HU199462B - Process for producing pyrimido/4,5-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing pyrimido/4,5-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU199462B HU199462B HU843160A HU316084A HU199462B HU 199462 B HU199462 B HU 199462B HU 843160 A HU843160 A HU 843160A HU 316084 A HU316084 A HU 316084A HU 199462 B HU199462 B HU 199462B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trans
- propyl
- formula
- quinoline
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan új pirimido[4,5-g] kinolinszármazékok előállítására, amelyek hatékony dopamin D-l és dopamin D-2 agonisták.
Azt az elvet, hogy a különböző testszövetek két dopamin receptort tartalmaznak, csak az utóbbi időben fogadták el általánosan. Ezeket a receptorokat D-l és D-2 receptoroknak nevezték el. Számos D-2 dopamin receptor agonista ismeretes, ezek közé tartozik a lergotril, a pergolid, mindkét ergolin és a 4 198 415 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti LY 141865 jelű vegyület, amely egy ergolin parciális szerkezet. Ezek a D-2 agonisták alkalmasnak bizonyultak a Parkinson-kór, továbbá olyan esetek kezelésében, amelyekben a vér prolaktin szintje túlzottan magas, mint például galaktorrhea esetén. Ügy találták, hogy az LY 141865 jelű vegyület [transz-(±)-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo [3,4-g] kinolin] szintén csökkenti a vérnyomást emlősökben, anélkül, hogy alacsony vérnyomást idézne elő. Megállapították, hogy ez a magas vérnyomást csökkentő hatás csak a transz (±) racemát egyik sztereoizomerjenek tulajdonítható, a transz(^) izomernek, amelynek a neve 4aR,8aR-5-n-propiI-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-oktahidro-1 H- (és 2H) -pirazolo [3,4-gj kinolin.
A találmány szerinti eljárással (I) általános kepletű transz-(±)-2,4,6-helyzetben adott esetben szubsztituált — 5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido[4,5-g] kinolinokat állítunk elő, amely képletben
R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, klórvagy brómatom;
Rl jelentése NH2, NHR3 vagy NR4R5 általános képletü csoport, ahol R3 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy R6-CO általános képletü csoport, ahol R® jelentése 1—-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül metil-, etil- vagy n-propilcsoport;
vagy a fentiek gyógyszerészetileg elfogadható, savaddíciós sóit.
A jelen találmányi bejelentésben használt különféle kifejezéseket a következőképpen definiálhatjuk. Az „1—4 szénatomos alkilcsoport kifejezés metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, •szek-butil- és terc-butil-csoportokat jelent. Az „1—3 szénatomos alkilcsoport kifejezés magába foglalja az „1—4 szénatomos alkilcsoport kifejezés.
Az (1) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói magukba foglalják a nem toxikus szervetlen savakkal, úgymint sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforossavval és hasonlókkal alkotott sókat, valamint nem mérgező szerves savakkal, úgymint alifás mono- és dikarbonsavakkal, a fenil-szubsz2 tituált alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal és atkán dikarbonsavakkal, aromás savakkal·, alifás és aromás szulfonsavakkal képzett sókat. Ilyen, gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek tehát szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, akrilátolu. formiátok, izobutirátok, kaprinátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandulasav sók, butin-l,4-disav sók, hexin-l,6-dísav sók, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, β-hidroxi-butirátok, glikokollátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-1-szulfonátok, naftalÍn-2-szulfonátok és a hasonló sók.
Az (I) általános képletü vegyületeknek két aszimmetrikus szénatomja (optikai centuma) van az 5a és 9a helyzetben, így tehát négy sztereoizomer jük létezik két racém párként, ezeket a szokásos módon transz-(±)-racemátnak, illetve cisz-(±)-racemátnak nevezzük. A transz racemát a (II) általános képlettel bemutatott transz-(-)-sztereoizomerből (5aR, 9aR sztereoizomer) és a (Ila) általános képlettel bemutatott transz-(-(-)-sztereoizomerből (5aS, 9aS sztereoizomerből)áll, ahol R, R1, és R2 jelentése az előbbiekben megadott. Ezek a transz-(—)-(5aR, 9aR) sztereoizomerek, amelyeket a (II) általános képlet mutat be, aktív dopamin D-2 agonisták. A (II) általános képletü vegyületek, így a találmánynak egy második aspektusát képezik. A (Ila) általános képletü transz-(+)-5aS, 9aS) sztereoizomerek aktív dopamin D-l agonisták. A (Ila) általános képletü vegyületek ezért a találmánynak egy harmadik aspektusát képezik. Tekintettel arra, hogy a transz-(4-) D-l agonisták kevésbé aktívak az adagolás alapján mint a transz-(—) D-2 agonisták, a transz-(±)-racemátok [(II) + (Ila)] főként az aktív transz-(—)-sztereoizomer tartalmuk alapján hasznosak.
Az (I), (II) és (Ila) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R n-propil-csoportot jelent. Az (I), (II), (Ila) általános kepletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok, amelyekben R1 NH2-csoportot és/vagy R2 hidrogénatomot jelent.
Az (I), (II) és (Ila) általános képletü vegyületek magukban foglalják például a következőket:
5aR, 9aR-2- (dimetil-amino) -6-etil-5,5a,6,7, 8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-szulfát,
-2HU 199462 Β transz-(±) -2-(metil-etil-amino)-4-metil-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-monohidro-foszfát, transz- (±) -2- (n-propiI-amino)-Ö-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-maleát,
5aR, 9aR-2-amino-4-klór-6-etil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-szukcin át;
transz- (±) -2-amino-4-bróm-6-aIlil-5,5a7 6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-ftalát;
transz-(±)-2-(n-propil-amino)-6-(n-propil) -5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g]kinolin-mezilát;
transz-(±)-2-amin<v6-metil-515a,6,7,8,9; 9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-hidroklorid;
5aR, 9aR-2-amino-4,6-dimetil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-tozilát;
5aR, 9aR-2-acetamido-6-metiI-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g]kinolin-dihidrobromid,
5aR, 9aR-2-benzamido-6-etil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin hexán-1,6-disav sója, transz-(±)-2-(n-propil-amino)-6-izopropil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dinitro-benzoát,
5aS, 9aS-2-(metil-amino)-6-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-maleát,
5aS, 9aS-2-amino-6-etil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-szulfát,
5aS,9aS-2-{ dimetil-amino) -4-metil-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,I0-oktahidro-pirimido[4,5-g] kinolin-szukcinát,
5aS, 9aS-2-(etil-amino)-4-klór-6-etil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-mezilát,
5aS,9aS-2-(allil-amino) -6-n-propil-5,5a-6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-foszfát,
5aS,9aS-2- (metil-etil-amino) -6-a 11 i 1 -5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-citrát,
5aS,9aS-2-(metil-amino) -6-aIlil-4-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-laktát,
5aS,9aS-2-amino-6-allil-4-bróm-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-szulfát,
5aS,9aS-2-(dimetil-amino) -6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-maleát,
5aS,9aS-2-(dimetil-amino) -6-etil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-maleát, és hasonló vegyületeket.
Az (I), (II) és (Ila) általános képletű vegyűletek előállítására a következőképpen járhatunk el:
a) valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése az előbbiekben megadott; és
Y jelentése CH3CO-csoport vagy (R‘°)2-NCH= általános képletű csoport, ahol min4 degyik R10 általános képletű csoport egymástól függetlenül 1—3 szénatomos alkilcsoportot, vagy az egyik R’° általános képletű csoport hidrogénatomot és a másik 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
(VI) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal kondenzálunk, amelyekben R1 jelentése a fentiekben megadott, vagy
b) alkilezünk (la) általános képletű vegyületet, amelyben R‘ és R2 jelentése a fentiekben megadott; vagy
c) valamely (If) általános képletű vegyületet, amelyben R és R‘ jelentése a fentiekben megadott halogénezünTc, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R2 jelentése klór- vagy brómatom;
és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése aminocsoport, acilezünk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R1 jelentése NHR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése Re-CO általános képletű csoport, és kívánt esetben egy kapott szabad (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítunk.
Az (I), (II) vagy (Ha) általános képletű vegyűletek akár szabad bázisként, akár gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képzett addíciós sóik formájában alkalmazhatók gyógyszerként.
Az (I) és (II) általános képletű vegyültek olyan dopamin D-2 agonisták, amelyeknek lényegében nincs más agonista vagy antagonista (blokkoló) hatásuk. Mint D-2 dopamin agonisták, a vegyűletek alkalmasak a Parkinson szindróma, szexuális diszfunkció kezelésére, alkalmazhatók antidepresszfvumként vagy szorongás elleni szerként, magas vérnyomású emlősök vérnyomásának csökkentésére és a prolaktin elválasztás gátlására. Ennélfogva az (I) és (II) általános képletű vegyűletek hasznosak a magas vérnyomás, depresszió, szorongás, Parkinsonkór, szexuális diszfunkció és a túlzott prolaktin elválasztással jellemezhető kóros állapotok, úgymint galactorrhea és nem megfelelő tejelválasztás kezelésében.
A (Ila) általános képletű vegyűletek dopamin D-l agonisták. A dopamin D-l receptorokat, ha azokat egy D-l agonista stimulálja, megnövekedett ciklusos AMP kibocsájtás jellemzi. Ezt a hatást D-2 agonisták gátolják. Ezeket a D-l agonista hatásokat Stoof . és Kebabian a következő helyeken megjelent közleményekben tárgyalja:
Natúré, 294, 266 (1981) és Braín Rés., 250, 263 (1982). A (Ila) általános képletű vegyületek potenciálisan hasznosak mint vese- értágítók és ennélfogva hasznosak a magas, vérnyomás kezelésében.
Jelen találmány még további megvalósulását jelenti gyógyszerészeti készítmények biztosítása az (I), (II) és (Ila) általános képletű gyógyszerek szervezetbe juttatására a fentiekben vázolt kezelési módszerekben.
-3HU 199462 Β
A találmány olyan gyógyszerkészítményekre terjed ki, amelyek hatóanyagként egy (I), (II) vagy (Ila) általános képletű vegyűletet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák társítva egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígító anyaggal.
Az (I), (II) vagy (Ila) általános képletű vegyületek előállítására a (III), (IV) és (IVa) általános képletű intermedierek vagy savaddícióval képzett sóik használhatók.
A (III), (IV) és (IVa) általános képletekben R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy (1—3 szénatomos alkoxi)-CO általános képletű csoport, és R1 és R2 jelentése az (I) általános képletben megadott.
Az (ί), (II) vagy (Ila) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas intermedierek másik csoportját az (Va) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben R9 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, 1—3 szénatomos alkil- vagy allilcsoport és R12 metilcsoportot vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
Azokat az (I), (II) vagy (Ila) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, a következő reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő:
1. szintézis út (VI) + (V)+(Ia’) ahol
R1, R9 és R'° jelentése az előbbiekben megadott.
Az eljárás egyaránt alkalmas az (Ib) általános képletű transz-(—)-sztereoizomer vagy az (Ic) általános képletű transz-(+)-sztereoizomer szintézisére, amelyekben R1 és R9 jelentése az előbbiekben megadott. Alkalmas oldószerek a poláros szerves oldószerek, úgymint az 1—4 szénatomszámú alkanolok, dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-formamid (DMF) és acetonitril. A reakciót szobahőmérséklet és reflux hőmérséklet között valósítjuk meg, előnyösen inért atmoszférában, úgymint nitrogénatmoszférában.
Optikailag aktív ketonokat (a későbbiekben ismertetett (Xa) és (Xb) általános képlettel jellemezve) alkalmazunk az (Vb) és (Ve) általános képletű optikailag aktív intermedierek előállítására, amelyekben R9 és R10 jelentése az előbbiekben megadott. A (Xa) általános képletü optikailag aktív keton és a (Xb) általános képletű sztereoizomer keton előállítását a későbbiekben írjuk le.
Hasonló szintézis utat alkalmazunk az olyan (I), (II) vagy (Ila) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
2. szintézis út (Va) + (VI)-»-(Ia”) ahol R és. R jelentése az előbbiekben megadott és R12 jelentése metil-, vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport és Rlla jelentése metilvagy hidroxilcsoport. A gyűrűzárási reakció kivitelezése folyamán az észtercsoport R12 általános képletű tagját hidroxilcsoporttal 4 '6 helyettesítjük, ezáltal egy 4-helyzetben hidr-% oxilcsoportot tartalmazó származékot kapunk. Ezt a hidroxiszármazékot azután halogénezzük, ezzel olyan (I) általános képletü vegyűletet nyerünk, melyben R2 klór- vagy brómatom. Alkalmas halogénező szerek a POCI3, PBr3, SOC12 vagy SOBr2. A reakciót általában reflüx hőmérsékleten hajtjuk végre. Kívánság szerint egy éter oldószer jelen lehet.
Ugyanez az eljárás a transz-(—)-enantiomerből kiindulva (Id), és a transz-(+)-enantiomerből kiindulva (le) általános képletű vegyületeket eredményez, és ezt a terméket amelyben R1’0 hidroxilcsoport, halogénezéssel (II) vagy (Ila) szerkezetű vegyietekké alakítjuk át.
A 2. szintézis út (Va) általános képletű kiindulási anyagait a következő eljárás szerint állítjuk elő: (X) vagy (Xa) vagy (Xb) általános képletű ketont a 7-helyzetű szénatomon metalláljuk egy lítium-amiddal, mint például lítium-diizopropil-amiddal, így egy enolát aniont nyerünk. [(X) általános képletű ketont alkalmazunk a transz racemát, (Xa) általános képletű ketont a transz-(—)-sztereoizomer és (Xb) általános képletű ketont a transz-(+)-sztereoizomer előállítására] . A keletkezett aniont acetil-kloriddal vagy egy dialkil-karbonáttal reagáltatjuk, és így (Va) általános képlettel jellemzett vegyületeket kapunk. Ez utóbbi vegyületeket átalakítjuk a kívánt pirimidinné, majd a szennyező anyagoktól megtisztítjuk.
Végül is, az (I), (II) vagy (Ila) általános képletű vegyületeket a legkönnyebben úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási anyagként olyan (X), (Xa) vagy (Xb) általános képletű ketonokat használunk, amelyekben R jelentése 1—3 szénatomós alkilcsoport. Azokat a (X) általános képlettel jellemzett ketonokat, amelyekben R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen egy olyan eljárással állítjuk elő, amely szerint egy (XI) általános képletű 6-alkoxi-kinolint — amelyben R13 jelentése 1—3 szénatomos alkoxicsoport —, kvaternerezünk egy 1—3 szénatomos alkil-halogeniddel, és § kvaternersót redukáljuk. Ily módon egy Xla általános képletű N -(1—3 szénatomos. alkil)-6-alkoxi-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint nyerünk, amelyben R14 jelentése 1—3 szénatomos alkil-csoport és R13 jelentése az · előbbiekben megadott. A sajátos 1—3 szénatomszámú alkilcsoport változatlanul megmarad a következő két redukciós lépésben, amelyek: egy Birch redukció, melyet egy nátrium-ciano-bórhidrides vagy bórhidrides redukció követ, ezáltal végül is (XII) általános képletű oktahidro-kinolin keletkezik, amelyben R13 és R14 jelentése az előbbiekben definiált. Ez az enol-éter savas kezelés hatására (X). általános képletű vegyűletet eredményez (ahol R 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent). A (Xa) általános képletű vegyűletet ezután (X) általános képletű vegyület rezolválásával állítjuk elő, mint ahogy azt az előbbiekben ismertettük.
-4HU 199462 Β
Á (Xa) és (Xb) általános képletű, optikailag aktív ketonokat á transz-(±)-racemát rezolválásával állítjuk elő, mint azt a későbbiekben ismertetjük.
A (X) vagy (Xa) általános képletű ketonokat könnyen átalakíthatjuk egy dimetil-formamid-dimetil-acetáttal történő kezeléssel, hogy megkapjuk az (V) általános képletű vegyületeket, az 1. szintézis út kiindulási anyagát.
Az olyan (X) általános képletű ketonoknak, amelyekben R 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy alternatív előállítási módját a 4 198 415 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás teszi közzé.
Az (V), (Vb) vagy (Ve) általános képletű vegyületek alternatív intermedierje egy l-alkil-6-oxo-7-formil-dekahidrokinolin vegyület, melyet a 0110496 számú európai szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat ismertet, mint ahogy ennek az intermediernek a 6-oxo-származékokból (X, Xa vagy Xb általános képletű vegyületek) való előállítási módszerét is.
Az (V), (Vb) és (Ve) általános képletű intermedierek előállíthatók oly módon is, hogy a fenti l-alkil-6-oxo-7-formil-dekahidrokinolint egy primer vagy szekunder aminal kezeljük egy dehidratáló szer jelenlétében, így a 7-mono- vagy dialkil-amino-metilén származékot nyerjük.
Mint a fenti diszkusszióból látható, az (X) általános képletű vegyületben szereplő R általános képletű csoport változatlan marad a szintézis folyamatában. Ezért, ha helyettesíteni akarunk egy alkilcsoportot egy másikkal, indirekt szintézis utat kell követnünk. Például ha a (X), (Xa) vagy (Xb) általános képletű vegyületekben az R metilvagy n-propil-csoportot jelent, brómciánnal végzett reakció (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű l-ciano-6-oxo-dekahidrokinolint eredményez, amelyben R15 cianocsoportot jelent. A cianocsoport hidrolízise a (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű szekunder aminokhoz vezet, amelyekben R15 hidrogénatomot jelent. Hasonlóképpen, ha az olyan (X), (Xa) vagy (Xb) általános képletű vegyületeket, amelyekben R •metilcsoportot jelent, etil-klór-formiáttal reagáltatunk, (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű intermediereket kapunk, amelyekben R15 C2H5-O-CO csoport, amelyet szintén hidrolizálhatunk, és így a ipegfelelő (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R15 hidrogénatomot jelent.
A (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű szekunder aminokat, amelyekben R15 hidrogénatomot jelent, ezután szelektíven alkilezhetjük, azonos vagy más alkilcsoporttal, vagy allilezhetjük, ha a gyűrű nitrogénatomján allilcsoportot akarunk kialakítani. Ebben a szintézisben a rendkívül reakcióképes allil-halogenideket alkalmazhatjuk, hogy végül is olyan (X), (Xa) vagy (Xb) általá8 nos képletű vegyületeket kapjunk, amelyekben R jelentése allilcsoport.
Üjabb alternatív módon, azokat a (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű vegyületeket, amelyekben R15 cianocsoport, reagáltathatjuk guanidinnal, hogy új, (III), (IV) vagy (IVa) általános képletű intermediereket kapjunk, amelyekben R1 aminocsoportot, R2 hidrogénatomot és R8 cianocsoportot jelent: ezek a (IVb), (IVc) és (IVd) vegyületek.
A ciano-származék hidrolízise olyan (III), (IV) vagy (IVa) általános képletű vegyületeket eredményez, amelyekben mind R8, mind R2 hidrogénatomot és Rr pedig aminocsoportot jelent. A hidrolízis savas hidrolízis, úgymint vizes sósavval, ecetsavban oldott cink-kloriddal vagy ecetsavban oldott cinkkel, standard körülmények között végrehajtott reakció. Az ilyen vegyületeket ezután szelektíven alkilezhetjük vagy allilezhetjük, és így (I), (II) vagy (Ila) általános képletű gyógyszereket kapunk, amelyekben R’ jelentése aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R jelentése az előbbiekben megadott. Az alkilezést (vagy allilezést) a szokásos módszerekkel végezzük. Például egy alkil-halogeniddel (vagy allil-halogeniddel) poláros szerves oldószerben, úgymint DMF-ben; reduktív aminezéssel alkanolban vagy poláros szerves oldószerben, egy aldehiddel és katalitikus hidrogénezéssel (H2/Pd-aktív szén), formaldehid/hangyasavval, vagy egy aldehiddel és nátrium-ciano-bórhidriddel savnyomok jelenlétében; lítium-alumínium-hidriddel vagy •egy amid diborános redukciójával, amely amidot úgy állítunk elő, hogy a fenti szekunder amint kezeljük savhalogeniddel vagy anhidriddtel és egy bázissal, úgymint trietil-aminnal vagy piridinnel és egy oldószerrel, úgymint éterrel, dioxánnal, tetrahidrofuránnal (THF), vagy dimetoxi-etánnal (DME). Ez az eljárás arra is jó módszer, hogy egy jelzett szénatomot vigyünk be az R általános képletű csoportba a szintézisnek egy későbbi szakaszában, hogy így elkerülhessük a drága (izotóp vagy radioaktív) jelzett molekula továbbvitelét számos szintetikus folyamaton keresztül és ezáltal az ezzel járó anyagveszteséget.
Az olyan (I), (II) vagy (Ila) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése -NHR3 általános képletű csoport, R2 hidrogénatom, metilcsoport, klór- vagy brómatom, és R3 jelentése R6-CO- általános képletű csoport, azoknak az (la) általános képletű vegyületeknek (vagy az 5aR, 9aR sztereoizomernek vagy az 5aS, 9aS sztereoizomernek) az acilezésével állíthatjuk elő, amelyekben R1 aminocsoport, egy savkloriddal vagy anhidriddel standard reakció körülmények között, úgymint egy bázis (pl. piridin), egy oldószer (pl. éter) és egy katalizátor (pl. piridinben oldott dimetil-amin) jelenlétében.
Végül két módszer van a (II) általános képletű transz-(—) vagyis 5aR,9aR származé5
-5HU 199462 Β kok, vagy a (Ha) általános képletű transz-(+) vagyis 5aS, 9aS származékok előállítására, Ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát. Az első módszer abban áll, hogy az (I) általános képletű transz-(±) racemátot rezolváljuk egy rezolváló reagens alkalmazásával, amely lehet d-(-)-borkősav vagy más alkalmas optikailag aktív sav, amely sót képez a transz-(±)-2-helyzetben szubsztituált-6- [1—3 szénatomos alkil (allil) ] -5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-gj kinolin transz - (—) -komponensével. Hasonlóképpen, az ellentétes konfiguráció rezolváló reagensének, például l-(+)-borkősavnak az alkalmazása az 5aS, 9aS sztereoizomer előállítását eredményezi. Előnyösen azonban a rezolválást a (X) vagy (XV) általános képletű biciklusos ketonon hajtjuk végre, és így 4aR, 8aR-l-alkil (vagy allil)-6-oxo-dekahidrokinolint állítunk elő oly módon, hogy (—)-di-jj-toluoil-borkősavat használunk, hogy sót képezzünk a 4aR,8aR-ketonnaI, vagy (+)-di-g-toluoil-borkősavat használunk, hogy a 4aS, 8aS ketonnal képezzünk sót. A rezolvált ketont ezután reagáltathatjuk dimetil-formamid-dimetil-acetál lal, trisz(dimetil-amino) -metánnal vagy etil-formiáttal, majd dimetil-aminnal, és így (Vb) vagy (Ve) általános képletű 4aR, 8aR-(vagy 4aS, 8aS)-l-alkíl(vagy allil)-6-oxo-7-(diszubsztituált-amino-metilén)-dekahidrokinolint nyerünk, amelyekben R9 és R‘° jelentése az előbbiekben megadott Az (Vb) vagy (Ve) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk ezután a (VI) általános képletű vegyületekkel, amelyekben R1 jelentése az előbbiekben megadott, és így a (II) vagy (Ha) általános képletű optikailag aktív származékot kapjuk direkt vagy indírekt módon.
A fenti eljárásokban sók keletkezhetnek. Az így nyert só könnyen átalakítható a megfelelő szabad bázissá úgy, hogy a sót vízben oldjuk majd feleslegben adunk hozzá egy vizes bázist (NaOH, Na2CO3, stb). A szabad bázis, mivel a bázisos oldatban nem oldódik, elkülönül, és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extrahálhatók. A szerves extraktumot ezután elválasztjuk és szárítjuk. Ezután hozzáadunk egy olyan oldatot, amely egy más, nem toxikus sav egy ekvivalens menynyiségét tartalmazza, és a képződött sót szűréssel vagy az oldószer elpárologtatósával izoláljuk. Alternatív módon, az oldószert eltávolíthatjuk a megszárított szerves extraktumból, és maradékként a szabad bázist kapjuk. A szabad bázist ezután alkalmas oldószerben feloldhatjuk, és a nem toxikus savat oldat formájában hozzáadhatjuk. Előnyben részesített só a sósavval alkotott só, amelyet például úgy készíthetünk, hogy ekvivalens mennyiségű etanolos sósavat adunk a szabad bázis etanolos oldatához, majd az etanolt elpárologtatjuk, és a visszamaradt sót átkrístályosítjuk. Kívánság szerint kettős sót is készíthetünk, mint például dihidro-klorid sót, ez esetben sósávgázt vezetünk a szabad 6 bázis oldatába telítésig, és a kettős sót a fentiek szerint izoláljuk;
Az (I), (II) vagy (Ha) általános képlettel jellemzett vegyületek mindegyikének két vagy több bázikus centruma, van. A legbázikusabb ezek közül az oktahidrokinolin gyűrű amino csoportja. Ez a csoport könnyen képez sókat gyógyszerészetileg elfogadható savakkal. Kevésbé bázikus aminocsoportok is vannak jelen, és ezek a csoportok sókat képeznek a gyógyszerészetileg elfogadható erős szervetlen savakkal, úgymint az ásványi savakkal, vagy erős szerves savakkal, úgymint a p-toluol-szulfonsavval, kettős sókat képezve?
Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók így magukba foglalják a mono- és kettős sókat, amelyek szervetlen sókból, úgymint a jelen leírásban korábban felsoroltakból származnak.
A találmányt a továbbiakban a következő specifikus példák mutatják be.
Kiindulási anyagok és intermedierek
A. példa
4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin előállítása g (—)-di-jj-toIuoil-borkősavat 75 ml meleg metanolban oldunk. Az oldatot hozzáadjuk 5,05 g transz-dl-l-n-propiI-6-oxo-dekahidrokinolin 15 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet forrásba hozzuk, és azután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A reakcióelegyet egy éjszakán, át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és efcután a kristályosítást előzőleg nyert kristályok hozzáadásával megindítjuk. A kristályos tartarátot szűréssel izoláljuk, és a leszűrt anyagot metanollal mossuk, a hozam=2,813 g (18,7%) fehér, kristályos .szilárd anyag, amely a 4aR, 8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolinnak a (—) -di-p-toluoil-tartarátját tartalmazza;
[a]f=-107,49° (c=l, MeOH).
A sót metanolból átkristályosítva 1,943 g optikailag tiszta sót kapunk, [a]«5=—108,29° (c==l, MeOH).
Az így nyert (—)-di-p-toluoil-tartarát sót. híg vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük^ és a kapott lúgos oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot szárítjuk, besűrítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így nyert maradékot desztilláljuk, így egy színtelen olajat kapunk, amely tisztított 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinoHnt tartalmaz jaj»— =—88,51° (c=l, MeOH).
Más, 1 - (alkil-altil-benzil- vagy ciano-)-6-dekahidrokinoIinokat hasonló módon rezolválhatunk.
B. példa
4aS,8aS-l-n-propil-6-oxo-dekahidroklnolin előállítása
A transz- (±) -1 -n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin rezolválását a következő eljárás szerint végezzük: 10 g (—)-di-p-toluoil-borkősa-6HU 199462 Β 11 vat 75 ml meleg metanolban oldunk. Az oldatot hozzáadjuk 5,05 g transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin 15 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet forrásba hozzuk, és azután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, és ezután a kristályosítást előzőleg nyert kristályok hozzáadásával megindítjuk. A kristályos tartarátot szűréssel izoláljuk, a leszűrt anyagot metanollal mossuk; a hozam=2,813 g (18,7%) fehér kristályos szilárd anyag, amely a 4aR,8aR-l-n-propíl-6-oxo-dekahidrokinolinnak a (—)-di-p-toluoil-tartarát sóját tartalmazza; fa]£s=—107,49° (c=l, MeOH).
A fenti eljárás vagy hasonló, nagyobb léptékű eljárás szerint kapott szűrleteket és anyalúgokkat, amelyek tartarátot tartalmaznak, egyesítjük, és az egyesített oldatokat lúggal kezeljük, így szabad bázisokat kapunk, amelyeket vízze.l nem elegyedő oldószerrel extrahálunk, és így egy olyan 1-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin oldatot kapunk, amely dúsítva van a 4aS,8aS-izomert tekintve, és el van szegényítve a 4aR,8aR-izomer tekintetében. Az oldatot (+) -ditoluoil-borkősav-monohidráttal kezeljük a fenti eljárás szerint, és így 4aS,8aS-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin-(+)-ditoluoil-tartarátot kapunk, amely körülbelül 80% optikai tisztaságú (ee=enantiomeric excess). 20 g sót 250 ml metanolból átkristályosítunk, így 12 g fehér, kristályos port. kapunk, amely 167,5— 169j5°C között bomlás mellett olvad; [a]j>5 = =+106,3° (c=l, MeOH); fa]*5=+506,7° (metanol, c=l,0). Ezek az adatok egy kb. 90% ee.optikai tisztaságot jeleznek. A második termék, melyet a fenti kristályosítás anyalúgjából kapunk, 2,3 g fehér, szilárd anyag, amely 166,0—166,5°C között bomlás mellett olvad; [a]£5 = 106,6°; [a]£8=+510,8° (c=l,0, MeOH) mindkét esetben, amely érték kb. 94% ee. optikai tisztaságot jeleznek. Az első és második terméket metanolból átkristályositva, fehér szilárd anyagot kapunk, amelyből a szabad bázist standard eljárásokkal nyerhetjük. A szabad bázist desztilláljuk, és így 4,14 g színtelen olajat kapunk, amely forráspontja 82—86°C között van 0,13 torr nyomáson, és amely 4aS,8aS-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint tartalmaz; [aJő5 =+86,2°; [aj3^5= =+376,6° (c=l,0, MeOH) mindkét forgatás esetén); optikai tisztaság = kb. 98% ee.
Alternatív módon, a transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint közvetlenül kezelhetjük (+)-di-p-toluoil-borkősavval, hogy megkapjuk a 4aS,8aS-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin-(+) -di-p-toluoil-tartarátot, amelyet a fentiekben közoft eljárásokkal tisztítunk.
C. példa
T ransz- ( ± )-1 -n-propil-6-oxo-7-(etoxi-karbonil)-dekahidrokinoíin előállítása
790 mg nátrium-hidrid olajos szuszpenziót (55%-os ásványolajos szuszpenzió) egy 50 ml-es gömbölyű fenekű lombikba teszünk, és az ásványolajat háromzsori hexános mosással eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd nátrium-hidridet 8 ml tetrahidrofuránban (THF) szuszpendáljuk, és 1.45 ml (1,41 g) dietil-karbonátot adunk hozzá egy csepp vízmentes etanollal együtt. A keletkezett oldatot reflux hőmérsékletig melegítjük, és 5 ml THF-ben oldott 1,1 g transz-(±)-l-n-propiI-6-oxo-dekahidrokinolint adunk hozzá 5 perc alatt. A keletkezett reakcióelegyet reflux hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át. Ezen a ponton a vékonyréteg-kromatográfia nem mutat ki visszamaradó kiindulási’ anyagot, és egy új, lasabban mozgó folt van jelen. A reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes réteg pHja 14 körüli érték. A bázikus réteget metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes réteg pHját kb. 9-re állítjuk be, és a bázikus réteget ismét extraháljuk metilén-dikloriddal. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, és az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, így 1,56 g sárga olajat nyerünk, amely a fenti reakcióban keletkezett transz- (±) -1 -n-propil-6-oxo-7- (etoxi-karbonil)-dekahidrokinolint tartalmazza. A visszamaradt anyagot Woelm szilikagélen (100—200 mesh) kromatografáljuk, eluensként 1:1 éter/hexán oldószerelegyet használva, amely elegy nyom mennyiségű 14 n ammónium-hidroxidot tartalmaz. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és végül· 880 mg (55%-os hozam) sárga olajat kapunk. Az NMR vizsgálat kimutatta, hogy a keto-észter enol-formában van jelen, és a szerkezete a (c) képlet szerinti.
A vegyület NMR-spektruma a következő: NMR (CDCI3): 12,20 (s, ÍH); 4,28 (q, J=7, 2H); 3,20—1,10 (m, 16H); 1,36 (t, J=7, 3H); 0,95 (t, J=7, 3H).
D. példa
Transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolin előállítása g transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint adunk egy olyan oldathoz, amelyet úgy állítunk elő, hogy kb. 50 ml vízmentes, kétszer desztillált tetrahidrofuránban 5,6 g kálium-terc-butoxidot oldunk. A reakcióelegyet 30 percig nitrogén-atmoszférában keverjük. Ezt követően 3,6 ml etil-formiátot adunk hozzá cseppenként, miközben a reakcióelegyet jeges alkoholos fürdőben hűtjük. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet, amely ezen a ponton egy szilárd zagy, jégecettel közömbösítjük. A zagyhoz metanolt adunk, majd ezután 1 ml dimetil-amint. 3A jelű molekula szitát adunk az elegyhez a dehidratálás elősegítésére. Az ezt követően keletkezett reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 48 órán át keverjük, utána szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet háromszor extraháljuk azonos térfogatú metilén-dikloriddal. A metilén-dikloridos extraktu7
-7HU mókát egyesítjük, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. A metilén-diklorid elpárolotatásával 4,15 g (81,4 %) transz- (±) -1 -n-propil-6-oxo-7- ídimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint Kapunk.
E. példa
Transz-(±) -2-am ino-6-ci ano-5,5 a,6,7,8,9 7 9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] -kinolin előállítása
A reakcióelegyet a következőképpen állítjuk elő: 16 g transz-(±)_-l-metil-6-oxo-dekahidrokinolinhoz (amelyet Bach és Kornfeld eljárása szerint a 4 198 415 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás alapján készítünk) 26 g brómciánt és 450 ml metilén-dikloridot adunk, A reakció elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd háromszor extraháljuk In vizes sósavval. A savval extrahált reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, majd szárítjuk. Az illékony anyagokat eltávolítjuk vákuumban történő bepárlással. Az így nyert maradék 18,8 g félig szilárd olaj, amely a fenti reakcióban képződött transz-(±)-l-ciano-6-oxo-dekahidrokinolint tartalmazza. Az olajat Florisilen kromatografáljuk kloroformot használva eluensként, a tisztított anyag frakcióinak együttes súlya 11,5 g (66% -os hozam). Az olaj állás közben kristályosodik, és fehér kristályok képződnek.
Egy reakció elegyet készítünk 4,18 g transz -{±)-l-ciano-6-oxo-dekahidrokinoíinból, 5,0 g trisz-dimetil-amin-metánból és 50 ml toluol-. ból.
A reakcióelegyet reflux hőmérsékleten tartjuk nitrogén atmoszférában 5 órán keresztül, majd vákuumban besűrítjük. 5,76 g nyers, sárga, szilárd anyagot nyerünk, amely transz- (±)-l-ciano-6-oxo-7- (dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint tartalmaz. Ezt a nyers terméket 100 ml vízmentes metanolban oldott 2,25 g guanidin-karbonáttal keverjük össze. Ezt a reakció elegyet reflux hőmérsékleten tartjuk nitrogén atmoszférában egy éjszakán keresztül, utána vákuumban besűrítjük. A képződött szilárd maradékot meleg metanollal eldörzsöljük és szűrjük. A leszűrt anyagot kétszer metanollal és egyszer éterrel mossuk. A hozam 4,11 g (78%) transz- (±-2-amino-6-ciano-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin, melynek fizikai jellemzői a következők. Tömegspektrum: molekulaion 229-nél;
IR spektrum csúcsok (cm-1): 3307,18,
3157,70, 2202,87, 1660,83, 1599,10, 1564,38,
1486,26
Elemanalízis adatok:
számított: C 62,86%; H 6,59%; N 30,54%; mért: C 63,18%; H 6,70%; N 30,24%.
F. példa
Transz-(±)-2-amino-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido- [4,5-g] kinolin előállítása
Egy reakcióelegyet készítünk 1,66 g, az
E.példában szereplő 6-ciano-vegyüIetből, 9,7 g 8 cinkporból, 200 ml ecetsavból és 50 ml vízből. A reakcióelegyet reflux hőmérsékletre melegítjük, és azon tartjuk 24 órán keresztül nitrogén atmoszférában, majd szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az illékony anyagokat eltávolítjuk a reakcióelegyből vákuumban, és a keletkezett maradékot vízben oldjuk. A vizes elegyet meglúgosítjuk 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal (végül a pH a ΙΟΙ 1 tartományban van). Egy tömör, fehér csapadék képződik. A bázikus oldatot „leszűrjük, és a szűrletet háromszor exiraháljuk 3:1 térfogatarányú kloroformüzopropanol oldószereleggyel. A szerves extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert vákuumben eltávolítjuk, és 0,43 g világossárga port nyerünk amely transz-(±)-2-amino-5,5a,6, 7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin szabad bázist tartalmaz. A szabad bázist sósavas sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/acetát oldószerelegyből átkristályosítunk, és egy kristályos anyagot kapunk, op.: 230°C fölött.
150°C-on történő szárítás után nyert elemon qIi7 te q Η ο t zi V · számított: C 47,66%; H 6,55%; N 20,21%, mért: C 47,37%; H 6,65%; N 19,91%.
Az ily módon előállított transz-(±)-2-amino-5,5a ,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin alkilezhető egy kis szénatomszámú alkil-halogeniddel vagy allilezhető egy allil-halogeniddel, és így egy olyan vegyületet nyerünk, amely a fenti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik.
Néhány fenti előállítás a racemáttal van bemutatva. A szakterületen járatosak számára nyilvánvaló, hogy ugyanezen kémiai folyamatokat megvalósíthatjuk az elválasztott transz-(—)- vagy transz-(-(-)-sztereoizomerekkel és optikailag aktív intermediereket és végtermékeket kapunk.
G. példa
Transz-(±)-2-amino-4-hidroxi-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítása
A reakció elegyet 2,0 g transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-(etox.i-karbonil)-dekahidrokinolinból (a C. példa szerint készítve), 20 ml vízmentes etanolból és 0,67 g guanidin-karbonátból állítjuk elő. A reakcióelegyet reflux hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át, nitrogén atmoszférában. A képződött fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, a szűrőn levő csapadékot etanollal mossuk és szárítjuk, a hozam: 1,36 g. A csapadékot 52 ml 0,1 n vizes sósav oldatban oldjuk. A savas elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A szilárd maradékot forró metanolban feloldjuk. A metanolos oldatot szűrjük, és az így előállított transz-(±)-2-amino-4-hidroxi-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido[4,5-g] kinolin-hidrokloridot kristályosítva 0,79 g terméket nyerünk. A szabad bázis fi-8HU 199462 Β zikai jellemzői a következők: tőmegspektrum, molekulaion 262-nél
Elemanalízis adatok:
számított: C 64,09%; H 8,45%, N 21,36%, mért: C 64,18%; H 8,51%; N 21,13%
A sósavas só fizikai jellemzői a következők: tömegspektrum, molekulaion 262-nél.
Végtermékek
1. példa
Transz-( ± )-2-amino-6-metll-5,5a,6,7,8, 9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolln előállítása
A reakcióelegyet 1,8 g transz-(±)-l-metil-6-oxo-dekahidrokinolinból és 2,2 g, 18 ml toluolban oldott trisz-dimetil-amino-metánból készítjük. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában refluxáljuk kb. 12 órán át. További 0,8 g trisz-dimetil-amino-metánt adunk hozzá, és a refluxálást még további 5 órán át folytatjuk nitrogén atmoszférában. A reakció elegyet ezután szárazra pároljuk vákuumban. A képződött maradék transz-(±)-l-metil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint tartalmaz, mely a fenti reakció során képződött; ezt feloldjuk 40 ml etanolban, melyhez 1,5 g guanidin-karbonátot adtunk. Az így keletkezett elegyet egy éjszakán át reflux hőmérsékleten melegítjük, nitrogén atmoszférában. Lehűtve egy kristályos csapadék képződik, melyet szűrőre gyűjtünk, és a szűrőn lévő maradékot etanollal mossuk; a hozam 0,68 g (38%) világos sárga por. Az anyagot 1 n vizes sósav-oldatban feloldjuk. A savas oldatot ezután 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A transz-(±)-2-amino-6-metil-5;5a, 6,7,8,9,9a, 10-aktahidro-pir imido [4,5-g] kinolin szabad bázist, mely nem oldódik lúgos közegben, elkülönítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot, mely transz-(±)-2-amin-6-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint tartalmaz, etanolban szuszpendáljuk, és az etanolos oldatot sósav gázzal telítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a képződött maradékot a transz-(±)-2-amino-6-metil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinol in-dihidrokloridot forró etanolból átkristályosítjuk. 66 mg dihidroklorid-sót nyerünk. Op.: 262—275°C (bomlás mellett).
150°C-on történő szárítás után a következő elemanalízis adatokat kapjuk:
számított: C 49,49%; H 6,92%; N 19,24%, mért: C 49,61%; H 7,03%; N 18,92%.
A nagyobb hőmérsékleten történő szárítás szükséges volt, mivel azt tapasztaltuk, hogy alacsonyabb hőmérsékletű szárítás után a dihidroklorid só mint szolvát kristályosodik, és az oldószert szárítással el kell távolítani, hogy reprodukálható analízis eredményt nyerjünk.
2. példa
Transz-( ± )-2-amlno-6-n-propil-5,5a,6,7,8 9,9a,10-oktahldro-plrhnldo[4,5-g] klnolin-dihidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt reakciót, megismételjük azzal a különbséggel, hogy 1 g transz-(-b)-ljn-propiI-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén) -dekahidrokinolint reagáltatunk 0,4 g guanidin-karbonátot tartalmazó 20 'ml vízmentes etanollal. /A transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint transz-(±)-l-n-propiI-6-oxo-dekahidrokinolinból és trisz-dimetil-amino-metánból a fenti eljárás szerint állítjuk elő/. A reakcióelegyet reflux hőmérsékleten melegítjük egy éjszakán keresztül, ez idő közben csapadék kiválását észleljük. A reakció elegyet jeges fürdőben lehűtjük, és egy világos sárga kristályos csapadék képződik, mely a fenti reakció folyamán keletkezett transz- (±) -2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint tartalmazza. Ezt a csapadékot szűrőre gyűjtjük, etanollal mossuk, utána szárítjuk; Op.: 260°C fölött. Hozam: 0,6 g (61%).
Elemanalízis adatok:
számított: C 68,26%; H9,00%; N 22,74%, mért: C 68,45%; H 8,87%, N 22,26%.
A transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,
7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint feloldjuk 1 n vizes sósav oldatban, és a savas oldatot éterrel extraháljuk. A savas oldatot ezután 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin csapódik ki, és ezt szűréssel elválasztjuk. A szabad bázist 1 π vizes sósav-oldatban feloldjuk, és a vizet vákuumban eltávolítjuk. A képződött maradékot forró etanolból átkristályositjuk. Hozam: 0,54 g (40%). Az így előállított transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidroklorid Op.: 225—270°C.
Elemanalízis adatok a C,4H22N4-2HC1-H2O képletre:
számított: C 49,74%, H 7,75%, N 16,57%, Cl 20,97% mért: C 49,88%, H 8,03%, N 16,81%,
Cl 20,87%.
120°C-on történő szárítás után az analízis eredménye azt mutatta, hogy a hidrát víz és fél mól sósav eltávozik, és transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-szeszkvihidroklorid keletkezik, melynek elemanalízis adatai a C|4H22N4-1,5HCI képletre számítva számított: C 55,86%, H 7,87%, N 18,61%, Cl 17,03%, mért: C 55,49%°Η 7,83%, N 18,35%,
Cl 17,03%.
3. példa
5aR,9aR-2-Amlno-6-n-propll-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidroklórid előállítása
-9HU 199462 Β
Az 1. példában ismertetett eljárást követve, 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrpkinolint (melyet 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokínolinból és trisz-dimetil-amino-metánból készítünk, lásd az A. példát) reagáltatunk guanidin-karbonáttal vízmentes etanolos oldatban. A reakció kivitelezése és a reakció elegy feldolgozása az 1. példa szerint történik, így 2,4 g 5aR,9aR-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g ] kinolint nyerünk.
A terméket etanolban szuszpendáljuk és sósav gázt buborékoltatunk a szuszpenzión keresztül. A keletkezett oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradt sárga olajat kb. 10 ml etanolban feloldjuk. Étert adunk az elegyhez kezdődő csapadék kiválásáig és a keveréket gőzfürdőn melegítjük. Lehűlés után finom, porszerű kristályok képződnek, melyeket szűréssel választunk el. A szűrőn lévő maradékot etanollal mossuk. 0,72 g 5aR,9aR-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolinX X2 HCl sót nyerünk.
Elemanalízis eredmények (180°C-on történő szárítás után):
számított: C 52,67%, H 7,58%, N 17,55%, mért: C 52,81%, H 7,75%, N 17,65%.
Tőmegspektrum: molekulaion 246-nál;
25°C optikai forgatóképesség [α]^, =—99,6°;
f“£C=-374,8°
4. példa
Transz-(±)-2-(dimetil-amíno)-6-n-propÍl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidroklorid előállítása
Reakcióelegyet készítünk4,7 gtransz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolin és 50 ml vízmentes etanolban lévő 2,5 g Ν,Ν-dimetil-guanidin sósavas sójából. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában egy éjjelen át melegítjük, majd lehűtjük, és az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. A keletkezett maradékot etilacetátban eltávolítjuk és az etil-acetátos oldatot feleslegben adagolt 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Transz-(±)-2-dimetil-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8(9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin képződik a fenti reakcióban; a vegyület nem oldódik a lúgos fázisban, így az etil-acetátos fázisban marad vissza. A vizes fázist elkülönítjük, és az etil-acetátos fázist extraháljuk: egyszer vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, és az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk. így 0,75 g narancs színű olajat nyerünk. Az olajos maradékot Florisilen kromatografáljuk. Eluens: növekvő mennyiségű (1— 50 térfogat%) etil-acetátot tartalmazó hexán. A frakciókat,melyek vékonyréteg-kromatográfiával kimutatva a kívánt transz- (±)-2-dimetil-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-öktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint tartalmazzák, .10 egyesítjük, és az egyesített frakciókból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt anyagot etanolban feloldjuk, és sósav gázt vezetünk az oldatba, ezáltal a megfelelő sósavas (dihidroklorid) só képződik. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk az oldatból, és a dihidroklorid sót metanol/etil-acetát oldószer elegyből kikristályosítjuk. 0,170 g fehér szilárd anyagot nyerünk. Tömegspektrum: molekulaion 274-nél. Op.: 250°C fölött. Elemanalízis eredmények:
számított: C 55,33%; H 8,13 %; N 16,13%; mért: C 55,67%; H 8,19%; N 16,19%.
5. példa
Transz-(±)-2-metil-amlno-6-n-propil-5r 5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítása
A 4. példa előírását követve,-de N-metil-guanidint alkalmazva az N,N-dimetjl-guanidin helyett, transz-(±)-2-(metil-amino)-6-n-propjl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido[4,5-gj kinolint állítunk elő. A vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk Florisilen, eluensként olyan metanolt használva, mely növekvő mennyiségű (0—10 térfogat%) metilén-dikloridot tartalmaz. A hozam 0,66 g. A monohidroklorid sót úgy készítjük, hogy a szilárd anyaghoz ekvivalens mennyiségű 0,1 n sósavat adunk, és a terméket metanolból átkristályosítjuk. A hozam 599 mg.
Op.: 240°C fölött.
Elemanalízis eredmények:
számított: C 60,69%; H 8,49%; N 18,87%;
Cl 11,94%; .
mért: C 60,96%; H 8,53%; N 19,07%;
Cl 11,74%.
Az 1., 2., 4., és 5. pétdákban az optikailag aktív 5aR, 9aR vagy 5aS, 9aS származékokat elő lehet állítani a kívánt 4aR,8aR-(vagy 4aS,8aS)-l—3-szénatomos-alkil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén) -dekahidrokinolinból és egy alkalmas guanidinból.
6. példa k
Transz-(±)-2-amino-4-metil-6-n-propiI-5; 5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidroklorid előállítása
A reakcióelegyet a következőképpen állítjuk elő. 13,7 ml 1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatot egy 3,1 ml di-izopropilamint és 22 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz adunk kb. 0°C-on nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet kb. 30 percig keverjük. Ezután kis mennyiségű tetrahidrofuránban oldott 2,0 g transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét kb. —78°C-on tartjuk. Az oldatot két órán át keverjük, miközben
1,1 ml acetil-kloridot adagolunk hozzá. Ezt az új reakcióelegyet kb. —78°C-on keverjük kb. 30 percig, majd szobahőmérsékleten két órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a keletkezett vizes keveréket 1 n vizes sósav oldattal 9—10 pH értékig savanyítjuk. A -vizes oldatot háromszor extra-10HU 199462 Β háljuk egyenlő térfogatú metilén-dikloriddaf. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, és az egyesített extraktumot szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 2,7 g transz- (±)-l-n-propil-6-oxo-7-acetil-dekahidrokinolint nyerünk. A nyers reakció terméket (további tisztítás nélkül) kb. 0,9 g guanidin-karbonáttal keverjük el. 40 ml etanolt adunk hozzá, é$ az elegyet nitrogén-atmoszférában refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a nyers terméket Florisilen kromatografáljuk. A frakciókat, melyek transzai) -2-amino-4-metil-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9; 9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kínolint tartalmaznak, egyesítjük, és 270 mg szabad bázist nyerünk, majd 10 ml 0,1 n vizes sósav oldattal elegyítjük. Az így képződött dihidroklorid sót etanolból átkristályosítjuk. Op.: 240°C fölött. Tömegspektrum: molekulaion 260-nál, kis csúcs 268-nál.
Elemanalízis adatok:
számított: C 54.05%; H 7,86%; N 16,81%; mért: C 53,93%; H 7.98%; N 16,61 %.
7. példa
Transz-( ± )-2-amino-4-klór-6-n-propl,-5; 5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-hidroklorid előállítása
A G. példában leírtak szerint nyert 4-hidroxi terméket 4 ml foszfor-oxikloriddal refluxáljuk. A reakcióelegyet, amely a fenti reakcióban képződött transz-(±)-2-amino-4-klór-6-n-propil-5,5a,6,7,8‘,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-gl kinolint tartalmazza, jégre öntjük, és a keletkezett vizes elegyet meglúgosítjuk. A lúgos elegyet megszűrjük, és a nem oldódó anyagot (30 mg) 0,1 n vizes sósavban feloldjuk. A képződött sósavas sót etanolbót átkristályosítjuk, így 13,6 mg transz- (±) -2-amino-4-klór-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido (4,5-gj kinolin-hidroklorid keletkezik, melynek fizikai jellemzői a következők:
Tömegspektrum: molekulaion 280-nál, kisebb csúcs 282-nél.
Elemanalízis adatok:
számított: C 53,00%; H 6,99% N 17,66%; mért: C 53,15%; H 6,92%; N 17,77%.
A 4-bróm-származékot hasonlóan készíthetjük, ez esetben a POC13 helyett PBr3-ot alkalmazunk.
8. példa
Transz-( ± )-2-( acetil-amlno)-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido (4,5-gj kinolin előállítása
0,75 g transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint 20 ml piridinben oldunk, és cseppenként hozzáadunk 0,34 g ecetsav-anhidridet. A reakcióelegyet reflux hőmérsékletig melegítjük, és azon tartjuk egy éjszakán át nitrogén atmoszférában. Az ebben az időpontban végezett vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy még jelen van kiindulási anyag;
ezért további 1,5 ml ecetsav-anhidridet adagolunk, és a reakcióelegyet ismét reflux hőmérsékletre melegítjük nitrogén atmoszférában. Vékonyréteg-kromatográfia, melyet ammóniát tartalmazó 9:1 térfogat arányú klo'roform/metanoi oldószer rendszer alkalmazásával végezünk, azt mutatja, hogy a reakció nagymértékben előrehaladt a befejeződés irányába, de még mindig van jelen némi kiindulási anyag. Ezért a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, és a képződött maradékot forró etil-acetáttal trituráljuk. Lehűtés után a keletkezett kristályokat szűréssel izoláljuk, így 340 mg transz-(±)-2-(acetil-amino)-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido (4,5-gl kinolint nyerünk.
Analízis adatok: Rf 0,7-nél; tömegspektrum: molekulaion 288-nál; az NMR és IR spektrumok megegyeztek a javasolt szerkezettel.
9. példa
Transz-(±)-2-(benzoil-amino)-6-n-propil5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimdo [4,5-g] kinolln-dihidroklorid előállítása
A 8. példában leírt eljárást követve, tránsz-(±)-2-amino-6n-propíl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint benzoil-kloriddal reagáltatunk piridines oldatban. A maradék 450 mg narancssárga olajat, amelyet a fent jelzett reakcióelegy feldolgozása után kaptunk, Florisilen kromatografáljuk, növekvő mennyiségű (0—10 térfogat%) metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva eluensként. A tizedik frakció tartalmazza a kívánt 2-benzoil-amino-vegyületet (melyet vékonyréteg-kromatográfiás analízis mutat ki. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A képződött maradékot etanolban oldjuk, és az etanolos oldatba sósav gázt vezetünk. Étert adunk az oldathoz kezdődő csapadék kiválásáig, ekkor nyerjük a transz-(±)-2-(benzoil-amino)-6-n-propiI-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidrokloridot. Tömegspektrum: molekulaion 350-nél.
Elemanalízis adatok (130°C-on történő cyáritác nfánV számított: C 59,57%; H 6,67%; N 13,23%; mért: C 59,35%; H 6,85%; N 12,99%.
10. példa
5aS,9aS-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidrokloríd előállítása,
3,37 g 4aS,8aS-l-N-propil-6-oxo-dekahidrokinolint (melyet a B. példában leírtak szerint készítettünk) 60 ml toluolban feloldunk.
6,26 g (7,5 ml trisz (dimetil-amino)-metánt adunk hozzá cseppenként. A képződött elegyet reflux hőmérsékleten melegítjük kb. 4 órán át, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis már nem mutat ki olyan foltot, mely a kiindulási anyagnak felel meg. A reakcióelegyet besűrítjük, 4,813 g sárga olaj képződik, ezt egy 50 mmX30 cm-es szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 8% mell
-11HU 199462 Β tanolt tartalmazó metilén-dikloridot és koncentrált ammónium-hidroxidot tartalmazó oldatot használunk.
Azokat a frakciókat, amelyekben vékonyréteg-kromatográfiával kimutatható, hogy 4aS, 8aS-l -n-propil-6-oxo-7- (dimetil-aminometilén)-dekahidrokinolint tartalmaznak, egyesítjük és így 3,651 g sárga olajat nyerünk. Ezt az anyagot, további tisztítás nélkül, 30 ml etanolban -oldjuk, és az oldatot egy olyan szuszpenzióhoz adjuk, mely 2,56 g guanidin-karbonátból és 70 ml vízmentes etanolból áll. A reakcióelegyet reflux hőmérsékleten melegítjük kb. 18 órán át, ez idő után jégfürdőben lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, 3,506 g finom világos sárga tűszerű anyagot nyerünk, mely az 5aS,9aS-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin sóját tartalmazza. Az így kapott sót standard eljárással átalakítjuk a dihidroklorid sóvá. A dihidroklorid sót vízben oldjuk. A keletkezett savas vizes oldatot vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szabad bázist, mely nem oldódik a lúgos fázisban, elválasztjuk, és metilén-dikloridban extraháljuk. Ha az extraktumot szárazra pároljuk, fehér hab képződik, amelyet 1:1 arányú metanol/metilén-diklorid oldószer elegyben feloldunk, és az oldatot sósav gázzal telítjük. Az oldatot besűrítve egy sárga habot nyerünk, amelyet metanol/etil-acetátból* átkristályosítunk, így egy fehér port állítunk elő, mely az 5aS,9aS-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-gl kinolin dihidroklorid sóját tartalmazza. Elemanalízis adatok:
számított: C 52,67%; H 7,58%, N 17,55%; Cl 22,21%, mért: C 52,39%; H 7,36%; N 17,31 %;
Cl 22,40%.
Ια]έ5=+1θ8’3°< 1“!« =+405,2° (mindkettő metanolban, c=l,0).
11. példa
Transz-(± )-2-amino-6-n-propil -5.5a, 6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinoiin-dihidroklorid mg, az E. példa címvegyületéből a cianocsoport eltávolításával előállított transz- (±) -2-amino-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidrokloridot 1,0 ml dimetilformamidban oldunk és 28 mg kálium-karbonáttal és 0,1 ml n-propil-jodiddal kezeljük. A reakcióelegyet ezután 5 percen át 50°C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 2,5 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük és klorofórmmal- átöblítjük. Az egyesített szűrleteket bepárolva halványsárga filmet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (20% metanolt tar22 talmazó kloroform+nyomnyi NH4OH) szerint a termék azonos a 2. példában kapottal.
A nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, eluensként nyomnyi NH4OH-t tartalmazó metanolt használva, és ily módon 2 mg fehér filmet kapunk, melyet 2 ml metanol és 1 csepp 1 n sósav elegyében oldunk. A -kapott dihidrokloridot metanol-etilacetát elegyből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum: 246, 217, 203, 138, 128, 127, 125, 124, 96.
Amint azt már az előzőekben ismertettük, a fenti (I) és (II) általános képletű vegyületek dopamin D-2 agonisták, anélkül, hogy más kimondott gyógyszertani hatásuk lenne. Az egyik ilyen dopamin D-2 agonista hatás a prolaktin szekréció gátlásában nyilvánul meg, amint azt a következő eljárás demonstrálja.
Sprague-Dawley fajta felnőtt hím patkányokat, melynek súlya kb. 200 g, légkondicionált helyiségben tartunk, ahol a világítást szabályozzuk (világítás reggel 6 órától este 8 óráig), és a laboratóriumi táppal és vízzel látunk el ad libitum. Mindegyik patkány 18 órával a vizsgálandó gyógyszer beadása előtt kap egy intraperitoneális (IP: hasüregbe adott) injekciót, amely vízben szuszpendált 2 mg rezerpinből áll. A rezerpin injekciót azért kapják, hogy a patkány prolaktin szintet egyformán, emelt szinten tartsuk. A tesztvegyületet 10%-os etanolban oldjuk, és intraperitoneálisan injektáljuk 100 pg/kg—1 pg/kg közötti dózisokban. A tesztvegyületet minden egyes dózisszinten 10—10. patkányból álló csoportnak adjuk be, és egy 10 kezeletlen hímpatkányból álló kontroll csoport ekvivalens mennyiségű etanolt kap. A kezelés után egy órával mindegyik patkányt leöljük a fejüket levágva, és a szérum 150 pl alikvot részében meghatározzuk a prolaktin mennyiséget.
A kezelt patkányok prolaktin szintje és a kontroll patkányok prolaktin szintje közötti különbség, osztva a kontroll patkányok prolaktin szintjével, adja meg az adott dózisnak tulajdonítható prolaktin elválasztás inhibíciójának százalékát. Az inhibiciót, százalékban kifejezve, az 1. és 2. táblázatban adjuk meg, a fenti (I), illetve (II) általános képletű vegyületekre. A táblázatokban a következőket tüntetjük fel: Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek szubsztituenseinek jelentését, a vegyületek formáját — só vagy szabad bázis, (SzB) — a szervezetbe juttatás módját (út: orális vagy intraperitoneális), a százalékos prolaktin inhibiciót az adott dózis szinteken. Egyes esetekben egy egy vegyületet egynél többször vizsgáltunk egy adott dózis szinten, és a táblázatokban megadott prolaktin inhibició értékek ezen többszöri kísérletek átlagértékei.
-12HU 199462 B
CJ) σ>
Prolaktin inhibició az (I) általános képlstíí. vegyületek esetén
| cn cn | |
| =<x | |
| tn | |
| Ό | |
| •H | |
| O | O) |
| •rl | -i£ |
| _Q | \ |
| •H | O) |
| _C c | « 3. •H |
| •H | NO •O *“ |
| C | □ |
| Ή | O) |
| 4-» | -X |
| íü | O) |
| i—l O | |
| u | o |
| a. | in |
D) cn =k o
o
CM co ez c
Φ □
I rI CM tn CM CM
CM N N tn cm in i- co
CM 00 Q N
I I I 0) I. I
Q. CL
K H ω
•rl r-í •OJ
ΙΟ tn o
o in
CM ιΟ O o co m co σ>
a. ο. ο. a.
H W M H
a.
H
| r-| | í—1 | ι—1 | rd <—1 | ||||
| O | o | o | u | o | |||
| I | I | I | £D | co | X | r-l | X |
| N | N | O | |||||
| CM | CM | CM | CD | cn | CM | X | CM |
| X | X | X | . X | X | X |
| X | / | 1 | |||
| H | X | Z | |||
| o | z | CM | |||
| o | o | *—* | |||
| CM | CM | CM | in | a | m |
| X | X | I | X | M | X |
| z | 2 | z | 10 | X | o |
| t | 1 | 1 | o | o |
rrf
O
CM CM X X
Z • I
CH,NH— H HCl
| N | |x | (x | ιχ | N | |
| tn | X | X | X | X | X |
| X | K) | m | tn | tn | |
| o | o | u | o | o | o |
| 1 | t c | c | 1 C | 1 c | c |
fx ΓΧ fx
| X | X | X |
| K) | tn | m |
| o | o • | o |
| 1 C | 1 c | c |
-13HU 199462 B σ>
\Z
X σ>
Prolaktin inhibíció a (II) általános képletű vegyületek
Ό •rf υ
*·Η _Q
Ή
X
C •rf ω
•rf
N *0 ό
ω
CD ω
c •rl v
(0
O u
0.
(0
E
U o
u.
QC
CD
C
V o
N
CD
JO □
N cn
CD
X cn in
CD
-X
CD
X o
CD v
CD \
O in •'t 'í m oo in m co oo CM oo cn f-4
O
I
CM
CM
X z
CD •H ‘CO u
o r4 o
I
CM
CM
I r-> r' i x
Μ M
O O
I I c c
-14HU 199462 Β
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek orálisan adagolva is hatékonyak. A transz- (±) -2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9r 9a,10-oktahidro-pirimido]4,5-g] kinolin-dihidroklorid — az 1. táblázatban a második vegyület —, orálisan adagolva 10 pg/kg dózisnál 74%-os inhibiciót, és 50 pg/kg dózisnál 91 %-os inhibiciót ad.
Ügy találtuk, hogy az (I) és (II) általános képletű, dopamin D-2 agonista vegyületek befolyásolják a 6-hidroxi-dopamin- sérült patkányok kőrbenjárási mozgását egy olyan kísérletben, amelyet azért terveztünk, hogy feltárjunk olyan vegyületeket, melyek a parkinsonizmus kezelésében használhatók. Ebben a tesztben nigroneostriatalisan sérült patkányokat használunk, Ungerstedt és Ar28 buthnott eljárása szerint preparálva [Brain Rés., 24, 485 (1970)]. Egy olyan vegyület, melynek dopamin agonista aktivitása van, közbenjárásra készteti a patkányokat, mégpedig a sérülés oldalával ellentétes irányban. Egy lappangási szakasz után, amely vegyületről vegyületre változik, a körbenjárások számát egy 15 perces periódusban megszámoljuk.
j0 Ezekből a vizsgálatokból nyert eredményeket a 3. táblázat mutatja' be. A táblázatban feltüntetjük az (I) általános képletű vegyületek szubsztituenseit, a kőrbenjárási mozgást mutató vizsgált állatok százalékát és körbenjárás átlagos számát, amelyet a lap15 pangási periódus után az első 15 percben észleltünk.
-15HU 199462 B körbenjárási mozgás vizsgálata az (I) általános c
'CD
4-»
Q>
CO
ű) v
Ű)
0)
O) <D >
tn +-*
CD rH
CX
KD <c <0
| ε | o |
| •ro N ro | T“ |
| co cn | |
| O JZ | o |
| cn \ ro cn r-l u <-« ε •ro ro | CM |
| tn h | O |
| •ro c n | O |
| U -<u Ό •ro -X -o r-j C c o ro > | |
| -Q c | o |
| u -ro | o |
| :o -X | o |
| J-> | V* |
CO < Q.
o
V l·· co tn ι •TO 0¾
| CD | cn | O |
| N Jí -X | CM | |
| O O \ | ||
| ε >> cd | ||
| c | o | |
| •H 'C0 | ε | O |
| (0 | O | |
| KO 4-» | ro | V- |
| L (0 | •rl | |
| ‘CO O- | N | |
| r-> | •o | |
| C Ό O | ||
| ro | ||
| n ro | o | |
| U 4-> | o | |
| Ό 3 | o | |
| Ζ ε | T*“ |
CM
Qt tn c
<D □
w •rl
K T— n ez tn J3 □
N ω
ez ’ ΣΣ ’ 1 l Μ· ι ι ι * ι tn
CO CM 10 to iiii ι
Ilii ι
III tn ι ι ι tn in ι cm o ι ·Μ Mι Ο ι ι l tn ι ι
I τ I
I 0) I o o o o
Γ* T—
O I to I
I o o
I 00 o
I tn ι ro l ro ι ro o
ro O ω τro r-l I
X X CJ CJ X I
I
| X z 1 o | ( X z 1 | 1 z CM | ||
| CM | n | o | o | |
| X | X | in | ω | ro |
| z | z | X | ro | X |
| 1 | 1 | to | X | CJ |
| o | o |
CM
X
CM
X z
ι
I
X z
ro
X
CJ
| |x | IX | IX | |x | IX | ix | IX | Γχ |
| X | X | X | I | X | X | . X | I |
| ro | ro | ro | ro | ro | ro | ro | |
| CJ I | CJ | α | | CJ | CJ f | CJ | o | o |
| c | 1 c | 1 c | c | 1 c | 1 c | 1 c | 1 c |
X
SaR ,9aR-izomer
-16HU 199462 Β •15 percig várunk, hogy a preparálás után nyugalmi állapot beálljon.
A következő 4. táblázat mutatja be ennek a vizsgálatnak az eredményeit transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahid4.
ro-pirimido [4,5-g] kinolin alkalmazása eseté_ben. A táblázatban az 1. oszlop a dózis szintet, a 2 oszlop az átlagos artériás vérnyomást a standard hibával és a 3. oszlop a szívmű5 ködés sebességét (az összehúzódások számát) a standard hibával mutatja.
táblázat
| A magas | vérnyomást csökkentő hatás vizsgálata |
| Dózis szint mcg/kg | Százalékos változás * Átlagos artériás Szívműködés vérnyomás mm sebesség |
| 0.1 | - 4,0 + 0,9 - 2.0 + 0.4 |
| 1 | -14,8+1,1 -5,9 + 0,8 |
| 10 | - 46,5 + 6,8 - 29,0 + 2,3 |
| 100 | -37,1+7,0 - 31 .0 + 4.2 |
m A változást közvetlenül az injektálás után mérjük.
Az artériás vérnyomás alapértéke 181 +.1,0 Hgmm és az átlagos szívműködési sebességé 36S +. 15 ütés/perc mm 4 SHR-rel kapott átlagérték.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén is hatékonyak a körbenjárási viselkedés befolyásolásában, csak valamivel nagyobb dózis szükséges szignifikáns hatások elérésére.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek a spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását csökkentik, amint ezt a következő kísérlet szemlélteti:
Felnőtt hím, spontán (genetikusán) magas vérnyomású patkányokat (spontaneously hypertensive rats: SHR) (Taconic Farms, Germantown, New York), melyek súlya kb 300 g, .nátrium-pento-barbituráttal (60 mg/kg, i.p.) altatunk. A légcsövet kanűlózzűk, és a patkányok (SHR) szobalevegőt lélegeznek be. A lüktető artériás vérnyomást mérjük egy artéria carotis kanülön keresztül egy Statham transzducer (P 23 ID) alkalmazásával. Az átlagos artériás vérnyomást úgy számítjuk ki, hogy a diastolss vérnyomáshoz hozzáadjuk a pulzus nyomás 1/3-át. A szív működése sebességét (az összehúzódások számát) egy kardiotachométerrel követjük nyomon, amelyet a sziszetolés vérnyomás vezérel. Gyógyszeroldatokat adagolunk intravénásán egy katéteren keresztül, amelyet egy combi vénába helyezünk el. Az artériás vérnyomást és a szívműködés sebességét egy többcsatornás oszcillográffal (Beckman, R511A model) regisztráljuk.
Ezen felül a transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin és transz-(—)-szeteroizomerjei hatékony aktivátorai a kolinergiás idegsejteknek a patkány striátum szövetében, mivel megemelik abban az acetil-kolin koncentrációkat.
Egy transz- (±) - vagy transz- (—) -2-amino-4-(megengedetten szubsztituált) -6-alkil (vagy allil)-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin 45 vagy annak sója (az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek) befolyásolni képes a hímnemű emlősök szexuális viselkedését, amint ezt a következő kísérlettel illusztráljuk:
Olyan hím patkányokat használunk kísérlethez, melyeknek legalább 5 perc szükséges az ejakuláció eléréséhez. A viselkedési vizsgálatokat azzal indítjuk el, hogy a viselkedési vizsgálatra alkalmas térbe egy szexuálisan fogékony (szexuálisan aktív stádiumban lévő) nőstény patkányt engedünk be, és a vizsgálatot leállítjuk az ejakulációt követően közvetlenül a hímpatkány első párosodási kísérm Jete után. A következő viselkedési indexeket mérjük.
Viselkedési index Definíció
1. A párosodási kí- A nőstény beengedésétől az sérlet látencia első párosodási kísérletig ideje (mount la- eltelt idő.
“5 tency: ML)
-17HU 199462 Β
Viselkedési index Definíció
2. Bevezetési iáten-A nőstény beengedésétől á cia idő (intro- hímvessző első bevezetésémission latency: ig eltelt idő.
IL)
3. Az ejakuláció Iá-A bevezetéstől az ejakulátencia ideje (eja-cióig eltelt idő culátory latency:
El)
4. Posztejakuláci- Az ejakulációtól a követkeós intervallum ző párosodási kísérletig el-, (postejaculato- telt idő ry interval: PEI) .
5. A párosodási ki- A párosodási kísérletek sérlet gyakori- összes száma az ejakuláció sága (mount eléréséig frequency: MF)
6. A bevezetés gya- A bevezetéssel járó összes korisága (intra- párosodási kísérlet, ami az mission frequen- ejakuláció eléréséhez szükcy, IF) séges.
Mindegyik hím patkánynak SO perccel a viselkedési vizsgálat megkezdése előtt szubkután injekció formájában vagy egyedül vízben oldott vehiculumot (ecetsavra és aszkor5 binsavra nézve egy-egy millimoláris oldatot) vagy ugyanabban a vehiculumban oldott transz- f—) -2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a^ 10-oktanidro-pirimido- [4,5-g) kinolin-dihidrokloridot, 25 mcg/kg dózisban adunk. A gyógy10 szeres vizsgálat után egy héttel a vehiculumot egyedül ismét teszteljük.
A fenti kísérlet eredményeit az 5. táblázat tartalmazza. A táblázat első oszlopa a kezelés formáját, a 2—7. oszlopa az 1. osz10 topban jelzett kezelés hatására mért viselkedési indexeket tartalmazza (X±standard hiba 9 patkány esetén).
5.’ táblázat
Hím patkányok szexuális viselkedésének vizsgálata 25 mcg/kg hatóanyag dózis esetén
| Kezelés | MLm | ILm | E1m | PEIm | MFmM | IFmm |
| Vehiculum a ható- | 85.0 | 162.0 | 708.0 | 351.1 | 19.0 | 8.4 |
| anyag vizsgálata előtt | +30.8 | + 55.2 | +131.2 | +24.6 | + 1.9 | +.1 · 3 |
| Hatóanyag | 19.0 | 46.8 | 326.0 | 347. 1 | 11.7 | 5.4 |
| (25 mcg/kg s.c.) | +6.4 | + 15.6 | +68.9 | +44.2 | +.0.2 | +0.4 |
| Vehiculum a hatóanyag vizs- | 122.6 | 144,8 | 640.0 | 343.4 | 21.1 | 5.7 |
| gálata után | + 56.6 | +62.5 | .+63.0 | +21.1 | +3.7 | +0.9 |
m Az ML, IL, EL és PEI értékek másodpercekben vannak megadva.
mm Az MF és IF értékek a párosodási kísérletek számában vannak megadva.
A kísérletet 0,25 mcg/kg dózissal megismételve a 6. táblázatban összefoglalt eredményeket kapjuk. A táblázatban feltüntetett adatok 11 patkány esetén mért X ± standard hiba eredmények.
-18HU 199462 Β
LL
H
| tn M- | ιχ co | v~ in |
| • · | • · · | • o |
| ct T- | fx O. | Τ— Γ- |
| +l | +1 | v- +1 |
co
4J
CO r-l ‘CO cn ω
N •H >
LL
H tn • ·
00K) CM +|
CO CM, +|
CT tn cm, cm +1
| c •0 cn | cn | H UJ | in • tn cn . | tn r- • · O 't | in cn • · co ιχ | |
| •0 | cn | a. | cm tn | <“ CM, | CT t- | |
| X | •rl | tn +| | rn +| | CM +| | ||
| 0 | N | |||||
| -X | Ό | |||||
| co | rH | Ό | ||||
| N | CD | |||||
| •0 | cn | σι | cncn | CO CO | CM CM | |
| rH | •H | co | • · | • · | • · | |
| X | > | > | _j | CM CD, | 00 co | m co |
| *C0 | c | LU | M· CO | cn in | CM T- | |
| 4-> | cn | co | cn +| | m +| | cn r- | |
| •rl | Ό | + 1 | ||||
| * | rH | L> | ||||
| CO | •co | (0 | ||||
| ZJ | X | |||||
| X | ||||||
| CD | cn | |||||
| N | V | tn 0) | τ- m | 't CM | ||
| cn | \ | • · | • « | • · | ||
| CT | M | ’t r“ | co o | (χ M | ||
| JZ | 0 | 10 r· | fn v | tn r- | ||
| o | ε | + | | +| | + 1 | ||
| > | ||||||
| c | in | |||||
| •co | CM | |||||
| -X | ||||||
| L> | o | |||||
| CO | ||||||
| Q. | r- -St | cű 't | 4· tx | |||
| < · | • * | • · | ||||
| ε | _l | r- in | tn rx | CM CM | ||
| Ή | Σ | CM +1 | *- +1 | <- + | ||
| .C |
<
I
| •O | 0 | X | 0 | ||||
| J-i | 4-> | +-> | fJ | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
| x | rH | X | rH | ||||
| •0 | «0 | ||||||
| m | CT | 0 | CT | ||||
| 0 | 0 | ||||||
| e | N | OT | ε | N | |||
| □ | •rl | 0 | □ | •H | |||
| 0 | iH | > | >- | •H | > | ||
| -0 | □ | C | □ | ||||
| *H | O | CT | 4-t | 0 | O | CT | |
| Φ | •rl | 0 | 4-> | •o | •rl | 0 | c |
| N | X | *O | L> | X | ‘0 | ||
| 0 | 0 | C | r-1 | 0 | 0 | C | +J |
| s/ | > | 0 | ű) | I | > | 0 | □ |
-19HU 199462 Β 37
Az 5. táblázatban bemutatott adatok szerint a gyógyszer statisztikusan szignifikáns javulást idézett elő az ejakuláció látencia idejében (EL) és a párosodási kísérletek gyakoriságában (MF) összehasonlítva a kezelést megelőző vagy követő vehiculum adagolással, továbbá a bevezetési látencia időben (IL) a megelőző vehiculum adagolásához vizsonyítva. Ezek az adatok a szexuális teljesítmény drámai javulását mutatják, amely specifikusan a gyógyszer hatásával van összefüggésben. A 6. táblázatban bemutatott adatok szerint a gyógyszer 250 ng/kg szubkután dózisa statisztitkusan szignifikáns javulást idéz elő az ejakuláció látencia idejében (EL) az azt megelőző, vehiculum adagolásakor mért hatáshoz viszonyítva. Bár nincsenek statisztikusan szignifikáns különbségek az átlagos teljesítmény értékekben, ha összehasonlítjuk a gyógyszeres kezelésnél és az azt követő vehiculum adagolásánál mért reakciókat, fontos megjegyeznünk, hogy a 11 patkányból 6 jobb teljesítményt mutat mindegyik teljesítmény index szerint a gyógyszeres kezelés után az ezt követő vehiculum kezeléséhez viszonyítva, és a 11 patkányból 9 a párosodási kísérletek gyakoriságában 8 pedig a bevezetés gyakoriságában mutat javulást. Ezek az adatok alátámasztják azt a nézetet, hogy a transz- (—) -2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidrokloridnak olyan kis dózisokban is van a viselkedés38 re gyakorolt hatása mint 250 ng/kg. Hasonló viselkedési kísérletet végeztünk el 2,5 ng/kg s.c. gyógyszerdózisokkal, de semmilyen viselkedési hatást nem figyeltünk meg.
A transz-(—)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7, 8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidrokloridnak a hímpatkányok szexuális viselkedésére gyakorolt hatását olyan patká10 nyok esetén is értékeltük, amelyek nem mutattak párosodási viselkedést vagy nem voltak képesek elérni az ejakulációt a 30 perces kísérleti periódusban. A 25 mcg/kg s.c. dózisban adagolt gyógyszer hatását ezeknek az állatoknak a párosodási teljesítményére a 7. táblázatban foglaljuk össze. Ügy tűnik, hogy a gyógyszer képes szexuális viselkedést létrehozni olyan állatoknál, amelyek megelőzőleg semmilyen szexuális viselkedést sem mutattak, és felerősíteni a szexuális viselkedést olyan állatoknál, amelyek nem voltak képesek elérni az ejakulációt. Az ezekbe a csoportokba tartozó patkányok közül azoknál, amelyek képesek voltak ejakulációt elérni, a párosodási teljesítményt a gyógyszeres kezelés és az azt követő vehiculumos kezelés után értékeljük. Ezeknél az állatoknál szignifikáns csökkenés mutatkozik az ejakuláció eléréséhez szükséges párosodási kísérletek számában (mount frequency), gyógyszeres kezelés esetén a vehiculumos kezeléshez viszonyítva.
7. táblázat
Egyszeri (25 tncg/kg s.c. dózisó) gyógyszeradagolás hatása impotens patkányok párosodási teljesítményére
Párosodási viselkedést mutató patkányok százaléka
Vehikulum (1 héttel megelőzően) 0.0 % (0/8) Gyógyszer 87.5 % (7/8) Vehiculum (1 héttel később) 37.5 % (3/8)
A 30 perceo belül ejakulációt elérni képes patkányok %-a
Vehiculum (megelőzően) 0.0 % (0/14)
Gyógyszer 92.9 % (13/14)
Vehiculum (utána) 50. 0 % (7/14)
-20HU 199462 Β
7. táblázat (folytatás)
| Az ejakulációt elérő· hímek aktivitása | MF | |||||
| ML | IL | EL | PEI | IF | ||
| Győgyszer | 34.4 | 79.6 | 298.4 | 308.1 | 4.9 | 8.7 |
| (N=7) | + 13.7 | +42.3 | + 48.5 | +36.9 | + 1.0 | + 1.0 |
| Utána | 50.3 | 80.8 | 537.1 | 291.3 | 6.1 | 27.1’ |
| Vehiculum | ||||||
| (N=/) | +22.0 | +31.6 | +110.5 | +26.1 | + 1.1 | +3.9 |
| x Szignifikánsan | nagyobb | mint gyógyszer esetén (P<0,003) |
A transz-(±)- és a transz-(--)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8’9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] -kinolin-dihidrokloridnak a nőstény emlősöknek a szexuális viselkedésére gyakorolt hatását olyan nőstény patkányokkal vizsgáljuk, amelyek petefészke el van távolítva, és ösztrogénnel vannak kezelve. A lordózis és a párosodási kísérlet arányának változását mérjük (növekedés, amelyet a nőstény mutat a hím párosodási kísérletéhez pároso25 dási kísérletekre számítva). Foreman és Moss, Physiology and Behavior, 22, 283 (1979) közleményben megjelent kísérleti jegyzőkönyvét alkalmazzuk. A 8. táblázat ennek a kísérletnek az eredményeit tartalmazza. A táblázatban az első oszlopban tűntetjük fel a gyógyszer nevét, amennyiben alkalmazzuk, a második oszlopban a dózist mcg/kg-ban és a 3. oszlopban a lordózis-párosodási kísérlet arányt a standard hibával.
Kezelés
8. táblázat
Nősténypatkányok szexuális viselkedésének vizsgálata
Szubkután dózis (mcg/kg)
Változás a lordózis-párosodási J<ísérlet-arányban (X + standard hiba)
Vehiculum
Transz-(^)racemát
0,158 + 0,042 0,580 + 0,063
Transz-(-)sztereoizomer
0,760 + 0,058 xx x Szignifikánsan nagyobb mint vehiculum esetén P<0,05 xx Szignifikánsan nagyobb mint transz-(+.)-racemát esetén P < 0,05
-21HU 199462 Β
Hasonló kísérletet hajtunk yégre a két szte-. reoizomerrel; a transz-(—)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a; 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolinnal és a transz-(+)-izomerrel. A válasz a transz-(+)-izomer hatására szignifikánsan nem nagyobb, mint a csak vehiculum adagolásánál mért válasz (0,093+0,063401 0,035+0,018-ig), így a transz-(—)-izomer szignifikánsán nagy változást idéz elő: 0,753+ ±0,031.
A 9. táblázatban különböző dózisban adagolt transz-(—)-2-aminö-6-n-propil-5,5a,6,7,8;
9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin hatását mutatja be a lordózis-párosodási kísérlet arányra petefészküktől megfosztott ösztrogénnel kezelt patkányok esetén.
9. táblázat
Transz-(-)·-izomer'hatása a nőstények szexuális viselkedésére
Dózis mcg/kg
Ut Változás a lordózis-párosodási kísérlet arányban MM
| 0 | SC | 0,074 | + | 0,025 |
| 2,5 | SC | 0,284 | + | 0,064 |
| 7,5 | SC | 0,405 | 0,083 | |
| 25 | SC | 0,785 | + | 0,028 |
| 0 | orális | 0,008 | + | 0,021 |
| 2,5 | orális | 0,467 | + | 0,033 |
| 25 | orális | 0,558 | + | 0,063 |
mm Minden érték X +. standard hibaként van megadva 19 állatra (SC) és 8 állatra orális adagolás esetén (a vehiculum víz).
A viselkedési válasz a vehiculumra szignifikánsan kisebb (P< 0,01) mint a gyógyszerre adott válasz minden dózisnál és minden adagolási útnál.
A (Ha) általános képletű vegyületek, a transz-(+)-sztereoizomerek vagy 5aS,9aS-sztereoizomerek, dopamin D-l agonisták. A (11a) általános képletű vegyületek dopamin D-l agonista aktivitása számos úton nyilvánul meg; az egyik út például az, hogy stimulálják a patkányok striatum membránjában a ciklusos AMP képződést.
Ebben a meghatározásban Wong és Reid a Communications in Psychopharmacology, 4, 269 (1980) helyen közölt eljárását alkalmazzuk. Az 5aS,9aS-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g ] kino22 lint [(Ha) általános képletű vegyület], az 55 5aR,9aR enantiomert [(II) általános képletű vegyület] és a megfelelő racemátot [ (I) általános képletű vegyület] vizsgáljuk. A vizsgálat célja annak megállapítása, hogy a vegyületek mennyire képesek aktiválni a patkány striatum membránban lévő adenilát ciklázt, 60 ezt a ciklusos AMP-koncentráció növekedésével mérjük. Ennek a meghatározásnak az eredményeit a 10. táblázatban mutatjuk be. Pozitív kontrolként dopamint használunk. A táblázatban az 1. oszlop az alkalmazott ve65 gyületet, a 2. oszlop a vegyületnek a koncent-22HU 199462 Β rációját a reakcióelegyben, a 3. oszlop a ciklusos AMP keletkezését a kontrol százalé44 kában,, a 4. oszlop a megbízhatósági szintet vagy szignifikanciát tartalmazza.
10, táblázat
A ciklusos AMP koncentrációja a striatum membránban
Vegyület
Koncentráció
Ciklusos AMP képződés a kontrol százaléké-
| bán | P | ||||
| Dopamin | 1OO | 160.0 | + | 14.8 | <0.01 |
| Racemat | 1 | 130.8 | + | 0.8 | < 0.05 |
| 5aR,9aR | enantiomer 1 | 119.2 | 1.3 | <0.001 | |
| 5aS,9aS | en .ntiomer 1 | 165.0 | 3.1 | <0.01 |
it) mikromólos GTP jelenlétében az alap adenil-cikláz aktivitás a patkány striatum membránban 196,2±20,3 pmól/min/mg protein átlagértékű. A vegyületeket három párhuzamos meghatározással vizsgáltuk.
A 10. táblázatban bemutatott adatok szerint a (Ila) általános képletű,.5aS,9aS enantiomer szignifikánsan növeli a ciklusos AMP képződését, szignifikáns D-l dopamin agonista aktivitást jelezve. Hatékonyabb mint a racemát, míg a (II) általános képletű 5aR,9aR enantiomer által indukált ciklusos AMP-növekedés alig felel meg a kívánt' szignifikáncia értéknek.
A D-l agonísta aktivitásnak egy másik, különösen érzékeny indikátora a szövet szeletben fellépő ciklusos AMP-kibocsátás meghatározása; ezt a meghatározást Stoof és Kebabian eljárása alapján végezzük [Natúré 294, 266 (1981) és Brain Rés, 250, 263 (1982)]. Ebben az eljárásban a patkányagyból striatum szövetet metszünk ki, és 0,3 mmX0,3 mm méretű darabokra vágjuk fel. A szövetdarabokat megfelelő puffer-rendszerben (pl. Earl-féle kiegyenlített sóoldatban) szuszpendáljuk, és a szuszpenzión folyamatosan 95:5 arányú O2/CO2 gázelegyet bocsátunk át, miközben a hőmérsékletet 37°C-on tartjuk. Közvetlenül felhasználás előtt a szövetdarabokat olyan friss közegbe visszük át, amelyhez
2,5 mg/ml marha szérum albumint és 3-izobutil-l-metil-xantint (l millimoláris mennyiségben) adunk á ciklusos AMP bomlásának megakadályozására. A szövetdarabokat gyógyszert nem tartalmazó pufferban inkubáljuk, és azután átvisszük egy ugyanolyan közegbe, amelyhez gyógyszert adtunk. A gyógyszert tartalmazó és a gyógyszer nélküli inkubációs közeg alikvot részeiben meghatározzuk a ciklusos AMP-koncentrációt egy specifikus radioimmunoassay eljárással. A gyógyszernek vagy a gyógyszereknek a kibocsátásra gyakorolt hatását a nyugvó állapotban mért ki bocsátás százalékaként adjuk meg.
A következő közeget használjuk:
| Alkotórész | Koncentráció (mg/liter) |
| NaCl | 6800,0 |
| KCl | 402,6 |
| NaHCO3 | 220I.I |
| NaH2PO4 | 137,99 |
| MgSO4.7H2O | 147,88 |
| d-glükóz | 1009,0 |
| CaCl2.2H2O | 191,1 |
| fenol vörös | 10,0 |
Az előbb említett hivatkozásban leírt kísérletekben Stoof és Kebabian szulpiridet használt, hogy elnyomja bármely olyan gyógyszef negatív (anti D-l) hatását, amely dopamin D-2 agonistaként hat. A szerzők koráb40 bán kimutatták, hogy égy D-2 agonista elnyomja a ciklusos AMP-képződést (a D-l agonista által előidézett hatással ellentétes effektus). A szulpirid a hipofízis D-2 receptorok ismert antagonistája. Ha egy tesztrend45 szerhez, mint amilyet a fentiekben leírtunk, szulpiridet adunk, az blokkolja egy gyógyszer minden D-2 hatását a ciklusos AMP termelés csökkentésében. Stoof és Kebabian ki tudta mutatni, hogy a szulpiridnek nincs hatása a ciklusos AMP-termelésre a striatum szövetben, oly módon, hogy SKF 38393 jelű vegyületet (l,2,3,4-tetrahidro-7,8-dihidroxi-l-fenil-lH-3-benzazepint) használtak tiszta D-l agonistaként, ezáltal jelezve, hogy D-2 recep55 torok nem vesznek részt a folyamatban, és a vegyületnek nincs D-2 agonista aktivitása.
Egy ilyen. meghatározásnak az eredményeit az 5aS,9aS-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-di50 hidroklorid (A jelű vegyület) esetére a 11. táblázat tartalmazza. A táblázat első oszlopa az esetenként adagolt gyógyszert, a második oszlopa a gyógyszer koncentrációt; a harmadik oszlopa a jelenlévő ciklusos AMP-szintet; és a negyedik oszlopa a ciklusos AMP 65 koncentráció százalékos növekedését mutatja.
-23HU 199462 Β
11. táblázat
Gyógyszer Koncentráció
Ciklusos AMP koncentráció
A ciklusos AMP kon,c. %-os növekedése x 10-6
71.6 + 8.2 0
114.0 + 11.2 60
Az (I), (II) vagy (Ila) általános képletű vegyületeket terápiás célokra sokféle készítményként juttathatjuk a szervezetbe, mint azt a következőkben bemutatjuk. Figyelembe kgll vennünk azonban, hogy a dózis menynyiség a transz-(±) és az (5aR,9aR) sztereoizomerek- az (I) és (II) általános képletű dopamin-D-2 agonisták- esetén sokkal kisebb mint a (Ila) általános képletű, dopamin D-l- agonista, (5aS,9aS)-sztereoizomerek esetén.
Kemény zselatin kapszulákat készítünk a következő alapanyagok felhasználásával:
Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag 0, l—2
Szárított keményítő 200,0
Magnézium-sztearát 10
A fenti alapanyagokat összekeverjük, és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Tabletta készítményt a következő alapanyagok felhasználásával állítunk elő:
Mennyiség (mg/tabletta) Hatóanyag 0,1—2
Mikrokristályos cellulóz 400 Vízmentes SiO2, hőkezett 10 Sztearinsav 5
A komponenseket összekeverjük .és tablettává préseljük.
0,1—2 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen a előállíthatunk:
Mennyiség (mg/tabletta)
| Hatóanyag | 0.1—2 |
| Keményítő | 45 |
| Mikrokristályos cellulóz | 35 |
| Polivinil-pirrolidon | |
| (10%-os vizes oldat) | 4 |
| Nátrium-karboxi-metil- | |
| -keményítő | 4,5 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 |
| Talkum | 1 |
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt egy No.45 mesh (USA szabvány) méretű szitán bocsátjuk át, és alaposan összekeverjük. A keletkezett porral elkeverjük a polivinil-pirrolidon oldatot, és azután az anyagot egy No. 14 mesh (USA szabvány) szitán engedjük át. Az így keletkezett granulátumot 50—60°C-on szárítjuk és átengedjük egy Nal8 mesh (USA szabvány) szitán. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és talkumot előzetesen átengedjük egy No.60 24 mesh (USA szabvány) szitán, majd hozzáadjuk a granulátumhoz, és összekeverés után tablettává préseljük egy tablettázó gépen.
0,1—2 mg hatóanyagot tartalmazó kap20 szulákat a következőképpen készítünk:
Mennyiség (mg/kapszula) Hatóanyag 0,1—2
Keményítő 59
Mikrokristályos cellulóz 59 25 Magnézium-sztearát 2
A hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium sztearátot összekeverjük, és egy No.45 mesh (USA szabvány) szitán átengedjük, és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
ml-enként 0,1—2 mg hatóanyagot tar-
| talmazó szuszpenziókat | a következőképpen' |
| készítünk: | Mennyiség/5 ml |
| Hatóanyag Nátrium-karboxi-metil- | 0,1—2 mg |
| -cellulóz | 50 mg |
| Szirup | 1,25 ml |
| Benzoesav oldat | 0,10 ml |
| ízanyag | tetszés szerint |
| Színező anyag | tetszés szerint |
| Tisztított víz | 5 ml-re |
A hatóanyagot átbocsátjuk egy No.45 mesh (USA szabvány) szitán és hozzákeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózt és szirupot, hogy sima pasztát kapjunk. A benzoesav oldatot, az íz- és színezőanyagot kevés vízzel hígítjuk és keverés közben hozzáadjuk. Ezu50 tán annyi vizet adunk hozzá, hogy a kívánt térfogatot elérjük.
Perorális alkalmazás esetén olyan tablettákat, kapszulákat vagy szuszpenziókat adunk naponta 3—4 alkalommal, amelyek 0,1—2 mg aktív D-2 agonistát tartalmaznak dózisonként, így napi 0,3—8,0 mg-ot adunk egy 75 kg-os személynek, kb. 4,0—107 pg/kg. Az intravénás adag kb. a 0,1 — 100 mcg/kg θθ tartományban van.
D-l agonisták esetén a D-l receptorok stimulálására elegendő dózisszint 0,01 — 15 mg/kg/nap között változik az alkalmazott aktív vegyülettől függően. 0,01—15 mg hatóanyagot tartalmazó fenti készítményeket 65 alkalmazunk.
Claims (14)
- .1. Eljárás (I) általános képletű transz-vegyűletek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amely képletbenR jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, klórvagy brómatom;R1 jelentése aminocsoport, -NHR3 vagy -NR4R® általános képletű csoport, amelyben R3 metil-, etil-, η-propil- vagy R-CO általános képletű csoportot jelent, amelybenR® 1—3 szénatomos alkilesportot vagy fenilcsoportot jelent, ésR4 és R5 jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, vagy n-propil-csoport, azzal jellemezve, hogya) valamely (V) általános képletű vegyületet — amelybenR jelentése a fenti;Y pedig CH3CO- csoportot vagy (R,0)2 NHC= általános képletű csoportot jelent, amelyben mindegyik R'°. egymástól függetlenül 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — valamely (VI) általános képletű vegyülettel vagy sóival kondenzálunk, amelyben R* jelentése a fentiekben megadott, vagyb) valamely (la) általános képletű vegyületet, amelyben R* és R2 jelentése a fenti, alkilezünk, vagyc) valamely (If) általános képletű vegyületet, amelyben R és R1 jelentése a fentiekben megadott, halogénezünk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R2 jelentése klór- vagy brómatom, R és R1 jelentése a fenti, és kivánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületekét — amelyekben R1 aminocsoportot jelent, R és R2 jelentése a fenti — acilezünk és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R1 jelentése NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése Re-CO általános képletű csoport, amely, ben R® jelentése a fenti, R és R2 jelentése a fenti, és kívánt esetben egy kapott szabad (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű .vegyületek transz-(—)-sztereoizomerjeinek előállítására, melyekben R, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, . azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése n-propilcsoport, R‘ jelentése aminocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.48
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz- (±) -2-amino-6-metil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-(±)-l-metil-65 -oxo-7- (dimetil-amino-metilén) -dekahidrokinolint reagáltatunk guanidin-karbonáttal.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előá 11 ításá10 ra, azzat jellemezve, hogy transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidtokinolint reagáltatunk guanidin karbonáttal.
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás 5aR,9aR15 -2-amino-6-n-propil-5,5a,6,
- 7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4aR,8aR-l-n-propií-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint reagáltatunk guanidin-karbonáttal.20 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(±) -2-(dimetil-amino) -6-n-propil-5,5a, 6,7-, 8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-me25 tilén)-dekahidrokinolint reagáltatunk N,N-dimetil-guanidin-hidrokloriddal.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz- (±) - (metil-amino) -6-n-propil-5,5a,6,7,8,9; 9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előál3q lítására, azzal jellemezve, hogy transz-(±)-1-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint reagáltatunk N-metil-guanidinnal.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz35 -(±)-2-amino-4-metil-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9;9a,
- 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-(±)-1-n-propil-6-oxo-7-acetil-dekahidrokinolint reagáltatunk guanidin-karbonáttal.40 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz- (±)-2-amino-4-klór-6-n-propil-5,5a,6,7,8,97 9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-(±)-2-amino-4-hidroxÍ-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,- 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint reagál48 tatunk foszfor-oxikloriddal.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(±)-2-(acetil-amino)-6-n-propil-5,5a,6,7,8; 9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin elő50 állítására, azzal jellemezve, hogy transz-(±) -2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint reagáltatunk ecetsav-anhidriddel.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(±)-2-(benzoil-amino)-6-n-propil-5,5a,6,7·; 8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz- (±)-2-amino-6-n-propiI-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimiáo [4,5-g] kinolint reagáltatunk benzoil-kloriddal.88
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5aS,9aS-2-amin-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4aS,8aS-l-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidroki65 nolint reagáltatunk guanidin-karbonáttal.-25HU 199462 Β
- 14. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1—13. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletű transz-vegyületet vagy ezek gyógyszerészetileg elfogad50 ható savaddiciós sóját, melyben R, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, legalább egy, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal összeke5 verünk és gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53551983A | 1983-09-26 | 1983-09-26 | |
| US06/535,503 US4501890A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
| US53547484A | 1984-01-30 | 1984-01-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34749A HUT34749A (en) | 1985-04-28 |
| HU199462B true HU199462B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=27415177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843160A HU199462B (en) | 1983-09-26 | 1984-08-22 | Process for producing pyrimido/4,5-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU199462B (hu) |
-
1984
- 1984-08-22 HU HU843160A patent/HU199462B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT34749A (en) | 1985-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0528236B2 (hu) | ||
| US4501890A (en) | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines | |
| KR20190032613A (ko) | (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도 | |
| SK822002A3 (en) | New compounds | |
| KR19990087550A (ko) | 4-아미노-피리미딘 유도체, 이 화합물을 함유한 약제, 이의용도 및 이의 제조 방법 | |
| JP2002540207A (ja) | ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体 | |
| BG63874B1 (bg) | Производни на индол-2,3-дион-3-оксим | |
| KR870001159B1 (ko) | 피라졸-환 알킬화된 피라졸로 퀴놀린의 제조방법 | |
| JPH08510221A (ja) | Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法 | |
| JPS62298589A (ja) | エルゴリン類似体 | |
| KR870001072B1 (ko) | 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
| WO2011023733A1 (en) | Anhydrate forms of a pyridine derivative | |
| SK93198A3 (en) | Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| JPS62473A (ja) | ジアルキルアミノテトラヒドロベンゾチアゾ−ルおよびオキサゾ−ル | |
| HU199462B (en) | Process for producing pyrimido/4,5-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0139393B1 (en) | Pyrimido(4,5-g)quinolines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE59199B1 (en) | (-)-1beta -ethyl-1alpha -hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine | |
| JP2582799B2 (ja) | 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類 | |
| JPS6147487A (ja) | オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン | |
| KR880001454B1 (ko) | 피리미도[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| CA1234112A (en) | Pyrimido(4,5-g)quinolines and intermediates | |
| US4599339A (en) | Use of pyrimido[4,5-g]quinolines in treating parkinsonism | |
| EP1421086B1 (en) | 2-(AMINOMETHYL)-TETRAHYDRO-9-OXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA a|NAPHTHALENYL DERIVATIVES WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY | |
| KR840000033B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |