HU199114B

HU199114B - Process for production of azetidin

Info

Publication number: HU199114B
Application number: HU88340A
Authority: HU
Inventors: Sek L Young; David H Causey; Dwight A Shamblee; Richard P Mays
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1987-01-28
Filing date: 1988-01-27
Publication date: 1990-01-29
Also published as: NO880353L; IL84044A; PH26047A; FI880372A; AU616394B2; IL84044A0; JPS63188661A; DK40088A; PT86636A; NO880353D0; FI880372A0; AU1032588A; NZ223329A; DK40088D0; EP0279543A1; PT86636B; ZA877372B; CA1323878C; HUT47244A; US4870189A

Description

A találmány tárgya új eljárás azetidin szabad bázis előállítására benzhidril-amin és valamilyen megfelelő, az 1-es és 3-as helyen lehasadó csoportokat tartalmazó propánszármazék reagáltatásával.

Az azetidin a kereskedelemben csak kis mennyiségben áll rendelkezésre. Szmuszkovicz, J. és társai (J. Org. Chem. (1981) 46, 3562—3564) azetidint tri (n-butil) -foszfor-anilidin-l-propanol melegítésével állítottak elő. A fenti irodalmi hivatkozás egyéb módszereket is tárgyal, amelyek szerint azetidint toluolszulfonamid és l-bróm-3-klór-propán reagáltatásával, majd ezt követően a kapott 1-tozil-azetidin lítiummal való reagáltatásával állítanak elő. Az itt leírtak szerint azetidint, 2- vagy 3-metil- vagy etil-azetidint előállítanak a megfelelő l-(2-etoxi-karbonil-etil)-azetidin kálium-hidroxid jelenlétében való melegítésével is.

Nitta, Y. és Kanamori, Y. (Heterocycles, Vol. 24, No. 9 (1986) új 1 - (difenil-metil)-azetidin intermediereket ismertetnek és az azetidin kidrokloridsójának ezekből való előállítását írják le. Az 1-benzhidril-azetidint tozilezett-l-(benzhidril)-3-azetidinol és nátrium-bór-hidrid reakciójával állítják elő. Ez az eljárás teljesen más kiindulási anyagokat és módszert ismertet, mint a jelen szabadalmi bejelentés. A Nitta és Kanamori módszernél az azetidin gyűrű 2-es vagy 3-as helyén lehasadó csoportok vannak, ilyenek nincsenek a jelen szabadalmi bejelentés eljárásában. Továbbá, különbség az is, hogy a Nitta és Kanamori eljárástól eltérően jelen szabadalmi bejelentésünk tárgya eljárás azetidin szabad bázis gőz vagy folyékony formában való kinyerésére.

Felismerésünk szerint, ha víz van a melegített reakcióelegyben, vagy vizet adunk hozzá, az aril-metil-amint, 1,3-dihalogén-propánt, valamilyen nem nukleofil bázist és szerves oldószert tartalmazó reakcióelegyben a víz jelenléte a keletkezett lineáris intermedierek ciklizációját indukálja aril-metil-azetidin keletkezése közben, amely prekurzora a találmány szerinti eljárás célvegyületének, az azetidin szabad bázisnak. Víz jelenléte nélkül a ciklizáció nem következik be és nem ciklizált 3-(aril-metiI-amino)-propil-halogenid és/vagy különféle dimerek keletkeznek, például l,3-bisz(benzhidril-amino)-propán. Habár a kiindulási primer és az intermedier szekunder aminok, valamint az aril-metil-azetidin bázisos természetűek, ezek nem képesek indukálni a kívánt azetidinné való ciklizációt, s szükség van valamilyen nem nukleofil bázisnak a reakcióelegyhez való hozzáadására.

Amint az az irodalomból jól ismert, az azetidin szabad bázisnak nagy affinitása van oldószereihez, és hajlamos együtt ledesztillálódni az oldószerrel. Az szintén jól ismert, hogy az azetidin szabad bázis hajlamos a polimerizációra, ha neutralizáló szerekkel érintkezve állni hagyjuk. A találmány sze2 rinti eljárásban egy ásványi savas sót alakítunk át azetidin szabad bázissá, s ez az eljárás kiküszöböli a fenti nehézségeket egy új. gyors bepárlási módszer alkalmazásával. E szerint az azetidint egy kevert, mozgásban lévő koncentrált bázisos közegből, amelyben az azetidinsó vizes oldatban van, úgy nyerjük ki, hogy azt gyorsan semlegesítjük és gyorsan ledesztilláljuk, mielőtt az azetidin szabad bázis polimerizálódnék. Az oldószer legnagyobb része nem desztillál le, a megmaradó bázisos maradékhoz való affinitása következtében.

Az (I) képletű azetidin szabad bázis fontos közbenső termék gyógyhatású vegyületek előállításánál, így például a 4 540 690 számú USA-beli szabadalmi leírásban foglaltak szerint valamilyen cikloalkanon direkt azetidinezésénél.

A találmány szerinti új eljárás nagy előnye abban van, hogy ezt megelőzően nem volt megfelelő gyakorlati módszer viszonylag oldószermentes folyékony azetidin szabad bázis előállítására, ezzel az eljárással azonban az azetidin viszonylag egyszerű módon, jó kitermeléssel állítható elő. A szóbanforgó eljárás azért is előnyösebb a fentiekben ismertetett módszereknél, mert azoknál a kiindulási anyagok költségesebbek és nehezen hozzáférhetők, továbbá bonyolult műveleteket, mint pl. lítiummal való reagáltatást, is tartalmaznak.

A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) képletű azetidin szabad bázisnak (II) és (III) képletű intermediereken keresztül történő előállítására.

A leírásban ismertetjük a (II) és (III) általános képletű intermedierek előállítását, melyek képletében

Ar jelentése fenilcsoport,

X megfelelő lehasadó csoportot, előnyösen halogénatomot, bróm- vagy jódatomot jelent,

R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom.

„Ásványi savas só-n valamilyen erős savval képzett sót értünk. Ilyen erős savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav.

A „lehasadó csoportok olyan csoportokat jelentenek, amelyek elősegítik a nukleofil helyettesítési reakciókat, itt pedig olyan gyökökre vonatkoznak, amelyek egy szénhidrogén lánchoz kapcsolódva azt reakcióba viszik egy primer aminnal, szekunder amin keletkezése közben, vagy reakcióba viszik egy primer aminnal, tercier amin keletkezése közben. Ilyen lehasadó csoportok a klór-, brómvagy jódatom.

A „hidrogenolízis katalizátor bármely olyan katalizátort jelent, amely hidrogéngáz jelenlétében eltávolítja az 1-helyzetű (a-szubsztituált)-aril-metil-csoportot az azetidinről. Megfelelő katalizátorok, például a palládiumkatalizátorok, így a csontszenes palládium, palládium-hidroxid vagy palládium-oxid, az alumínium-oxidos palládium, továbbá a ródiumkatalizátorok.

-2HU 199114 Β

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületek szerves oldószerben és nem-nukleofil bázisban képzett forró keverékéhez vizet 5 adunk. Ebben az esetben rögtön megkezdődik a (III) általános képletű intermediernek (II) képletű azetidin intermedierré való cíklizációja, amely adott esetben igen kismértékben a III általános képletű intermedier intermolekuláris reakciótermékeit, majd magasabb nettó kitermeléssel az azetidin terméket eredményezi.

Amint az 1. reakcióvázlatból látható, az eljárás nem korlátozódik a víztartalmú kiindulási reakcióelegy alkalmazására. Kevésbé előnyős esetben a (III) intermedier előállítható vízzel vagy víz nélkül, amint az az 5. reakcióvázlatból látható. Ennek ellenére a vizet később mégis a reakcióelegyhez kell adni, hogy a ciklizáció végbemenjen. Egyéb, kevésbé előnyös módszerek szerint- a (III) 10 általános képletű intermedier előállítható az (V) általános képletű vegyületből és egyéb más vegyületekböl, amint az a 6. és 7. reakcióvázlatokból látható.

1. reakciovazlat

H

I

Ar - C - NH, I ²Ar

Η Η H I I I x-c-c-c-x

I,

R³ R⁹ (V) (IV)

Eljárás változat egyéb módszerekkel* előállított (III) vegyület lásd például az 5, 6 és 7 reakcióvázlatot

HA

Maradék

H , I

Ar-C-H + MX I

Ar

Egyidejűleg reakció és ciklizáció

Szerves oldószer

Víz

Nem-nukleofil bázis

Η H I I I I 1

Ar-C-N-C-C-C-X I III

Ar

H

Ar - C 1

Ar

HA

R³

R* (III) (Intermedier)

A fentiekkel megegyező' közeg és reakciókörülmények •H-C (II) (Hidrogénezés hidrogéngáz nyomás, hidrogenolizis katalizátor,Δ (la)

H-0

Semlegesítés és gyors bepárlás Oldószer Ί Forró, kevert Erős bázis f iszap Δ , , ,

Kondenzálódás (I) folyadék (I) gáz

-3HU 199114 Β β 6

Megjegyzések az 1. reakcíovázlathoz:

X = bármilyen lehasadó csoport, így klór-, bróm-, jód-atom,

Ar jelentése a (II) és (III) képleteknél megadott;

R³, R** és R⁵ jelentése hidrogénatom;

HÁ jelentése ásványi sav vagy ásványi savas addíciós só re'sze;

MX jelentése só, amely HA + erős bázis reakciójavai keletkezik; *Valamely kevésbé előnyös eljárásváltozat kiindulhat egyéb módokon előállított (III) általános képletű vegyületből is.

A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.

Az (1) képletű azetidin szabad bázist gőz vagy folyékony formában úgy állíthatjuk elő, hogy a benzhidril-amint, amely a metil-szén- 25 atomhoz kapcsolódóan megfelelő tömegképző szubsztituenseket tartalmaz, egy megfelelő, az 1-es és a 3-as helyen lehasadó csoportokat tartalmazó propán-származékkal reagáltatjuk. A reakciót forró szerves oldószer- 39 ben, valamilyen nem nukleofil bázis és olyan mennyiségű víz jelenlétében hajtjuk végre, amely az azetidin gyűrű kialakulásának elősegítéséhez elegendő. A reakcióban egy N-védett azetidin! kapunk; ennek védőcsoport- 35 ját hidrogénezéssel eltávolítjuk. Ezt a hidrogénezési reakciót szerves oldószerben vagy vizes szerves oldószer keverékben hajtjuk végre. Az oldószer minden esetben valamilyen erős savat tartalmaz. A reakcióelegy- 49 bői egy erős savas azetidinsó koncentrátumot nyerünk ki, amelyet egy forró, koncentrált erős bázis oldathoz adunk keverés közben, ily módon felszabadul a gáznemű azetidin szabad bázis, amelyet kondenzáltatva megkapjuk a folyékony (I) képletű azetidin vegyületet.

Részletesebben, bizonyos ekvivalenciákat megengedve, a találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű folyékony azetidin előállítására a következő reakciólépések szerint hajtjuk végre.

Az 1. lépésben valamilyen szerves oldószerben víz és valamilyen nem nukleofil bázis, előnyösen egy alkálifém-karbonát jelenlétében melegítjük az (V) képletű benzhidril-amin és valamely (IV) általános képletű vegyület keverékét, miáltal a (II) képletű benzhidril-azetidin keletkezik.

A 2. lépésben az előbb kapott azetidin-származékot, vagy annak valamilyen erős ásványi savas sóját erős ásványi savat (HA) tartalmazó megfelelő szerves oldószerben melegítjük és nyomás alatt hidrogéngázt és valamilyen megfelelő hidrogénező katalizátort adunk hozzá, így az (la) általános kép4 letű — ahol HA jelentése erős ásványi sav — azetidinsót tartalmazó szuszpenziót kapunk. A szuszpenzió a fenti vegyület mellett a katalizátort és aril-metán melléktermékeket tartalmaz. Ezeket megfelelő módon elkülönítjük és a reakcióelegyet bepároljuk, így folyékony koncentrátumot kapunk, amely az azetidinsót tartalmazza.

A 3. lépésben a fenti azetidinsó koncentrátumot egy forró, koncentrált erős bázis oldatához vagy szuszpenziójához adjuk keverés közben, így gőz alakban felszabadítjuk az azetidin szabad bázist. A gőzt kondenzálva megkapjuk az azetidin szabad bázist folyadék formában.

Nyilvánvaló, hogy az eljárást leállíthatjuk az 1. reakciólépés után, amelyben új eljárással nyerjük a (II) képletű vegyületet. A 3, lépés, amelyben az azetidin szabad bázist szabadítjuk fel, szintén új, mert független attól a módszertől, amellyel az azetidinsót nyerjük.

Az 1. lépésben a (II) képletű vegyület előállításánál előnyös propánszármazék az 1-es és 3-as helyeken lehasadó csoportokkal az l-bróm-3-klór-propán. A (IV) általános képletű 1,3-propán-származéknak az (V) képletű benzhidril-aminhoz viszonyított mólará₅₀ nya legalább 1:1 kell legyen, de lehet 5:1, vagy még magasabb.

Szerves oldószerként különféle szerves oldószerek, így például rövidszénláncú alkanolok, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfgg oxid alkalmazható. Előnyös szerves oldószerek azok, amelyek képesek feloldani a reakciópartnereket és némi vizet. Ilyen előnyös oldószerek a protikus oldószerek, így az n-butanol egy különösen előnyös oldószer.

A szerves oldószer mennyisége előnyösen 0,5—2,0 liter/1 mól kiindulási amin. A nem nukleofil bázis célszerűen valamilyen szervetlen bázis, így alkálifém-karbonát. A kálium-karbonát egy különösen előnyös nem ⁶⁵ nukleofil bázis. A nem nukleofil bázisnak

-4HU-199114 Β áz (V) képletű bepzhidril-aminhoz viszonyított mólaránya körülbelül 2,0—5,0, előnyösen körülbelül 2,0—2,5 között van. Az azetidingyürü záródásához szükséges vízmenynyiség minimálisan körülbelül 1 mól víz/1 mól nem nukleofíl bázis; előnyösen körülbelül 1—15 mól víz/1 mól bázis. Nagyobb vízmenynyiség is alkalmazható különösebb következmények nélkül, azonban a nagyobb reakciótérfogatok alkalmazása mindig előnytelen, és az eljárás így kevésbé gazdaságossá válik. A vizet beadhatjuk a nem-nukleofil bázis hidrátja formájában. A reakcióban keverésre szükség van. A reakcióhőmérséklet 85— 150°C, optimálisan körülbelül 95—105°C, a reakcióidő néhány óra. Az 1. reakciólépés (II) képletű vegyületét, például butanol-víz elegyben előállított N-benzhidril-azetidint az

1. példában leírtak szerint különítjük el a reakcióelegyból, az előállítást vázlatosan a

2. reakcióvázlat szemlélteti.

A 2. lépésben az 1. lépés szerint előállított és elkülönített benzhidril-azetidint valamilyen protikus oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, előnyösen metanolban feloldjuk ekvivalens mennyiségű ásványi savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, vagy nem vizes hidrogén-halogeniddel együtt. Az oldószert valamilyen hidrogenolízis katalizátorral, előnyösen csontszenes palládiummal keverjük össze és körülbelül 1,379—10,342 bar, előnyösen 2,768— 5,536 bar nyomáson hidrogéngázt vezetünk a reakcióelegybe, 20—150°C, előnyösen 40— 80°C hőmérsékleten, a reakcióidő addig tart, amíg a hidrogéngáz felvétel megszűnik, ez körülbelül i—3 óra. A katalizátort és az aril-metán mellékterméket elkülönítjük, rend8 szerint szűréssel vagy extrakcióval, és a 2. példában leírt módon megkapjuk az azetidin ásványi savas só folyékony vizes koncentrátumát. Vázlatosan ezt a 3. reakcióváz5 lat szemlélteti, N-benzhidril-azetidinből kiindulva.

A 3. lépésben a 2. reakciólépésben kapott koncentrátumot, amely körülbelül 50—95%, előnyösen körülbelül 80—95% azetidin ásványi savas sót tartalmaz, egy forró koncentrált erős bázis keveréket tartalmazó oldathoz adjuk keverés közben olyan módon, hogy a só savcsoportja neutralizálódjék és ugyan15 akkor, ezzel egyidejűleg a felszabadult (I) képletű azetidin szabad bázis bomlás nélkül elgőzölög. Legjobb eredményt akkor kapunk, amikor a koncentrátumot az erős bázis valamilyen hordozóban készített fluid keveréké20 hez adagoljuk keverés közben olyan módon, hogy a felszabadult szabad bázis elgózölgése ne késlekedjék. Inért gázokat használhatunk a szabad bázisnak a neutralizációs zónából való gyors eltávolítására. A neutra25 lizációs-elgőzölögtető zónában előnyösen forró folyékony erős bázis oldatokat alkalmazunk: előnyösen körülbelül 40—80 súly%os vizes kálium- vagy nátrium-hidroxid oldatot, 60—200°C-on, előnyösen körülbelül

80—110°C-on, erőteljes keverés közben. Általában a bázis mennyisége ebben a zónában olyan nagy kell legyen, hogy elég legyen a víznek oldatban tartásához. Ellenkező esetben a vízfelesleg szennyezi az azetidin sza35 bad bázist. Az azetidin szabad bázis kondenzálását ismert módszerekkel, így vizes és jeges hütésű oszlopokkal vagy felfogó berendezésekkel hajthatjuk végre.

-5HU 199114 Β

2. reakcióvázlat

N-benzhidril-azetidin előállítása

Benzhidril-amín, Nem nukleofil bázis, például

1,3-dihalogén-propán kálium-karbonát

- I íVíz --—--- Reaktor

Butanol--*- /95-105’C. néhány óra/ fázis

Szeparátor

Vizes fázis elöntve szerves fázis

Elpárologtató butanol-víz desztillátum

Metanol· •Keverő

Kristályosító | iszap

Metanolos mosás

Szúró szurlet y ii t szuropogacsa

Szárító szilárd anyagok

N-benzhidril-azetidin

Megjegyzés.

* az 1,3-pozícióban szubsztituált propánszármazék' egyéb lehasadó csoportokkal is szubsztituálva lehet;

-6HU199114 Β

3. reakcióvázlat

Az azetidin vedócsoportjának eltávolítása és azetidinso koncentrátum előállítása

N-benzhidril-azetidin

Protikus oldószer

HC1Katalizátor metanolos mosás hidrogéngáz

-| /20-150 psi7

Hidrogénező berendezed /20-150’C/ | iszap

Szűrő.-katalizátor

Λ szőriét

Elparologtatomaradék t '

J oldo oldószerek aprotikus oldószer ->

például petroléter i—Keverő szeparátor vizes fázis oldószeres fázis

X n szúró eteres szilárd anyag *-► eldobva vizes fázis

-Szűrő

Extraktor.

fázis

Elpárologtató — fázis t

VÍZ

Koncentrátum vizes azetidin-hidroklorid

-7HU 199114 Β

4. reakcióvazlat

Azetidin-hidroklorid koncentrátuin átalakítása folyékony azetidin szabad bázissá

Vizes ásványi savas azetidinsó alkálifém bázis oldat keverés közbeni beadagolás

Semlegesítő - gyors elpárologtató ** /kevere's, 60-200°C/ inért gáz befúvatás gőz vizes iszap alkálifém-halogenid, víz fel nem használt bázis

Kondenzáló folyékony azetidin szabad bázis nyomokban víz

1' folyékony azetidin szabad bázis

5. reakcióvázlat (V) +

(IV)

Δ | szerves oldószer* (ΠΙ)

-8HU 199114 B

Megjegyzés:

X jelentése halogénatom

Ar jelentése a (II) általános képletnél megadott;

R³, R⁴ és R⁵ jelentése pedig a (III) általános 5 képletnél megadott.

* Nem nukleolil bázisra és vízre nincs szükség. A bázist és a vizet akkor adhatjuk a reakcióelegyhez, ha a hőmérsékletet körülbelül 80°C alatt tartjuk. 10

6. reakcióvázlat (V) +

(IVa) (IHa) | SOC1₂(Illb)

Megjegyzés:

Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott.

R³, R⁴ és R⁵ jelentése a (III) általános képletnél megadott.

7. reakcióvázlat (V) +

(IVb) hidrid redukálószer, például di'' borán (lile)

Megjegyzés:

X jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom;

Az egyéb szubsztituensek jelentése a (II), (III) és (V) általános képleteknél megadottakkal megegyező.

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

N-benzhídril-azetidin

6,9 kg (50 mól) kálium-karbonát 7,5 vízben készült oldatához 18,5 1 1-butanolt, 7,85 kg (50 mól) l-bróm-3-klór-propánt és 5,18 kg (25 mól) benzhidril-amint (97%-os tisztaság, 10% toluol maradék oldószerrel) adunk. A reakcióelegyet 100°C-ra melegítjük, külső gőzfűtéssel, és egy éjszakán át lassan keverjük nitrogén atmoszférában. Ezθθ után körülbelül 12 liter vizet adunk hozzá a szervetlen sóból álló csapadék feloldása céljából. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, s eltávolítunk körülbelül 18 I butanolt és vizet. A maradékhoz 1,5 liter metanolt adunk 9

-9HU 199114 Β és a kapott elegyet lassan addig keverjük, amíg szobahőmérsékletre lehűl. A fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 700 ml metanollal öblítjük kétszer, majd vákuumszekrényben megszárítjuk: 4,2 kg (75%) cím 5 szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 107—109°C.

NMR (CDClj, ppm): 7,60—7,05 (m, 10H),

4,30 (s, 1H),

3,15 (t, 4H), 10

2,00 (m, 2H).

2. példa

Azetidin-hidroklorid vizes koncentrátum 146,Og (4,Omol) hidrogén-kloridot és 72 ml 15 (4,0 mól) vizet tartalmazó, 1,36 1 metanolos hidrogén-klorid oldatban 892 g (4,0 mól) N-benzhidril-azetidint oldunk fel. Ehhez az oldathoz nitrogén atmoszférában 45 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Ezt 20 a keveréket azután 2,768—5,536 bar hidrogéngáz nyomáson, 60°C hőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A katalizátort kiszűrjük és metanollal átöblítjük. A szűrletet és 25 a metanolos mosóiét egyesítjük, koncentráljuk, az oldószerek legnagyobb részét eltávolítva. A maradékot 600 ml ligroinnal keverjük össze. A kevés szilárd anyagot tartalmazó vizes fázist elkülönítjük és kiszűrjük a 30 szilárd anyagot. A ligroinos fázist körülbelül 25 ml vízzel extraháljuk, és a kapott vizes fázist elválasztjuk, ezt a szűrőn lévő szilárd anyag öblítéséhez használjuk. Az egyesített vizes oldatokat koncentrálva körűibe- 35 lül 400 ml barna oldatot kapunk, amely a proton NMR szerint azetidin-hidrokloridot+ + körülbelül 1,5 mól vizet tartalmaz.

NMR (D₂O, ppm): 4,95 (S, cserélhető proton, ~5H); 4,20 (t, 4H), 2,60 40 (m, 2H).

3. példa

Azetidin folyékony szabad bázis Az azetidin-hidroklorid 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 1,5 mól vizet tartalma- ⁴⁵zó azetidin-hidroklorid oldatot állítunk elő a 2. példában leírtak szerint, a mennyiségek 1/4-ét felhasználva (pétdául 1 mól N-benzhidril-azetidin és az egyéb anyagok lecsók- 50 kentve). Ezt az oldatot cseppenként 115 g (2,5 mól) kálium-hidroxid 70 ml vízben készült oldatához adjuk, keverés közben, a hőmérsékletet 100°C-on tartva. A gőzt lassú nitrogénárammal egy rövid Vigreux oszlopon keresztül egy vízhűtésű kondenzáltatóba hajtjuk. A felíogóedényt jeges fürdőben lehűtjük 47,5 g (83,%-os termelés a kiindulási N-benzhidril-azetidinre vonatkoztatva) színtelen folyékony desztillátumot kapunk.

A folyadékot Kari Fischer vizsgálattal analizáljuk, e szerint víztartalma 2,4%.

1HNMR (D₂O, ppm): 5,00 (s, 1.1H),

3,55 (t, 4H),

2,30 (m, 2H).

4. példa « l-Benzhidril-amino-3-klór-propán

0,1 mól benzhidril-amin, 39,3 g (0,25 mól) l-bróm-3-klór-propán, 13,8 g (0,1 mól) ká- , lium-karbonát, 20,0 ml dimetil-formamid és 20,0 ml víz keverékét 2 óra hosszat 75°C-on tartjuk. A szerves fázist elkülönítjük és nagyvákuumos forgó bepárlón koncentráljuk, így 26 g, 85—90%-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk, amely körülbelül 5% benzhidril-amint és 1-benzhidril-azetidint tartalmaz.

Ή NMR (CDCI3, ppm):

7.30 (m, aromás protonok),

5,15 (s, 0₂CHNH₂ metin protonja),

4,75 (s, 0₂CHNHCH₂CH₂CH₂-halo metin protonja),

4.30 (s, benzhidril-azetidin metin protonja),

3,60 (t, metilén protonok a halogén mellett 0₂CHNH-CH₂CH₂CH₂-halo-n),

3,10 (t, metilén protonok a nitrogén mellett az azetidin gyűrűn),

2,65 (t, metilén protonok a nitrogén mellett a 0₂CHNHCH₂CH₂CH₂-halo-n),

1,90 (pentet, metilén protonok a 0₂CHNHCH₂CH₂CH₂-halo központi szénatomján), és

1,50 (s, NH protonok).

Az 5,15-nél, 4,75-nél és 4,30-nál lévő szingulettek integrációjából az alábbi arányok becsülhetők meg:

0₂CHNH₂: 0₂CHNHCH₂CH₂CH₂-halo:

(C) vagy

4,87 85,67» 9,67

-10HU .199114 Β

Az NMR ábra pontosabb vizsgálatakor látszik, hogy nyomnyi l-benzhidril-amino-3-bróm-propán is jelen van.

5. példa l-Benzhidril-amino-3-klór-propán és 1-benzhidril-amino-3-bróm-propán-hidroklorid és hidrogén-bromid sóinak keveréke

0,25 mól benzhidril-amin és 74 ml (0,75 mól) l-bróm-3-klór-propán keverékét 120 ml etil-acetátban melegítjük nitrogén atmoszférában, visszafolyató hütő alatt, 3 napon át.

Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szilárd anyagot etil-acetáttal, majd petroléterrel mossuk. Egy mintát megszárítunk és Ή NMR analízissel vizsgálunk. E szerint a termék bróm- és klóratomot egyaránt tartalmaz a láncvégen. Ezt a tömegspektrum analízis is megerősíti. A termék némi kiindulási benzhidril-amin-hidrogén-halogenid vegyületet is tartalmaz. A termék 63,0 g fehér por.

Claims

1, Eljárás (I) képletű azetidin szabad bázis előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) benzhidril-amint az 1-es és 3-as helyeken lehasadó csoportokat, előnyösen halogénatomot tartalmazó megfelelő propánszármazékkal reagáltatunk valamilyen forró szerves oldószerben, nem nukleofil bázis, előnyösen egy alkálifém-karbonát, és víz előnyösen a szerves bázis 1 móljára számítva legalább 1 mól víz jelenlétében, ii) a kapott N-benzhidril-azetidinről erős savat tartalmazó szerves oldószerben vagy vizes szerves oldószer keverékben végzett hidrogénezéssel eltávolítjuk a védőcsoportot, és iii) a kapott, erős savval képzett azetidinsó koncentrátumhoz keverés közben valamilyen forró koncentrált bázis oldatot vagy szuszpenziót adunk, és a felszabadult gáznemű azetidin szabad bázis gőzt kondenzáltatjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal

5 jellemezve, hogy szerves oldószerként butanolt alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem nukleofil bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk.

10

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőmérsékletet 95—105°C között tartjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy propánszármazékként 115 -bróm-3-klór-propánt alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy benzhidril-amint és 1-bróm-3-klór-propánt butanollal és a kálium-karbonát 1 móljára nézve legalább 1 mól víz20 zel keverve reagáltatunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

i) benzhidril-amint és l-bróm-3-klór-propánt butanollal, vízzel és kálium-karbonáttal ösz25 szekeverve melegítünk és a keletkezett N-benzhidril-azetidint elkülönítjük, ii) a kapott N-benzhidril-azetidint vizes metanolos sósavban melegítve hidrogéngáz nyomásnak tesszük ki hidrogénező katalizátor

3θ jelenlétében, majd az azetidin-hidrokloridot, a katalizátort és difenil-metán mellékterméket tartalmazó szuszpenzióból elkülönítjük a katalizátort és a difenil-metánt, és a reakcióelegyet bepároljuk,

35 iii) a kapott folyékony koncentrált azetidin-hidrokloridot valamilyen forró koncentrált bázis oldathoz vagy szuszpenzióhoz adjuk keverés közben és a felszabadult azetidin gőzt kondenzáljuk.

40 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénező katalizátorként csontszenes palládiumot alkalmazunk.