HU198126B - Process for producing triqzole and imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként 1,1-blsz(l,2,4-triazol-l-il-metil)-2-(2,4-dlklór-fenil)-etanolt vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit tartalmazó, aromatáz-inhibitor hatással rendelkező humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására.

Ismert, hogy az aromatáz enzim az élő szervezetekben különböző szteroid-hörmonok A gyűrűjének aromatizálódását katalizálja. Ismert az is, hogy a rák egyes típusainak (így például az emlőráknak) a kialakulásában jelentős szerepe van az aromás A gyűrűt tartalmazó szteroid-hormonoknak. Az ilyen típusú rákok az aromás A gyűrűt tartalmazó sztcroid-hormonok forrásának eltávolításával - például petefészek- és mellékvese-eltávolítással — gyógyíthatók. A gyógyítás azonban műtéti út nélkül is lehetséges, ha az élő szervezetbe a szteroidok A gyűrűjének aromatizálódását gátló anyagokat juttatunk. Azt tapasztaltuk, hogy az l,l-bisz(l,2,4-triazol-l-il-metil)2-(2,4-diklór-fenil)-etanol, illetve a vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói erre a gyógyászati célra alkalmasak.

A 44 605 sz. európai szabadalmi leírás (I) általános képletű triazol- és imidazol-származékokat ismertet — a képletben R¹ adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoportot és Y¹ és Y² = CH- vagy =N- csoportot jelent. Az itt ismertetett vegyületek közé tartozik a (U) képletű 1 ,l-bisz(l,2,4triazol-l-il-metil)-2-(2,4-aiklór-fenil)-etanol is, ami olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben Y¹ és Y² egyaránt =N- csoportot, míg R¹

2,4-diklór-benzol-csoportot képvisel. A 44 605 sz. európai szabadalmi leírás az (I) általános képletű vegyületeknek fungicid és növényi növekedést szabályozó hatást tulajdonít, és semmiféle utalást nem tartalmaz arra vonatkozólag, hogy a vegyületek aromatáz-inhibitor hatással vagy esetleg valamilyen más, humán- vagy állatgyógyászatban hasznosítható biológiai aktivitással is rendelkeznének.

Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói erős aromatáz-inhibitor hatást fejtenek ki, ennek megfelelően a humán- és állatgyógyászatban rákellenes készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.

A találmány tárgya tehát eljárás aromatáz-inhibitor hatással rendelkező humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított l,l-bisz(l,2,4-triazol-l-il-metil)-2(2,4-diklór-fenil)-etanolt vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját mint hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk.

A (II) képletű 1 ,l-bisz( 1,2,4-triazol-l-il-metil)-2(2,4-diklór-fenil)-etanolt önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy a (III) képletű epoxidot — amit adott esetben magában a reakcióelegyben alakítunk ki - (IV) képletű triazollal vagy annak alkálifémsójával reagáltatjuk, vagy az (V), (VI) vagy (VII) általános képletű halogénvegyületeket — a képletekben Z halogén2 atomot jelent - (IV) képletű triazollal vagy annak alkálifém sójával reagáltatjuk.

Kívánt esetben a bázis formájában kapott terméket ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóivá, például a megfelelő hidrogén-halogeniddé, szulfáttá, acetáttá, p-toluol-szulfonáttá vagy tartaráttá alakíthatjuk, illetve a só formájában kapott termékekből ismert módon felszabadíthatjuk a (II) képletű vegyületet.

A (II) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit tartalmazó humánvagy állatgyógyászati készítmények például orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, emulziók, vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Különösen előnyösek a dózisegységenként 1—100 mg, célszerűen

5—50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák.

A (II) képletű vegyület aromatáz-inhibitor hatását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk:

A) In vitro körülmények közölt végzett vizsgálatok:

Az aromatáz-inhibitor aktivitás vizsgálatához emberi placenta mikroszomális frakciójában lévő enzimet használtunk [lásd Ryan: J. Bioi. Chem. 234, 268 (1959)]. Az enzim aktivitásának meghatározása során a 0,5 mikromólos (1/3,2/J-³H)-tesztoszteron-oldatból 20 percig 37 ^eC-on végzett inkubálás után felszabadult, triciummal jelzett víz mennyiségét mértük. A módszer lényegében megegyezik Thomson és Siiteri mérési módszerével [J. Bioi. Chem. 249, 5364 (1974)], azzal a különbséggel, hogy ebben az esetben a vizsgálathoz androsztén-dion helyett tesztcszteront használtunk. A vizsgálandó vegyületből 2, 0,2 és 0,02 ügi'ml koncentrációjú dimetil-szulfoxidos oldatokat készítettünk; 50 pl oldathoz, amely szubsztrátumot (tesztoszteront), kofaktorokat (NADPH glükóz-6foszfátot és glükóz-6-foszfát-dchidrogenázt) és a hatóanyag dimetil-szulfoxidos oldatát (az összehasonlító vizsgálatban csak dimetil-szulfoxidot) tartalmazta, 50 pl mikroszóma-szuszpenziót adtunk, majd az inkubációs idő leteltével a reakciót 200 pl 5 tömeg/térfogat%-os csontszén-szuszpenzió (szuszpendálószer: 0,5 tömeg/térfogat%-os vizes Dextrán T70 oldat) beadagolásával leállítottuk. 1 óra elteltével a csontszenet centrifugálással eltávolítottuk, a felülúszóból 150 pl térfogatú mintát vettünk, és folyadékszcintjllációs számlálóval meghatároztuk a triciummal jelzett víz mennyiségét. Az enzimgátló hatást a következő képlettel számítottuk ki:

%-os _gátiá_{s =} hatóanyag jelenlétében mért ért_ék_{x 1θθ} hatóanyag távollétében mért érték

Ebben a vizsgálatban az l,l-bisz(l,2,4-triazol-l-ilmetil)-2-(2,4-diklór-fenil)-etanol 0,2 pg/ml dózisban 50%-os gátló hatást fejtett ki.

•B) In vivő körülmények között végzett vizsgálatok:

Ebben a kísérletben a nőstény patkányok ovulációjának gátlását vizsgáltuk. Ellenőrzött megvilágítású (6 óra és 20 óra között megvilágított) ketrecekben tartott nőstény patkányok hüvelyéből naponta kenetet vettünk, és a kísérletbe azokat az állatokat

198 126 vontuk be, amelyek a hüvelykenet vizsgálata alapján 4 napos ovulációs ciklussal rendelkeztek. A patkányoknak egy dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületet a ciklus 2. napján 16 órakor vagy a ciklus 3. napján 12 órakor, majd a ciklus 4. napját követő reggel 5 — azaz az első esetben körülbelül 64, míg a második esetben körülbelül 46 órával a hatóanyag beadása után — a patkányokat leöltük, és az állatok méhkürtjét peték jelenlétére vizsgáltuk. A peték jelenléte arra utal, hogy a patkányok szervezetében az ovuláció végbement.

A kezeletlen állatok 95 %-ánál tapasztaltuk a vizsgálatban az ovuláció lezajlását, míg a 0,5 mg/kg-os orális dózisban adagolt l,l-bisz(l,2,4-triazol-l-il-mctil)-2-(2,4-diklór-fenil)-etanol az ovulációt teljes mértékben meggátolta, azaz az állatok méhkürtjében peték nem voltak észlelhetők.

A gyógyszerkészítmények előállítására a következő példát közöljük:

Példa tömegrész l,l-bisz(l,2,4-triazol-l-il-metil)-2(2,4-diklór-fenil)-etanolt 70 tömegrész kalcium-karbonáttal és 200 tömegrész 10 tömeg %-os kukoricakeményítő-péppel összegyúrunk, a masszát granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, majd 1,0 mm száltávolságú szitán átszitáljuk. A szitált granulátumhoz 5 tömegrész magnézium-sztearátot keverünk, és a keveréket 325 mg tömegű tablettákká préseljük. Egy tabletta 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

Hasonló eljárással, a mennyiségi arányok megfelelő változtatásával állíthatunk elő 1 mg, 5 mg, 10 mg, 10 25 mg, illetve 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT 15

   Eljárás hatóanyagként l,l-bisz(l,2,4-triazol-l-ilmetil)-2-(2,4-diklór-fenil)-etanolt vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazó 2q humán- vagy állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel aromatáz inhibitor hatással rendelkező humán- vagy állatgyógyászati készítménnyé alakítjuk.