HU198446B - Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances - Google Patents
Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU198446B HU198446B HU874302A HU430287A HU198446B HU 198446 B HU198446 B HU 198446B HU 874302 A HU874302 A HU 874302A HU 430287 A HU430287 A HU 430287A HU 198446 B HU198446 B HU 198446B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- group
- carboxyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új E és/vagy Z konfigurációjú (1) általános képletű 4-(szubsztituált-fenil)4-oxo-2-butenoil-amidok és sóik előállítására - ahol az (1) általános képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése vagy -(CH2)n-COOR5 csoport, ahol n= 1—4, Rs jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként, vagy -(CH2)n-NH2 csoport, ahol n= 1—4.
A szabad karboxilQioporttal rendelkező (1) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves bázisokkal gyógyászati szempontból felhasználható sókat képezhetünk, illetve amennyiben az (1) általános képletű vegyületben R2 jelentése -(CH2)n-NH2 csoport, akkor előállíthatjuk a vegyület valamely gyógyászatilag értékes savaddiciós sóját is.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékony dtoprotektív vegyületek.
A találmány szerinti vegyületekhez hatásterület és szerkezet szempontjából közelálló vegyületeket ismertet a 2.096.999. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás.
A fenti szabadalomban igényelt vegyületek közül a
4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)4-oxo-buténsav az egyik leghatásosabb vegyület, melyet a 3,4,5-trimetoxi-acetofenon és glioxilsav aldol-reakdójával kapott aldol-addukt dehidratálásával állítanak elő. Az aldol-reakdó 28%-os termeléssel, a dehidratálási lépés 71%-os termeléssel megy végbe, így az össztermelés 20%-os.
Célul tűztük ki azt, hogy egy új, gyógyhatású vegyületeket fejlesszünk ki, melyek részben egyszerű, kereskedelemből is beszerezhető kiindulási anyagokból jó termeléssel állíthatók elő.
A találmány tárgya tehát eljárás E és/vagy Z konfigurádójú új (1) általános képletű 4-(szubsztituált fenü)4-oxo-butenoil-amidok és sóik előállítására - ahol az (1) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport,
R! jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése vagy -(CH^-COORj csoport, ahol n= 1-4, Rj jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CHjjn-NHa csoport, ahol n= 1-4, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddídós sóját - mely képletben R3 jelentése karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése -(CH2 jn-COORí csoport, ahol n= 1 -4, Re jelentésé karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ÁCH2)n-NHR7 csoport, ahol n= 1-4, R7 jelentése aminocsoport védésére alkalmas csoport, előnyösen 1 -6 szénatomos alkilcsoport, egy (111) általános képletű helyettesített buténsav - mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik — karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd kívánt esetben a jelenlévő védőcsoportokat önmagában ismert módon eltávoHtjuk.
Kívánt esetben a szabad karboxilcsoporttal rendelkező (1) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves bázisokkal gyógyászati szempontból felhasználható sókat képezhetünk, illetve amennyiben az (I) általános képletű vegyületben R2 jelentése -(CH2)n-NH2 csoport, akkor előállíthatjuk a vegyület valamely gyógyászatilag értékes savaddíciós sóját is.
A kiindulási vegyületeket vagy a kereskedelemből szerezzük be vagy szakirodalmi leírások alapján állítjuk elő. Így például az (E)4-fenil-4-oxo-2-buténsav előállítását az Org. Synth. Coll. Vol. 3, 109 /1955/ dkk ismerteti, az (E)4-(4-metil-fenil)4-oxo-2-buténsavat a Pechman, Bér. 15, 888 /1882/ dkkben leírtak alapján, az (E)-4-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2-buténsavat pedig a Papa et. al: J. Am. Chem. Soc., 70 3356 /1948/ dkkben leírtak alapján készíthetjük el. A (11) általános képletű aminosav-észterek a Houben-Weyí 15/1., 316—340., G. Thieme Verlag Stuttgart /1974/ könyvben leírtak alapján állíthatjuk elő.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a kiindulási vegyületek reakdója átlagos körülmények között 40-70%-os kitermeléssel megy végbe.
A találmányunk szerinti eljárásban egy (III) általános képletű helyettesített buténsavat vagy karboxilcsoportján aktivált származékát, mely a kettős kötés geometriája alapján E vagy Z konfigurádójú lehet, egy (11) általános képletű aminosav-származékkal rea: gáltatunk iners szerves oldószerben. A (111) általános képletű vegyületek aktivált származéka a (III) általános képletű vegyület ismert módon képzett észter, savhalogenid vagy savanhidrid származéka, vagy egy aktiváló (kapcsoló) reagenssel képzett származéka lehet. Aktiváló reagensként előnyösen egy karbodiimidet, például N,N-didklohexil-karDodiimidet alkalmazunk. Egyéb aktiváló reagensekről áttekintést ad az alábbi monográfia: M. Bodánszky: Prindples of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlint, Heidelberg, New York és Tokyo /1984/. A (II) általános képletű vegyületeket karboxilcsoport(ok)on védett formában kell reakdóba vinnünk. Védőcsoportként használhatunk 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, előnyösen terc-butil csoportot, vagy difenil-metil, trimetil-benzilftálimidometil- csoportokat (R. W. Roeske, The Peptides, Vol. 3., 101. old., /1981/, valamint T. W. Greene: .Erotective Groups in Organics Synthesis”, John Wiley, New York, Chichester, Brisbane, Toronto és Sangapoé /1981/). Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R2 jelentése -(CH2)n-NH2 csoport, akkor a megfelelő kiindulási (II) általános képletű vegyületekben gondoskodni kell a fenti aminocsoport védelméről is. Védőcsoportként bármilyen a peptidkémiában használatos védőcsoportot használhatunk, például terc-butoxi-karbonil-csoportot (R. Sehwyzer, W. Rittel: Helv. Chim. Acta 44, 159, /1961/). A reakdókat iners szerves oldószerben, előnyösen dildórmetánban, —10 és + 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. '
A szakirodalomból ismert, hogy az (1) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű E vagy Z konfigurádójú izomeijei egymásba átalakíthatók. például UV-fény segítségével iners szerves oldószerben az (I) általános képletű E konfigurádójú termé:
198.446 két Z konfigurációjúvá alakíthatjuk.
Azokat az (1) általános .képletű vegyületeket, amelyeknél Rj, illetve Rs jelentése hidrogénatom, 5 úgy állítjuk elő, hogy a kérdéses karboxilcsoporthoz kapcsolódó hidrogénatomtól eltérő csoportot (célszerűen terc-butil -csoportot) önmagában ' ismert módon, például trifluor-ecetsav segítségével, eltávolítjuk.
Farmakológiai vizsgálatok során azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek már kisebb dózisban alkalmazva is (EDS0 2-5 mg/kg per os) citoprotektív hatásúak.
A citoprotektív hatás vizsgálata során A. Róbert módszerét alkalmaztuk (Gastroenterology, 77, 761— —767 */1979/), amikoris éheztetett patkányoknak tömény sósav-oldatot tartalmazó absz. etanolt adtunk, amely rövid időn belül a gyomor mirigyes részén hosszanti bevérzéseket okoz, A citoprotektív anyagok ezt a károsító hatást kivédik.
A fent ismertetett savas-etanol tesztben vizsgált 20 néhány találmány szerinti vegyület EDS0 -értékét az
1. táblázatban adjuk meg.
Vizsgált vegyületek:
A=-dietil-N-(4-fenil-4-oxO'2(E)-butenoil-4-aszparaginát, B=dietil-N-(4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil-RS-flszparaginát, 25
Odietil-N-(4-fenl]4-oxo-2(E)-butenoil-R-aszparaginát
1.táblázat
Névány vegyület EDJ0 értéke savas-etanol tesztben
Vizsgált vegyület Citoprotektív hatás
EDS0 (mg/kg p.o)
A (S) 3,8
B(RS) 2,6
C(R) 1,7
C vegyület 1200 mg/kg orálisan nem toxikus
Ecetsavval kiváltott krónikus gyomorfekély gyógyulását fokozó hatás) vizsgálata
A gyógyulást serkentő hatás vizsgálata során az egyik legszélesebb körben elterjedt módszert, az ún. ecetsavval indukált krónikus gyomorfekély modellt alkalmaztuk (takagi et al., Jap. Y. Pharmacol. 19, 418-426, /1969/).
Érzéstelenített patkányok hasfalát felnyitottuk és 50 pl 20%-os ecetsavoldatot injektáltunk a gyomorfalba. Ezután az állatok hasfalát visszavártuk. A vizsgálandó vegyületekkel való kezelést a műtétet követő 5. napon kezdtük és a 14. napig folytattuk a 2. táblázatban feltüntetett napi dózis adagolásával. Ekkor az állatokat elpusztítottuk, és a gyomrukat vizsgáltuk. A fekélyesedés mértékét a fekély átmérőjének mérésével állapítottuk meg, amelyből a sérült terület nagysága számítható. A hegesedés mértékének jellemzésére a kezelt állatoknál mért ulcus index változását a kontroll (kezeletlen) állatoknál mért értékekhez viszonyítottuk, és %-ban adtuk meg. A vizsgálatok eredményét a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Néhány (1) általános képletű sztereospecifikus vegyület krónikus fekély gyógyulását fokozó hatása patkányban
| Kezelés Vegyület kód száma | Állat- szám | Dózis mg/kg p.o./nap | Ulcus index nmJ/gyomor | Ulcus index vált. a kontrolihoz viszonyítva (%) | |
| Kontroll | 98 | 11,511,0.. | |||
| B | (RS) | 7 | 30x10 | 4,2 ± 1,8** | 63 |
| 9 | 10x10 | 7,7 ± 2,8 | 34 | ||
| A | (S) | 17 | 40x10 | 13,4 ±2,1 | 11 |
| C | (R) | 9 | 10x10 | 2,7 ±1,1** | 77 |
| 10 | 3x10 | 5,0 ± 1,2** | 57 | ||
| 9 | 1x10 | 13,1 ±3,5 | 13 |
gyógyulás fokozása, gyógyítás kezeltetése, ± SEM, P < 0,1 a kontrolihoz hasonlítva Student t próbával.
3.táblázat
Néhány referencia anyag gyógyulást fokozó hatása ecetsavval kiváltott krónikus fekélyen
| Vegyület neve | Dózis (mg/kg p.o/nap) | Ulcus index vált. kontrolihoz viszonyítva |
| Cimetidine | 5x10 | 17% |
| Pirenzepine | 12x10 | 13% |
| Sucralfate | 500x10 | 55% |
| Cetraxate | 150x10 | 49% |
| MMSC | 50x10 | 59% |
| Spizofuron | 50x10 | 11% |
*methyl-methionine-sulphonium chlorid gyógyulás fokozása, a fekély súlyosbodása
Mint az 1. sz. táblázatból látható, a dietil-N-(4-fenil4-oxo-2(E) aszparaginát R módosulata a leghatékonyabb dtoprotektív tesztben.
A 2. sz. táblázatból látható, hogy míg az S változat 40 mg/kg orális dózisban nem gyorsítja a gyógyulást, addig az R változat már 3 mg/kg dózisban szignifikánsan (57%-kal) gyorsította a fekély gyógyulását. Megállapíthatjuk, hogy igen jelentős a különbség az RS és R változatok között a gyógyulást serkentő hatásban.
A 3. táblázatból látható, hogy az R módosulat gyógyulást fokozó hatása messze felülmúlja a referenda anyagokét. Ezek a referenda anyagok a humán terápiában már használatosak, vagy khnikai vizsgálat alatt vannak.
A találmány szerinti anyagok toxidtási értékei Igen kedvezőek, ugyanis egyszeri 1500 mg/kg per os dózisban nem okoznak toxikus tüneteket.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
• 1. példa
Dietil-N-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil)-(S-aszparagjnát
8,8 g (0,05 mól) 4-fenil4-oxo-2(E>buténsavat 80 ml abs. diklórmetánban oldunk majd -5 °C és -10 “C közötti hőmérsékleten 10,3 g (0,05 mól) didklo-hexil-karbodiimid 20 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe. 15 perces kevertetés után 11,3 g (0,05 mól) dietil-(S)-aszparaginát hidroklorid 30 nú abs. diklórmetánnal készült oldatát, majd 5,05 g (0,05 mól) N-metil-morfolin 20 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe. A hűtést megszüntetve 4 órán át keverjük az oldatot, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, diklórmetánnal mossuk. A szűrletet kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidrokarbonát oldattal, 50 ml vízzel, kétszer 50 ml 1 n sósav-oldattal, végül 50 ml vízzel extraháljuk, majd izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot éterrel kristályosítjuk.
Kitermelés: 8,5 g (49%) cím szerinti vegyület.
Op.: 91-93 °C.
(Átkrístályosítva dklohexán:benzol= 2,5:1 arányú elegyből 5,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 91-92 ’C, optikai forgatóképessége [a] 25 = = - 20,7° (c= 2, etanol)).
Elemanalízis Cj gH2, NO6: számított: C: 62,24, H: 6,09, N: 4,03%, talált: C: 62,22, H: 6,34, N: 3,98%.
2. példa
Dietil-N-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil-(S,R)-aszparaginát
Előállítása analóg az 1. példában leírtakkal, de
11,3 g (0,05 mól) dietil-(R,S)-aszparaginátból indulunk ki.
Kitermelés: 7,11 g (41%) cím szerinti vegyület.
Op.: 84-86 ’C.
Eiemanalízis CieHjiNO6 : számított: C: 62,24, H: 6,09, N: 4,03%, talált: C: 62,25, H: 6,40, N: 4,01%.
3. példa
Dietil-N-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil-(S)-gl utamat
Előállítása analóg az 1. példában leírtakkal, de 11,97 g (0,05 mól) dietil-(S)-ghitamátból indulunk ki.
Kitermelés: 7,05 g (39%) cím szerinti vegyület.
Op.: 83-85 °C. (α]β5= -30,95 °C (c= 2, etanol).
Elemanalízis Cj 9 Hj 3 N06: számított: C: 63,15, H: 6,41, N: 3,87%, talált: C: 63,04, H: 6,43, N: 3,76%.
4. példa
Etil-Nűr-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil)-(S-lizinát -hidroklorid
a) Etil-Na-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil)-Ne-(terc-butoxi-karbonil-(S)-lizinát
8,8 g (0,05 mól) 4-fenjl4-oxo-2(E)-buténsavat 80 ml abs. diklórmetánban oldunk és —10 °C-on 10,3 g (0,05 mól) didklohexil-karbodiimid 20 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe. 15 perces kevertetés után 15 g (0,05 mól) etil -Ne-(terc-butoxi-karbonil-(S-lizinát hidroklorid 120 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát, majd 5,05 g (0,05 mól) N-metil-morfolin 10 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe. A 4 órás keverés után a kivált didklohexll-karbamidot szűrjük, diklórmetánnal mossuk. A szűrletet kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidrokarbonát oldattal, vízzel, kétszer 50 ml 1 n sósav oldattal, végül 50 ml vízzel extraháljuk, majd izzított magnérium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot benzol70 °C-on forró petroléter elegyből kristályosítjuk.
Kitermelés: 15,8 g (73%) etil-Na-(4-feiúl4-oxo-2(E)-butenoil)-Ne-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizinát.
Op.: 91-94 °C.
b) Az a) pontban előállított anyagból 12 g-ot (0,027 mól) 80 ml 0 °C-ra lehűtött trifluor-ecetsavval 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson a trifluor-ecetsavat lepároljuk. A maradékot oldjuk 30 ml acetonitrilben és 100 ml dietil-éterrel kristályosítjuk.
Kitermelés: 9,98 g (83%) trifluor-acetát só.
Op.. 119-121 °C.
4,46 g (0,01 mól) trifluor-acetát-sót oldunk 40 ml acetonitrilben és adunk hozzá 2,6 ml 6 n sósavas-dioxánt, majd 100 ml dietil-éterrel hűtés közben kristályosítjuk.
Kitermelés: 2,95 g (80%) dm szerinti vegyület.
Op.: 114-118 °C, [a]ks= -31,84° (c= 2, etanol).
Elemanalízis Ci gH24N2O4 . HO: számított: C: 58,62, H: 6,83, N: 7,59,0:9,61%, talált: C: 58,57, H: 6,94, N: 7,54,0:9,65%.
5. példa
N-(4 -fenil -4-oxo-2(E)-butenoil \
-(S)-aszpara ginsav
6,71 g (0,02 mól) di-(terc-butil)-(S)-aszparaginát-oxalátot 25 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd extraháljuk 4,14 g kálium-karbonát 20 ml vizes oldatával. A vizes fázist háromszor 20 ml diklórmetánnal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk majd 50 ml térfogatra töményítjük. 3,52 g (0,02 mól) 4-fenll4-oxo-2(E)-buténsavat adagolunk hozzá, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 4,12 g (0,02 mól) didldohexil-karbodiimid 10 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe, ezután 1 órán át 0 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. A didklohexil-karbamidot szűrjük, diklór-metánnal mossuk. A szűrletet kétszer 20 ml 0,1 n sósav oldattal, 50 ml vízzel, kétszer 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 50 ml vízzel extraháljuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott olajos terméket 40 ml diklórmetán—trifluorecetsav 1:1 arányú elegyében oldjuk és 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk.
Kitermelés: 2,34 g (40%) cím szerinti termék.
Op.: 154- 156 °C. [a]k°= 7,29° (c= 2, metanol)..
A cím szerinti vegyület magnézium sójának előállítása g (6,8 mól) 4-fenil4-oxo-2E-butenoil-(S)-aszparaginsavat 0,76 g (13,6 mmól) kálium-hidroxid 5 ml desztillált vízzel készült oldatában oldunk, majd 1,51 g (6,8 mmól) szilárd magnézium-perklorátot adunk az oldathoz. A kivált kálium-perklorátot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd acetonitril hozzáadása után terméket kiszűrjük.
Kitermelés: 1,81 g (85%) cím szerinti vegyület magnézium-sója.
Op.: > 360 eC, [a]n°= +23,9° (c= 2, metanol:víz= = 4:1).
6. példa
Dietil-N-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil)-(R)-aszparaginát
17,6 g (0,1 mól)4-fenil4-oxo-2(E)-buténsavat 100 ml absz. diklórmetánban oldunk és 0 °C-on hozzáadagolunk 21,6 g (0,105 mól) didklohexil-karbodiimid 40 ml vízmentes diklórmetánban készített oldatát. Fél órai kevertetés után hozzáadunk 22,55 g(0,l mól) dietil-(R)-aszparaginát hidroklorid 100 ml diklór-metánban készített oldatát, majd végül beadagolunk 10,1 g (0,1 mól) N-metil-morfolin 10 ml abs. diklór-metánban. A reakcióelegyet 3 órán át jeges-vizes hűtés közben, majd 15 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Á kivált szilárd anyagot (DCU) szűrjük, a szűrletet extraháljuk: 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 1 n sósav oldattal, majd vízzel. Szárítjuk, izzított magnézium-szulfáton, majd a szárítószer szűrése után-az oldószert lepároljuk, a maradékot ciklohexán-benzol 10:1 elegyéből kristályosítjuk. Tömege 24,7 g (71%), diizopropíl-éterből átkristályosítva tömege 19,4 g (56%), olvadáspontja 88-89 C, [a]p = + 19,2° (c= 2, etanol).
7. példa
Dietil-N-[4-(4'-metoxi-fenil)4-oxo-2(E)-butenoilJ-S-aszparaginát
6,18 g (0,03 mól) 4-(4’-metoxi-fenil)4-oxo-2(E)-buténsavat 20 ml vízmentes diklórmetánban oldunk 0 °C-on, majd 6,18 g (0,03 mól) diciklohexil-karbodiimid 20 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát adagoljuk a reakdóelegybe. Ezután 6,76 g (0,03 mól) dietil-(S)-aszparaginát-hídrogénklorid 20 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát, majd 3,03 g (0,03 mól) N-metil-morfolint adagolunk az elegybe. A reakdóelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a kivált didklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidrokarbonát oldattal, 50 ml vízzel, kétszer 50 ml 1 n sósav-oldattal, végül 50 ml vízzel extraháljuk, majd izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott olajos terméket dklohexanol-benzol 4:1 arányú elegyéből kristályosítjuk.
Kitermelés: 5,1 g (45%) cím szerinti vegyület.
Op.: 82-84 °C, [a]ÍS = -17,96° (c=2,etanol).
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás E és/vagy Z konfigurádójú (I) általános képletű 4-(szubsztituált-fenil)4-oxo-butenoil-a mi dók és sóik előállítására - ahol az (1) általános képletbenR jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése vagy -(CH2)n-COOR5 csoport, ahol n= 1—4, Rs jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2)n-NH2 csoport, ahol n= 1-4, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddidós sóját - mely képletben R2 jelentése karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése vagy -(CH2)n-C00Re csoport, ahol n= 1—4, Re jelentése karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2^-NHR7 csoport, ahol n= 1—4, R7 jelentése aminocsoport védésére alkalmas csoport,198.446 előnyösen 1 6 szénatomos alkilcsoport — egy megfelelő’ konfigurációjú (III) általános képletű helyettesített buténsav - mely képletben R jelentése a 5 tárgyi körben megadottal egyezik - karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatjuk, az R7 védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben az Rí és Rs helyén jelenlévő alkil-csoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. ”
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IIÍ) általános képletű helyettesített buténsavat — mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik - egy karbodiimiddel, előnyösen diciklohexil-karbodlimiddel aktivált formában alkalmazzuk. ·,«
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű helyettesített buténsav - mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik — önmagában ismert módon képzett észter, savhalogenid vagy savanhidrid származékát használjuk aktivált származékként.
- 4. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket — ahol az (1) általános képletben R, Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik — tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jelleme zve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításánál használt vivő- és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU874302A HU198446B (en) | 1987-09-25 | 1987-09-25 | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances |
| JP63236621A JPH01156949A (ja) | 1987-09-25 | 1988-09-22 | ４−オキソ−４−（置換フェニル）ブテン酸アミド |
| SU884356530A SU1711671A3 (ru) | 1987-09-25 | 1988-09-23 | Способ получени амидов 4-оксо-4-(фенил)-бутеновой кислоты |
| EP88308831A EP0309261B1 (en) | 1987-09-25 | 1988-09-23 | Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| AT88308831T ATE101119T1 (de) | 1987-09-25 | 1988-09-23 | Butensaeure-amide, deren salze, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung. |
| CA000578345A CA1328277C (en) | 1987-09-25 | 1988-09-23 | Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same, ii |
| ES88308831T ES2063045T3 (es) | 1987-09-25 | 1988-09-23 | Procedimiento para la preparacion y utilizacion de amidas de acido 4-oxo-4-butenoico (fenil-sustituido) y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| DE88308831T DE3887611T2 (de) | 1987-09-25 | 1988-09-23 | Butensäure-Amide, deren Salze, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung. |
| KR1019880012389A KR930006195B1 (ko) | 1987-09-25 | 1988-09-24 | 부텐산 아미드, 이들의 염, 이들을 함유하는 제약학적 조성물 및 이들의 제조방법 |
| CN88106883A CN1015452B (zh) | 1987-09-25 | 1988-09-24 | 丁烯酰胺及其盐的制备方法 |
| US07/248,969 US4923888A (en) | 1987-09-25 | 1988-09-26 | Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU874302A HU198446B (en) | 1987-09-25 | 1987-09-25 | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47900A HUT47900A (en) | 1989-04-28 |
| HU198446B true HU198446B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=10967585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874302A HU198446B (en) | 1987-09-25 | 1987-09-25 | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923888A (hu) |
| EP (1) | EP0309261B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01156949A (hu) |
| KR (1) | KR930006195B1 (hu) |
| CN (1) | CN1015452B (hu) |
| AT (1) | ATE101119T1 (hu) |
| CA (1) | CA1328277C (hu) |
| DE (1) | DE3887611T2 (hu) |
| ES (1) | ES2063045T3 (hu) |
| HU (1) | HU198446B (hu) |
| SU (1) | SU1711671A3 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU209487B (en) * | 1991-12-19 | 1994-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing tetrahydro-naphtaline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
| HU210698B (en) * | 1992-12-23 | 1995-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process to prepare the novel 4-(4-hidroxy-3-nitro-phenyl)-4-oxo butenic acid and its salt and pharmaceutical compositions to prepare them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1193955B (it) * | 1980-07-22 | 1988-08-31 | Real Di Alberto Reiner S A S | Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici |
| FR2504127B1 (fr) * | 1981-04-17 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| ATE12632T1 (de) * | 1982-07-20 | 1985-04-15 | Eprova Ag | Verfahren zur herstellung von niederalkylestern von n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin und neue zwischenprodukte zu deren herstellung. |
| ES2028812T3 (es) * | 1986-03-27 | 1992-07-16 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de n2-(1-carboxi-3-oxo-3-fenilpropil)-l-lisina. |
| HU198294B (en) * | 1987-06-10 | 1989-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
-
1987
- 1987-09-25 HU HU874302A patent/HU198446B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-09-22 JP JP63236621A patent/JPH01156949A/ja active Pending
- 1988-09-23 SU SU884356530A patent/SU1711671A3/ru active
- 1988-09-23 CA CA000578345A patent/CA1328277C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-23 ES ES88308831T patent/ES2063045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-23 AT AT88308831T patent/ATE101119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 EP EP88308831A patent/EP0309261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-23 DE DE88308831T patent/DE3887611T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-24 CN CN88106883A patent/CN1015452B/zh not_active Expired
- 1988-09-24 KR KR1019880012389A patent/KR930006195B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-26 US US07/248,969 patent/US4923888A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3887611D1 (de) | 1994-03-17 |
| EP0309261A3 (en) | 1990-06-13 |
| KR930006195B1 (ko) | 1993-07-08 |
| US4923888A (en) | 1990-05-08 |
| HUT47900A (en) | 1989-04-28 |
| JPH01156949A (ja) | 1989-06-20 |
| CN1015452B (zh) | 1992-02-12 |
| CN1033044A (zh) | 1989-05-24 |
| CA1328277C (en) | 1994-04-05 |
| SU1711671A3 (ru) | 1992-02-07 |
| EP0309261B1 (en) | 1994-02-02 |
| EP0309261A2 (en) | 1989-03-29 |
| ES2063045T3 (es) | 1995-01-01 |
| DE3887611T2 (de) | 1994-05-11 |
| KR890005032A (ko) | 1989-05-11 |
| ATE101119T1 (de) | 1994-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4513009A (en) | Aminoacid derivatives and their therapeutic applications | |
| US5296509A (en) | Thioester enantiomeric compounds and their therapeutic uses | |
| US5602179A (en) | Optically-active derivatives of (R) 5-pentylamino-5-oxopentanoic acid with antagonistic activity towards cholecystokinin and a method for their preparation | |
| PT623592E (pt) | Analogos peptidicos enquanto inibidores irreversiveis da interleucina 1beta-protease | |
| JPH04226913A (ja) | オキザリルアミノ酸誘導体およびそれを含有する医薬 | |
| JPH09503222A (ja) | サイトカイン産生阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 | |
| US5968980A (en) | 1,3-dialkylurea derivative | |
| PT101027A (pt) | Peptideos, processo para a sua preparacao e sua utilizacao como compostos farmaceuticos | |
| JPH01156950A (ja) | ５α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤 | |
| US4500467A (en) | Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs | |
| US4840936A (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid | |
| US5145872A (en) | Peptides with pharmaceutical activity | |
| HU198446B (en) | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances | |
| PT90254B (pt) | Processo para a preparacao de amidas de acidos ciclometileno -1,2-dicarboxilicos com actividade terapeutica e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| US5795891A (en) | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient | |
| US5136076A (en) | Process for the preparation of amino acid-derived enatiomeric compounds | |
| AU1359692A (en) | N-((4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl) carbonyl)amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| PT92328A (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido pirrolidona-2- carboxilo com efeito psicotropico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| AU666141B2 (en) | N-(mercaptoacyl)amino acids, methods of their preparation and therapeutic use, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4879404A (en) | Novel salicylates, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JP2004143053A (ja) | β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途 | |
| JPS6134424B2 (hu) | ||
| HU198294B (en) | Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| TW202116727A (zh) | 特別是作為混合的胺肽酶ｎ（ａｐｎ）及腦啡肽酶（ｎｅｐ）抑制劑之作為腦啡肽酶（ｎｅｐ）抑制劑的ｎ－甲醯基羥胺 | |
| WO1997046520A1 (fr) | Derives de 4-nitro-2-phenoxysulfonanilides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |