidroxi- propil)-2-metil-4-kinoIin- amin	2,50	47%
referenciavegyület	0,31	40%
fizosztigmin	0,31	20%

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények tetszőleges formájúak lehetnek, így orális beadásra például kapszulákat vagy tablettákat, parenterális beadásra például steril oldatokat vagy szuszpenziókat, és egyes esetekben intravénás beadásra steril oldatokat használhatunk. Bár maguk is hatásosak, a szabad bázis formájú végtermékeket célszerű gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani és ilyen formában gyógyászati készítményekben hasznosítani, illetve beadni a stabilitás, a kristályosítás könnyűsége és a megnövelt oldékonyság figyelembevételével.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához használható savak közé tartoznak szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és perklórsav, továbbá szerves savak, például a borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav,· fumársav és az oxálsav.'

Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagon kívül közömbös hígítóanyagot vagy emészthető hordozóanyagot tartalmazhatnak, illetve zselatinkapszulákba lehetnek zárva vagy tablettákká lehetnek sajtolva. Az orális gyógyászati beadás céljából a hatóanyagok különböző segédanyagokkal például tablettákká, kapszulákká, pilulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyás készítményekké vagy rágógumikká alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag konkrét mennyisége az adott készítmény konkrét formájától függ, és például célszerűen 4 tömeg% és 70 tömeg % között változhat dózisegységenként. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét értelemszerűen úgy választjuk meg, hogy a megfelelő mennyiség jusson a beadáskor a szervezetbe. Előnyösek azok az orálisan beadható készítmények, amelyek dózisegységenként 1-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletták, pilulák és kapszulák segédanyagként tartalmazhatnak például kötőanyagot, így például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; síkosító anyagot, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőszert, például metil-szalicilátot vagy menta- vagy narancsízanyagot Ha dózisegységként kapszulát használunk, a felsorolt típusú segédanyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például zsírolajat. Más dózisegységek tartalmazhatnak különböző olyan további anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot alkotnak. így tehát például a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva cukorral, sellakkal vagy más emészthető bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként például szacharózt, további konzerválószereket, színezékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A különböző gyógyászati készítmények előállításához használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és nem mérgezőnek kell lennie a felhasznált mennyiségekben.

HU 204257 Β

Parenterális gyógyászati beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozzuk fel. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége legalább 0,1 tömeg%, célszerűen 0,5 tömeg% és 30 tömeg% közötti 5 mennyiségű. Ezeknél akészítményeknél is a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy elegendő mennyiségű hatóanyag jusson a szervezetbe beadáskor. Előnyösen ezek a készítmények dózisegységenként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 10

A szuszpenziők vagy oldatok a hatóanyagon túlmenőén tartalmazhatnak steril hígítószert, például injektálásra alkalmas vizet fiziológiás sóoldatot, úgynevezett fixált olajokat, poli(etílén-glikol)-okat, glicerint, propílén-glikolt vagy más szintetikus oldószert; antibakte- 15 riális ágenseket, például benzil-alkoholt vagy metíl-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot kelátképző szereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat puffereket, például acetátokat cihátokat vagy foszfátokat és a tonicitás beállí- 20 tására alkalmas szereket, például nátrium-kloridot vagy dextrózt A többszörös parenterális dózist tartalmazó fiolákatkészíthetjűk üvegből vagy műanyagból.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre példaképpen a következőkben felsorolt vegyületeket 25 említhetjük:

N-(2-hidroxi-etíI)-4-kinoIin-amin;

7-klőr-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kinolin-amin;

7-klőr-N-(2-hidroxi-2-fenil-etíl)-4-kinolin-amin;

7-klőr-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin; 30

N-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metíI-4-kinoIin-amin;

7-klőr-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin;

N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinoIin-amin;

7-kIőr-N-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-4-kinolinamin; 35

3-biőm-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin;

3-btóm-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-kmoIin-amin;

3-bróm-7-ldőr-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin;

3-btóm-N-(2-itidroxi-etil)-7-(trifiuor-metiI)-4-kinolinamin; 40

3-btóm-7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kinolinamin;

3-btóm-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinoIin-amin; 3-brőm-N-(2-hidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin; 3-bióm-7-klór-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin; 45 3-bróm-N-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metiI-4-kinolinamin;

3-btóm-N-(2-tódroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin; 3-btóm-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kinolin-amin; 3-brőm-7-klór-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kino- 50 lin-amin.

A találmányt közelebbről a kővetkező példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.

l.példa 55

N'(2-Hidroxi-eiil)-4-kinolin-amin Pair-féle hidrogénező berendezésbe bepipettázznk 0,86 g szénhordozós palládiumkatalizátor izopropanollal készült szuszpenzióját, majd hozzáadjuk 10 g 7klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinoIin-amin és 6,1 g nátri- 60 um-acetát 260 ml metanol és 7 ml ecetsav elegyével készült oldatát Az így kapott reakcióelegyet addig hidrogénezzük 3,51 x 10⁵ Pa nyomáson, míg már további reakció nem figyelhető meg.

Ekkor a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A kapott olajat vízben feloldjuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A képződő csapadékot izopropanolból átkristályosítva 8,5 g mennyiségben a tisztított 152-154 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C_hHi₂N₁₂N₂O képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított	70,19	6,43	14,89
talált	69,63	6,48	14,66.

2. példa

7-Klór-N-(2-hidroxi-l -metiI-eiil)-4-kitiolin-amin g 4,7-diklőr-kinolin és 17 g 2-amino-l-propanol ml butanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljak. A reakció 3 napon át történő keverést követően teljes. Ekkor a reakcióelegyet tartalmazó reakcióedényt szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, így 17 g mennyiségben szilárd csapadékot kapunk, amelyet azután dietil-éterrel eldörzsölünk. Etanol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után 16 g mennyiségben 210-212 ^eC olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci₂H₁₃C1N₂O képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított	60,89	5,53	11,84
talált	60,72	5,71	11,72.

3. példa

7-Klór-N-(2-hidroxi-l-fenil-etil)-4-kinolin-amin 20 g 4,7-diklőr-kinolin és 14 g D-(-)-alfa-fenil-glicinol 60 ml butanol és 17 ml trietil-amin elegyével készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció két napon át tartó keverést és forralást követően teljes. Ekkor a reakcióelegyet tartalmazó reakciőedényt szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 75 ml vízzel hígítjuk, majd 100-100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószereket elpárologtatjuk. így olajat kapunk, amely állás során kristályosodik. A kapott szilárd anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 16:1 térfogatarányú elegyét használva. Etanol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után 18 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 220-221 °C olvadáspontú csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C₁₇Hi₅C1N₂O képlet alapján:

HU 204 257 Β

	C%	H%	N%
számított:	68,34	5,06	9,38
talált	68,44	5,20 '	9,29.

4. példa

7-Klór-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-atnin g 4,7-diklór-kinolin és 16 g l-amino-2-propanol ml butanollal készült elegyét keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljes (ehhez 6 órára van szükség). Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vízzel hígítjuk. Ezután 300-300 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olaj állás során kristályosodik. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott kristályok olvadáspontja 168-169,5 °C és a hozam 15 g. ·

Elemzési eredmények a C₁₂H₁₃C1N₂O képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított	60,89	5,53	11,84
talált	60,66	5,39	11,73.

J. példa

N-(2,3-Dihidroxi-propil)-2-melil-4-kinolin-amin g 4-klór-2-metil-lrinolin és 51 g 3-amino-1,2-propán-diol keverékét 160 °C-on 1 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet még fonón 700 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet kálium-karbonáttal telítjük és jeges fürdőn lehűtjük, amikor a termék kristályosodik. A terméket kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk, így 55 g mennyiségben a 167-168 ’C olvadáspontó cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci₃H₁₆N₂O₂ képlet alapján:

	C%	H%	N%
számított	67,22	6,94	12,06
talált	68,33	7,16	12,07,

6. példa

7-klór-N-(2-hidroxÍ-2-fenil-etil)-4-kinolin-amm

19,8 g 4,7-diklór-kinolin, 13,7 g 2-amino-l-feniletanol és 20 ml (14,5 g) trietil-amin 10 ml etoxi-etanollal készült elegyét 130 °C-on hevítjük egy éjszakán át, majd 600 ml vízbe öntjük. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, etoxi-etanolból átkristályosítjuk és etanollal mossuk. így 16 g mennyiségben a 221222 ’C olvadáspontó cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₇H₁₅C1N₂O képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított	68,34	5,03	9,38
talált	68,33	4,98	9,40.

7. példa

N-(2-Hidroxi-2-fenil-elil)-4-kinolin-amin

Szobahőmérsékleten 10 g 7-klór-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin, 0,8 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 5 ml ecetsav, 7 g nátrium-acetát-trihidrát és 200 ml metanol keverékét rázatás közben hidrogénezzük 2,07-3,44 x 10⁵ Pa nyomáson, míg a hidrogénfelvétel befejeződik. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot feloldjuk 20 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidroxid-oldattal 10-re beállítjuk. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 7,5 g mennyiségben a 289-290 ’C olvadáspontó cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₇H₁₆N₂O képlet alapján:

	C%	H%	N%
számított	77,27	6,06	10,61
talált:	77,03	6,05	10,59.

8. példa

7-Klór-N-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]4-kinolinamin g 4,7-diklór-kinolin, 20 g l-(amino-metil)-l-ciklohexanol-hidroklorid és 3 mólekvivaleas trietil-amin 80 ml 2-etoxi-etauollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljes. Ehhez 16 órára van szükség. Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml vízzel hígítjuk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Etanolból végzett átkristályosítás után 16 g mennyiségben 205207 ’C olvadáspontó kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₆H₁₉C1N₂O képlet alapján:

	C%	H%	N%
számított:	66,08	6,59	9,64
talált:	66,35	6,61	9,75.

9. példa

3-Bróm-N-(2-hidroxi-eíil)-4-kinolin-amin

9,1 g 3-bróm-4-klór-kinolin és 2,0 g etanol-amin keverékét 150 ’C-on 30 percen át hevítjük, majd lehűtjük és 60 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 9,5 g mennyiségben a 163-165 ’C olvadáspontó cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a ^]Η_ηΒγΝ₂Ο képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított:	49,44	4,12	10,49
talált:	49,31	4,19	10,32.

10. példa

3-Bróm-N-(2-hidroxi-elil)-2-metil-4-kinolin-amin g N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-kinolin-amin

400 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 15,6 g elemi brómot Szilárd anyag válik ki, amelyet 1 órán át tartó keverést követően kiszűrünk és 400 ml vízben feloldunk. A vizes oldatból a szabad bázist 20%-os kálium-hidroxid oldatnak a pH 10-re való beállításához szükséges mennyiségben való adagolása útján csapjuk ki. Akicsapott anyagot kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 14,5 g mennyiségben a 154-155 ’C olvadáspontó cím szerinti vegyületet kapjuk.

HU 204257 Β

Elemzési eredmények a C₁₂H₁₃BrN₂O képlet alapElemzési eredmények a C₁₂H₁₂BrClN₂O képlet

ján:	C%	' h%	N%
számított	51,26	4,66	9,97
talált	51,17	4,75	10,04.

alapján:	C%	H%	N%
számított	45,67	3,83	8,88
talált	45,77	3,82	8,81.

U.példa

3-Bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin 6 g 7-klór-N-(2-hídroxi-etil)-4-kinolin-amin 60 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 10 4,3 g elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, és ezután a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt a szilárd anyagot 100 ml vízben diszpergáljuk, majd a kapott keveréket nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 8 értékig lúgo- 15 sítjuk. 2 órán át tartó keverést követóén a terméket kiszűrjük, majd kétszer átkristályosítjuk izopropanolből és egyszer átkristályosítjuk etanolból. így 3,5 g mennyiségben a 169-170 ’C olvadáspontü cím szerinti vegyületet kapjuk. 20

Elemzési eredmények a C_uH_I0BrClN₂O képlet

alapján:	C%	H%	N%
számított	43,78	3,32	9,29
talált	43,44	3,24	9,10.	25

12. példa

3-Bróm-N-(2-hidroxi-etil)-7-(trifluor-mstil)-4-kinolin-amin

12,4 g 3-bróm-4-klór-7-(txifluor-metil)-kinolin és 30 6,1 g 2-amino-etanol 30 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyatő hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 150 ml vízzel hígítjuk. Akivált csapadékot kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 8,2 g mennyiségben a 140-141 °C olvadás- 35 pontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci₂H₁₀BrF₃N₂O képlet

alapján:	C%	H%	N%
számított	43,00	2,99	8,36
talált	42,94	3,07	8,32.

14. példa

3-Bróm-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin 3 g 3-bróm-4-klór-kinolin és 10 g 2-amino-propanol keverékét 150 ’C-on 20 percen át hevítjük, majd lehűtjük és 120 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 2,6 g mennyiségben a 82-83 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₂H₁₃BrN₂O képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított	51,25	4,63	9,96
talált	50,85	4,51	9,80.

15. példa

3-Bróm-N-(2-}iidroxi-propil)-2-melil-4-kinolin-amin 44 g N-(2-hidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin

600 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 32 g elemi brómot majd az így kapott oldatot 1 órán át keveijük, majd a kivált hidrogén-bromidsőt kiszűrjük és kis mennyiségű ecetsavval mossuk. Ezt követően a sót 500 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldathoz vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, amikor a szabad bázis kicsapódik. Ezt azután kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 22 g mennyiségben a 147-149 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₃H₁₅BrN₂O képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított:	52,89	5,12	9,49
talált	52,74	5,14	9,35.

13. példa

3-Bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kmolmamin g 7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kinoIínamin és 112 ml ecetsav keverékét szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 8 g elemi brómot A termék kiválik az oldatból hidrobromid-sóként majd szűréssel elkülöníthető. Ezután vízben oldjuk, majd a· vizes oldatot nátrium-hidroxidban meglúgosítjuk. A felszabaduló bázist diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. A kapott csapadékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 145-147 ’C olvadáspontú kristályos csapadék formájában.

16. példa

3-Bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin 12 g 7-klőr-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin és

112 ml ecetsav keverékét szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 8 g elemi brómot 1,5 óra elteltével csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, vízben feloldunk és nátrium-hidroxiddal meglúgosítunk. Az ekkor kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 8 g mennyiségben a 161-163’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₂H₁₂BrClN₂O képlet

alapján:	C%	H%	N%
számított	45,67	3,83	8,88
talált	45,27	3,74	8,76.

HU 204 257 Β

17. példa

3-Bróm-N-(2,3-dihidroxipropil)-2-metil-4-kinolinamin g N-(2,3-dihidroxi-propü-2-metil-4-kinolin-amin 660 ml ecetsavval, készült oldatához cseppenként hozzáadunk 33,7 g elemi brómot, majd 2 órán át tartó keverést követően a képződött olajat dekantálással elkülönítjük. Az olajat ezután feloldjuk 500 ml vízben, a kapott elegyet kálium-karbonáttal pH 10 értékig meglúgosítjuk és a képződött szilárd bázist kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 33 g mennyiségben a 140—141 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk

Elemzési eredmények a C₁₃H_l5BrN₂O₂ képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított:	50,17	4,86	9,00
talált	49,86	4,91	8,85.

ig. példa

3-Bróm-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin g 3-bróm-4-klór-kinolin és 6 g 2-hidroxi-2-feniletil-amin 10 ml etoxi-etanollal készült oldatát 150 “’Con 3 órán át hevítjük, majd lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,0 g mennyiségben a 131-132 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₇Hi_SBrN₂O képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított	59,48	4,37	8,16
talált	59,04	4,34	8,01.

19. példa

3-Bróm-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kinolinamin

12,1 g 3-bróm-4-klór-kinolin, 8,3 g l-(amino-metil)1-ciklohexanol-hidroklorid, 7,2 g trietil-amin és 30 ml etoxi-etanol keverékét 120 °C-on 5 órán át keveqük, majd 250 ml jéghideg vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűqük, majd acetonból átkristályosítjuk. így 6,5 g mennyiségben a 130-132 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₆H₁₉BrN₂O képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított	57,33	5,67	8,36
talált	56,97	5,67	8,17.

20. példa

3-Bróm-7-klór-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kiriolin-amin

Szobahőmérsékleten keverés közben 11,2 g 7-klórN-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kinolin-amin 130 ml jégecettel készült oldatához cseppenként hozzadunk 6,15 g elemi brómot. A termék az oldatból kicsapódik hidrobromid-só formájában, így szűréssel elkülöníthető. A csapadékot ezután vízben szuszpendáljuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. 2 órán át tartó keverést követően a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az ekkor végrehajtott égetéses elemzés szerint a tennék hemi-hidrobromid-só, ezért fel kell újra oldani metanol és 1 mólekvivalens trietil-amin elegyében melegítés közben. Csapadék képződik, amelyet azután etanolból átkristályosítunk. így 7 g mennyiségben 151-154 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₆H₁₈BrClN₂O képlet

alapján:	C%	H%	N%
számított:	51,98	4,91	7,56
talált:	51,70	4,98	7,36.

21. példa l,2-Dihidro-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin

8,0 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin és g kálium-terc-butilát 220 ml dimetil-formamiddal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 200 ml vízzel hígítjuk. Az ekkor kapott vizes elegyet 50-50 diklór-metánnal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 150 ml etanolban, majd az így kapott oldathoz 5 ml tömény sósavoldatot adunk. A kivált hídrokloridsót szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. Ezt a kristályos anyagot ezután feloldjuk 75 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk.· A kivált szabad bázist kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. így 1,3 g menynyiségben 175-176 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C_nH₁₀N₂O képlet alapján:

	C%	H%	N%
számított:	70,97	5,38	15,05
talált:	70,40	5,21	14,84.

22, példa (referenciapélda)

I, 2-Dihidro-5-metil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin

II, 5 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-kinolinamin, 3,7 g kálium-terc-butilát és 100 ml dimetil-formamid keverékét 80 °C-on 3 órán át keveqük, majd lehűtjük és 600 ml vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet 2 napon át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűqük és izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,3 g mennyiségben a 203-204 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₂H₁₂N₂O képlet alapján:

	C%	H%	N%
számított:	71,97	6,04	13,99
talált:	71,49	6,20	13,78.

23. példa (referenciapélda) 8-Klór-l,2-dihidro-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin 15 g 3-bróm-7-klőr-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolinamin 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3 g 50%-os ásványolajos nátri7

HU 204257 Β um-hidrid-szuszpenzióból nyert nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 80-90 °C-on 2 órán át keveqük. Lehűtése után a reakcióelegyet 300 ml vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat kombináljuk, bepároljuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 2,0 g mennyiségben a 219-220 °C oívadáspontú cím szerinti vegyöletetkapjuk.

Elemzési eredmények a CnHgCINjO képlet alapján:

	C%	H%	N%
számított:	59,86	4,08	12,70
talált	59,61	4,10	12,48.

24. példa (referenciapélda)

8-Klór-l,2-dihidro-2-metil-3H-l,4-oxazino[2,3- 20 cjkinolin

Keverés közben 10 g 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxil-metil-etil)-4-kinolin-amin 28 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,3 g káliumterc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 25 120-140 °C-on 2 órán át keveqük és ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ezt követően vizes hígítást végzünk, majd diídőr-metánnal extrahálást hajtunk végre. Az extraktum vizes mosása, vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szántása és be- 30 párlása után a kapott nyers csapadékot nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Acetonból végzett átkristályosítás után 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet 35 kapjuk 215-217 °C olvadáspontú csapadék formájábán.

Elemzési eredmények a C₁₂H_UC1N₂O képlet alapC% számított 61,41

H%

4,73

N%

11,94

ján:	talált 61,09 4,64 40 28. példa (referenciapélda)	11,87.
számított	C% 61,41	H% 4,73	N% 11,94
talált	61,14	4,70	11,72.	l,2-Dihidro-3-(hidroxi-metil)-3H-5-metil-l,4-oxazl·

25. példa (referenciapélda) 12-Dihidro-3-metil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin 9 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 5 g kálium-terc-butilátot majd az így kapott reakcióelegyet 140 °C-on 4 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a bepáriás után kapott terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva.

Elemzési eredmények a C₁₂H₁₂N₂0₂képlet alapján:

26. példa (referenciapélda) l,2-Dihidro-3fr-dimetil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin

18,5 g S-bróntN-^-hidroxi-propilH-metil^kinolin5 amin és 7,0 g kálium-terc-butilát 100 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 80-90 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután 300 ml jeges vízzel hígítást végzünk, majd azígy kapott elegyet 1 órán át keveqük Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd izopropanolból kétszer és végül izopropil-acetátból átkristályosítjuk. így 8,7 gmennyiségben a 169-170 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületetkapjuk.

Elemzési eredmények a C^HuNjO képlet alapján:

	C%	H%	N%
15 számított	72,87	6,59	13,08
talált	72,94	6,80	13,03.

27. példa (referenciapélda)

8-Klór-l,2-dihidro-3-metil-3H-l,4-oxazino[2,3cjkinolin

Keverés közben 11 g 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxipropil)-4-kinolin-amin 33 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,3 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 130-140 °C-on 3 órán át keveqük, és ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ezt követően vizes hígítást, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és atil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Acetonból végzett átkristályosítás után 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 239241 °C olvadáspontú csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C₁₂H_UCIN₂O képlet alapján;

no-[2,3-c]kinolin

3-Brőm-N-(2,3-dihidroxx-propil)-2-metil-4-kmolin45 amin, 4 g kálium-terc-butilát és 50 ml dimetil-formamid keverékét 90 °C-on 4 órán át keveqük, majd 500 ml víz. zel hígítjuk, kálium-karbonáttal telítjük és a kivált csapadékotkiszűijük. A szűrletet diklór-metánnal ötször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magné50 zium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot és a kiszűrt csapadékot elegyítjük, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 10:3 térfogatarányú elegyét használva. Végül izopropanolból végzett átiais55 tályosítás után 2,8 g mennyiségben a 195-199 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületetkapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₃H₁₄N₂O₂ képlet alapján:

	C%	H%	N%	C%	H%	N%
számított	72,00	6,00	14,00	számított:	67,81	6,13	12,17
talált	71,99	5,87	14,10.	60 talált	67,72	6,08	12,02.

HU 204257 Β

29. példa (referenciapélda) l,2-Dihidro-3-fenil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin 10 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolinamin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridszuszpenziéból nyert nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on 2 órán át keveqük. Szobahőmérsékletre hűtése után a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 100-100 ml diklórmetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 80 ml izopropanolban, majd a kapott oldatot 250 ml jéghideg vízbe öntjük. Az így kapott elegyet 1 órán át keveqük, majd a kivált csapadékot kiszűq'ük és izopropanolból átkrístályosítjuk. így 3,1 g mennyiségben a 194195 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₃H₁₄N₂O₂ képlet alapján:

	C%	H%	N%
számított	77,86	5,34	10,68
talált	77,85	5,30	10,81.

30. példa (referenciapélda)

Spirofciklohexán-l,3’-(3H)[ 1,4]oxazino[2,3 -c]kinolin}

5,5 g 3-bróm-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metíl)-4-kinolin-amin, 2,2 g kálium-terc-butilát és 50 ml dimetil-formamid keverékét 130 °C-on 1 órán át keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metán és etil-acetát elegyével extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd 1 órán át keveqük. A kivált.csapadékot kiszűq'ük, majd toluolból átkristályosítjuk. így 2,6 g mennyiségben a 164165 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₆H₁₈N₂O képlet alapján:

	C%	H%	N%
számított	75,59	7,09	11,02
talált	75,44	6,99	10,95.

31. példa (referenciapélda)

8’-Klór-spiro{ciklohexán-l,3’-(3H)[l,4]oxazino[2,3-c]kinolin}

Szobahőmérsékleten keverés közben 16,4 g 3-bróm7-klór-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kinolin-amin 176 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 7,54 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 130-140 °C-on 20 órán át hevítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel kvencseljük és dietil-éter és etil-acetát elegyével extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a kapott nyers olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott csapadékot izopropanolból átkristályosítva 4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 216218 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C₁₆H₁₇C1N₂O képlet alap-

ján:	C%	H%	N%
számított:	66,54	5,94	9,70
talált:	66,26	5,89	9,42.

32. példa (referenciapélda) l-(2-Ciano-etil)-l,2-dihidro-3H-l,4-oxazino[3,2cjkinelin g l,2-dihidro-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin, 1,15 g akril-nitril, 9,6 g kálium-hidroxid és 0,7 g tetrabutil-ammónium-bromid 72 ml toluollal készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keveq'ük. Ennyi idő elteltével bizonyos mennyiségű kiindulási anyag még visszamarad, ezért további 50% akril-nitrilt adunk a reakcióedénybe. A reakcióelegyet további 5 órán átkeveq'ük, majd 50-50 ml vízzel kétszer mossuk. Az oldószerek elpárologíatásakor kapott olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Izopropil-acetátból végzett átkristályosítás után 2,11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 104-107 °C olvadáspontó csa’ padék formájában.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek - a képletben

X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport,

R_t jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₃ hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent,

R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és jelentése hidrogénatom vagy fenil- vagy hidroxi-metilcsoport vagy pedig R₅ és Rtí azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklobután-, ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptángyűrűt alkotnak,

Rg jelentése hidrogénatom vagy brómatom, azzal a megkötéssel, hogy ha R_h R₃, R₅, R^ és Rg egyidejűleg hidrogénatomot jelent, altkor X jelentése 7helyzetű klóratomtól eltérő előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben X, Rj és Rg jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R₃, R₅ és Re jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk a kívánt esetben egy így kapott, Rg helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet brómmal reagáltatunk Rg helyén brómatomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület előállítására és kívánt esetben egy X helyén a 7-helyzetben klóratomot hordozó (II) általános képletű vegyületet X helyén hidrogénato9

HU 204257 Β mot hordozó (Π) általános képletű vegyületté hidrogénezünk.
2. Eljárás memőriajavító gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (Π) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal öszekeverjük és gyógyászati készít5 ménnyé alakítjuk.