HU199071B - Peroral applicable medical paste and process for its production - Google Patents

Description

A találmány tárgya gyógyszerek perorális beadására alkalmas készítmények és eljárás azok előállítására, melyek egy vagy több - körülbelül 5%-nál alacsonyabb nedvességtartalmú - hidrokolloid szilárd részecskéinek keverékét és valamilyen kenőcs-alapanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti készítmény fokozottan ellenálló a tárolás és/vagy tartályokba töltés során fellépő keményedéssel szemben.

A szájnyálkahártyán történő hatóanyagleadást biztosító készítmények közé tartoznak a tinktúrák, a bukkális készítmények és a kenőcsök. A tinktúrák könnyen alkalmazhatók ugyan a szájnyálkahártya sérülései esetén, hátrányuk azonban, hogy alkalmazásuk után viszonylag rövid idővel már bejutnak a Lest belsejébe. A bukkális készítmények hosszabb ideig tarthatók a szájüregben, mint a tinktúrák; méretük azonban általában nagyobb, ami kényelmetlenné leszi a szájüregben tartásukat és gyakran váltja ki a szövetek irritációját. Ezen felül előfordulhat, hogy a nyál vagy egyéb váladék eltávolítja őket a sérüli területről. A hagyományos kenócs-készitmények alkalmazása egyszerű. Sok esetben azonban könnyen el is távozhatnak a szájüregből, a szájat alkotó szövetek mechanikai mozgása következtében, például beszéd vagy étkezés során. Ezen kívül a hagyományos kenőcsök tárolás folyamán - sőt még az alkalmazást kővetően is - nedvességet bocsájthatnak ki magukból. Továbbá az aktív hatóanyagoknak a kenőcsökből történő kiszivárgása a szájnyálkahártya sérüléseire történt alkalmazásukat követően azt eredményezheti, hogy az aktív hatóanyagok leválnak a sérült területről; és a nyál közvetítésével a szájüreg más területeire kerülnek.

Az alábbiakban ismertetjük azokat a korábbi tudományos eredményeket tartalmazó szabadalmakat, amelyek olyan, különböző hatóanyagleadási rendszerekre vonatkoznak, amilyenek a gyógyszerek perorális beadását biztosító rendszerek és/vagy a tapadó perorális készítmények.

A 3 029 187 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Steinhardt) olyan vízmentes, tapadó gyógyszerészeti vivöanyagokat ismertet, amelyeket kimondottan aktív hatóanyagoknak a szájnyálkahártyára történő tapadásának biztosítására hoztak létre. E vivőanyagokat zselatin és az alábbi, helyi alkalmazás szempontjából elfogadható vivőanyagok valamelyikének közvetlen keverékéből állítják elő: petrolátum (olajtartalmú amorf paraffin), lanolin, benzoinált zsír, hidrogénezett magvas gyapotolaj, karboxi-metil-cellulóz, pektin, Karaya-gumi, tragakanta (tragantmézga), ir moha-kivonatok, alginátok, polivinil-pirrolidon, szentjánoskenyér-gumi, guar-gumi és előkezelt, vízben oldódó keményítő. Az ilyen vivőanyagok segítségével alkalmazható aktív hatóanyagok közé tartoznak az antiszeptikus - fertőtlenítő - szerek, az anesztikumok - érzéstelenitők - a szteroid a hormonok és az antibiotikumok.

A 3 029 188 számú, amerikai egyes államokbeli szabadalmi leírás (Cyr és mun! társai) olyan tapadó, perorális, zselatin t tál in ú gyógyszerkészítményeket ismeri amelyek zselatin makrorészecskék, tóval valamilyen sűrilőszert - például polietilén diszpergált állapotban tartalmazó ásványi t közvetlen keverékéből állnak. Cyr és mun társai arra is rámutatnak, hogy a készíti nyék zselutin része más gumikkal is hely tesithető, például a következőkkel: karbe -metíl-cellulóz, pektin, Karaya-gumi, tra kanta, ír moha-kivonatok, alginátok, polinil-pirrolidon, szentjánoskenyér-gumi, gu -gumi, valamint előkezelt, vízben oldódó menyi Lő.

A 3 312 594 számú amerikai egyesült lamokbeli szabadalmi leírás (Cyr és mun társai) olyan, hosszantartó hatóanyaglead tablettát ismertet, mely az adott gyógye; és - egyenlő arányban - pektint, zselatint karboxi-melil-cellulózl tartalmaz. A tabl> kölcsönhatásba lépve a nyállal, feloldódi'. szájüregben, és olyan, tapadó gyógyszer szitménnyé alakul, mely a gyógyszert a s: nyálkahártyához rögzíti és ott tartja.

A 3 984 571 számú amerikai egyesült lamokbeli szabadalmi leírás (Chen) olyan lyékony vivőanyagot ismertet diagnosztil illetve terápiás hatású szerek számára,, r. a kis részecskenugyságü hidrokollo - például valamilyen cellulóz-étert - tar máz, nemvizes, vizzel nem elegyíthető, mot (alacsony viszkozitású) folyadékban szí pendálva. Amikor a folyékony vivőanyag lévő diagnosztikus vagy terápiás hat szert tartalmazó készítményt nedves felü tel hozzuk érintkezésbe, a mobilis folya elfolyik, és a hidrokolloid (amely a diagne tikus, illetve terápiás hatású szert hordo odatapad a felülethez.

A 4 542 020 számú amerikai egyesült lamokbeli szabadalmi leírás (Jackson és a ka társai) gombaellenes hatású kúp-kőezit nyékét ismertet, melyek lényegében vizn tesek, és amelyek gombaellenes ezerként talmazhatnak például nisztatint, valami' hidrokolloid dal - például nétrium-karboxitil-cellulózzal vagy hidroxi-propil-metillulózzal - együtt, valamint egy alacsony vadáspontú kúp-alapanyagot.

A 4 540 602 számú amerikai egyesült lamokbeli szabadalmi leírás (Motoyama ! mesu és munkatársai) eljárást ismertet o’ gyógyszerkészítmény előállítására, mely mikronos átmérőjűnél nem nagyobb, kis szecskenagyságú formában tartalmaz vak lyen szilárd hatóanyagot, és amelynél a nyegében vízben oldhatatlan, szilárd h anyag valamilyen alacsony forrásponté, . rofób szerves oldószerben van feloldvt keletkező oldatot pedig vízben emulgeál valamilyen vízben oldódó, nagy molekuláéi

HU 199071 Β anyag jelenlétében, mely lehet hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-etil-c.ellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-etil-cellulóz, a karboxi-metil-cellulóz nátriumsója, alfa-keményítő, ludroxi-propil-keményitő, pullulán, gumiarábikum, trngnntmézga, zselatin, poli-vinil-alkohol, poli-vinil-pirrolidon és a fentiek keveréke, végül pedig eltávolítják belőle a vizet.

A jelen találmány értelmében olyan, hosszantartó hatású, bioadheziv tulajdonságú, perorális kenócskészítményt állítunk eló, mely fokozottan ellenáll a tárolás, illetve a tartályba töltés során bekövetkező keményedéssel szemben, és a viz felszívódásakor a vizben oldódó vagy vizben oldhatatlan gyógyszernek a szájüreg adott, kezelést igényló helyén tartását kiválóan biztosítja, és nem, vagy csak minimális szöveti irritációt vélt ki.

A találmány értelmében a kenőcskészítményt az alábbiak szerint állítjuk elő:

Először a hidrokolloid részecske összetevőt - előnyösen a nátrium-karboximetil-cellulózt, a pektint és a zselatint - átrostáljuk és összekeverjük, például örvényléses rendszerű keverőberendezés segítségével. Ezt követően a keveréket megszáritjuk - előnyösen teljes szárazságig -, például oly módon, hogy a részecskéket porkeverékként hevítjük kemencében, vagy mikrohullámok segítségével, illetve fluidizációs katalizátorágyban. Végül a kenócs-alapanyagot, a gyógyszert és a szárított hidrokolloid porkeveréket összekeverjük, előnyösen vákuum alkalmazásával, annak érdekében, hogy meggátoljuk a levegő behatolását a kenőcs-készitménybe.

A találmány szerint előállított perorális készítmények lehetnek homogén paszták, melyek keverés nélkül is megtartják homogenitásukat, és folyékonyak maradnak (azaz, nem keményednek meg túlzottan), még hosszantartó tarolás vagy tubusokba való töltés folyamán sem. A találmány szerint előállított perorális készítmények továbbá kiváló tapadóképességet mutatnak a szájban, és ily módon a szájüregben történő alkalmazásuk esetén e készítmények hosszú ideig a helyükön maradnak, megtartva eredeti alakjukat az alkalmazás helyén, még azt követően is, hogy elmelegednek a testhőmérsékletre, és a nyál hatására nedvessé válnak. Ennek megfelelőin, a találmány szerint előállított perorális készítmények megtartják farmakológiai hatékonyságukat az alkalmazás helyén anélkül, íogy a szájüreg más helyeire átkerülnének.

A találmány szerint előállított bioadieziv, perorális kenőcskészitmény egy vagy .óbb, vizben oldódó vagy vizben oldhatatlan íidrofil polimert vagy hidrokolloidot tartalmaz, melyek nedvességtartalma kevesebb, mint körülbelül 5 tömegX, részecskenagysága lónyö6en kisebb körülbelül 100 μηι-nél (mik•ométernél), és amely hidratálódik, adhezívvé tapadóvá) válik, és megnöveli a gyógyszer4 riek a kezelés helyén való tartózkodási idejét. A készítmény tartalmaz továbbá egy kenőcsalapanyag keveréket és - tetszés szerint - valamilyen vizben oldódó, vagy vizben oldhatatlan, terápiás szempontból aktív hatóanyagot, illetve gyógyszert.

Lényegében tehát a találmány szerinti eljárással előállított kenőcskészitmény könynyen alkalmazható, és röviddel a megfelelő helyre történő felvitelét követően olyan hidrofil polimert, vagy hidrokolloidot ad le, mely az adott helyen lévő membránokhoz tapad, és biztosítja - a hosszantartó kezelés megvalósítása érdekében - a gyógyszer egységes megoszlását a kívánt helyen.

A találmány szerint előállított kenőcskészitmény a vizben oldódó vagy vizben oldhatatlan gyógyszert körülbelül 0,01 és 25 tömegX közötti tartománynak megfelelő mennyiségben tartalmazza, előnyösen körülbelül 0,05 és 15 tömegX közötti mennyiségben - az adott esetben alkalmazott gyógyszertől függően -, továbbá egy vagy több hidrokolloid részecskét az adhezív tulajdonságok biztosítása érdekében, például zselatint és/vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy pektint, ír mohát vagy nátrium-alginátot, a körülbelül 0,5 és 60 tömegX közötti tartománynak megfelelő mennyiségben, előnyösen körülbelül 2 és 45 tömegX közötti mennyiségben, végül pedig egy kenőcs alapanyagot, a körülbelül 25 és 70 tömegX közötti tartománynak megfelelő mennyiségben, előnyösen körülbelül 30 és 65 tömegX közötti mennyiségben. A fenti százalékok minden esetben a kenőcskészitmény össztömegére vonatkoznak.

Lényeges, hogy a találmány szerint előállított kenőcskészitmény úgynevezett szilárd részecske alkotórészét, azaz a hidrokolloidokat belekeverjük a kenőcs alapanyagába, továbbá hogy a nedvességtartalom kisebb legyen, mint az ilyen szilárd részecskék tömegének körülbelül 5X-a, előnyösen kevesebb legyen az ilyen részecskék tömegének körülbelül 2X-ánál, optimális esetben pedig a nedvességtartalom 0 legyen. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy minél kisebb a hidrokolloid-részecskék nedvességtartalma, annál kisebb annak az esélye, hogy a kenőcskészitinérty túlságosan korán megkeményedik tárolás vagy tubusokba, illetve tartályokba töltés folyamán. A tárolás során megfigyelhető ke* ményedési tendencia ezen kívül is tovább csökkenthető azáltal, ha csökkentjük a liidrokolloid részecskék mennyiségét, például körülbelül 55-60%-nyi mennyiségű részecskét körülbelül 50 és 30X-nyi részecske-mennyiségre, előnyösen pedig körülbelül 45X és 35X szilárd részecske közötti mennyiségre.

Ezen kívül - a szemcsésség csökkentése érdekében - a találmány egyik előnyös foganatositási módja esetében a hidrokolloidok átlagos részecskenagysága kisebb körülbelül 100 μ-nál, előnyösen pedig kisebb körülbelül 70 xim-nál.

HU 199071 Η

A találmány szerint, előállított kenőcskészítményben alkalmazható - vízben oldódó vagy vízben oldhatatlan - hatóanyag lehet valamilyen gombaellenes szer - például antfotericin B, nisztalin, grizeofulvin, mikonazol, ketokonazol, tiokonazol, ekonazol, klotrimazol és egyéb, makrolid tipusú gombaellenes szerek -: antibakteriális szerek - például melrortidazol, penicillinek, monobaktárnok, ampicillin, neomicin, eritroniicin, mupirocin, lirotricin, gramicidin, cefalosporinok, genlamicin és egyéb aminoglikozidok rákellenes szerek - például az 5-fluor-uracil -: gyulladásgátló szerek - például a hidrokortizon és egyéb ismert szteroidok, mint a prednizon, a prednizolon, a triamcinolon, a dexametazon és a betametazon: hormonok - például az ösztriol: fájdalomcsillapító- és gyulladásgátló szerek - például az acetaminofen, a fenacetiri, az aszpirin, antinophin, szulpirin, fenilbutazon, mefenaminsav, flufenaminsav, az Ibufenac, ibuprofen, indomelaein, kolhicin és a Probenecid -: vírusellenes szerek - például a következők: aciklovir, ribavarin, trifluorotridin, idoxuridin: fertőtlenítő (antiszeptikus hatású) szerek - hexaklorofen, tetrametil-Liuram-diszfulid, benzalkonium-klorid, timerazol, hexil-rezorcinol, krezolok, cinkoxid, nietilénkék, bórsav, kloramin-T, genciána-ibolya, fenilmerkuri-klorid, fenil mark uri-nitrát bázis, akriflavin, nátrium-perborát, fém-peroxidok

- például nátrium-peroxid -, nátrium-permanganát és a halogének. A készítmény hatóanyag-tartalma a körülbelül 0,01 és 25% közötti tartományba esik, előnyösen körülbelül 0,05 és körülbelül 15 tömeg% közé, az adott gyógyszertől és az elérni kívánt hatás helyétől függően.

Az ilyen hatóanyagokat tartalmazó, találmány szerinti készítmények naponta legfeljebb két alkalommal, vagy pedig bármilyen más, alkalmas adagolási forma szerint alkalmazhatók.

A találmány szerint előállított kenőcskészítményben alkalmazott hidrofil polimerek ill. hidrokolloidok, vagy más néven szilárd részecskék vízben duzzadó polimer anyagokból állnak, például cellulóz-polimerekből és gumikból. A hidrokolloid előnyösen a következő anyagokat tartalmazhatja: zselatin, pektin, cellulóz-polimerek, melyek cellulóz-éterek

- például a metil-cellulóz-, cellulóz-alkil-hidroxilátok - például a hidroxi-melil-propil-cellulóz, a hidroxi-propilcellulóz, a hiúi— oxi-metil-cellulóz vagy a hidroxi-etil-cellulóz-, cellulóz-alkil-karboxilátok - például a karboxi-metil-cellulóz és a karboxi-etil-cellulóz - továbbá a cellulóz-alkil-karboxilátok alkáli fémsói - például a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a nátrium-karboxi-etil-cellulóz illetve ezek akrilsav homo- vagy kopolimerjei vagy alkáli fémsói.

Tudnunk kell azonban, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítményben egyéb ismert hidrokolloidokat is alkalmazhatunk, például az arab mézgát, az ír mohát, guar-gumit, a tragant-mézgát, a xantán-g mit, az animónium- vagy nátrium-alkinátot letve ezek keverékét.

Előnyösen a szilárd részecske - azaz hidrokolloid - összetevő zselatin, nátriu; -karboxi-metil-cellulóz és pektin keverék tartalmazza, ahol a zselatint körülbelül 0,5 G0% közötti tartományba eső mennyiségű - előnyösen körülbelül a hidrokolloid-kev rék tömegének 5 és -10%-a között -, a pekti körülbelül 0,5 és G0% közötti tartományba e mennyiségben - előnyösen körülbelül a hi rokolloid-keverék tömegének 5 és 40%-a k zött - a nátrium-karboxi-metil-cellulózt pet körülbelül 0,5 és G0% közötti tartományba e mennyiségben - előnyösen körülbelül a hi rokolloid-keverék tömegének 5 és 40%-a 1zött - alklamazzuk.

igy tehát a náLrium-karboxi-metil-cell lóznak a zselatinhoz viszonyított tömegárán a körülbelül 0,008:1 és 120:1 közötti tar! mányija esik, előnyösen azonban körűibe 0,125:1 és 8:1 arány köré, a nétrium-karbo -iiietil-cellulöznak a pektinhez viszonyít tömegaránya a körülbelül 0,008:1 és 120:1 k zötti tartományba esik, előnyösen azont körülbelül 0,125:1 és 8:1 közé.

Előnyösen a hidrokolloid részecske öi szet.evő 2 tömeg%-nál kevesebb nedvesség tartalmaz, optimálisan 0 és 1 tömeg% köze mennyiségben, és a kenőcs-alapanyaghoz szonyított tömegaránya a körülbelül 0,05:1 3:1 közötti tartományba esik, előnyösen azt bán körülbelül 0,43:1 és 1,5:1 közé.

A találmány szerinti eljárással előállít készítményben felhasznált kenőcsalapanj lehet bármilyen hagyományos kenőcs-kész mény, mely alkalmas a szájüregben törte felhasználásra, mint például a Remington á ismertetett készítmény, a .Pharmaceúti Sciences című művében (16. kiadás; Mt Publishing Co., Pa.). Előnyös kenőcs-alt anyag készítményeket ismertetnek 3 029 188 számú és a 2 628 187 számú ame kai egyesült államokbeli szabadalmi leirás E készítmények ásványi olajat tartalmaz: melyben valamilyen sűritőszer - például petilén - van diszpergálva. A súritős mennyisége körülbelül 0,25 és 50%-át teszi az ásványi olaj és ,a sűritőszer együttes megértek.

A alkalmazott olajok - melyeket a tál inány az .ásványi olaj összefoglaló elne zéssel illet -, olyan olajok, melyek 0 °C 60 °C közötti tartományban folyékonyak, amelyek lényegében az ásványi olajban e forduló szénhidrogének, azok desztillác termékei, valamint krokkolt vagy polimert; származékai.

Ez utóbbiakra példaként említhetjük polibutént, melyhez a butilén polimerjei annak izomerjei tartoznak.

Az ásványi olaj tetszés szerinti túl donságú, illetve viszkozitású lehet, a híg

HU 199071 Β yadéktól egészen az olyan sűrű folyadékig, mely normális hőmérsékleten (20 °C) nem fo'yik.

Az ásványi olaj diszpergálására felhasználható sűrítő- (gélesitő) szerek közé soroltató többek között a paraffin, az amorf viasz (például a mikrokristályos paruffin), az ozo;erit, az állati viaszok (például méhviasz), a tövényi viaszok (például a kasztorviasz), vaamint szénhidrogén polimerek (például az etilén olyan polimerjei, melyek átlagos molekulatömege 3.500-tól 26.000-ig terjedhet, továbbá a nagy molekulatömegű poliizobutilén). Az előnyös sűritőszer a legalább 3.500-as molekulatömegű polietilén.

Az előnyös kenőcs-alapanyag készítmény egalább 3.500-as molekulatömegű íjolietilént artalma zó ásványi olajból áll. Példaként einíthetjük az ilyen kenőcsökre a Plastibase 50 í-t (az E. R. Squibb & Sons, Inc. forgalmazásában).

Az alábbiakban a találmány szerint előállított, előnyös kenőcskészitményeket ismer-elünk.

Az alábbi példák a találmány előnyös foganatositási módjait szemléltetik. Hacsak másképp nem jelöljük, a hőmérsékletet minden esetben Celsius-fokban adjuk meg.

7. és 2. példa

A találmány szerint a perorális kenőcskészítményt és az alábbi összetételű, Kontroll A készítményt a következőkben állítjuk elő:

A kenőcs-alapanyagban 0X (1. példa), 8,95% (2. példa) és 16,6X (Kontroll A) nedvességtartalmű nátrium-karboxi-metil-cellulózl, zselatint és pektint tartalmazó keveréket 30 percig 40/perc fordulatszámon keverjük, majd G0 percig 25/perc fordulatszámon vákuum alatt folytatjuk, a keverést - a levegő bejutásának megakadályozása érdekében mindaddig, amíg homogén kenőcsöt nem kapunk. Valamennyi készítmény összetétele az alábbi, I. táblázatban látható.

dkotórész	Mg/g kenőcskészitmény
(yógyszei· (például tri-
cinolon-acetonid) Üdrokolloid részecskék nedvességtartalmuk 2 ömegX-nál kevesebb, a észecskék mérete pedig 00 μηι-nél kisebb) Nátrium-karboxi- me-	0,5-től 150-ig
til-cellulóz	50-tól 400-ig
Pektin	50-től 400-ig
Zselatin ienőcs-alapanyag, például	50-től 400-ig
Plastibase 50 W	300-től 650-ig

-5HU 199071 Β

I. Táblázat

Alkotórészek	Tőniegegységre eső részek	Kontroll A
1. példa	2. példa
Hidrokolloid részecskék
NaCMC	16,67	. 16,67		16,67
Pektin	16,67	16,67.		16,67
Zselatin	16,67	16,67		16,67
A hidrokolloid részecskék %-os nedvességtartalma	0	8,95		16,6
Plastibase 50 W kenőcs
(ásványi olaj - 95% polietilén - 5% molekulatömeg - 21.000)	50	50		50
Kipréselés	i energia Kipréselési	i energia	Kipréselési energia
(milli-joule)(nij) (mj)		(mj)
Nem kezelt	4 hét múlva Nem kezelt	4 hét múlva	Nem kezelt	4 hét múlva
	30 °C./75%	30 °C/75%		30 °C/75%
	rel. pára-	rel. pára-		rel. pára-
	tar tolom	tartalom		tartalom
Keményedés a tubusokban 95,7 %-os váltó-	119,8 109,4	180,2	113,9	227,3
zás a kemé- nyedésben 25%	65%		100%

A keményedési tendencia megállapítása 35 céljából valamennyi kenőcskészitményt megvizsgáltunk az alábbi teszt segítségével.

g terméket tubusba helyeztünk, a tubusokat befelé peremeztük, majd a nyilason keresztül kinyomtunk 20 mm kenőcsöt. A lu- 40 busókat ezután 4 héten keresztül tároltuk 30 °C hőmérsékleten, 75% relatív páratartalom mellett, a fenti állapotban, kupak nélkül. Ezen kívül kiszereletlen formában lévő kenőcsöt tároltunk szobahőmérsékleten, zárt 45 üvegtartályokban. A tárolási periódus ulári a tubusból kinyomott terméket összehasonlítottuk a kiszereletlen termékkel.

A keményedés fokának meghatározása céljából a terméket fémdugattyúval ellátott 50 üvegfecskendőbe helyeztük. Ezután egy Instron 1122-en készülék segítségével a fémdugattyút 6 mm-rel beljebb nyomtuk (10 mm/perc sebességgel), s ezáltal a terméket kipréseltük a fecskendő nyílásán. Az e mű- 55 velethez szükséges energiát az Instron integrátor biztosította.

Amint azt az I. táblázatban láthatjuk - hivatkozva a .Keményedés a tubusokban* és a .%-ős változás a keniényedésben című 60 részekre -, a nemkezelt minták esetében a nedvességtartalom növekedésével megnövekedett a kipréselési energia (illetve a %-os keményedés). A 30 °C hőmérsékleten, 75%-c relatív párutar tolómnak kitett és azon táró minták esetében a szükséges kipréseié energia növekedése nagyobb mértékben nő a nedvességtartalom növekedésével.

A hidrokolloid részecskékben 16,6% nec vességet tartalmazó kenőcskészitmény (Kont roll A) 100%-osan megkeményedett (és al folyt ki a tubus-tartályból), míg a hidroko lóid részecskékben 8,95% nedvességet tarta' mázó kenőcskészitmény (2. példa) 65%-os ke ményedést mutatott, és még kifolyt a tubus -tartályból, végül a hidrokolloid részecskéi ben 0% nedvességet tartalmazó kenőcs-kt szítmény (1. példa) csak 25%-osan keménye detl meg, és a tubus-tartályból könnyen i tudott folyni.

3. és 4, példa

A találmány szerinti eljárással perorál: kenőcskészitményeket (3. és 4. példák), vak mini Kontroll B készítményeket állitottun elő, melyeknek összetételét az alábbiakba közöljük, és amelyeket az 1. és 2. példába leírtak szerint állítottunk elő és vizsgáltun meg.

-611

HU 199071 Β

H. Táblázat

Alkotórész	Tömegegységre eső részek	Kontroll B A részecskék szárítása nélkül
3. példa	4. példa
Hidrokolloid részecskék (%)	(40%)	(35%)	(50%)
NaCMC	13,33	11,7	16,67
Pektin	13,33	11,7	16,67
Zselatin	13,33	11,7	16,67
A hidrokolloid részecskék
%-os nedvességtartalma	0	0	18%
Plastibase 50 W kenőcs
(ásványi olaj - 95%
polietilén - 5%
molekulatömeg - 21.000)	60	65	50
Kipréselési energia	Kipréselési energia	Kipréselési energia
(milli~joule)(mj)		(mj)	(mj)
Nem kezelt 4 hét múlva	Nem kezelt 4 hét múlva Nem kezelt 4 hét múlva
30 °C/75%		30 °C/75%	30 °C/75%
rel. pára-		rel. pára-	rel. pára-
tartalom		tartalom	tartalom

íeinényedés a ubusokban 70,1 - 79,7 70,2 - 70,4 63,1 - 162 %-os váltósás a keméíyedésben 13,6% 0,26% 158%

Amint az az előzőekben - a II. táblázatán - közölt eredmények alapján kitűnik, a eményedés lényegében kiküszöbölhető a 4.

•élda szerinti készítménynél - mely 35% szá- 40 ított hidrokolloid részecskét tartalmaz a . példa szerinti készítménynél pedig - e kézitmény 40% szárított hidrokolloid részecsét tartalmaz -, a keményedés lényegesen sökkenthetó volt. A 4. példa szerinti készít- 45 ény esetében azonban a tapadási képesség sökkenését figyelhettük meg, bál· még ez is asználható, gyógyszerek perorális beadására lkalmas készítménynek tekinthető.

A Kontroll B készítményre vonatkozó 50 redmények azt mutatják, hogy amennyiben a idrokolloid részecskéket - melyek a kenőcskészitniénynek körülbelül 50 tömeg%-át teszik ki nem kezeljük, és ily módon azok körülbelül 18%-nyi nedvességet tartalmaznak, a kenőcskészitmény a tubusokban oly mértékben megkeményedik, hogy alig folyik ki belőlük, és egészében véve túlságosan nagy a viszkozitása.

5. és C. példa

A találmány szerint előállított perorális, .szteroid-hatóanyagot tartalmazó kenőcskészítmények összetételét és az előállításukra vonatkozó eljárást az alábbiakban közöljük.

-713

HU 199071 Β

Alkotórész	Súlyegységre 5. példa	eső részek 6. példa
Triamcinolon-acetonid	0,1	0,1
Hidrokolloid részecskék (nátrium-karboxi-metil-cellulóz, pektin és zselatin, 1/3—1/3-1/3 arányú keveréke, 1%-nál alacsonyabb nedvességtartalommal)	40	40
Plastibase 50 W kenőcs (ásványi olaj - 95% polietilén - 5% molekulatömeg: 21.000)	59,9	54,9

A nátrium-karboxi-metil-cellulózt, a zselatint és a pektint - amelyeket 16 órán ke- 20 resztül szárítottunk 60 °C-on, szárítókemencében valamint a kenöcsöt 30 percen keresztül, 40/perc fordulatszámon kevertük, majd ezt követően 60 percig 25/perc fordulatszájpon, vákuum alatt folytattuk a keve- 25 rést annak érdekében, hogy megakadályozzuk a levegő beáramlását a készítménybe. A keverési folyamat végére lényegében homogén kenőcsöt nyertünk. Ezt kővetően hozzáadtuk a triamcinolon-acetonidot, miközben 30 alaposan kevertük mindaddig, amíg homogén kenőcspasztát nem sikerüli előállítanunk.

Az ily módon előállítóit, szteroid-hatóanyagot tartalmazó, perorális kenöcskészitmények még hosszantartó tárolás, illetve tu- 35 busókba való töltés folyamán sem keményednek.

7. példa 40

A találmány szerinti eljárással az alábbi összetételű kenőcskészitményt - nagy finomságú pektin felhasználásával - az alábbiak szerint állítjuk elő. 45

Alkotórész	Mennyisé
Kiindulási keverék Hidrokolloid részecskék (porkeverék) NáCMC	60 kg
Pektin (citrus), USP-I, (200-as lyuknagyság)	60 kg
Zselatin	60 kg
Végső keverék Szárított porkeverék	120 kg
Plastibase 50W kenőcs	180 kg

A szénhidrogén részecskéket egy 60 lyuknagysagú szitán megrostáltuk, majd 1 helyeztük egy Artofex típusú bolygómű' keverőberendezésbe, abban 15 percig kevt tűk, ezt követően rozsdamentes acél tálcái helyeztük őket, és ventilátorral ellátott 1 menőében, 80 °C hőmérsékleten, 16 órán 1 resztül szárítottuk, szárított porkeverék e állítása céljából.

A szárított porkeveréket ezután hoz: adtuk a dagasztó berendezésben lévő Pia? base kenőcshöz, miközben alacsony sebesst gél összekevertük őket. Ezt követően a 1 verőket vákuum alatt kevertük 2 perc nagy sebességgel, majd rozsdamentes e tartályokba helyeztük.

Az ily módon előállított készítőié könnyen folyik, még hosszantartó tárol követően is lágy és sima, és szemcsézett; get nem mulat.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Gyógyszer perorális beadására alkalTias, tárolható és keményedéssel szemben el- 5 enálló kenőcs, azzal jellemezve, hogy 0,5-60 LÖniegX hidrokolloid 100 /im-riél kisebb részecskéit tartalmazza 5 tömegX-nál kisebb nedvességtartalom mellett, kenőcs-alapanyagként sűrítőszert tartalmazó ásványi olajjal ]0 igyütt.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrokolloid zselatin, oektin, cellulóz-éter, cellulóz-alkil-hidroxilát, .ellulóz-alkil-karboxilát, cellulóz-alkil-karb- J5 jxilát alkálifémsója, akrilsav homo- vugy kopolimerje, illetve ezek sója, továbbá nálriuiu-alginát, ir moha vagy ezek keveréke.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, izzal jellemezve, hogy a hidrokolloid a zsela- 20 in, a pektin és a nátrium-karboxi-metil-celulóz keveréke.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kenőcs-alapanyag s űri tőszerként polietilént tartalmazó ásványi 25 Jaj.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, izzal jellemezve, hogy a hidrokolloid részecskéi 1 tómeg%-nél kisebb nedvességtaralmúak. 30
6. 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, izzal jellemezve, hogy a hidrokolloid mennyisége 30-50 tömegX.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, izzal jellemezve, hogy a hidrokolloid 0,5-50 35 őmeg% zselatin, 0,5-60 tömeg% pektin, valamint 0,5-60 tömeg% nátrium-karboxi-inetil-celulóz keveréke.
8. 8. Eljárás hatóanyagként triamcinolonacetonidot tartalmazó, perorális kezelésre 40 Ikalmas kenőcs előállítására, azzal jellenezve, hogy a hatóanyagot az 1-7. igényponok bármelyike szerinti kenőccsel összekeerjük.