HU199495B - Process for producing inosite derivatives - Google Patents

Process for producing inosite derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199495B
HU199495B HU87947A HU94787A HU199495B HU 199495 B HU199495 B HU 199495B HU 87947 A HU87947 A HU 87947A HU 94787 A HU94787 A HU 94787A HU 199495 B HU199495 B HU 199495B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
ethyl acetate
mixture
reduced pressure
Prior art date
Application number
HU87947A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46031A (en
Inventor
Satoshi Horii
Hiroshi Fukase
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HUT46031A publication Critical patent/HUT46031A/hu
Publication of HU199495B publication Critical patent/HU199495B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/517—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány inozit-származékok előállítási eljárására vonatkozik.
Ismert, hogy a valién-aminnak és a valiol-aminnak α-glükozidáz működését gátló hatása van [J. Antibiot., 35, (1982) 1624— 1626; J. Antibiot., 37, (1984) 1301 — 1307; Carbohydr. Rés., 140, (1985) 180—200; J. Med. Chem., 29, (1986) 1038—1046] és ily módon alkalmas embereknél és emlős állatoknál hiperglikémiával összefüggő betegségek, így például diabetes, elhízás, hiperlémia, stb. kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek fontos kiindulási anyagok valién-amin, valiol-amin és ezek N-szubsztituált származékainak előállításánál. Az (I) általános képletben Y1 jelentése hidroxilcsoport,
Y2 jelentése hidrogénatom, vagy
Y1 és Y2 együttesen szén-szén-kötést jelentenek
R* jelentése benzoil-,· tetrahidropiranil- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport. Korábban azt tapasztaltuk, hogy a valien-amint és valiol-amint Streptomyces hygroscopicus subsp. limoneus tenyészetéből [J. Antibiot. 37, (1984) 1301 — 1307] lehet izolálni, továbbá a valien-amin előállítható validamicin vagy validoxil-aminok mikrobiológigiai degredációjával [57—54593 és 58— 1524961 számú japán közzétételi iratok] és a valiol-amint még valién-aminból is előállíthatjuk [Carbohydr. Rés., 140, 180—200. o. (1985); 63,950 számú európai és 4 446 319 számú amerikai egyesült' államokbeli szabadalmi leírások (1984)].
A DL-valién-amin és a DL-valiol-amin előállítására még a következő eljárások is ismertek: DL-1,2,3-tri-O-acetil- (1,3/2,4,6)-4-bróm-6-bróm-metil-l,2,3-ciklohexán-triol-ból DL-valién-amint állítanak elő [T. Toyokuni et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 1161 —1170. o. (1983)], DL-2,3-di-O-acetil-l,7-O-benzilidén- (1,3,4/2,5,6) -4-azido-6- (hidroxi-metil )-1,2,
3,5-ciklohexán-tetrol-ból DL-valién-amint állítanak elő [S. Ogawa et al. J. Org. Chem., 48, 1203—1207. o. (1983)], DL-l,2,3-tri-O-acetil-(l,3/2,4)-4-bróm-6-metilén-l,2,3-ciklohexán-triol-ból DL-penta-N,O-acetil-aliol-amint állítanak elő (S. Ogawa et al. Chem. Lett., 1581 — 1582 o. (1985)]. Az ismertetett eljárások egyikénél sem megoldott azonban a DL-keverékek rezolválása.
Természetes eredetű valién-aminnak megfelelő enantiomer valién-amin kémiai előállítását is ismertették L-(—)-kvebrachitolból kiindulva [H. Paulsen, F. R. Heiker, Justus Liebigs Ann. Chem. 1981, 2180—2203. o], ez az eljárás azonban igen sok lépésből áll, és ezért az eljárás ipari alkalmazhatósága kérdéses.
Ismert továbbá az N-szubsztituált valiénamin előállítása D-glükózból 1 D-( 1,2,3,6/2)-4-benzoil-oxi-metil-6-bróm-1,2,3-tri-O-benzil-4-ciklohexén-l,2,3-triol-ból és annak 1D-(1,3/ /2,6)-izomerjeiből [N. Sakairi, H. Kuzuha2 ra, Tetrahedron Lett., 23, 5327—5330. o. (1982)].
A fenti kémiai módszerek hátránya azonban, hogy kevéssé sztereoszelektívek, a kiindulási anyagok nehezen hozzáférhetők, az eljárások több reakciólépést tartalmaznak és ily módon iparilag nehezen megvalósíthatók.
A legegyszerűbb és legalkalmasabb eljárás a valién-amin és valiol-amin előállítására a fermentációs út Streptomyces hygroscopicus subsp. limoneus mikroorganizmusból kiindulva, ennél azonban a kihozatal csekély.
Ipari szempontból legelőnyösebb eljárás a valién-amin előállítására a validamicin, különösen a validamicin A mikrobiológiai degradációja, a módszer hátránya azonban, hogy a validamicin A-nak csak néhány alkotója alkalmas az eljáráshoz (a valién-amin molekulatömege kb. 1/2,7 része a validamicinnek), és emiatt az eljárás meglehetősen drága.
Felismertük, hogy N-szubsztituált valién-amint és valiol-amint állíthatunk elő, ha a valién-amin és valiol-amin aminocsoportját aldehidekkel vagy ketonokkal reduktíve alkilezzük, vagy a valién-amin vagy valiol-amin aminocsoportját oxirán vagy hafogénszármazékokkal [J. Antibiotics, 35, 1624—1626. o. (1982); J. Med. Chem., 29, 1038—1046. o. (1986); 56194 (1982) és 89812 (1983) számú európai szabadalmi irat] reagáltatjuk és ezt a valiol-amint alkalmazzuk az N-szubsztituált valiol-amin előállítására. Ezek a körülmények igen előnyösek a fenti vegyületek előállítására.
A jelen találmány feltalálói azt várták, hogy ha egy inozit-származék alkalmazható az N-szubsztituált valiol-amin valiol-amin részének kialakítására, lehetséges lenne a megfelelő szerkezettel rendelkező primér amint alkalmazni az N-szubsztituált rész kialakítására és ily módon, ha a primér amin könnyebben hozzáférhető, mint a megfelelő aldehid, keton vagy oxirán-vegyület, a végtermékét előnyösebben állíthatjuk elő, mint valiol-aminból kiindulva.
A fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletü inozit-származékok előállítására — a képletben Y1, Y2 és R1 jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (Γ) általános képletü inozit-származékot állítunk elő (IV) általános képletü szedoheptulozánból (2,7-anhidrid-D-altro-2-heptulo-piranóz) kiindulva, egy Hg(II)-só jelenlétében, amely a szedoheptulóz (D-altro-2-heptulóz) 2,6-anhidrocukra —, vagy (I”) általános képletü vegyületeket állítunk elő a (Vili) általános képletü vegyületek — a képletben R1 jelentése hidroxi-védőcsoport, Rs jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — korona-éterek jelenlétében bázissal való kezelésével. A (VIII) általános képletü vegyületek előállítása könnyen hozzáférhető és olcsó
-2HU 199495 Β
D-glükózból vagy D-glükono-l,5-lakton-ból (D-glükonsav-o-lakton) történik, amely könynyen nyerhető D-glükózból.
A találmány szerinti eljárással nyert (1) általános képletű vegyűletek újak.
Az (Γ) és (I”) általános képletekben az R* jelentésében megadott csoportok hidroxil-védőcsoportok.
Ismeretes, hogy a szedoheptulóz, az (Γ) általános képletű vegyület kiindulási anyaga bizonyos mikroorganizmusok (actimomycetes) tenyészközegében felgyülemlik |J. Biochem. (Tokyo), 54, 107—108. o. (1963); 5240/ /1982 számú japán szabadalmi bejelentés] és e tenyészközegből izolálható. Továbbá a szedoheptulóz híg ásványi savban, például híg kénsavban való melegítésével szedoheptulozán (2,7-anhidro-szedoheptulóz) nyerhető kristályos anyag formájában. A D-ido-heptulozán(2,7-anhidro-P-D-ido-2-heptulo-piranózt) szedoheptulozánból kiindulva például a következő reakciólépések szerint állíthatjuk elő (A reakcióvázlat):
i) a szedo-heptulozán 4- és 5-helyzetében lévő hidroxilcsoportot védjük, például izopropilidén-csoporttal, ii) az 1- és 3-helyzetben védjük a hidroxilcsoportot, például benzoilcsoporttal (Bz), iii) eltávolítjuk a 4- és 5-helyzetű hidroxilcsoportok védőcsoportjait, iv) védjük a 4-helyzetben lévő hidroxilcsoportot, például benzoil-csoporttal,
v) az 5-helyzetben lévő hidroxilcsoportot organo-szulfonilezzük, például imidazolil-szulfonilezzük, vi) invertáljuk az 5-helyzetű hidroxilcsoport konfigurációját acil-oxi-csoporttal, például benzoil-oxi-csoporttal való reagáltatással, és vii) kívánt esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat.
A D-ido-heptulozán (2,7-anhidro-P-D-ido-2-heptulo-piranózt) és 1,3,4,5-tetra-O-acetil-származékait szedoheptulozánból nyert 2,7-anhidro-P-D-arabino-2,5-hepto-diulopiranózból kiindulva K- Heynsés munkatársai [Chem. Bér., 108, 3611—3618. o. (1975)] módszere szerint állítjuk elő. A D-ido-heptulózt és 2,7-anhidro^-D-ido-heptulo-píranózt D-glüko-D-ido-heptitol mikrobiológiai oxidációjával J. W. Pratt eljárása szerint [J. Am. chem. Soc., 74 , 2210—2214. ο. μ952)] állítjuk elő. Ezen ismert eljárásokhoz hasonlóan nverjük az olyan D-ido-heptulozán vegyületet [(VII) általános képletű vegyület], amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, és az olyan D-ido-heptoluzánt, amelynek hidroxilcsoportja védett.
Az (Γ) általános képletű vegyület előállítását (VII) általános képletű D-ido-heptulozán vegyületből kiindulva (R1 jelentése hidroxil védőcsoport) a B reakcióvázlaton mutatjuk be részletesen. Az (Γ), a (IV)-(VII) általános képletekben R1 jelentése a fenti, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil védő4 csoport, X jelentése halogénatom, így például jód, bróm-, klór- vagy fluoratom.
A-1 lépés
A (VI) általános képletű vegyületet úgy 5 nyerjük, hogy a (VII) általános képletű vegyület 2,7-anhidro-kötését hasítjuk. Az R' hidroxil védőcsoport előnyős jelentése benzoilcsoport. Az említett hasítási reakciót ismert anhidro-kötés hasítási reakciókkal vé10 gezzük („1,6-anhidro derivatives of aldohexoses M. Cerny és J. Stanek Jr., Adv. Carbohyd. Chem. Biochem. 34, 63—69. o. (1977)]. A hasítási reakciót előnyösen savas közegben végezzük. Savként például a következő savakat alkalmazhatjuk: szervetlen savak, így például kénsav, sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, perklórsav, szerves savak, így például p-toluolszulfonsav, ecetsav, ecetsav-anhidrid, trifluor-ecetsav, trifluor-ecetsavan20 hidrid, Lewis-savak, így például bór-trifluorid, bór-triklorid, bór-tribromid, cink-kiorid, alumínium-klorid, titán-tetraklorid, ón-klorid foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid, foszfor-pentoxid. A felsorolt vegyületeket alkal25 mázhatjuk önmagukban vagy keverékeik formájában is.
A hasítási reakciót általában oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: víz, βθ metanol, etanol, propanol, trimetoxi-metán, etil-éter, kloroform, diklór-metán, aceton, ecetsav, trifluor-ecetsav, ecetsavanhidrid, trifluor-ecetsavanhidrid vagy bármely más oldószer, amely a reakció lefutását nem befolyásolja.
A hasítási reakciót előnyösen trimetoxi-metán és cink-klorid jelenlétében metanolban, trifluor-ecetsav és trifluor-ecetsav-anhidrid jelenlétében trimetoxi-metánban végezzük, és ezekben az esetekben olyan vegyületeket nyerünk, amelyekben R4 jelentése metilcsoport. A reakcióhőmérséklet értéke tetszés szerint változhat. A reakciót végezhetjük hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben is.
A reakció befejezése után kívánt esetben 45 a hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolíthatjuk, vagy ismételten a hidroxilcsoportokat védőcsoporttal láthatjuk el.
5θ A-2 lépés
E reakciólépésnél az (V) általános képletű vegyületet állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyület halogénezésével. Míg a 3-, 4és 5-helyzetű hidroxilcsoportokat nem mindig szükséges védeni, az 1-helyzetű primer 5 hidroxilcsoportot és a 2-helyzetű anomer hidroxilcsoportot minden esetben védeni kell.
A halogénezési reakciót a hidroxilcsoportok ismert halogénezési eljárása szerint végezzük. [„Somé Approaches to the Synthesis of θ° Halodeoxy Sugars: S. Hannessian, Advances in chemistry Series 74; Deoxy Sugars, 159—201. o. (1968), szerk: American Chemical Society, és „Deoxyhalogeno Sugars: W. A. Szarek, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem.,
28,225—306.0.(1973)].
-3HU 199495 Β
Az ismert halogénezési reakciónál például foszfinvegyületet, így például trifenil-foszfint N-halogén-szukcinimiddel, így például N-jód-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel, N-klór-szukcinimiddel, előnyösen N-jód-szukcinimiddel reagáltatunk, vagy a hidroxilcsoportot szulfonilezéssel, például szerves szulfonilcsoporttal, így például p-tolil-szulfonil, metil-szulfonil-, trifluor-metán-szulfonil-, imidazol-szulfonil-csoporttal aktiváljuk” majd fém-halogenid (MX általános képletű, M jelentése alkálifém, például lítium, nátrium, vagy kálium, X jelentése halogénatom, így például fluor-, klór-, bróm- vagy jódátom) vegyülettel reagáltatjuk.
A halogénezési reakciót általában oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, piridin, aceton, 2,4-pentán-dion, 2-butanon, etilén-glikol, metanol, etanol, glicerol, dioxán, tetrahidrofurán, kloroform, tetraklór-etán, szén-tetraklorid, benzol. Ezen vegyületeken kívül természetesen további olyan oldószerek is alkalmazhatók, amelyek a reakciót károsan nem befolyásolják. A reakció hőmérséklet értéke nem kritikus, végezhetjük hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben is.
A-3 lépés
E reakciólépés során a (IV) általános képletű 6,7-telítetlen vegyületet állítjuk elő a (V) általános képletű 7:halogén-vegyület dehidrohalogénezésével. Á hidrogén-halogenid eltávolítását ismert eljárások szerint végezzük [„Synthesis and Reactions of Unsaturated Sugars: L. Hough, Advences in Chemistry Series 74: Deoxy Sugars, 120—140. o. (1968), szerk. American Chemical Society]. Ezen reakciók közül előnyös az, amikor (V) általános képletű vegyületet vízmentes ezüst-fluoriddal reagáltatunk piridin jelenlétében.
A-4 lépés
E reakciólépésnél az (Γ) általános képletű vegyületet állítjuk elő például úgy, hogy (IV) általános képletű vegyületet higany(II) sóval, így például higany(II)-kloriddal, higany(II)-acetáttal, higany(II)-trifluor-acetáttal vagy higany (II)-szulfáttal reagáltatunk vizes, szerves oldószeres közegben, így például vizes acetonban. A reakció hőmérséklete általában 10°C és a visszafolyatási hőmérséklet közötti érték, a reakcióidő általában 2—10 óra, bár ez utóbbi érték függ az alkalmazott reakció hőmérséklettől.
A fentiek szerint nyert (Γ) általános képletű vegyületeket, mint kiindulási anyagot ezután megfelelő aminnal reagáltatva, majd a kapott vegyületet redukálva nyerjük a (III) általános képletnek megfelelő valiol-amint vagy N-szubsztituált származékát, a képletben A jelentése aminocsoport maradék és R3 jelentése hidroxi-védőcsoport.
Az (I”) általános képletű vegyületnek, valamint ezen vegyületből a valién-aminnak 4 az előállítását a .C és D reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlatokon R1 jelentése hidroxil-védőcsoport, R5 jelentése szénhidrogéncsoport és R® jelentése szerves szulfonil5 csoport szerves maradéka.
Az (I”) és a (VIII) általános képletíí vegyületekben az R* hidroxil védőcsoport jelentése általában a cukorkémiában alkalmazott valamely védőcsoport, így például étertípu10 sú, acetál-típusú, ketál-típusú vagy orto-észter-típusú védőcsoport.
A (VIII) általános képletű vegyületben R5 jelentése például alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport, vagy arilcsoport, így például fenilcsoport, továbbá aralkilcsoport, így például benzilcsoport. R5 jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport.
A (I”) általános képletű vegyület előállítását (1) képletű glükono-l,5-lakton-származékból kiindulva a B-1—B-4 reakciólépések szerint állítjuk elő. (C reakcióvázlat)
B-1 lépés (IX) általános képletű CH3P(O) (OR5)2 vegyületet — a képletben R5 jelentése szénhidrogéncsoport — bázissal, így például n-butil-lítiummal reagáltatunk, a kapott foszfonát-karbán-vegyületet (1) általános képletű glükono-l,5-lakton-származékkal reagáltatjuk, amikor is (2) általános képletű 1-dezoxi-1 -foszforil-D-glüko-2-heptulo-piranóz-származékot nyerünk.
B-2 lépés
Az 1. lépés szerint nyert (2) általános képletű vegyület karbonil-csoportját hidroxil-csoporttá redukáljuk, amikor is nyitjuk a piranóz gyűrűt és (3) általános képletű heptitol40 -származékot nyerünk.
B-3 lépés
A (3) általános képletű vegyület 2- és 6-helyzetében lévő hidroxil-csoportokat karbo45 nilcsoporttal oxidáljuk, amikor is (VIII) általános képletű l-dezoxi-l-foszforil-D-xilo-2,6-hepto-diulóz származékot nyerünk.
5θ B-4 lépés
A (VIII) általános képletű vegyületet bázissal kezeljük, amikor is (I”) általános képletű 4L-4,6/5-trihidroxi-3-hidroxí-metil-2-ciklohexenon-származékot nyerünk.
A valién-amin vegyületeket és származéö kaikat például a D reakcióvázlat szerint állíthatjuk-elő, kiindulási anyagul az (I”) általános képletű vegyületeket alkalmazva, a következő B-5—B-9 reakciólépések szerint:
60 B-5 lépés
Az (I”) általános képletű vegyület karbonilcsoportját hidroxilcsoporttal redukáljuk, amikor is (4) általános képletű L-(l,3/ /2’4)-5-hidroxi-metil-5-ciklohexén-1,2,3,4-tet65 rol-származékot nyerünk.
-4HU 199495 Β
B-6 lépés
A (4) általános képletű vegyület 1-helyzetében hidroxilcsoportot szerves szulfonilezéssel (5) általános képletű vegyületté alakítjuk.
B-7 lépés
Az (5) általános képletű vegyületben a szerves-szulfonil-oxi-csoportot azidocsoportra helyettesítve (6) általános képletű azido-származékot nyerünk.
B-8 és B-9 lépések
A (6) általános képletű vegyületben az azido csoportot amino csoporttal redukáljuk, majd kívánt esetben a hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is valién-amint és származékait nyerjük.
Eljárhatunk úgy is, hogy a B-2 és B-3 lépések helyett a (2) általános képletű vegyületet bázissal, így például nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal kezeljük, amikoris a hemi-ketál-típusú karboniicsoportot enolát típussá alakítjuk át a piranóz gyűrű nyitásával, majd a kapott vegyület hidroxilcsoportját oxidálva nyerjük a (VIII) általános képletű vegyületet [H.-J. Altenbach és mtársai Tetrahedron Letters, 26, 6329—6332. o., (1985)].
A (7a) általános képletű vegyületet a B-5—B-8 lépések helyett előállíthatjuk úgy is, hogy az (I”) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal vagy O-szubsztituált hidroxil-aminnal, például O-metil-hidroxil-aminnal vagy O-benzil-hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd a kapott óximvegyületet vagy O-alkil-oxim- vagy aralkil-oxim-vegyületet redukáljuk. A hidroxil-imino-csoport aminocsoporttá való redukálását végezhetjük a hidroxil-védőcsoport eltávolítása előtt vagy hidroxil-védőcsoportok eltávolítása után is. A redukciót előnyösen fém-hidrid-komplexekkel, így például lítium-alumínium-hidriddel végezzük.
A B-l lépésben kiindulási anyagként használt (IX) általános képletű metil-foszfonsav-észter lehet például 1—4 szénatomos dialkil-észter, például dimetil-észter, dietil-észter, dipropil-észter, dibutil-észter, diaril-észter, így például difenil-észter, továbbá diaralkil-észter, vagy metil-foszforsav dibenzil-észtere. A fentieken kívül (IX) általános képletű vegyűletként olyan metil-difenil-foszfin-oxid vegyületeket, amelyekben (OR5)2 csoport (C6H3)2 csoportot jelent, valamint olyan metil-foszfonsav-bisz (dimetil-amin) -vegyületeket is, amélyek képletében (OR5)2 csoport ](CH3)2N]2 csoport, szintén alkalmazhatunk. A reakciót általában —78°C és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük, különösen a reakció kezdeti stádiumában alkalmazunk —78°C körüli hőmérsékletet. A reakciót előnyösen inért gáz atmoszférában, például argon vagy nitrogén atmoszférában végezzük. A reakcióidő függ az alkalmazott reakció hőmérséklet8 tői, és értéke általában 30 perc és 3 óra között van.
A B-2 és B-5 reakciólépéseknél a karbonilcsoport hidroxilcsoporttá való redukálásá5 hoz például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: fém-hidrid komplexek, diboránok, szubsztituált diboránok, közelebbről nátrium-bór-hidrid, kálium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid, cink-bór-hidrid, nátrium-trim'etoxi-bór10 -hidrid, kálium-tri-szek-butil-bór-hidrid, lítium-tri-szek-butil-bór-hidrid, nátrium-tri-szek-butil-bór-hidrid, kálium-triamil-bór-hidrid, lítium-triamil-bór-hidrid, alkálifém-ciano-bórhidridek, például nátrium-ciano-bór-hidrid, tetra-n-butil-ammónium-ciano-bór-hidrid; alkálifém-alumínium-hidridek, például lítium-alumínium-hidrid, lítium-trimetoxi-aluminium-hidrid, Iítium-tri (terc-butoxi) -alumínium-hidrid; alkil-boránok, például 2,3-dime.til-220 -butil-borán, bisz-3-metil-2-butil-borán, diizopinokamfenil-borán, diciklohexil-borán, 9-bór-biciklo {3,3,1] nonán, NB-enantrén, NB-enantrid; alkil-amino-borátok, például tetrametil-ammónium-bór-hidrid.
A fenti reakciók hőmérséklete széles határok között változhat, függően az alkalmazott redukálószertől, és értéke általában —30 és +40°C közötti érték, de adott esetben a reakció kiindulási állapotában —78°C-ra való hűtést is alkalmazhatunk, vagy adott esetben 80°C-ra való melegítést is. A reakcióidő általában az alkalmazott reakcióhőmérsékiettől, valamint a redukálószer típusától függ, és értéke néhány perc és 24 óra között van.
A B-3 lépésben (VIII) általános képletű hepto-diulóz-származékot állítunk elő a (3) általános képletű heptit védetlen hidroxilcsoportjának oxidálásával. A reakciónál a cuk40 rok vagy többértékű alkoholok szekunder hidroxilcsoportjainak karbonilcsoporttá való oxidálásánál általánosan alkalmazott reakciókörülmények szerint járunk el. Például az oxidáláshoz a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: dimetil-szulfoxid, valamint ennek 45 aktivált származékai, például dimetil-szulfoxid és trifluor ecetsavanhidrid; dimetil-szulfoxid és ecetsavanhidrid; dimetil-szulfoxid és foszfor-pentoxid; dimetil-szulfoxid és kéng0 -trioxid-piridin-komplex; dimetil-szulfoxid és oxalil-klorid. Az oxidációhoz legelőnyösebben dimetil-szulfoxidot és trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazunk. Más módszer szerint az oxidációt végezhetjük króm-trioxid-piridin komplexszel. Piridínium-dikromáttal vagy ru00 ténium-oxiddal is.
A reakciókörülmények függnek az oxidálószer típusától, valamint az alkalmazott oldószertől is. Oldószerként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: diklór-meθθ tán, kloroform, benzol, toluol, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, ecetsavanhidrid vagy ezek keverékei. A reakciót általában —10 és +40°C közötti értéken végezzük, de adott esetben, különösen a reakció indulásakor —78°C-os hőmérsékletet is alkalmazhatunk.
-5HU 199495 Β
A reakcióidő általában 1 óra és 24 óra közötti érték.
A B-4 lépés szerinti reakció, amelynél (I”) általános képletű telítetlen inóz vegyületet állítunk elő a (Vili) általános képletű foszforil-diketóz-származék bázisok hatására végzett intramolekuláris gyűrűzárásával, az ismert Wittig-reakció vagy Wadsworth-Emmons reakciók közé tartozik [W. S. Wadsworth, Jr., Organic Reaction, 24, 73—253 (1977); K. B. Becker, Tetrahedron, 36, 1717— 1745 (1980); W. D. Emmons, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1733—1738, (1961)]. Előnyösen ezekkel analóg eljárásokat is alkalmazhatunk.
A (VIII) általános képletű vegyület intramolekuláris gyűrűzárásához szükséges bázisként például valamely következő vegyületet alkalmazhatunk: alkálifém-sók, például kalium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát; alkálifém-hidroxidok, például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid; alkálifém-hidridek, például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-hidrid; alkálifém-alkoxidok, például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-tere -butoxid; alkil-alkálifémek, így például butillítium, propil-lítium. A (VIII) általános képletű vegyületek bázisokkal végzett intramolekuláris gyűrüzárását előnyösen alkálifém-karbonáttal, például kálium-karbonáttal végezzük korona-éterek, így például 18-korona-6, dibenzo-18-korona-6, diciklohexil-18-korona-6 vagy 15-korona-5 jelenlétében [P. A. Aristoff, Synthetic Communication, 13, 145— 150 (1983)]. A reakciónál oldószert is alkalmazunk, amelynek típusa függ a felhasználásra került bázis típusától, előnyösen például a következő vegyületek valamelyike: aromás szénhidrogének, például benzol, toluol; éterek, például tetrahidrofurán, etilén-glikol-monoetil-éter, etil-éter. A reakcióidő szintén függ a felhasznált bázistól, valamint oldószertől, és értéke általában 10°C és a felhasznált oldószer forráspontja közötti érték. Adott esetben azonban, különösen a reakció kezdeti lépésénél —78°C hőmérsékletű hűtést is alkalmazhatunk. A reakcióidő függ a reakció hőmérséklettől, és értéke általában 1 és 18 óra között van.
A B-6 lépésnél, amely során (5) általános képletű vegyületet állítunk elő, a (4) általános képletű telítetlen pszeudo-cukor-származék védetten hidroxilcsoportjának organo-szulfonilezésével például úgy járunk el, hogy (4) általános képletű vegyületet R6-SO2-X általános képletű — a képletben X jelentése halogénatom, így például klór-, bróm- vagy jódatom, R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben klórbróm- vagy jódatommal, rövidszénláncú alkilvagy alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá benzil-, naftilvagy imidazolil-csoport — reagáltatunk. Ezek közül előnyös az a reakció, amelynél (4) általános képletű vegyületet például metánszulfonil-kloriddal, p-toluolszulfonil-kloriddal 6 vagy imidazolil-szulfonil-kloriddal reagáltatunk. Előnyős továbbá, ha a telítetlen ciklítol-származékot a szulfonil-halogenid vegyülettel ekvimolárisnál nagyobb mennyiségben, előnyösen '1,2—3 mól mennyiségben reagáltatjuk szerves bázis, például tercier amin, például trietil-amin, vagy piridin jelenlétében. A reakciónál előnyösen oldószert is alkalmazunk, így például dimetil-formamidot, benzolt, toluolt vagy acetont, és a reakciót általában —30 és -f-40°C közötti értéken végezzük. Adott esetben azonban, különösen a reakció kezdeti stádiumában —50’C-os hűtést is alkalmazhatunk, továbbá a reakciót 80°C-ra való melegítéssel is végezhetjük.
A B-7 lépésnél, amelynél az (5) általános képletű szerves szulfonil-származékból a (6) általános képletű azidoszármazékot állítjuk elő, például úgy járunk el, hogy (5) általános képletű vegyületet például alkálifém-aziddai reagáltatjuk. Alkálifém-azidként például a következő vegyületeket használhatjuk: nátrium-azid, lítium-azid, rövidszénláncú alkil-ammónium-azid, például tetra-n-butil-ammónium -azid. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, így például benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy ezek vizes elegyében végezzük, általában —10 és 120°C közötti hőmérsékleten, 1—24 órán át.
A B-8 reakciólépésnél, amely során (7) általános képletű valién-amin származékot állítunk elő a (6) általános képletű azido-származék redukálásával, előnyösen például alumínium-fémhidridet, például lítium-alumínium-hidridet, lítium-trimetoxi-alumínium-hidridet, lítium-trimetoxi-alumínium-hidridet, lítium-terc-butóxi-alumínium-hidridet alkalmazunk redukálószerként. Különösen (7a) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő a (6) általános képletű vegyületek redukálásával —30 —40°C közötti hőmérsékleten ΙΟ óra alatt, oldószerben, így például tetrahidrofuránban, vagy etil-éterben, lítium-aluminium-hidrid redukálószer alkalmazásával.
Amennyiben az azidocsoportot tartalmazó vegyületben kettőskőtés van, az azidocsoport szelektív redukálását például alkálifém-bórhidriddel, így például nátrium-bór-hidriddel, lítium-bór-hidriddel fázistranszfer katalizátor jelenlétében végezhetjük. Fázistranszfer katalizátorként például hexadecil-tributil-foszfónium-bromidot alkalmazunk. Szelektív redukálásra alkalmas a propán-1,3-ditiol és trietil-amin, továbbá a króm-klorid (CrCl2), továbbá a hidrogén-szulfid és vizes piridin, a ttrifenil-foszfin, valamint a Lindler-katalizátorral redukálás is.
A kapott (7a) általános képletű vegyület hidroxilcsoportján lévő védőcsoportok eltávolítását kívánt esetben ismert módszerekkel, a védőcsoport típusának megfelelően távolítjuk el.
Így például, amennyiben a védőcsoport tetra-hidropiranil-csoport, a (7b) általános képletű valién-amin vegyületet úgy állítjuk
-6HU 199495 Β elő, hogy 3—8 órán át, 30—80°C hőmérsékleten ecetsavas víz jelenlétében hidrolizáljuk,
A valiol-amint (7a) általános képletű vagy a (7b) általános képletű vegyületből például az E reakcióvázlaton vázolt reakció szerint is előállíthatjuk. Eszerint a valiol-amint a következő lépésekkel állítjuk elő:
— (7a) vagy (7b) általános képletű vegyületet R7-O-CO-Z általános képletű vegyülettel — a képletben Z jelentése halogénatom, aktív észtermaradéka vagy karbonsav-maradéka — reagáltatva (8) általános képletű N-acil-származékot nyerünk;
— a kapott (8) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel, például brómmal reagáltatva (9) általános képletű ciklusos karbamát-származékot nyerünk;
— a kapott vegyületet reduktív dehalogénezéssel, például nátrium-bór-hidriddel (10) általános képletű vegyületté alakítjuk;
— a kapott (10) általános képletű ciklusos karbamát kötést hidrolizáljuk, és kívánt esetben — a kapott vegyületről a hidroxil védőcsoportot eltávolítjuk.
[Carbohyd. Rés., 140, 185—200 (1985)].
Az E reakcióvázlaton ábrázolt képletek mindegyikében R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, R7 jelentése szénhidrogén-csoport, például alkil-, aril- vagy aralkil-csoport, X jelentése halogénatom. Az R3 hidroxil-vélőcsoport valamely, a fentiekben R’ jelentésénél felsorolt védőcsoport lehet.
A fentiek szerint nyert (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeket, valamint az ezek előállításához szükséges kiindulási termékeket ismert módon választjuk el a reakcióközegből, és ismert eljárások szerint tisztítjuk, így például a következő eljárásokat alkalmazhatjuk: sűrítés, centrifugálás, betöményítés, betőményítés csökkentett nyomáson, szárítás, fagyasztva szárítás, abszorbeálás, deszorbeálás, különböző oldhatóságon alapuló eljárások·, például extrakció, fázisátalakítás, kicsapás, kristályosítás vagy átkristályosítás, kromatografálás, például ioncserélő kromatografálás, aktív szénen, nagy porozitású polimeren, Sephadex-en, Sephadex ioncserélőn, cellulózon, ioncserélő cellulózon, szilikagélen vagy alumínium-oxidon való kromatografálás
Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók a különböző N-szubsztituált valiol-amin-származékok és más valiol-amin-származékok előállítására.
Ismeretes továbbá, hogy a szedo-heptulóz, amely előnyös kiindulási anyaga az (Γ) általános képletű vegyületnek, nagy mennyiségben keletkezik bizonyos baktériumfajták tápközegében, ily módon ezeket a vegyületeket igen előnyösen, olcsón állíthatjuk elő fermentációs eljárással. A szedo-heptulozánt vagy a
2,7-anhidro-p-ido-heptulo-piranózt (D-ido-heptulozán) igen olcsón állíthatjuk elő a szedo-heptulózból kiindulva, és ily módon a találmány szerinti eljárás igen előnyösen alkal12 mazható a valiol-aminok és azok N-szubsztituált valiol-amin származékainak előállítására.
A találmány szerinti eljárással nyert (1”) általános képletű telítetlen inozitszármazék igen fontos kiindulási anyag a valién-aminok, valiol-aminok és azok N-szubsztituált származékainak előállításához. A találmány feltalálóinak sikerült a (VIII) általános képletű vegyületen keresztül előállítani az (I”) általános képletű telítetlen inozit-származékot. A (VIII) általános képletű vegyület D-glukózból vagy D-glükono-1,5-laktonból könnyen és olcsón előállítható. Ez utóbbi vegyületet viszont D-glükózból állíthatjuk elő.
A következő referencia példákban valamint a példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. A példákban a felhasznált oldószerelegyeknél említett arányok minden esetben térfogatarányt jelentenek, amennyiben másképp azt nem jelöljük.
1. Referencia példa
4,5-O-izopropilidén-szedo-heptulozán g szedo-heptulozán (2,7-anhidro-P-D-altro-2-heptulo-piranóz)-t elporítunk és 320 ml acetonban szuszpendálunk, majd 2,5 ml konc. kénsavat adunk hozzá, és a kapót keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A képződött kristályos anyagot ezután szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk, amikor is 28 g cím szerinti terméket nyerünk. Elemanalízis a C10H,6O6 képletű vegyületre:
C H számított (%) 51,72 6,94 mért (%) 51,58 6,97
2. Referencia példa
1.3- Di-0-benzoil-4,5-0-izopropilidén-szedo-heptulozán g 4,5-O-izopropilidén-szedo-heptulozánt 85 ml Ν,Ν-dimetiI-formamid (DMF) és 5 ml piridin elegyében szuszpendálunk, majd cseppenként hűtés közben, körülbelül —30°C hőmérsékleten, 9 ml benzoil-kloridhoz adagoljuk. A kapott keveréket 2,5 órán át —5 — — 10°C hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml jeges vízhez adagoljuk, és a kapott olajos terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 2n sósavval majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (toluol/etil-acetát=10:1). Az eluátumokat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson egy éjszakán át szárítjuk. Ily módon 8,8 g cím szerinti anyagot kapunk.
3. referencia példa
1.3- Di-O-benzoil-szedo-heptulozán ml 80%-os ecetsavban 8,8 g 1,3-di-O-benzoil-4,5-Ő-izopropilidén-szedo-heptulo7
-7HU 199495 Β zánt oldunk, majd 70—75°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 170 ml vizet, a reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményítjük a visszamaradt anyagot etil-acetátban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz 3:1 arányú etil-éter/petrol-éter elegyet adagolunk, a kapott keveréket hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk, amikoris 7,3 g kristályos 1,3-di-O-benzoil-szedo-heptulozánt nyerünk.
4. Referencia példa
1.3.4- tri-O-benzoil-szedo-heptulozán
14,1 g 1,3-di-O-benzoil-szedo-heptulozánt
140 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk
4,7 ml piridint, majd a kapott oldathoz cseppenként —40°C hőmérsékleten 50 ml diklór-metánban oldott 5,64 g benzoil-kloridot adagolunk. A reakciókeveréket 2,5 órán át —40 — —30°C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük és 30 percig keverjük. A diklór-metános réteget elválasztjuk, a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános extraktumot 2n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nítrium-szulfáton szárítjuk, és a kapott anyagból az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz 1 liter 1:10 arányú etil-petrol-éter elegyet adagolunk, a keveréket egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikor is 17,5 g cím szerinti terméket nyerünk.
Elemanalízis a C26H24O9 képletű vegyületre: C H számított (%) 66,66 4,80 mért (%) 67,04 4,74
NMR (CDClj δ: 2,51 (IH, d, J=6 Hz, -OH),
3,9—4,25 (2H, m, 7-CH2),4,25—
4,5 (IH, m, 5-CH); csere: δ 4,38 (dd, J=3 Hz, 5 Hz) D2O adagolásával, 4,58 (2H, s, 1-CH2),
4,7-4,9 (IH, m, 6-CH), 5,46 (IH, dd, J=3 Hz, 9 Hz, 4-CH), 5,94 (IH, d, J=9 Hz, 3-CH), 7,1-7,7 (9H, m) és 7,8-8,2 (6H, m) (C6H5X3)
5. Referencia példa
1.3.4- Tri-O-benzoil-5-O-(imidazoIil-szulfonil)-szedoheptulozán
100 ml DMF-ben feloldunk 9,48 g 1,3,4-tri-O-benzoil-szedo-heptulozánt, hozzáadunk —40°C hőmérsékleten vagy ez alatt 3,2 ml szulfuril-kloridot, a keveréket ezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd ismételten —40°C-ra vagy az alá hűtjük, és hozzáadunk 13,6 g imidazolt. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, a keveréket szobahőmérsékleten
1,5 órán át keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, és a kapott olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 2n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes 8 nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert .csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljük (600 ml, toluol/etil-acetát=3:2), az eluátumokat csökkentett nyomáson betöményítjük és hozzáadunk 100 ml petrol-étert. Az így kapott keveréket egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikor is 9,5 g cím szerinti terméket nyerünk fehér por formájában.
Elemanalízis a C3,H26N2O|,S képletű vegyületre:
C Η N számított (%) 58,67 4,13 4,41 mért (%) 58,71 4,10 4,43
NMR (CDClj) δ: 4,04 (IH, dd, J=5 Hz, J= =8 Hz, 7-CH), 4,08 (IH, d, J= =8 Hz, 7-CH), 4,59 (2H, s, 1-CH2), 4,75—4,90 (IH, m, 6-CH), 5,27 (IH, dd, J=2,5 Hz, 4 Hz, 5-CH), 5,49 (IH, dd, J= =4 Hz, 9,5 Hz, 4-CH), 5,92 (1H, d, J=9,5 Hz, 3-CH), 6,78, 7,15 és
7,18 (mindegyik IH, s, imidazol)
7,2-7,7 (9H, m) és 7,8-8,2 (6H m) (C6H5X3)
6. Referencia példa
2,7-Anhidro-l,3,4,5-tetra-O-benzoil-3-D-ido-2-heptulo-piranóz
140 ml toluolban feloldunk 9,5 g 1,3,4-tri-O-benzoi 1-5-0- (imidazol il-szül fonil) -szedo-heptulozánt, majd hozzáadunk 11 g tetra-n-butil-ammónium-benzoátot, és a kapott keveréket 3 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk, a vizes fázist ismételten etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos rétegeket egyesítjük és 2 n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot kromatograr faljuk (1 liter szilikagél, 19:1 arányú toluol/etil-acetát), az eluátumot szárazra pároljuk. Ily módon 6,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
Elemanalízis a C35H2gO10 képletű vegyűletre:
C H számított (%) 69,07 4,64 mért (%) 69,34 4,67
NMR (CDC13) δ: 4,02 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz
7-CH), 4,50 (IH, d, J=8 Hz,
7-CH), 4,60 (2H. s, 1-CHJ, 5,10 (IH, t, J=4,5 Hz, 6-CH), 5,54 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8,5 Hz, 5-CH), 4,80 (IH, d, J=8,5 Hz,
3- CH), 6,80 (l'H, t, J=8,5 Hz,
4- CH), 7,2-7,7 (12H, m) és
7,8-8,2 (8H, m) (C6H5X4)
7. Referencia példa
Metil-1,3,4,5-tetra-O-benzoil-D-ido-2-heptulo-piranozid ml metanol és 15 ml metil-hangyasav-észter elegyében feloldunk 3 g 2,7-anhidro-8HU 199495 Β
-2,3,4,5-tetra-O-benzoil-p-D-ido-2-heptulopiranózt, majd az oldathoz 3 g cink-kloridot adagolunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos réteget 2 n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A viszszamaradó anyagot kromatografáljuk (200 ml szilikagél, 5:1 arányú toluol/etil-acetát), az eluátumot szárazra pároljuk, amikor is 1,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
Elemanalízis a C36H32O,| képletű vegyületre: C H számított (%) 67,49 5,03 mért (%) 66,98 4,74
NMR (CDC13) 6: 2,36 (IH, széles s, -OH), 3,69 (3H, s, -OCH3), 3,97 (IH. dd, J=6,5 Hz, 9,5 Hz, 7-CH),
4,21 (IH, dd, J=7 Hz, 9,5 Hz,
7-CH), 4,56 (2H, s, 1-CH2), 4,60—4,75 (IH, m, 6-CH), 5,31 (IH, dd, J=5 Hz, 8,5 Hz, 5-CH),
5,82 (IH, d, J=8,5 Hz, 3-CH),
5,96 (IH, t, J=8,5 Hz, 4-CH), 7,15—7,7 (12H, m) és 7,8-8,2 (8H, m) (C6H5X4)
8. Referencia példa
Metil-l,3,4,5-tetra-O-benzoil-7-dezoxi-7- jód -D-ido-2-heptu lopir anozid ml DMF-ben feloldunk 950 g 1,3,4,5-tetra-O-benzöil-D-ido-2-heptulo-piranozidot, az oldathoz 1,65 g triferiil-foszfint és 1,2 g jód-szukcinimidet adagolunk, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután 100 ml jeges vizet adagolunk hozzá, a kapott olajos oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A viszszamaradó anyagot kromatografáljuk (200 ml szilikagél, 10:1 arányú toluol/etil-acetát), az eluátumot betöményítjük, amikor is 780 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér por formájában.
9. Referencia példa
Metll-l,3,4,54etra-O-benzoil-7-dezoxi-L-xi!o-2-hept-6-enulo-piranozid [azaz metil-l,3,4,5-tetra-O-benzoll-7-dezoxi-D-ido-2-hept-6-enulo-piranozid] ml piridinben feloldunk 500 mg metil-1,3,4,5-tetra-O-benzoil-7-dezoxi-7-jód-D-ido-2-heptulo-piranozidot, hozzáadunk 1 g ezüst-fluoridot, a keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd hozzáadunk 100 ml etil-étert. Az oldhatatlan anyagot szűréssel, elválasztjuk, etil-éterrel átmossuk, a szűrleteket a mosófolyadékkal egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, 2 n só16 savval és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (100 ml szilikagél, 9:1 arányú toluol/etil-acetát), az eluátumokat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amikor is, 249 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
Elemanalízis a C36H300,o képletű vegyületre: C H számított (%) 69,56 4,86 mért (%) 70,03 5,09
NMR (CDC13) Ö: 3,68 (3H, s, -OCH3), 4,45 (2H, széles s, 1-CH2), 5,32(IH, d, J=9 Hz, 5-CH vagy 3-CH), 5,64 (IH, d, J=9 Hz, 3-CH vagy
5-CH), 5,81 (IH, t, J=9 Hz, 4-CH), 5,91 és 6,03 (mindegyik IH, s, 7-CH2), 7,2—7,7 (12H, m) és 7,8-8,2 (8H, m), (C6H5X4)
10. Referencia példa (1S)-(1 (OH),2,4,5/1,3)-1-C-( Hidroxi-metil)-!,2,3,4,5-ciklohexán-pentol és (1S)-(1 ( OH ),2,4/1,3,5)-1 -C-(hidroxi-metil )1,2,3,4,5-ciklohexán-pentol g 2D-(2,4,5(OH)/3,5)-2,3,4-tri-O-benzoi 1-5-(benzoi 1-oxi-meti 1)-2,3,4,5-tetra hid roxi-ciklohexánont 30 ml 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben oldunk, hozzáadunk 250 mg nátrium-bór-hidridet jeges vizes hűtés közben, és a kapott keveréket 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután betöményítjük, etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetát réteget 2 π sósavval és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 220 ml 2:6:3 arányú metanol/aceton/2 n nátrium-hidroxid elegyben oldjuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, és a keveréket szűrjük, majd a szűrletet Dowex 50WX8 (H+ típusú, 250 ml töltetű oszlopon átengedjük, az oszlopot vízzel átmossuk, és az eluátumot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot Dowex 1X2 (OH- típus, 400 ml) töltetű oszlopon kromatografáljuk és vízzel eluáljuk. Az eluátumot korábbi frakcióra (570—760 ml) és későbbi frakcióra (765—1050 ml) bontjuk. A későbbi eluátum-frakciót vákuumban betöményítjük, és ismételten Dowex 1X2 (OH-1 típus, 600 ml) töltetű oszlopon kromatografáljuk. Az eluátumot ismételten korábbi frakcióra (0,75—1,03 ml) és későbbi frakcióra (1,1-1,4 ml) bontjuk. A későbbi eluátum frakciót vákuumban betöményítve, majd liofilizálva 49 mg (1S)-(1(OH) ,2,4,5/1,3) -1 -C- (hidroxi-metil) -1,2,3,4,5-ciklohexán-pentanolt nyerünk fehér por formájában. Az első és második Dowex 1X2 töltetű oszlopon való kromatografálás korábbi frakcióit egyesítjük, vákuumban betöményítjük és liofilizáljuk, amikor is 68 mg (1S)9
-9HU 199495 Β
- (1 (OH) ,2,4/1,3,5) -1-C- (hidcoxi-metil) -1,23,4,5-ciklohexán-pentolt nyerünk fehér por formájában.
(1S) - (1 (OH) ,2,4/1,3,5) -1 -C- (hidroxi-metil)- 1,2,3,4,5-ciklohexán-pentol (korábban eluált izomer):
NMR (D2O) δ: 1,63 (IH, dd, J=12 Hz, 14 HZ),
2,14 (IH, dd, J=5 Hz, 14 Hz), 3,25-4,1 (6H, m).
(1S) - (1 (OH) ,2,4,5/1,3)-1 -C- (hidroxi-metil) -1,2,3,4,5-ciklohexán-pentol (később eluált izomer):
NMR (D2O) 6: 1,79 (lH,dd,J=3 Hz, 15,5 Hz)
2,12 (IH, dd, J=4 Hz, 15,6 Hz),
3,4—4,45 (6H, m)
11. Referencia példa
2.3.4.6- Tetra-O-(tetrahidro-piranil)-O-glükono-l,5-lakton g D-glükono-l,5-laktont feloldunk 50 ml
Ν,Ν-dimetil-formamidban, és hozzáadunk 0,5 g p-toluol-szulfonsavat, majd a kapott keverékhez hűtés mellett 100 ml 3,4-dihidro-2H-piránt csepegtetünk, végül a kapott keveréket 2 órán át jégfürdőn való hűtés mellett, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez ezután 1,2 liter etil-acetát és 0,4 liter víz elegyét adagoljuk, az etil-acetátos réteget elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A viszszamaradó anyagot kromatografáljuk (1,5 liter szilikagél, toluol, majd 9:1 arányú toluol/ /etil-acetát), az eluátumot betöményitjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon
54.7 g cím szerinti vegyületet nyerünk. lR:v^° 1765 cm-*
Elemanalízis a C25H42O10 képletű vegyületre: C H számított (%) 60,68 8,23 mért (%) 61,21 8,17
12. Referencia példa
3.4.5.7- Tetra-O-benzil-l-dezoxi-1-(dimetoxi-foszforil)-D-glüko-2-heptulo-piranóz 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk 4,4 ml dimetil-metil-foszfonátot, hozzáadagolunk
1.7 mólos 17 ml n-hexános n-butil-lítiumot argon atmoszférában —70 --78°C hőmérsékleten, és a kapott keveréket 30 percen át keverjük. Az oldathoz ezután a fenti hőmérsékleten cseppenként 25 ml tetrahidrofuránban oldott 5,3 g 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glükono-l,5-laktont adagolunk, a keveréket 30 percen át keverjük, a hűtőfürdöt eltávolítjuk, és a keveréket keverés közben 0°C hőmérsékletre hagyjuk melegedni.
A fenti reakciókeveréket ezután jéghűtés mellett 100 ml 10%-os (tömeg/térfogat) ammónium-klorid oldat és 300 ml etil-acetát elegyéhez adjuk, az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (400 ml szilikagél, 2:1 ará10 nyú toluol/etil-acetát), az eluátumot betöményítjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor is 6 g cím szerinti vegyületet nyerünk. [0]“=—12,5° (c=l, CHClj)
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,69 (dd, J=15, 19 Hz) és 2,32 (dd, J= 15,18 Hz) (mindegyik IH. -CH2P-), 3,60 (3H, d, J=11 Hz, -OCH3), 3,66 (3H, d, J=ll Hz, -OCH3)
Elemanalízis a C37H43O9P képletű vegyületre: C H számított (%) 67,06 6,54 mért (%) 67,15 6,54
13. Referencia példa
3,4,5,7-Tétra-O-( tetrahidro-piranil)-1 -dezoxi-1 -(dimetoxi-foszforil)-D-glüko-2-heptulo-piranóz
15,3 ml dimetil-metil-foszfonátot 300 ml etil-éterben oldunk, hozzáadunk argon atmoszférában —70 — —78°C hőmérsékleten cseppenként 84 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítiumot, a kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd hózzáadagolunk a fenti hőmérsékleten 80 ml etil-éterben oldott 23,2 g
2,3,4,6-tetra-O-(tetrahidropiranil)-D-glükono-1,5-laktont, a keveréket 1 órán át keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, hagyjuk keverés közben 0°C hőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket ezután 120 ml etil-éter és 250 ml 10%-os (tömeg/térfogat) ammónium-klorid-oldat elegyéhez adagoljuk, az etil-éter-réteget elválasztjuk, a vizes réteget ismételten etil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményitjük és szárítjuk. Ily módon 26,6 g cím szerinti terméket nyerünk.
[a]g6=+34,6° (C=l, CHC13)
Ή-NMR (CDCI3) δ: 3.72 (6H, d, J=12 Hz, -OCH3X2)
Elemanalízis a C2gH5,OI3P képletű vegyületre: C H számított (%) 54,54 8,05 mért (%) 54,83 8,18
14. Referencia példa
3,4,5,7-Tetra-O-benziI-l -dezoxi-1 -(dimetoxi-foszforil )-D-glicero-D-gu!o-heptitol és l,3,4,5-tetra-O-benzil-7-dezoxl-7-(dimetoxi-foszforil-D-glicero-L-lugo-heptitol
13,8 g 3,4,5,7-tatra-O-benzil-l-dezoxi-l- (dimetoxi-foszforil) -d-gluko-2-heptulo-piranózt 140 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 1,4 g nátrium-bór-hidridet, a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot 500 ml etil-acetát és 300 ml víz között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük. A visszamaradó anyagot 550 ml szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (toluol/aceton=2:l), az eluátumot csökkentett nyomáson betöményitjük, és
-10HU 199495 Β szárítjuk. Ily módon 12,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
[aj^+lj0 (c=l, CHC13)
Ή-NMR (CDCI3) ő: 1,5-2,3 (2H, m, -CH2)-),
3,04 (2H, széles s, -OHX2),
3,63 és 3,66 (teljes 6H, d, J= = 11 Hz, -OCH3X2)
Elemanalízis a C37H45O9P képletű vegyületre: C Η P számított (%) 66,86 6,82 4,66 mért (%) 66,91 6,93 4,81
15. Referencia példa
3.4.5.7- T etra-O- (tetrahid ro-piran i I) -1 -dez oxi-1 -( dimetoxi-f oszforil)- D-gl icero- D-gulo-heptitol és l,3,4,5-tetra-O-(tetrahidro-piranil )-7-dezoxi-7-( dimetoxi-foszforil)-D-glicero-L-gulo-heptitol
26,6 g 3,4,5,7-tetra-O-(tetrahidro-piranil)-1-dezoxi-l - (dimetoxi-foszforil )-D-glüko-2-heptulo-piranózt 300 ml dietil-éterben oldunk, hozzáadunk 3 g nátrium-bórhidridet, a kapott keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és dietil-éterrel átmossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 10%-os (tőmeg/térfogat) nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (toluol/aceton 1:1), az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük és szárítjuk. Ily módon 18,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
[a]16 * * * * * * * * * 26+12,6° (c=l, CHCI3)
Elemanalízis a C29H53O,3P képletű vegyületre: C H számított (%) 54,36 8,34 mért (%) 54,73 8,57
16. Referencia példa
3.4.5.7- Tetra-O-benzil-l-dezoxi-1 -(dimetoxi-foszforil)-D-xilo-2,6-heptodiulóz
8,1 ml dimetil-szulfoxidot 87 ml diklór-metánban oldunk, lehűtjük —65 — 75°C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetünk 40 ml diklór-metánban oldott trifluor-ecetsavat. A kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 11 g 3,4,5,7-tetra-O-benzil-l-dezoxi-l-(dimetioxi-foszfori!)-D-glicero-D-gulo-heptitolt és 1,3,4,5-tetra-O-benzil-7-(dimetoxi-foszforil)-D-glicero-L-gulo-heptitolt 80 ml diklór-metánban oldva. A kapott keveréket órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd ugyancsak ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadagolunk 23,2 ml trietil-amint és a reakciókeveréket 30 percen át keverjük. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a keveréket hagyjuk 0°C-ra felmelegedni keverés közben, majd 300 ml diklór-metánból és 250 ml 2 n sósavból álló jéghideg keverékbe adagoljuk. A diklór-metános réteget elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (500 ml, toluol/etil-acetát=l:1), az eluátumot betöményítjük, szárítjuk, amikor is 11,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
[«V c-s-dP’5’(c==1’ CHCM
IR: « 1733, 1704 cm’1 (C=O)
Elemanalízis a C37H4iO9P képletű vegyületre:
C Η P számított (%) 67,26 6,25 4,69 mért (%) 67,70 6,32 4,69
17. Referencia példa
3,4,5,7 -Tetra-O- (tetrahid ropiran il) -1 -dez oxi-1-(dimetoxi-foszforil )-D-xilo-2,6-heptodiulóz
9,4 ml dimetil-szulfoxidot 100 ml diklór-metánban oldunk, —65°C--75°C-ra lehűtjük, és 50 ml diklór-metánban oldott difluor-ecetsavanhidridet adagolunk hozzá. A kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd 14 g 3,4,5,7-tetra-0-(tetrahidro-piranil)-l-dezoxi-1-(dimetoxi-foszforil) - D-gl icero-D-gulo-heptitolból és l,3,4,5-tetra-O-(tetrahidro-piranil)-7-dezoxi-7-(dimetoxi-foszforil )-D-glicero-L-gulo-heptitolból álló keveréket adagolunk hozzá 70 ml diklór-metánban oldva. A kapott reakciókeveréket 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 50 ml diklór-metánban oldott 27,5 ml dietil-amint adagolunk hozzá, és a keverést 30 percen át még folytatjuk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a keveréket hagyjuk 0°Cra felmelegedni, majd 200 ml diklór-metánból és 200 ml 2 n sósavból álló jéghideg keverékbe öntjük. A diklór-metános réteget elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (500 ml, toluol/aceton=2:l), az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, és szárítjuk. Ily módon
12,4 g cím szerinti terméket nyerünk. (a]26+39,3° (c=l, CHC13),
IR: 1738 cm1 (C=0)
18. Referencia példa
3,4,5,7-Tetra-O-benzil-l -dezoxi-1 -(dimetoxi-foszforil)-D-glüko-2-heptulo-piranóz
68,8 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítium oldathoz 13,65 g dimetil-metil-foszfonátot adagolunk 200 ml tetrahidrofuránban oldva argon atmoszférában —70 — 78°C hőmérsékleten, és 30 percen át keverjük. Ezután hozzáadagolunk ezen a hőmérsékleten 150 ml tetrahidrofuránban oldott 29,6 g 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glükono-l,5-laktont, és a keveréket 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, keverés közben hagyjuk a keveréket 0°C-ra felmelegedni, majd 400 ml jéggel hűtött 10%-os ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá, és a kiváló olajos anyagot 1,2 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot 2 n sósavval, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton
-11HU 199495 Β szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 400 ml 1:3 arányú etil-éter/petrol-éter elegyben oldjuk, és hűtőszekrényben kikristályositjuk. Ily módon
33,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában.
Op.: 112—U3°C [a]p3—15,6°C (c=l, CHC13)
Ή-NMR (CDC13): 1,69 (dd, J= 15 Hz, 19 Hz) and 2,32 (dd, J=15 Hz, 18 Hz) (mind ΪΗ, -CHr), 3,60 (d, 3H, J=11 Hz, -OCH3), 3,66 (d, 3H, J=ll Hz, OCH3)
Elemanalízis a C37H43O9P képletű vegyületre: C Η P számított (%) 67,06 6,54 4,67 mért (%) 67,09 6,39 4,82
19. Referencia példa
L-4.6/5-T rí (benzil-oxi) -3-( ben zi l-oxi-metil )-2-cikIohexénon-oxim ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 2 g
4L-4,6/5-tri (benzil-oxi) -3- (benzil-oxi-metil) -2-ciklohexénont és hozzáadunk 2 g hidroxil-amin hidrokloridot és a kapott keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 250 ml etil-acetát és 150 ml víz között megnyomáson betöményítjük. A visszamaradó sósavval, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (250 ml, toluol/etil-acetát 10:1). A 450—800 ml-es eluátumokat betöményítjük, és szárítjuk. Ily módon 1,27 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen szirup formájában.
Elemanalízis a C35H35NO5 képletű vegyületre:
C Η N számított (%) 76,48 6,42 2,55 mért (%) 76,66 6,32 2,35.
1. Példa
2D-2,3,4-tri-O-benzoil-(2,4,5(OH)/3,5)-5-(benzoil-oxi-metil )-2,3,4,5-tetrahidroxi-ciklohexanon
620 mg metil-1,3,4,5-tetra-O-benzoil-7-dezoxi-L-xilo-2-hept-6-enulo-piranozidot feloldunk 40 ml 80%-os aceton-víz elegyben, hozzáadunk 275 mg higany-kloridot, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson körülbelül 20 ml-re betöményítjük, ehhez hozzáadunk 100 ml etil-acetátot és 100 ml vizet, majd a keveréket keverjük, az etil-acetátos réteget elválasztjuk, 2n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (60 ml, toluol/etll-acetát=5:1), az eluátumot csökkentett nyomáson betőményítjük, szárítjuk, amikor is 248 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
Elemanalízis a C35H28Oi0 képletű vegyületre: C H számított (%): 69,07 4,64 mért (%): 68,74 5,03
Ή-NMR (CDCI3): 2,38 (1H, széles Si.-OH),
2,88 és 3,04 (mindegyik 1H, ABq, J=14,5 Hz, 6-CH2), 4,81 (2H, s, -CH2O-), 5,43 (1H, d, J=10 Hz, 4-CH), 5,81 (1H, t, J=10 Hz, 3-CH), 6,11 (1H, d, J=10 Hz, 2-CH), 7,2-7,7 (2H, m) és 7,8-8,3 (8H,m) (C6H5X X4) [a]>22=--28,2° (c=l, CHC13)
Vékonyréteg-kromatográfiás adatok (TLC;
szilikagél 60F—254, Merck gyártmány): toluol/etil-acetát (2:1): Rf=0,52; toluol/aceton (9:1): Rf=0,31; n-hexán/etil-acetát (3:2): R,=0,38.
Oldhatóság: metanolban, etil-acetátban, toluolban, acetonban és kloroformban oldódik, vízben és petrol-éterben oldhatatlan.
2. Példa (lS)-(l(OH),2,4,5/l,3)-5-[ [2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil] -amino] -l-C-(hidroxi-metil) -1,2,3,4-ciklohexán-tetrol ml 1:9 arányú ecetsav/etanol elegyben feloldunk 410 mg 2D-2,3,4-tri-O-benzoil- (2,4,5 (OH)/3,5)-5-(benzoil-oxi-metil )-2,3,4,5-tetrahidroxi-ciklohexanont és 280 mg 2-amino-l,3-propán-diolt, az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 300 mg nátrium-ciano-bór-hidridet. A keveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd betöményítjük, csökkentett nyomáson és a visszamaradó anyagot 1:1:2 arányú 100 ml mennyiségű metanol/ /aceton/ln nátrium-hidroxid elegyben oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük, a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a betöményedett oldat pH-ját 2n sósavval 1-es értékre beállítjuk, majd etil-acetáttal mossuk. Az így kapott anyagot 100 ml Dowex 50WX8 gyantával (H+) szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldatot ugyanezen gyantával töltött oszlopra öntjük, majd az oszlopot vízzel, végül 0,5 n vizes ammónia oldattal átmossuk. Az eluátumot csökkentett nyomással betöményítjük, a visszamaradó anyagot Amberlite CG 50 gyantával (NHp 250 ml) töltött oszlopra visszük, és vízzel átmossuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, majd etanolt adunk hozzá. Az ily módon nyert keveréket 15 percen át visszafolyatás mellett melegítjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyag mennyisége 2 ml, amelyet egy éjszakán át állni hagyunk, amikor is fehér por alakú anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. [a]24=+26,9° (c=l, H2O)
NMR (D2O): 1,54 (1H, dd, J=3 Hz, 15 Hz,
6-CHax), 2,10 (1H, dd, J=3 Hz,
-12HU 199495 Β
Hz, 6-CHeq), 2,90 (IH, kvint, J=5 Hz, -N-CH), 3,35-4,0 (10H, m)
Példa (lS)-(l(OH),2,4,5/l,3)-5-[(2-Hidroxi-l-(hidroxi-metil )-etil] -amino]-l-C-(hidroxi-metil) -1,2,3,4-ciklohexán-tetrol
200 mg (1S)- (1 (OH),2,4,5/1,3) -2,3,4-tri-O-benzil-5-[ [2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etilj -amino] -1-C- (hidroxi-metil)-1,2,3,4-clklohexán-tetrolt feloldunk 20 ml 1:19 arányú 90%os hangyasav-metanol elegyben, hozzáadunk 100 mg palládium-szenet, és a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. A katalizátort ezután leszűrjük, 1:1 arányú metanol/víz eleggyel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban betöményitjük. A visszamaradó anyagot Dowex 50WX8 (OH-, 70 ml) gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, vízzel átmossuk, 0,5 n ammónium-hidroxiddal eluáljuk és az eluátumot vákuumban betöményitjük. A visszamaradó anyagot Amberlite CG-50 (NHt, 180 ml) gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, vízzel eluáljuk, és az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 10 ml etanolban oldjuk, és visszafolyatás mellett 10 percen át melegítjük. A keveréket ezután hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk, amikor is 80 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag formájában.
4. Példa
4L-4,6/5-Tri-(benzil-oxi)-3-(benzil-oxi-metil)-2-ciklohexenon
12,5 g 3,4,5,7-tetra-O-benzil-l-dezoxi-l- (dimetoxi-foszforil)-D-xilo-2,6-heptidiulózt 500 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 200 mg 18-korona-6-étert és 8 g kálium-karbonátot, és a kapott keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldhatatlan részt leszűrjük, toluollal átmossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 2n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (500 ml), 20:1 arányú toluol/etil-acetáttal eluálva, az eluátumot csökkentett nyomáson betöményitjük, amikor is 5,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
[“fen12·20 ('π1· CHC|3) IR:wír 1694 cm-1 (C=O) ‘H-NMR (CDClj: 6,17—6,25 (IH, m, 2-CH) Elemanalizis a C35H34O5 képletű vegyületre:
C H számított (%): 78,63 6,41 mért (%): 78,83 6,27
Példa
4L-4,6/5-Tri(tetrahidroplranil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-ciklohexenon
a) 12,1 g 3,4,5,7-tetra-O-(tetrahidropiranil)-l-dezoxi-l-(dimetoxi-foszforil)-D-xilo-2,6-heptodiulózt 500 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 200 mg 18-korona-6-étert és 8 g kálium-karbonátot, a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldhatatlan részt szűrjük, toluollal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 2 n sósavval majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Szárítás után csökkentett nyomáson betöményitjük, a viszszamaradó anyagot 500 ml szilikagélen kromatografáljuk (3:1 arányú toluol/etil-acetát elegy)· Az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítve 7,5 g 4L-4,6/5-tri(tetrahidropirani-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-ciklohexanont nyerünk.
b) 6,3 g 3,4,5,7-tetra-O-(tetrahidropiranil)-l-dezoxi-l-(dimetoxi-foszforíl)-D-glüko-2-heptulo-piranózt 50 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 270 mg nátrium-hidridet, a keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan részt leszűrjük. Közben 5 ml trifluor-ecetsav-anhidridet feloldunk 25 ml diklór-metánban, hozzáadagolunk csepegtetve 3,4 ml dimetil-szulfoxidot 25 ml diklór-metánban oldva —65 --75°C hőmérsékleten, és a keveréket 30 percen át keverjük. Ehhez az oldathoz csepegtetjük az előzőekben elkészített toluolos oldatot, ezen a hőmérsékleten, majd a keveréket 1 órán át keverjük, végül csepegtetve 3Ó ml diklór-metánban oldott 10 ml trietil-amint adunk hozzá a fenti hőmérsékleten. A keveréket ezután 10 percen át keverjük, majd a hütőfürdőt eltávolítjuk, és a keveréket keverés közben 0°Chőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakciókeverékhez ezután jéggel hűtött 100 ml víz és 200 ml diklór-metán keverékét adagoljuk, a diklór-metános réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük. A visszamaradó anyagot 70 ml toluolban oldjuk, hozzáadunk 100 mg 18-korona-6-étert, és 2 g kálium-karbonátot, a keveréket 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adagolunk hozzá. A szerves réteget ezután elválasztjuk, 2n .sósavval mossuk először, majd utána, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük. A visszamaradó anyagot 200 ml szilikagélen 4:1 arányú toluol/etil-acetáttal kromatografáljuk, az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, amikor is 1,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
í“fe+2·30 (C=l· CHC,3>
IR:S« 1690 cm1 (C=0)
Ή-NMR (CDClj: 6,14—6,25 (IH, m, 2-CH)
Elemanalízis a C27H42O9 képletű vegyületre: C H számított (%): 63,51 8,29 mért (%): 63,94 8,36
-13HU 199495 Β
6. Példa
L-(1,3/2,4)-2,3,4-Tri-O-benzil-5-(benzil-oxi-metil)-5-ciklohexén-l ,2,3,4-tetrol
2,7 g 4L-4,6/5-tri(benzil-oxi)-3-(benziloxi-metil)-2-ciklohexanont feloldunk 55 ml 3:8 arányú tetrahidrofurán/metanol elegyben, hozzácsepegtetünk 270 mg nátrium-bór-hidridet —20°C hőmérsékleten, a keveréket — 15--20°C hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget 2n sósavval mossuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot 180 ml szilikagélen kromatografáljuk, 7:1 arányú toluol/etil-acetáttal eluálva. Az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítve 2,6 g.cím szerinti vegyületet nyerünk.
[a)p6=—30,9° (c=l, CHClj)
Ή-NMR (CDClj): 2,35 (IH, s, -OH), 5,90 (IH, széles d, J=5 Hz, 6-CH).
Elemanalízis a C35H36OS képletű vegyületre: C H számított (%): 78,33 6,76 mért (%): 78,62 6,74.
7. Példa lL-(l,3/2,4)-2,3,4-Tri-O-(tetrahidro-piranil )-5-( tetrahidropiranil-oxi-metil )-5-ciklohexén-1,2,3,4-tetrol g 4L-4,6/5-tri (tetrahidropiranil-oxi) -3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-ciklohexenont 250 ml metanolban oldunk, hozzáadunk
2,5 g nátrium-bór-hidridet —10 — — 15°C hőmérsékleten, 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, 1 liter metil-acetát és 500 ml 15%-os nátrium-klorid oldat között megosztjuk, a vizes réteget 500 ml etilacetáttal extraháljuk, az etil-acetátos rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot 1,1 liter szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást először 2:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel, majd 3:2 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítve 13,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
[a]p5=+2,9° (c=l, CHC13)
Elemanalízis a C27H44O9 képletű vegyületre: C H számított (%) : 63,26 8,65 mért (%): 63,67 8,63
8. példa
L-(l, 3/2,4)-2,3,4-Tri-O-benzil-l-O-(imidazolil-szulfonil )-5-( benzil-oxi-metil )-5-ciklohexén-l,2,3,4-tetrol
2,5 g IL- (1,3/2,4) -2,3,4-tri-O-benziI-5- (benzit-oxi-metil) -5-ciklohexén-l ,2,3,4-tetrolt 20 ml DMF-ben oldunk, hozzáadunk 0,79 ml szulfuril-kloridot —60°C hőmérsékleten, a ka14 pott keveréket 30 percen át —40 ——45°C hőmérsékleten keverjük, ismételten —60°Cra lehűtjük, és hozzáadunk 3,3 g imidazolt. A keveréket ezután — 10°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 100 ml jéggel hűtött etil-acetát és 100 ml víz elegyéhez adagoljuk, az etil-acetátot elválasztjuk, a vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, 2 n sósavval, majd te10 litett nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20:1 arányú toluol/etil-acetát elegyet alkalmazva. Az eluátumot betöményítve 1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
[a]p®=—16,7° (c=l, CHC13)
Elemanalízis a C38H38N2O7S képletű vegyü20 leire:
C Η N S számított (%): 68,45 5,47 4,20 4,81 mért (%): 68,92 5,93 3,99 4,98
9. Példa
L-( 1,3/2,4 )-1-0-( Imidazol il-szulfonil)-2,3,4-tri-O-(tetrahidropiranil)-5-(terahidropiranil-oxi-metiI)-5-ciklohexén-l ,2,3,4-tetrol
3θ 11,3 g 1L- (1,3/2,4) -2,3,4-tri-O- (tetrahidropiranil-5-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-5-ciklohexén-l,2,3,4-tetrolt feloldunk 100 ml DMFben, és hozzácsepegtetünk 4,3 ml szulfuril-kloridot —60°C alatti hőmérsékleten, és 30 perc alatt —40 --45°C hőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután ismételten —60°C alá hűtjük, hozzáadunk 14,55 g imidazolt, és a kapott keveréket egy éjszakán át 0—5°C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmér40 sékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 1 liter jéghideg etil-acetátot és 250 ml vizet, az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A viszszamaradó anyagot 550 ml szilikagélen kro45 matografáljuk, 5:1 arányú toluol/etil-acetáttal eluálva. Az eluátumot betöményítjük, amikor is'8,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk. [αμ«=_9,0° (c=l, CHClj) cn Elemanalízis a C30H46N2OuS képletű vegyüυ letre:
C Η N S számított (%): 56,06 7,21 4,36 4,99 mért (%): 55,89 7,34 4,18 5,33
10. Példa
L-l (1,3/2,4)-l-O-(Metán-szulfonil )-2,3,4-tri-O-(tetrahidropiranil)-5-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-5-ciklohexén-l,2,3,4-tet60 rol)
2,55 g 1 L-( 1,3/2,4) -2,3,4-tri-O- (tetrahidropiranil) -15-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-5-ciklohexén-l,2,3,4-tetrolt 20 ml piridinben oldunk, —20 — —30°C hőmérsékleten hoz65 zácsepegtetünk 0,77 ml metánszulfonil-klo-14HU 199495 Β ridot, és a keveréket egy éjszakán át 0—5°C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos réteget 2 n sósavval mossuk először, majd utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot 250 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluens 4:1 arányú toluol/etil-acetát elegy. Az eluátumot ezután csökkentett nyomáson betöményítve és szárítva 1,21 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
11. Példa
D-( 1,3,6/2)-1,2,+-T ri-O-(tetrahidropiranil)-6-azido-4-(tetrahidropiranil-oxi-metil )-4-clklohexén-l ,2,3-triol
1,7 g lL-(l,3/2,4)-l-0-(imidazolil-szulfonil) -2,3,4-tri-O-tetrahidropiranil-5- (tetrahidropiranil-oxi-metil)-5-ciklohexén-l,2,3,4-tetrolt feloldunk 35 ml toluolban, hozzáadunk
1,7 g tetra-n-butil-ammónium-azidot és a keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, a keveréket vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluens: 4:1 arányú, toluol/etil-acetát. Az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, szárítjuk, amikor is 880 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
[ap4=+62,6° (c=l, CHC13)
IR:ÍÍ5Í° 2100 cm-1 (azido) ‘H-NMR (CDC13): 5,81 (1H, széles s, 5-CH) Elemanalízis a C27H43N3O8 képletű vegyületre:
C Η N számított (%): 60,32 8,06 7,82 mért (%): 60,78 8,32 7,59
12. Példa lD-(l,3,6/2)-l,2,3-Trl-O-(tetrahidropiranil)-6-azido-4-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-4-’ciklohexén-l ,2,3-triol
1,1 g lL-(l,3/2,4)-l-O-(metán-szulfonil)-2,3,4-tri-O-(tetrahidropiranil) -5-(tetrahidropiranil-oxi-metil) -5-ciklohexén-l,2,3,4-tetrolt 20 ml DMF-ben oldunk, hozzáadunk 250 mg nátrium-azidot és a keveréket 3 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szuHáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluens 4:1 arányú toluol/etil-acetát elegy. Az eluátumokat betöményítve 1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. 13
13. Példa lD-(l,3,6/2)-Tri-O-(tetrahidro-piranil)-6amino-4-(tetrahidropiranil-oxí-metil )-4-ciklohexén-1,2,3-triol- [tetra-O-(tetrahidropiranil)-valién-amin] ml tetrahidrofuránban feloldunk 880 mg
1D- (1,3,6/2) -1,2,3-tri-O- (tetrahidro-piranil) -6-azido-5- (tetrahidro-piranil-oxi-metil) -4-ciklohexén-l,2,3-triolt, az oldathoz kis adagokban 280 ml lítium-alumínium-hidridet adagolunk jeges vízzel való hűtés közben, majd 30 percen át ezen a hőmérsékleten, végül 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután jeges vízzel lehűtjük, körülbelül 10 ml metanolt, majd körülbelül 10 ml vizet csepegtetünk hozzá, a kiváló oldhatatlan anyagot szűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a viszszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos réteget vízzel átmossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük majd szárítjuk, amikor is 700 mg tetra-O-(tetrahidro-piranil) -valien-amint nyerünk.
14. Példa
D-(l,3,6/2)-6-Amino-4-( hidroxi-metil)-4-ciklohexén-l ,2,3,-tri [valién-amin] ml 80%-os ecetsavban feloldunk 700 mg előző példa szerint nyert tetra-O-(tetrahidropiranil)-valién-amint, 5 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük, a reakcióoldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot Dowex 50WX8 (H+, 130 ml) gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, vízzel átmossuk, majd 0,5 n ammónium-hidroxiddal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot Dowex 1X2 (OH-, 180 ml) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. Az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, majd liofilizáljuk, amikor is 180 mg valién-amint nyerünk.
NMR (D2O): 5,89 (1H, dd, J=l,5, 4,5 Hz, 5-CH) l3C-NMR (D2O+DC1): 50,2 (d), 61.9 (t),
67,4 (d), 71,7 (d), 72,5 (d),
116,3 (d), 146,5 (s)
Elemanalízis a C7H|3NO4-H2O képletű vegyületre:
C Η N számított (%):43,52 7,83 7,25 mért (%): 43,67 7,82 7,28

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű inozitszármazékok előállítására — a képletben Y1 jelentése hidroxilcsoport,
Y2 jelentése hidrogénatom vagy
Y1 ésY2 együttesen szén-szén kötést jelentenek és
R1 jelentése benzoil-, tetrahidropiranil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport azzal jellemezve, hogy
a) (Γ) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése a fenti— egy (IV) általános képletű vegyületet
-15HU 199495 Β — a képletben R1 jelentése a fenti és R4 jelentése azonos R1 jelentésével — egy Hg(II)-só jelenlétében — ciklohexanon-gyűrűvé alakítunk, vagy
b) (I”) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése a fenti — egy (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a fenti — és R5 jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport — korona-éterek jelenlétében — bázissal kezelünk.
Elsőbbsége: 1986. május 21.
2. Eljárás (Γ) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R* jelentése benzoil-, tetrahidropiranil- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, 5 azzal jellemezve, hogy — egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R* jelentése a fenti és R4 jelentése azonos R* jelentésével — egy Hg(II)-só jelenlétében — ciklohexanon-gyűrűvé alakítunk.
10 Elsőbbsége: 1986. március 5.
HU87947A 1986-03-05 1987-03-05 Process for producing inosite derivatives HU199495B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4794186 1986-03-05
JP11667286 1986-05-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46031A HUT46031A (en) 1988-09-28
HU199495B true HU199495B (en) 1990-02-28

Family

ID=26388152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87947A HU199495B (en) 1986-03-05 1987-03-05 Process for producing inosite derivatives

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4824943A (hu)
EP (1) EP0240175B1 (hu)
CA (1) CA1335894C (hu)
DE (1) DE3773722D1 (hu)
ES (1) ES2040248T3 (hu)
GR (1) GR3003110T3 (hu)
HU (1) HU199495B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658824B1 (fr) * 1990-02-27 1992-07-03 Pf Medicament Tris acetyl-2",3",4' ethylidene-4",6" beta-d-glucopyranosides, leur preparation et leur utilisation pour la preparation d'ethylidene beta-d-glucopyranoside de demethyl-4' epipodophyllotoxine.
JP3110500B2 (ja) * 1990-09-03 2000-11-20 大日本明治製糖株式会社 血糖上昇抑制剤
JPH04149189A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Japan Tobacco Inc Ｄ―アルトロースの製造方法
US5516950A (en) * 1994-04-15 1996-05-14 Insmed Pharmaceuticals, Inc. Method for the production of D-chiroinositol
AU3601899A (en) * 1998-03-31 1999-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Valiolone, a method of preparing it, and its use to prepare acarbose and voglibose
US7022684B2 (en) 2000-05-24 2006-04-04 Pfizer Inc. Treatment of rumen acidosis with α-amylase inhibitors
WO2003080561A1 (fr) * 2002-03-27 2003-10-02 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de preparation de voglibose
KR100828032B1 (ko) * 2002-11-15 2008-05-08 코오롱생명과학 주식회사 발리올론 유도체의 제조방법
US20060193845A1 (en) * 2004-09-14 2006-08-31 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for controlled carbohydrate digestion
KR101136961B1 (ko) 2005-08-04 2012-04-19 코오롱생명과학 주식회사 발리올아민의 제조방법
CA2835755C (en) 2011-05-26 2019-07-02 Tfchem Family of aryl, heteroaryl, o-aryl and o-heteroaryl carbasugars
KR20140054800A (ko) * 2012-10-29 2014-05-09 주식회사 종근당바이오 1-데옥시-1-(2-하이드록시에틸 아미노)-d-글루시톨 및 미글리톨의 제조방법
CN104119301B (zh) * 2013-04-27 2018-05-08 浙江海翔药业股份有限公司 一种伏格列波糖中间体及其制备方法
CN110317142B (zh) * 2019-07-18 2023-03-28 植恩生物技术股份有限公司 一种伏格列波糖的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4387219A (en) * 1979-11-13 1983-06-07 Sterling Drug Inc. 2-Hydroxy gentamicin compounds
DE3166093D1 (en) * 1981-01-05 1984-10-18 Takeda Chemical Industries Ltd N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
US4446319A (en) * 1981-04-28 1984-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminocyclitols and their production
US4526784A (en) * 1981-05-05 1985-07-02 Bayer Aktiengesellschaft Amino-cyclitol derivatives and medicaments containing them
US4412068A (en) * 1981-06-08 1983-10-25 Sterling Drug Inc. Novel compounds of the gentamicin class
US4595678A (en) * 1982-03-19 1986-06-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars and pharmaceutical compositions containing same
JPS58203999A (ja) * 1982-05-24 1983-11-28 Kaken Pharmaceut Co Ltd グルコ−ス化合物の製造法
JPS58213794A (ja) * 1982-06-08 1983-12-12 Toshitsugu Yoshimura グリコピラノシリデングリコース類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA1335894C (en) 1995-06-13
GR3003110T3 (en) 1993-02-17
HUT46031A (en) 1988-09-28
US4824943A (en) 1989-04-25
ES2040248T3 (es) 1993-10-16
EP0240175B1 (en) 1991-10-16
DE3773722D1 (de) 1991-11-21
EP0240175A1 (en) 1987-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199495B (en) Process for producing inosite derivatives
US20140316135A1 (en) Process and Intermediate Compounds Useful in the Preparation of Statins, Particularly Rosuvastatin
Ino et al. Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products. Part 3: total synthesis and absolute configuration of the siderophore yersiniabactin
EP0048504A2 (en) Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds
HU203329B (en) Process for producing intermediate compounds for tetrazole derivatives for diminishing cholesterol level of the blood
KR950006803B1 (ko) 이노소오스 유도체, 그의 제조방법 및 용도
Fairbanks et al. Synthesis of 5-epihydantocidin from D-Ribose
WO2016004805A1 (zh) 一种艾日布林中间体的制备方法
NO162343B (no) 7-acylamino-1-detia-1-oksacefamforbindelser egnet som mellomprodukt for fremstilling av 7beta-acylamino-1-detia-1-oksacefalosporiner.
JP6923520B2 (ja) 新規な５−アジド−５−デオキシ−２：３−イソプロピリデン−Ｄ−アラビノース化合物、それらの製造方法、およびＡｒａ−Ｎ３、Ｋｄｏ−Ｎ３および４ｅＫｄｏ−Ｎ３の合成のためのそれらの使用
US5043446A (en) Process for the preparation of pterin derivatives
Remiszewski et al. Synthesis of methyl 3-deoxy-3-methylaminoarabinopyranoside, a component of some aminoglycoside antibiotics
Dondoni et al. A concise thiazole mediated synthesis of L-(-)-rhodinose from (S)-e thyl lactate. The thiazole route to deoxysugars
HU226413B1 (en) Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them
JPS5936914B2 (ja) セフアロスポリン類縁体
EP0673947B1 (en) Psicofuranose and psicopyranose derivatives
Yamamoto et al. Synthesis and structural analysis of 5-deoxy-5-[(RS)-ethylphosphinyl]-. alpha.,. beta.-L-idopyranoses
HU210045B (en) Process for prepg intermediates for pseudoamino-sugars
EP1265909A2 (en) Process for the preparation of 6-o-propargyl erythromycin derivatives
JP2006213617A (ja) アセチレンアルデヒドおよびその製造方法、アセチレンアルデヒドアセタールおよびその製造方法
US4322557A (en) 1-Aryloxy-2-(S)-hydroxy-3-(triarylphosphonio)-propane derivatives as prostaglandin intermediates
JP2699912B2 (ja) 新規イノソース誘導体を原料とする擬似アミノ糖およびその誘導体の製造法
HU205338B (en) New process for producing diphenyl acetylene derivatives by 1,2-1,4 addition
JPWO2003080561A1 (ja) ボグリボースの製造法
KANEKO et al. Studies on Pyridazines. XXIII. Synthesis of N-Substituted 1, 4-Dihydropyridazines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee