HU199844B - Process for producing aminophthalide isoquinoline derivatives - Google Patents
Process for producing aminophthalide isoquinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU199844B HU199844B HU138385A HU138385A HU199844B HU 199844 B HU199844 B HU 199844B HU 138385 A HU138385 A HU 138385A HU 138385 A HU138385 A HU 138385A HU 199844 B HU199844 B HU 199844B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- formula
- isomer
- trihydroxybenzoic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás amino-ftalid-izokinolin-származékok előállítására, amelyekre röviden aminvegyületekként utalunk és amelyeket a találmány szerint trihidroxi-benzoesav kiindulási anyagból állítunk elő.
A találmány szerint előállítható aminvegyületek (I) általános képletében
R1 jelentése hidrogénatom R2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport;
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és
R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkoxicsoport.
Az (I) képletű vegyület 1RS-3’RS izomerje (a továbbiakban röviden: A-izomer) kiváló gyógyászati hatóanyag májpanaszok és allergiás panaszok kezelésére.
A fenti hatóanyag trihidroxi-benzoesav kiindulási anyagból állítható eló. A reakciós folyamat hatlépéses és így a végtermék kielégítően magas összkitermelésének eléréséhez kívánatos valamennyi lépésben az elérhető kitermelést megnövelni a gyártási költségek csökkentése céljából.
Az (I) képletű aminvegyület a Folyamatábrán mutatott többlépéses eljárással állítható elő.
A találmány megjavítja ennek a reakciófolyamatnak az első lépését, amelyben a trihidroxi-benzoesavat trialkoxi-benzoesavvá konvertáljuk dialkil-szulfát alkalmazásával.
A trialkoxi-benzoesavat általában úgy állítják elő, hogy trihidroxi-benzoesavat dialkil-szulfáttal reagáltatnak maróhatású alkália vizes oldatában, így a trialkoxi-benzoesav alkilészterét kapják, amelyet azután hidrolízissel a trialkoxi-benzoesav alkálifémsójává konvertálják, majd e sót savanyítják; ilyen eljárást írnak le pl. az Ann. Chem., 763 (1972), 109-120. oldalain.
De ha a trihidroxi-benzoesavat a fenti cikkben leírt módon reagáltatjuk a dialkil-szulfáttal, a reakciótermék általában olyan nagy mennyiségben tartalmaz nem kívánatos mellékterméket, hogy a további folyamatban, a reakeióelegy savanyítása után szilárd, de nyúlós, ragacsos (továbbiakban: gumiszerű) masszát kapunk, amelynek nagyon nehéz a további kezelése. Ezért jobbminőségű, poralakú kristályok nyerése érdekében a savas kicsapatást megelőzően valamilyen módon finomítani kellett a nyersterméket, pl. úgy, hogy azt lúgos vizes oldatban adszorbeálják.
A találmány tárgya ezen eljárás megjavítása, amelynek révén jobbminőségű és nagytisztaságú, poralakú trialkoxi-benzoesav- kristályokat kaphatunk a reakcióelegyből a végső savas kicsapatás során.
Azt találtuk, hogy ha a trihidroxi-benzoesav és a dialkil-szulfát reagáltatása során a reakeióelegy pH-ját meghatározott tartományon belül tartjuk, akkor hatékonyan, kiemelkedő mértékben meggátoljuk a melléktermékek képződését és nagy kitermeléssel kaphatunk jobbminőségű, poralakú kristályos terméket, amikor a trialkoxi-benzoesav alkilészterének hidrolízise után elvégezzük a savas kicsapatást.
A találmány szerinti eljárásban is a Folyamatábra szerinti lépéssorozatban szintetizáljuk az (I) általános képletű aminvegyületeket trihidroxi-benzoesav kiindulási anyagból. A technika állásától a találmány szerinti eljárás abban különbözik, hogy a trihidroxibenzoesavat a dialkil-szulfáttal vizes közegben úgy reagáltatjuk, hogy annak pH-ját maróhatású alkália segítségével 8,5 és 11 közötti értéken tartjuk.
A továbbiakban részletesebben ismertetjük a találmányt.
Az (I) általános képlet - és a továbbiakban megadandó (Π), illetve (ΙΠ) általános képlet - R'...R6 szimbóliumainak jelentéseként megadott „rövidszénláncú” alkoxi-, illetve alkilcsoportok körébe azok tartoznak, amelyek szénatomszáma egy és négy közötti, pl. metil-, etil-, propil-, butil-, vagy metoxi-, etoxi-, stb. csoport.
A folyamat első lépésében, a trihidroxi-benzoesav és a dialkil- szulfát reakciójában kiindulási anyagokként általában 3,4,5- trihidroxi-benzoesav és 1-4 szénatomos dialkil-szulfát, pl. dimetil-szulfát, dietil-szulfát, di-(n-propil)-szulfát, di-(n- butil)-szulfát, stb. alkalmazható.
A találmány szerinti eljárásban ez a reakció maróhatású alkáliát tartalmazó vizes közegben megy végbe. A vizes közeg mennyisége (súlya) általában a trihidroxi-benzoesav súlyának 4-10-szerese. Maróhatású alkáliaként általában nátrium-hidroxid és kálium- hidroxid alkalmazható.
A reakcióhőmérséklet tartománya általában 60 és 95 ’C, előnyösen 70 és 95 ’C közötti. Túl kis hőmérsékleten a reakciósebesség nem kielégítő, más szóval nem elég hatékony a reakciófolyamat, míg túl nagy hőmérsékleten több lesz a nem kívánatos melléktennék. A reakcióidő általában egy és tíz óra közötti.
Általában a reakciót szakaszos adagolással foganatosítjuk, pl. a dialkil-szulfátot csepegtetve adjuk a másik kiindulási anyagot, ti. a trihidroxi-benzoesavat tartalmazó alapoldathoz az előírt reakciókörülmények fenntartása mellett. A dialkil-szulfátot általában a trihidroxi-benzoesav móljára számított 4-7 mólnyi, előnyösen 4,5-6 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. Kevesebb dialkil-szulfátot azért nem célszerű alkalmazni, mert nem érhető el a kiindulási anyag teljes konverziója, így köztitermék és egyéb anyag marad a reakcióelegyben.
A találmány szerint a reakciórendszer pH-ja 8,5 és 11, előnyösen 9 és 10,5 közötti értéken tartandó. Ha a pH ennél kisebb, nem kapható nagy kitermeléssel a kívánt trialkoxi-benzoesav termék, amellett csak kistisztaságú gumiszerű anyaghalmaz nyerhető az ezt követő savas kicsapatás során. Az ajánlottnál nagyobb pH esetében viszont azért nem várható hatékony reakció, mert a nagyobb pH-jú közegben számottevő mértékben léphet fel a dialkil-szulfát bomlása.
A pH értéket úgy tarthatjuk az előírt tartományon belül, ha pl. a reakció szakaszos adagolással megy végbe, vagyis a dialkil- szulfátot a trihidroxi-benzoesavat tartalmazó alapoldathoz úgy csepegtetjük, hogy a dialkil-szulfát adagolásának megfelelő mértékben nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez, közben mérve a rendszer pH-jának pillanatértékeit. A dialkil- szulfát reagáltatásának előrehaladásával ugyan csökken a reakciórendszer pH-ja, de a találmány szerint azt a maróhatású alkália segítségével az előirt tartományon belülire adjusztáljuk.
A trialkoxi-benzoesavnak a fentiek szerinti reakcióban kapott alkilészterét ezután elhidrolizáljuk, így kapjuk a trialkoxi- benzoesav megfelelő alkálifémsóját. A kapott sót ezután savanyítjuk és a savas
HU 199844 Β kicsapatással nyerjük a trialkoxi- benzoesav-kristályokat.
A hidrolízist általában 11-nél nagyobb pH-jú közegben végezzük, a maróhatású alkáliéval beállítva a pH-t; a reakcióhőmérséklet 80 és 100 ’C közötti, a reakcióidő félóra és öt óra közötti.
A savas kicsapatást addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy pH-ja 4-re vagy annál kisebb, előnyösen
3,5 alatti értékre csökken. A savanyításhoz előnyösen kénsavat vagy sósavat alkalmazunk.
A kivált kristályokat ezután bármely ismert módszer alkalmazásával kiszűrjük a reakcióelegyböl. A találmány szerinti eljárással poralakú kristályokat kapunk, amelyek további kezelése könnyű. A szűrést általában 40 ”C-nál nem kisebb hőmérsékleten végezzük. Ha túl alacsony hőmérsékleten végezzük a szűrést, szervetlen sók lerakódása következhet be, amelyek szennyezőt a terméket.
Az így kapott trialkoxi-benzoesav-kristályokat szükség esetén moshatjuk, pl. egyszer, kétszer vagy háromszor szuszpendáltatva azokat 30 ’C-nál, előnyösen 70 ’C-nál nem kisebb hőmérsékletű meleg vízben.
A találmány előnyös foganatosítási módja szerint a fent leírt többlépéses folyamatot a következőképpen hajthatjuk végre: vízbe töltünk trihidroxi-benzoesavat, majd maróhatású alkáliát adunk hozzá; a kapott homogén oldatot a már megadott reakciókörülmények között forraljuk és egyidejűleg meghatározott mennyiségű dialkil- szulfátot adunk hozzá, eközben a reakcióelegy pH-ját a megadott tartományon belül tartva; a reakció lezajlása után továbbadagoljuk a maróhatású alkáliát a reakcióelegy pH-jának növelése céljából, s így forralás közben hidrolizáljuk a reakcióterméket; végül az elegyet savas kicsapatásnak vetjük alá.
A találmány szerinti, fent leírt reakciófolyamatban a kívánt célterméket megnövelt kitermeléssel és kevesebb melléktermék keletkezésével kapjuk, továbbá az ezt követő savas kicsapatásban poralakú kristályokat kapunk annak révén, hogy a trihidroxibenzoesav és dialkil-szulfát reakciója során a fent megadott tartományon belül tartjuk a reakcióelegy pH-ját
Trialkoxi-ftalidok előállítása:
A fent leírt folyamatban kapott trialkoxi-benzoesavat ezután ismert módon formaldehiddel reagáltatjuk, így trialkoxi-ftalidot kapunk.
Általában a reakcióban alkalmazott oldószer savanyú vizes oldat, pl. kénsav vagy sósav vizes oldata, előnyösen olyan vizes oldat, amely 5 és 40 közötti súlyszázalékban (s%) kénsavat tartalmaz. A formaldehidet vizes oldat vagy gáz alakjában alkalmazzuk. Ha a formaldehid vizes oldatát alkalmazzuk, az kis mennyiségben tartalmazhat stabilizáló szert is, pl. metanolt vagy hasonló szert. A trialkoxi-benzoesav móljára számított 2-60 mólnyi, előnyösen 3-20 mólnyi formaldehidet alkalmazunk.
A reakciófolyamatot javíthatja ecetsav jelenléte, a formaldehid súlyára számított 0,25-3 -szoros, előnyösen 0,9-1,4 -szeres súlyarányban.
A reakcióhőmérséklet általában 50 és 120 ’C, előnyösen 70 és 110 ’C közötti; a reakcióidő általában kettő és hatvan, előnyösen négy és harminc óra közötti. Általában keverővei rendelkező hagyományos reaktort alkalmazhatunk és a már említett módon szakaszosan adagoljuk a kiindulási anyagot
A reakcióelegyböl a keletkezett trialkoxi-ftalidot általában úgy nyerhetjük ki, hogy a reakcióelegyet 0 és 50 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük és a kiváló kristályokat kiszűrjük. Ezután lúgos vizes oldattal mossuk a kristályokat, hogy azokból eltávolítsuk az esetleges nem reagált anyagrészeket
Erre a célra pl. olyan lúgos vizes oldatot alkalmazhatunk, amely 0,5 és 30 s%, előnyösen 1 és 5 s% közötti arányban tartalmaz pl. nátrium-hidroxidot kálium-hidroxidot nátrium-karbonátot vagy ammóniát A lúgos közegben végzett mosást általában úgy végezzük, hogy a terméket abban szuszpendáljuk pl. 60 és 10 ’C közötti hőmérsékleten, félóra és három óra közötti időtartamra.
Trialkoxi-nitro-ftalidok előállítása:
Az így kapott trialkoxi-ftalidot ezután ismert módon nitrátjuk, így kapunk trialkoxi-nitro-ftalidot.
Általános alkalmazható nitrálási eljárásként említhetjük pl. azt, amelyben egy nitrátsót, pl. réz(II)-nitrátot vagy cink-nitrátot alkalmazunk, de a találmány szerinti eljárásban más módszer is alkalmazható.
Az említett eljárás szerint általában savanhidridoldószert alkalmazunk, pl. ecetsavanhidridet, trifluorecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, továbbá alkalmazható rövidszénláncú zsírsav, pl. ecetsav vagy trifluor-ecetsav. Ilyen oldószerrel kombinálva további inért oldószer is alkalmazható, egyebek között halogén-alkánok, pl. diklór-metán, tetraklór-metán vagy diklór-etán; nitro-alkánok, pl. nitro-metán vagy nitro-etán; nitro-benzol, stb. Az oldószert a trialkoxiftalid súlyára számított 2-20 -szoros, előnyösen 3-6 -szoros súlyarányban alkalmazhatjuk.
A nitráló reakció hőmérséklete általában 0 és 120 ’C, előnyösen 20 és 60 ’C közötti, a reakcióidő félóra és négy óra közötti. A nitráló reagenst, nevezetesen a nitrátsót a trialkoxi-ftalid egy móljára számított 0,8-5, előnyösen 1-2 mólarányban alkalmazzuk.
A reakció lezajlása után a keletkezett trialkoxinitro-ftalidot általában úgy nyerjük ki, hogy víz hozzáadásával kicsapatjuk, majd leszűrjük a kiváló kristályokat
A találmány szerinti eljárásban a nitráló lépés más módon is foganatosítható, pl. nitráló reagensként salétromsav és kénsav elegyét alkalmazva.
Nitro-ftalid-izokinolin-származékok előállítása:
A fentiek szerint kapott trialkoxi-nitro-ftalidot ezután kondenzációs reakciónak vetjük alá, reagensként (III) általános képletű izokinolin-származékot alkalmazva, amely képletben R1, R2 és R3 jelentése a már megadott így (Π) általános képletű nitro-ftalidizokinolin származékot kapunk, amely képletben R*...R6 jelentése a már megadott.
A kondenzációs reakció hőmérséklete általában 20 és 100 ’C, előnyösen 40 és 80 ’C közötti, a reakcióidő kb. egy és három óra közötti; oldószerként alifás alkoholt alkalmazunk, pl. metanolt, etanolt vagy bu; tanolt. A fent megjelöltnél kisebb hőmérsékleten a reakciósebesség túl kicsi lenne, nagyobb hőmérsékleten felléphet a kiindulási anyag, ti. az izokinolinszármazék bomlása.
A kondenzációs reakcióban a terméknek, ti. a nitro-ftalid- izokinolin-származéknak képződhet akár 3
HU 199844 Β az A-izomerje, akár a B- izomerje, a kondenzációs helyzetben lévő hidrogénatomnak, vagyis az izokinolin-származék 1-helyzetű, illetve a nitro-ftalid 3’helyzetű szénatomjához kötődő hidrogénatomnak az eltérő konfigurációjától függően. Általánosságban a termék A-izomeijének és B-izomerjének elegyét kaphatjuk. Ha hosszabb a reakcióidő, általában nagyobb lesz az A-izomer aránya, de kisebb lesz a kitermelés. A találmány szerinti eljárásban azonban az A-izomer aránya a kondenzációs lépésben kapott terméknél nem kritikus, minthogy a képződött B- izomert jól lehet A-izomerré konvertálni a továbbiakban leírandó későbbi lépésben. Az A-izomer aránya (A-izomertartalom) e temékben általában mintegy 20-80 mólszázaléknyi.
Az izokinolin-származékot ebben a lépésben általában a nitro- ftalid móljára számított 0,8-1,2, előnyösen 0,9-1,0 mólarányban alkalmazzuk. Kisebb arányú alkalmazás esetén kicsi lesz a termék, ti. nitro-ftalid-izokinolin-származék kitermelése, a tartomány felső határát meghaladó mennyiség alkalmazása esetén felléphet az izokinolin-származék nem kívánatos bomlása.
Általában könnyen kaphatunk kristályos terméket úgy, hogy a kondenzációs lépés végén a reakcióelegyet kristályosítás céljából lehűtjük vagy vízzel hígítjuk.
Redukció és epimerizáció:
A fentiek szerint kapott nitro-ftráid-izokinolin-származékot további kezeléssel az (I) általános képletű aminvegyület A- izomerjévé konvertáljuk, amely gyógyszer hatóanyagként hasznosítható. A további kezelés lehet (A) redukció, amelyet epimerizáció követ, vagy (B) epimerizáció, amelyet redukció követ.
Előnyösebb az (A) eljárás alkalmazása, mert így az aminvegyület A-izomerje nagyobb kitermeléssel nyerhető.
A találmány szerinti eljárásban a következő redukáló szerek ill. módszerek alkalmazhatók:
(i) egy fém-bórhidrid, amely lehet pl. NaBFU, L1BH4, NaBH3CN, NaBH2S3, NaBH(OCH3)3, NaBH3(OH), KBH4 vagy hasonló, olyan katalizátor jelenlétében, amely az lb vagy VIII csoportba tartozó valamely fém, pl. Cu, Ag, Ni, Pd vagy Rh, vagy e fémek sója, pl. hidrogén- kloridja, szulfátja, acetátja;
(ii) fém, pl. Sn, Fe, Zn vagy hasonló, illetve ezek vegyülete és hidrogén-klorid kombinációja;
(iii) katalitikus hidrogénezés, amelyben katalizátorként egy platinacsoportba tartozó fémet alkalmazunk, amely lehet pl. Pd vagy Pt vaft e fémek vegyülete: végül (iv) redukálószerként L1BH4 vagy NaBH2S3 vegyületet alkalmazhatunk katalizátor mellőzésével is.
E redukáló módszereknél a reakcióhőmérséklet általában 0 és 100 °C, előnyösen 20 és 60 °C közötti, annak értéke kis mértékben eltérő lehet attól függően, melyik változatot alkalmazzuk. Ha ennél nagyobb hőmérsékletet alkalmazunk, nagyobb lehet a melléktermék mennyisége, míg ha ennél kisebb a reakcióhőmérséklet, a reakciósebesség túl kicsi és nem érhető el a céltermék hatékony termelése. A reakcióidő általában tíz perc és négy óra közötti.
Általában oldószerben foganatosítjuk a redukciót, amelynek megválasztása kis mértékben szintén eltérő lehet a választott módszeréi függően; az oldószer lehet alifás alkohol, pl. metanol, etanol, propanol, éter, pl. diglim vagy tetrahidrofurán (THF); alifás keton, pl. aceton vagy metil-etil-keton; vízben oldódó szerves oldószer, pl. dimetil-formamid (DMF) vagy dimetil- szulfoxid (DMSO); e szerek vizes oldata és hasonló. Ha redukálószerként fém-bórhidridet alkalmazunk, különösen előnyös lehet alifás alkohol alkalmazása, mert a kapott reakcióelegy közvetlenül alávethető a soronkövetkező, az alábbirácban leírandó epimerizációs lépésnek. Az oldószert a (Π) általános képletű nitro-ftráid-izokinolin-származék súlyára számított 2-50 -szeres, előnyösen 3-20 -szoros súlyarányban alkalmazzuk. A nitro-ftalid- izokinolin-származékot is oldatban adhatjuk a reakcióelegyhez, pl. acétonban vagy ecetsavban oldva.
Az (I) általános képletű aminvegyület elkülönítése kinyerése a reakcióelegyből pl. úgy végezhető, hogy a reakcióelegyet semleges vagy lúgos pH-η extraháljuk olyan szerves oldószerrel, amelyben az aminvegyület feloldható, pl. halogénezett szénhidrogénnel, így szerves fázisban kapjuk az aminvegyületeL Ha a reakcióelegyben sziláid halmazállapotú katalizátor van jelen, azt szükség esetén előzőleg leszűijük vagy feloldjuk.
Az amino-ftráid-izokinolin-származék epimerizálását általában alifás alkoholban végezhetjük rákália jelenlétében, míg a nitro- ftalid-izokinolin epimerazilását a (B) változat szerint úgy végezhetjük, hogy ugyanazon oldószerben, de alkália jelenléte nélkül forralj uk.
Alifás alkoholként 1-5 szénatomos alkohol alkalmazható, pl. metanol, etanol, propanol vagy butanol. Az oldószer vizet is tartalmazhat. Az oldószert általában az (I) általános képletű aminvegyület súlyának 3-20 -szorosát kitevő menniségben alkalmazzuk.
Alkáliaként alkalmazható alkálifém-hidroxid, pl. nátrium- hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid; alkálifém-rákoxid, pl. nátrium-rákoholát vagy hasonló. Az rákáliát 1 és 5 s%, előnyösen 2 és 5 s% közötti koncentrációban alkalmazhatjuk. Ha a koncentráció ennél kisebb, csökken a reakciósebesség, ha nagyobb, kicsi lesz a kitermelés. Az epimerizálandó B-izomer móljára számítva, 0,4 és 3, előnyösen 0,9 és 2 közötti mólarányban alkalmazzuk az rákáliát.
Az epimerizációs lépésben a reakcióhómérséklet általában 20 és 100 ’C, előnyösen 50 és 80 ’C közötti. Ennél kisebb vagy nagyobb hőmérsékleten nem érhető el a kívánt A-izomer-tartalom. Az epimerizációs lépésben a reakcióidő függ a hőmérséklettől és az alkalmazott alkália koncentrációjától; a reakcióidő általában kettő és húsz óra közötti.
Az aminvegyület epimerizálása általában úgy végezhető, hogy az anyagot meghatározott mennyiségű alkáliét tartalmazó oldószerbe töltjük és az elegyet keverés közben meghatározott reakciókörülmények között reagáltatjuk. Ilyen reakciókörülmények fenntartása esetén a B-izomer fel tud oldódni, az A-izomer alig oldódik, hanem megtartja kristályos alakját. Az elegy akár közvetlenül ezen iszap alakjában kezelhető, akár azután, hogy elkülönítettük a már kivált A-izomert. Továbbá, minthogy az epimerizált elegy kicsapódott A-izomert és oldott B-izomert tartalmaz, a kívánt A-izomert az elegynek szilárd és folyékony fázisra szétválasztásával elkülöníthetjük.
HU 199844 Β
Az aminvegyület A-izomeqe nagy tisztasággal nyerhető ki úgy, hogy azt az epimerizáció után egyszerűen kiszűijük az elegyből. Amikor tehát az epimerizációt a redukció után foganatosítjuk, az (I) általános képletű aminvegyület nagytisztaságú A-izomerje, amely farmakológiai hatóanyaghalmazként használható, a reakciófolyamat lezajlása után közvetlenül kinyerhető az elegyből.
A találmány szerint kedvező feltételek és ipari méretek között állíthatjuk elő a máj panaszok, illetve allergiás panaszok kezelésére hatóanyagként alkalmazható (1) képletű vegyületet trihidroxi-benzoesav kiindulási anyagból.
A találmányt a továbbiakban példák leírásával ismertetjük részletesebben, amelyekre a találmány nem korlátozódik, azok rendeltetése a szemléltetés. Szakemberek e példáktól részletek tekintetében eltérő módon is megvalósíthatják a találmányt a fentiek ismeretében, s ezek az eltérő foganatosítási módok is a fentiekben általánosabban meghatározott találmány tárgya körébe tartoznak.
1. példa
Keverővei és forralóval ellátott, 30 liter űrmértéket reaktorba 925 g (4,916 mól) 3,4,5-trihidroxi-benzoesavat és 6000 g vizet töltünk. Nitrogéngázzal végzett tisztítás után 25 %-ban nátrium- hidroxidot tartalmazó 2060 g vizes oldatot (NaOH tartalma 12,86 mólnyi) adunk az elegyhez, amelyet 15 ’C-t meg nem haladó hőmérsékleten addig keverünk, amíg a 3,4,5-trihidroxi-benzoesav teljesen fel nem oldódik. A kapott elegy pH-ja 10,5.
Ugyancsak 15 ’C-t meg nem haladó hőmérsékleten hozzáadunk 1060 g (6,88 mól) dietil-szulfátot, majd az elegyet 80 ’C hőmérsékleten harminc percen át forraljuk, közben nátrium-hidroxidot 25 %-os koncentrációban tartalmazó vizes oldatból annyit adunk hozzá, hogy az elegy pH-ja 9 és 9,5 közötti maradjon. Ezután egy óra tartama alatt, 80 és 90 ’C közötti hőmérsékleten külön-külön az elegyhez csepegtetünk 2835 g (18,39 mól) dietil-szulfátot és 25 %-os koncentrációjú NaOH vizes oldatból 2750 grammot (NaOH tartalom 17,17 mólnyi) úgy, hogy eközben az elegy pH-ját 9 és 9,5 közötti értéken tartjuk. Ezután további fél órán át reagáltatjuk az elegyet 90 ’C hőmérsékleten.
A harminc perces reakcióidő eltelte után a reakcióelegyhez 2560 g 25 %-os NaOH vizes oldatot (NaOH tartalom 15,98 mól) adunk, így a pH-t 11,5-re állítjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 és 95 ’C közötti hőmérsékleten három órán át hidrolizáljuk. A hidrolízis lezajlása után 70 ’C hőmérsékleten 2000 g 50 %-os kénsavat adunk az elegyhez (a H2SO4 tartalom 10,2 mólnyi), így savas kicsapatás céljából 3-ra állítva a pH-t. A kiváló kristályokat 40 ’C hőmérsékleten kiszűijük, vízzel mossuk, újra szűrjük, majd szárítjuk, így kapjuk a kristályos 3,4,5-trietoxi-benzoesavat, melynek fizikai adatai tiszta állapotban egyeznek az irodalmi adatokkal.
A 3,4,5-trihidroxi-benzoesav kiindulási anyag mennyiségére számított kitermelést és a tisztaságot az 1. táblázat mutatja.
1. és 2. összehasonlító (öh.) példák
Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a 3,4,5- trihidroxi-benzoesav és dietil-szulfát kiindulási anyagok reagáltatása során a nátrium-hidroxid vizes oldatából adagolt mennyiséget változtatjuk, így az 1. táblázatban mutatott értékeken tartva a reakcióelegy pH-ját. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat
| Példa | pH tart. | Kitermelés [%] | Tisztaság [%] | Kristály alakja |
| 1 | 9,0-9,5 | 90 | 95 | porszerű |
| l.öh. | 3 | 48 | 55 | gumiszerü |
| 2. öh. | 7,3-8,0 | 68 | 68 | gumiszerü |
2-4. példák
Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, 5Q hogy az elegy pH-ját a 2. táblázatban szereplő tartományokon belüli értékekre állítjuk. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat
| Példa | pH tart. | Kitermelés [%] | Tisztaság [%] | Kristály alakja |
| 2 | 10,0-10,4 | 92 | 96 | porszerű |
| 3 | 10,5-10,8 | 89 | 93 | porszerü |
| 4 | 8,5-8,7 | 80 | 83 | porszerű |
HU 199844 Β
5. példa
Amino-ftalid izokinolin-származék előállítása
Az 1. példa szerint előállított 3,4,5-trietoxi-benzoesav köztitermékből előállítjuk az (I) általános képlet körébe tartozó (1) képletű tritokalint.
4.5.6- trietoxi-ftalid előállítása:
Keverővei és forralóval ellátott 2 liter űrméretű reaktorba 203,5 g (0,8 mól) 3,4,5-trietoxi-benzoesavat, 37 s%-ban formaldehidet tartalmazó 519 g vizes oldatot (HCHO tartalom 6,39 mól), 98 s% koncentrációjú 204,1 g kénsavat, 211 g jégecetet és 469 g vizet töltünk. Az elegyet 95 ’C hőmérsékleten keverés közben tizennégy órán át reagáltatjuk.
A reakció lezajlása után a reakcióelegyet az olajos komponensek szilárdítása céljából 40 ’C-ra hőtjük. A kiváló lepényeket kiszűrjük és vízzel mossuk, majd úgy mossuk, hogy a lepényeket 3 s%-os koncentrációban ammóniát tartalmazó 800 ml vizes oldatban, 30 ’C hőmérsékleten egy órán át szuszpendáljuk A szuszpenziós mosást 30 ’C hőmérsékleten további egy órán át folytatjuk 80 térfogatszázalékban (tf%) metanolt tartalmazó 600 ml vizes oldatban. Szűrés és szárítás után 125,8 g 4,5,6-trietoxi-ftalidot nyerünk.
Nagyteljesítőképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat igazolja, hogy 99 %-os tisztasággal, 59 %-os kitermeléssel kapjuk a kristályos közti terméket.
4.5.6- trietoxi-7-nitro-ftalid előállítása:
204 g ecetsavanhidridhez 53,2 g (0,20 mól) 4,5,6rietoxi-ftalidot adunk. Az elegyet reaktorba töltjük, majd egy óra alatt keverés közben 67,6 g (0,28 mól) réz (H)-nitrát-trihidrátot adunk hozzá, eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 30 ’C-on tartva. Ezután a reakcióelegyet 30 ’C hőmérsékleten további egy órán át keveijük, majd 800 g jeges vízbe öntjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A kiváló kristályokat kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk, majd feloldjuk 300 ml metanolban, azt közben 40 ’C-on tartva, a nem oldódó részek eltávolítása céljából. Csökkentett nyomáson a szűrletből ledesztillálunk 240 ml metanolt, majd a maradék oldathoz 30 ml vizet adunk. A kiváló kristályokat kiszűijük és szárítjuk, 40,4g 4,5,6-trietoxi-7-nitro-ftalidot kapunk (kitermelés: 65 %).
2-metil-6,7-metiléndioxi-8-metoxi-1 -[4,5,6-trietoxi -7-nitro- ftaIidil-(3)]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin előállítása:
Üvegreaktorba töltünk 31,1 g (0,1 mól) 4,5,6-trietoxi-7-nitro- ftalidot, 23,7 g (0,1 mól) kotamint és 80 ml metanolt. A kondenzációs reakciót keverés közben hajtjuk végre 60 ’C hőmérsékleten, két órán át.
A reakció lezajlása után 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, amelyet 20 ’C-ra hűtűnk. így kiválik a (2) képletű termék, amelynek a kotaminra számított kitermelése 75 %-os, megoszlása 46 % A-izomer és 54 % B-izomer.
Tritokalin előállítása:
Üvegreaktorba töltünk 26,5 g (0,05 mól) (2) képletű terméket, 1,76 g réz(II)-szulfátot és 80 ml metanolt, majd 35 ’C hőmérsékleten, keverés közben egy óra alatt hozzácsepegtetünk In nátrium-hidroxid metanolos oldatának 35 ml-nyi mennyiségében feloldott 3,8 g (0,1 mól) nátrium-[tatrahidrido-borát]-ot.
A keverést ezen a hőmérsékleten további egy órán át folytatva, reagáltatjuk az elegyet A kapott elegyben lévő termék elemzése azt mutatja, hogy a konverziós ráta 98 %-os és a szelektivitás 98 %-os.
Az így kapott elegyhez 50 ml 35 %-os koncentrációjú sósavat adunk a maradék nátrium-ftetrahidrido-borát]-felesleg elbontása céljából, majd légbefuvatással oxidáljuk a rezet. Ezután 28 %-os koncentrációban ammóniát tartalmazó 60 ml vizes oldatot és 50 ml vizet adunk az elegyhez, az aminvegyületet így szabad alakjává konvertálva, miközben a réz az ammóniával aminkomplexet képez. Ezután az elegyet 160 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az aminvegyület így jól extrahálódik a szerves fázisba, míg a fémkomponensek a vizes fázisban maradnak, nem válnak ki. Ebben a folyamatban a céltermék a szerves fázisban közel 100 %-os kitermeléssel elkülönül.
Az aminvegyület így kapott diklór-metános oldatához 480 ml metanolt adunk, majd ledesztilláljuk az oldószert, az oldatot 100 ml-re bepárolva. így a diklór-metánt metanollal helyettesítettük.
Epimerizáció:
Üveg reaktorba töltjük a kapott, aminvegyületet (46 % A-izomer és 54 % B-izomer összetételben) tartalmazó metanolos iszapot és 4,4 g nátrium-hidroxidot. 60 ’C hőmérsékleten, 10 órán át keverés közben reagáltatjuk az elegyet, majd abból kiszűrjük az A-izomer- kristályokat.
A kapott reakcióelegy A-izomerből 23,0 grammnyit (96,6 %) és B- izomerből 0,8 grammnyit (3,4 %) tartalmazott. A szűréssel kapott szilárd termék tisztasága 100 % körüli, az A-izomer kitermelése a kiindulási nitrovegyületre számítva 91 %-os.
így a tritokalin (A-izomer), amely gyógyászati hatóanyag, előnyös feltételek között és ipari méretekben állítható elő trihidroxi- benzoesav kiindulási anyagból.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK:1. Eljárás (I) általános képletű amino-ftalid-izokinolinszármazékok IRS-3’RS epimerjének előállítására, amely képletbenR1 jelentése hidrogénatomR2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport;R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkoxicsoport, egymást követő alábbi lépésekben:(1) trihidroxi-benzoesavat dialkil-szulfáttal reagáltatunk, majd az így kapott trialkoxi-benzoesav-alkilésztert hidrolizáljuk;
- (2) az (1) lépésben kapott trialkoxi-benzoesavat formaldehiddel reagáltatjuk;
- (3) a (2) lépésben kapott trialkoxi-ftalidot nitráljuk;
- (4) a (3) lépésben kapott trialkoxi-nitro-ftalidot úgy konvertáljuk (II) általános képletű nitro-ftalidizokinolin-számiazékká, amely képletben R'...R6 jelentése a már megadott, hogy a trialkoxi-nitro-ftalidot egy (III) általános képletű izokinolin-származékkal reagáltatjuk, amely képletben R1, R2 és R3 jelentése a már megadott;
- (5) a kapott (II) képletű köztiterméket előbb redukáljuk, majd epimerizáljuk vagy előbb epimerizáljuk, majd redukáljuk,HU 199844 Β azzal jellemezve, hogy az (1) lépésben a trihidroxi-benzoesavat a dialkil-szulfáttal olyan vizes közegben reagáltatjuk, amelynek pH-ját maróhatású alkália alkalmazásával 8,5-11, előnyösen 9-10,5 értékek között tartjuk, a képződött trialkoxi-benzoesav-alkilésztert a reakciórendszer pH-jának 11 vagy efölötti értéken tartásával elhidrolizáljuk, majd a reakciórendszer 4 vagy ennél kisebb, előnyösen 3,5 vagy ennél kisebb értékre savanyítjuk és a kristályos formában kivált trialkoxi-benzoesavat ezután ismert módon formaldehiddel reagáltatjuk, majd a kapott trialkoxiftalidot trialkoxi-nitro-ftaliddá nitráljuk, amit a (ΙΠ) általános képletú izokinolin-származékkal, ahol R1, R2 és R3 jelentése a már megadott, konvertálunk a (Π) általános képletú nitro-ftalid-izokinolin-származékká, ahol R'-R6 jelentése a már megadott, és ezt vagy redukáljuk és epimerizáljuk, vagy pedig epimerizáljuk és redukáljuk.(Elsőbbsége: 1985. 04. 15.)5 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rekciófolyamat kiindulási anyagaiként3,4,5-trihidroxi- benzoesavat és dietil-szulfátot alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1985. 04. 15.)10 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trihidroxi-benzoesav mennyiségére számítva a dialkil-szulfátot 4-7 mólnyi, előnyösen 4,5-6 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7700584A JPS60222441A (ja) | 1984-04-17 | 1984-04-17 | トリアルコキシ安息香酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37796A HUT37796A (en) | 1986-02-28 |
| HU199844B true HU199844B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=13621645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU138385A HU199844B (en) | 1984-04-17 | 1985-04-15 | Process for producing aminophthalide isoquinoline derivatives |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0161499B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60222441A (hu) |
| DE (1) | DE3563966D1 (hu) |
| ES (1) | ES8602780A1 (hu) |
| HU (1) | HU199844B (hu) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB873935A (en) * | 1959-08-05 | 1961-08-02 | Maurice Jeanson | Improvements in and relating to new isoquinoline phthalides and their process of preparation |
-
1984
- 1984-04-17 JP JP7700584A patent/JPS60222441A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-12 DE DE8585104478T patent/DE3563966D1/de not_active Expired
- 1985-04-12 EP EP19850104478 patent/EP0161499B1/en not_active Expired
- 1985-04-15 HU HU138385A patent/HU199844B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 ES ES542263A patent/ES8602780A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3563966D1 (en) | 1988-09-01 |
| JPS6346062B2 (hu) | 1988-09-13 |
| ES542263A0 (es) | 1985-12-16 |
| HUT37796A (en) | 1986-02-28 |
| EP0161499A1 (en) | 1985-11-21 |
| ES8602780A1 (es) | 1985-12-16 |
| JPS60222441A (ja) | 1985-11-07 |
| EP0161499B1 (en) | 1988-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62149695A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体の選択的メチル化方法 | |
| HU221980B1 (hu) | Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier | |
| EP0348223B1 (en) | Novel process for the preparation of serinol | |
| JPH0848661A (ja) | グリコロイルアニリド類の製造方法 | |
| EP0004681B1 (en) | Process for preparing anthocyans from the corresponding flavonoid glycosides | |
| KR910004134B1 (ko) | 시클로헥산디온 유도체의 제조방법 | |
| HU199844B (en) | Process for producing aminophthalide isoquinoline derivatives | |
| US20120209019A1 (en) | Process for the synthesis of 4-(dimethylsilyl) butylferrocene | |
| HU214942B (hu) | Eljárás N-helyettesített glicin-észterek és glicin, továbbá ezekből indoxil- és indigószármazékok előállítására | |
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| KR920001564B1 (ko) | 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 | |
| JP2022523986A (ja) | 中間体化合物２－クロロ－５－メチル－４－ピリジナミンを使用した、２－クロロ－５－メチル－４－ニトロ－ピリジン－１－オキシドからの４－アミノ－５－メチル－１ｈ－ピリジン－２（１ｈ）－オン（ｍｒアンタゴニストフィネレノンを合成するための中間体化合物）の合成 | |
| EP0047622B1 (en) | Preparation of dichlorobenzyl alcohol | |
| CN87105873A (zh) | 二氢吲哚的制备方法 | |
| US5169955A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives | |
| US4704458A (en) | Process for the epimerization of aminated phthalideisoquinolines | |
| EP0323846B1 (en) | Process of preparing thiamphenicol | |
| JP2517836B2 (ja) | ４−クロロイミダゾ―ル−５−カルバルデヒド誘導体の製造法 | |
| EP0621260B1 (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulphate | |
| EP0086438A1 (en) | Process and intermediates for preparing 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives | |
| JP4221770B2 (ja) | イソキノリン系ライサート化合物の製造方法 | |
| CN1024549C (zh) | 2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法 | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| JPH072809A (ja) | アミノチアゾール酢酸誘導体の新規製造法 | |
| CN117229216A (zh) | 一种恩赛特韦中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |