HU198056B

HU198056B - Process for producing 13-beta-alkyl derivatives of antibiotic s541

Info

Publication number: HU198056B
Application number: HU873256A
Authority: HU
Inventors: Kurt Gubler; Yoshihisa Tsukamoto; Toshiaki Yanai; Kazuo Sato
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-07-18
Filing date: 1987-07-16
Publication date: 1989-07-28
Also published as: EP0253378A3; AU7576487A; KR880001662A; HUT45533A; NZ221077A; JPS6399075A; JP2575027B2; PH23306A; EP0253378A2; AU596853B2; ZA875251B; DD270306A5; PT85338A; IL83217A0

Description

A találmány tárgya eljárás az S54t antibiotikumok (l) általános képletű továbbfejlesztett 13(3-alkilszármazékainak előállítására, amelyek állati és növényi paraziták ellen hatásosak.

Az új vegyületek az S541 antibiotikumok (1) általános képletű 13(3-alkilszárma/.ékai, e képletben

R Ci C₄ alkilcsoportot,

Rí hidrogénatomot vagy Cj- C_s alkanoil-csoportot,

R₂ metil·, etil- vagy izopropilcsoportot, és hidroxilcsoportot jelent és a vegyületben 22,23-helyzetű egyszeres kötés van jelen.

Az (1) általános képlet tehát az olyan S541 antibiotikum-származékokat ábrázolja, amelyek egy 13(3-alkilcsoportot és az 5. helyzetben egy szabad -OH csoportot, vagy alkanoiloxi-csoportot tartalmaznak.

Maga az alkilcsoport vagy egy más szubsztituens alkotórészét képező alkilcsoport a megadott szénatomok számától függően például a következő egyenes vagy elágazó csoportokat jelentheti? metil-, etil-, propil-, butil-csoport, valamint az izomereket, mint például izopropil-, izobutil-, terc-butilcsoport.

A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. A .dialógén',-előtag azt jelenti, hogy a megfelelő szubsztituenst egy vagy több halogénatom, mint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom helyettesítheti.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazható egyes kiindulási vegyületekben (lla) és (11b) általános képletű vegyületek - R_t helyén alkalmas szililcsoportként a -Si(R4)(R₅ XR<,) általános képletű csoport jön tekintetbe, ahol R4, R_s és R₆ előnyösen egymástól függetlenül Cj — C₄ alkilcsoportot jelent és például trimetil-szilil-, trisz-(terc-butil)-szilil-, dimetil-(2,3 dimetil-2-butil)-szilil-, bisz(izopropil)-metil-szilil-, és különösen terc-butil-dimetil-szililcsoportot alkot.

Azok az előállított (l) általános képletű vegyületek, ahol tehát R, jelentése szili!csoport, e funkciós csoport egyszerű, például hidrolízises lehasítása útján nagy aktivitású, szabad 5-hidroxiszármazékokká (Ri = H) alakíthatók át és igy inkább közbenső termék jellegűek. Egyébként e vegyületek biológiai értékét a védőcsoport elvileg nem csökkenti.

A 13-helyzetű R szubsztituensek a természetes előfordulású S541 antibiotikumokban (R_t= H vagy CH₃, Rj= CH₃, C₂H₅ vagy izoC₃H₇, R₃= OH) mindig hidrogénatomot jelentenek.

Az (1) általános képletű vegyületek fontos csoportját képezik azok a vegyületek, ahol

R Cj — C₄ alkilcsoportot,

R, hidrogénatomot,

Rj metil-, etil- vagy izopropilcsoportot és

R₃ hidroxilcsoportot jelent.

A természetes S541 antibiotikumok a 3532794. és 3519834. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertek. Szerkezetüket az (la) általános képlet tünteti fel.

Az A, B, C, D, E vagy F faktortól függően következőkben az egyszerűség kedvéért az S541 antibiotikumszármazékokat S541A, S541B, S541C, S541D, S541E vagy S541F származékokként jelöljük.

Különösen előnyben részesítjük például a következő (1) általános képletű vegyületeket:

130-metil-antibiotikum S541A

13(3-n-propil-antibiotikum S541A

13/3-etil-antibiotikum S541A

13(3-etil-antibiotikum S541C

13(3-metil antibiotikum S541C

13(3-eti]-antibiotikum S541D

13(3-metil-antibiotikum S541D

Különösen előnyösek továbbá:

13(3-metil-5-acetoxi-antibiotikum S541A

13(3-metil-5-acetoxi-antibiotikum S541C

13(3-metil-5-acetoxi-antibiotikum S541D

A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületek előállítására új eljárást dolgoztunk ki. Azt találtuk ugyanis, hogy az alábbiakban meghatározott (lla) vagy (llb), azaz (11) általános képletű allil-észterek amelyekben az allil-OR₇ általános képletű csoport a molekula 15-helyzetét foglalja el - Al(R)3 általános képletű trialkíl-alumíniumvegyületekkel reagáltatva úgy alakíthatók át (1) általános képletű vegyiilctekké, hogy a bevezetendő R szubsztituens sztercospecifikusan a molekula 13/3-helyzetét foglalja el és csak kis mértékben képződnek 15-helyzetben szubsztituált melléktermékek, amelyek kromatográfiás eljárásokkal az előállítani kívánt végtermékektől elválaszthatók. R₇ általános képletű csoportokként acilcsoportok jönnek tekintetve, például formil-, accti!-, benzoil-, etoxi karbonil- vagy P(=OXOalkil)j csoport, mint (P(=OXOEt)j csoport, alkil-szulfonil-csoportok, előnyösen (rövidszénláncú)alkil-szulfonil-, különösen inezil csoport és bizonyos esetekben tetrahidropiranilcsoport is, ennek nagyobb szénatomszámú homológjaival egyetemben.

Azt találtuk továbbá, hogy az olyan (11) általános képletű vegyületekből, amelyek 13(3-OR₇-csoportot tartalmaznak, a 13(3-orientádó megtartása mellett is előállíthatok (1) általános képletű vegyületek. A találmány szerinti eljárás így lehetőséget ad arra, hogy az S541 antibiotikum-származékok 13(3-helyzetébe célzottan vezessünk be R-alkilcsoportot, és ezzel nagy hatékonyságú új (1) általános képletű parazita- és rovarölő vegyületekhez jussunk, amelyek további származékképzésre is felhasználhatók és az alapvegyülettel szemben jelentős előnyökkel rendelkeznek.

Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű allil -észtert — ahol

A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,

R₇ acilcsoportot jelent,

R,' jelentése hidroxil-védőcsoport és

Rj jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - egy

A1(R)₃ (111) általános képletű trialkil-alimínium-vegyülettel - ahol R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott -reagáltatunk, majd egy Rj' helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó vegyületből e csoportot lehasítjuk.

Az eljárást általában közömbös oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például az éterek vagy éterjellegű vegyületek, mint dialkil-éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butíl-metil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán, anizol és mások), halogénezett szénhidrogének, mint klór-benzol, metilén-klorid, etilén klorid és mások, vagy szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, de aromás vagy alifás szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt, xilolokat, petrolétert, ligroint, ciklohexánt és hasonlókat 1$ alkalmazhatunk. El őnyös lehet a reakciót vagy annak részműveleteit védőgáz-atmoszférában (például argon, hélium, nitrogén) és/vagy vízmentes oldószerekben végrehajtani. Kívánt esetben a keletkező termékeket a reakdóközegböl izolálhatjuk és - kívánt esetben - a további reakciók előtt szokásos módon tisztíthatjuk, például mosás, digerálás, extrakció, átkristályosítás és kromatográfia segítségével. Az ilyen tisztítási műveletekről azonban eltekinthetünk és csak a megfelelő végtermékek tisztítását végezzük el.

A 130-alkilcsoportot bevezetésre alkalmas trialkil-alumínium-vegyületek a (C_t-C₄ alkil)₃-alumínium-vegyületek, mint például trímetíl-alumínium, trietil-aluminium, triizobutil-aluminium és mások. A reakciót általában -100 ⁰ és »100 °C, előnyösep -20 ⁰ és ♦60 °C között hajtjuk végre. A (111) általános képietű trialkil-alumínium-vegyületet szubsztancia formájában, vagy közömbös oldószerben, mint például hexánban, toluolban vagy benzolban, legalább ekvimolekuláris mennyiségben adjuk a (H) általános képietű vegyület oldatához.

A (111) általános képietű trialkil-aiumínium-vegyületek általában ismertek, vagy az ismert vegyületekhez hasonlóan állíthatók elő.

A kiindulási anyagokként használt (11) általános képietű észterek a (IVa) vagy (IVb), azaz (IV) általános képietű allil-alkohol-származékokból - ahol

A jelentése (c) vagy (d) képietű csoport,

Rj jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott és

Rí hidrogénatomot, C₂-C_s alkanoil- vagy (C* — -C₄ alkil^-szililcsoportot jelent - állíthatók elő szokásos, az irodalomból ismert acilező eljárások segítségével, például savkloridokkal (R₇COO) vagy (R₇CO)jO általános képietű savanhidridekkel - ahol R₇ a (íl) általános képletre megadott jelentésű való kezeléssel, bázis (például trietil-amin, {áridin, N,N dimetil-amino-piridin) jelenlétében, a korábban említett közömbös oldószerek egyikében, például diklór-metánban, kloroformban, -20 ° és 100 °C, előnyösen 0 ⁰ és 30 °C közötti hőmérsékleten.

A (ÍVb) általános képletü vegyületek [* ^Δΐ3’¹⁴-15-hidroxi] az (V) általános képietű 14,15-epoxi- vegyületekből állíthatók elő - amelyekben

R_t és R₂ jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - a (HN₃]„Al(etil)₃ ]’ komplex reagens - ahol x és y egymástól függetlenül 1-et vágy 2-őt, vagy 1 és 2 közé eső számértéket jelent segítségével, közömbös vízmentes oldószerben, - 20° és +150 °C, előnyösen +20 ° és +80 °C közötti hőmérsékleten.

Közömbös oldószerként előnyösen alifás és aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, petroléter, éterek, mint dietil-éter, terc-butil-metil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, anizol jönnek tekintetbe.

A reakciót előnyösen védőgáz-atmoszférában, mint nitrogén- vagy argongáz alatt hajtjuk végre.

A nitrogén-hidrogénsav (HN₃, azo-imid) in statu nascendi a [NH₃J_x[Al(EÍ)3]y komplexszé alakítható <t, ha a fenti vízmentes oldószerekben vagy oldószerelegyekben nátrium-azidot szuszpendálunk és belőle erős savval, például kénsavval (előnyösen oleummal, S teljesen vízmentes körülmények biztosítása céljából) a HN₃-at az oldatban felszabadítjuk. Az oldathoz eleve hozzáadtunk vagy röviddel ezután adunk Al(Et)j-at. A reakcióhoz szükséges epoxivegyületet ugyancsak előre hozzáadtuk az oldathoz, vagy alkalmas időpontban adjuk hozzá.

A (ÍVb) általános képietű vegyületek előállításához használt (V) általános képietű vegyületek könynyen előállíthatók a 3532794. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert, „S541 antibiotikumok (A-F faktor)” elnevezésű, (VI) általános képietű vegyületek epoxidálása ütján. A (VI) általános képietű vegyületek az (la) általános képletü vegyületek izomerjei:

A (VI) általános képietű vegyületek a következők lehetnek:

A faktor	R₂= ízoC₃H₇	R,= H
B faktor	r₂=ch₃	r,»ch₃
C faktor	r₂=ch₃	Ri=H
D faktor	Ri’CjHj	Rj=H
E faktor	R₂ = C₂Hj	Rj’ CHj
F faktor	R₂=ízoC₃H₇	Ri=CH₂

Az epoxidálást oldószerfázisban, -10 ° és +20 °C, előnyösen - 5 ° és +5 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, pereavakkal, mint perecetsawal, trifiuor-perecetsawal, perbenzoesawal, klór-perbenzoesavval.

A melléktermékként képződő di-, illetve triepoxidok kromatográfiásan elválaszthatók.

A (IVa) általános képietű 13-hidroxi^^14,15-vegyületek a (11b) általános képietű vegyületekből ahol R| védőcsoportot jelent - állíthatók elő plridinium-dikromát «PúhCrjO-jJ segítségével. A reakciót dimetil-formamidban, —10° és +60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az Rí -védőcsoportot végül kívánt esetben hidrolízissel Iehasítjuk.

Az 5OH-csoport szililezése újtán minden olyan (1)-(VI) általános képietű vegyület előállítható, amelyben Rj hidrogénatomtól vagy C₂—Cj alkanoil-csoporttól eltérő jelentésű (Rí* OH-védőcsoport). A szililezéshez célszerűen Y-SlfR^RsXR*) általános képietű szílánt használunk, ahol Rj és R« előnyösen egymástól függetlenül a fentebb megadott csoportok egyikét jelenti, és Y kilépő csoportot jelent. A kilépő csoportok közé tartozik például a bromid, klorid, cianid, azid, acetamid, trifluor-acetát, trifluor-metánszulfonát. E felsorolás nem korlátozó jellegű, a szakember további jellemző kilépő csoportokat ismer.

Az 5-O-szililezéseket vízmentes közegben, előnyösen közömbös oldószerben, különösen előnyösen aprotikus oldószerekben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 0 ° és +80 ^DC, célszerűen +10 ° és +40 ^eC között hajtjuk végre. A reakciókeverékhez előnyösen szerves bázist adunk, például tercier aminokat, mint trietil-amint, trietilén-diamint, triazolt és előnyösen piridint, imidazolt vagy 1,8-diazabi(ildoí5.4.0]undec-7-ént (DBU).

Az 5-helyzetű ilyen Rj szililcsoportokát szelektív enyhe hidrolízissel (—* Rp H), mint például aril szulfonsawal alkoholos oldatban, vagy a szakember előtt ismert más szokásos eljárással távolítjuk el.

Az acilezést (R, Cj C₅ alkanoil -csoport) célszerűen az (1)—(VI) általános képietű vegyületek egyikén - ahol Rj hidrogénatomot jelent - hajtjuk végre, megfelelő savhalogenid, különösen savklorid segítségével, az acilezést például a szililezésnél alkalmazott körülmények között hajtjuk végre.

198.056

Az S541 antibiotikumok (1) általános képletű 130-alkilszármazékai - ahol R, Rj és R₂ jelentése az előbbiekben megadott és R₃ hidroxilcsoportot jelent - a 4328335. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert eljárások szerint a megfelelő (1) általános képletű 23-dezoxi-, illetve 22,23-dehidro-23-dezoxi-származékokká alakíthatók át.

Az (1) általános képletű vegyületeket, ahol R₃hidroxilcsoportot jelent, a következő reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk:

S541 antibiotikum

MnO₂

Az 5-OH-csoport 5-keto-csoV porttá való oxidálása

XV általános képletű 5-ketoszármazék

1) Se₊Cj/HCOOH

2) n;

13-OH csoport bevezetése

XII általános képletű 13-hidroxi-5-keto-származék

ClCOOCaHj

3-OCOOCí H₅ -csoport bevezetése

V

XIV általános képletű 13-etoxi-karbonil-oxi-5-keto-származék

Na BEL,

5-ketocsoport 5-OH csoporttá való redukálása

V

X általános képletű 13-etoxi-karbonil-oxi -^WSroxi-származék (aUdl^Al alkilcsoport bevezetése a 3-helyzetbe

I általános képletű S541A antibiotikum j3-alkiíszármazéka ahol jelentése -ÖH csoport

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R₃hidroxilcsoportot jelent, a találmány szerint tehát úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű S541A antibiotikum-származékot — ahol R_lo Ci— C4 -alkilcsoportot jelent - egy (R)₃Al (111) általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - reagáltatunk.

A (X) általános képletű vegyületet a (111) általános képletű vegyülettel rendszerint közömbös gáz-atmoszférában, mint például nitrogén- vagy argongáz alatt reagáltatjuk, legalább egy vízmentes oldószer jelenlétében. Oldószerként például halogénezett szénhidrogének, mint metilén-klorid, kloroform és diklór-etán, aromás szénhidrogének, mint benzol és toluol, alifás szénhidrogének, mint n-hexán vagy n-heptán, és éterek, mint tetrahidrofurán és dimetoxietán használhatók.

A reakciót szokásosan úgy hajtjuk végre, hogy a (111) általános képletű trialkií-alumlniumot alacsony hőmérsékleten, lassan csepegtetjük a (X) általános képletű vegyület oldatához, majd a hőmérsékletet lassan, 0,5-24 óra, szokásosan 2—4 óra alatt

-78 °C-ról 50 °C-ig, előnyösen -50 °C-ről 25 °C4g emeljük, a reakció teljessé tételére.

A (X) általános képletű kiindulási anyag úgy állítható elő, hogy az S541 A-antibiotikum (XII) általános képletű 13-hidroxi-5-keto-származékát egy RjOOCOOH (Xlll) általános képletű karbamáttal, vagy ennek reakcióképes származékával — ahol R₂q jelentése az előbbiekben megadott - az S541Á an*^υ tibiotikum (XIV) általános képletű 13-alkoxi-karbonil-oxi-5-keto-származékává - ahol R₂₀ jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatjuk, végül a (XIV) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté redukáljuk.

A (XII) általános képletű vegyületnek a (Xlll) általános képletű karbamáttal való reagáltatása szokásos észterező reakció, amely önmagában ismert módon hajtható végre. A (XIII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak például a megfelelő savkloridok, savanhidridek, ve20 gyes savanhidridek és aktív észterek, melyek közül előnyben részesítjük az etil-klór-formiátot.

A reakciót szokásosan közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, mint szén-tetraklorid, kloroform, metilén-klo25 _rid és diklór-etán, aromás szénhidrogének, mint benzol és toluol, és éterek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán és dimetoxi-etán.

Előnyös savmegkötőszerek például a szerves aminok, mint piridin, 4-dimetil-amino-piridin, trietil«η -amin, tri-n-butil-amin és terc-oktil-amin.

A reakciót általában -20 °C és 80 °C, előnyösen °C és 20 °C között hajtjuk végre, szokásosan 10 perctől 24 óráig, vagy 30 perctől 3 óráig.

A (XIV) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté plvileg bármely ismert eljárás útján redukálhatjuk. Ügyelni kell azonban arra, hogy az 5-helyzetben végbemenő redukción kívül a molekula egyéb része ne szenvedjen változást, úgyhogy ezért a redukciót előnyösen anionos hidrogénnel hajtjuk végre. Anionos hidrogént szolgáltató redukálószer például a nátrium-bór-hidrid és a diborán.

A redukciót általában közömbös oldószerben, mint például metanolban, etanolban, dimetil-éterben, tetrahidrofuránban vagy benzolban, 0°-20 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre, 10 perc — 3 jf- óra reakcióidőt alkalmazva.

⁴⁰ Az R₂₀-alkilcsoport például metil-, etil-, propflés butilcsoport, előnyösen etilcsoport lehet.

A (Xll) általános képeltű 13-hidroxi-5-keto-S541A antibiotikumok a (XV) általános képletű 5-keto-S541A alapvegyületből állíthatók elő oly mó50 dón, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet egy R₂ ι-COOH (XVI) általános képletű sav - ahol R₂j hidrogénatomot vagy C1-C4 alkilcsoportot jelent -jelenlétében szelén-dioxiddal reagáltatunk.

E reakció az S541A antibiotikus 13-helyzetének allil-típusú konfigurációjában végbemenő oxidációt képvisel és ezt úgy hajtjuk végre, hogy a (XV) általános képletű vegyületet a (XVI) általános képletű sav jelenlétében szelén-dioxiddal reagáltatjuk. Olyan esetben, amikor a (XVI) általános képletben R₃i jelentése Ci —C4-alkilcsoport, valamennyi egyenes vagy elágazó láncú C1—C4-alkilcsoport szóba jöhet. 0ő50 nyös (XVI) általános képletű sav a hangyasav és ecet-41 sav, de különösen a hangyasav. Hőnyösen legalább 1 mól (XVI) általános képletű savat, de különösen 1-nél több mól savat használunk 1 mól 5-ketovegyiilethez. A sav azonban jelentősen nagyobb feleslegben is alkalmazható és egyidejűleg reakcióközegként is szolgálhat. A gyakorlatban ezt a megoldást részesítjük előnyben.

Ha a sav helyett oldószerként valamely más anyagot használunk, ezen oldószer természete nem kritikus, feltéve, hogy a reakciót nem befolyásolja hátrányosan. Ilyen oldószerek közé tartoznak például szénhidrogének, előnyösen alifás és aromás szénhidrogének, mint hexán vagy benzol, halogénezett szénhidrogének, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogének, mint metilén-klorid vagy kloroform, éterek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, alkoholok, mint metanol vagy etanol, észterek, mint etilacetát vagy fenil-acetát, amidok, mint dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, víz, és két vagy több ilyen oldószer elegyei.

A használt szelén-dioxid mennyisége előnyösen 1—10 mól, különösen 1-3 mól, 1 mól (XV)általános képletű 5-ketovegyületre vonatkoztatva.

A reakcióhőmérséklet nincs különösebben korlátozva, minthogy a reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy. A reakciót célszerűen 0°-80 ”C között, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. Ilyen hőmérsékleteket alkalmazva a reakcióidő általában 30 perc és 1 nap közé esik.

A (XV) általános képletű 5-ketovegyületek egyszerű oxidáció útján, például mangán-dioxiddal vagy más szokásos odidálószerrel, szokványos oxidáló eljárásokkal állíthatók elő az S541A antibiotikumokból .

A (XI), (XIII) és (XVI) általános képletű kiindulási termékek ismertek, vagy ismert képviselőikhez hasonlóan állíthatók elő.

A (X), (Xll), (XIV) és (XV) általános képletű közbenső termékek specifikus szerkezetük alapján rendeltetésszerűen alkalmazhatók a rendkívül aktív (1) általános képletű vegyületek előállítására. Parazitaölő hatással ezek is rendelkeznek.

Az előbbi eljárások bármelyikével előállított (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben, Rj helyén C₂-Cs alkanoil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, acilezési reakciónak vethetjük alá.

Az (1) általános képletű vegyületek előállítására leírt eljárás minden részművelete a találmány hatókörébe tartozik.

Az (1) általános képletű új anyagok hatóanyagként alkalmazhatók ekto- és endoparaziták, valamint kártékony rovarok leküzdésére szolgáló kártevőirtó szerekben, amelyek a szokásos hordozó- és/vagy segédanyagok mellett legalább egy (1) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak.

Az (1) általános képletű vegyületek kiválóan alkalmasat állati és növényi kártevők, közötti állati ektoparaziták leküzdésére. Az Acarina renden belül az utóbbiak közé tartoznak az lxodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae, Psoroptidae család, a Mallophaga, Siphonaptera, Anoplura rend (például a HaemotoElnidae család) egyes kártevői, a Diptera renden elül a Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae, Gastrophiliadae családok egy es kártevői.

Az (1) általános képletű vegyületek az egészségre ártalmas kártevők, különösen a Diptera rendbe tartozó Sarcophagidae, Anophilidae, Culicidae családok, az Orthoptera rend, a Dictyoptera rend (például Blattidae család) és a Hymenoptera rend (például Formicidae család) kártevői ellen is használhatók.

A találmány szerinti vegyületek növényi parazita atkák és rovarok ellen is tartós hatást fejtenek ki. Az Acarina rendbe tartozó szövőatkák esetében Teiranychidae (Tetranychus spp. és Panonychus spp.) petéi, nimfái és érett egyedeí ellen hatásosakIgen aktívak a homoptera rend, különösen az Aphidae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Locddae, Diaspididae és Eriophydiadae családok kártevői (például eitrus-gyüniölcsök rozsdaatkái), a Hemiptera, Heteroptrera és Thysanoptera rend kártevői, valamint a Lepidoptera, Coleoptera, Diptera és Orthoptera rend növényevő rovaijai esetében.

Talajlakó kártevők ellen talaj-inszekticidekként is alkalmazhatók.

Az (1) általános képletű vegyületek így a növényi kultúrákban, mint gabonán, gyapoton, rizsen, kukoricán, szóján, burgonyán, zöldségen, gyümölcsökön, dohányon, komlón, citruson, avokádón és hasonlókon élősködő szívó és rágcsáló rovarok minden fejlődési stádiuma ellen hatásosak.

Az (I) általános képletű vegyületek például Meloidogyne, Heterodera, Pratylcnchus, Ditylenchus, Radopholus, Rízoglyphus fajtákhoz tartozó növényi nematódák ellen is hatásosak.

Λ vegyületek azonban különösen bélférgekkel szemben aktívak, amelyek közül az endoparazíta nematódák emlősöknél és szárnyasoknál, például birkánál, sertésnél, kecskénél, marhánál, lónál, szamárnál, kutyánál, macskánál, tengeri malacnál és díszmadaraknál súlyos betegségeket okozhatnak. Ilyen fajta jellemző nematódák a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dyctyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxiurls, Ancylostorna, Uncinaria, Toxascarls és Parascaris. Az (1) általános képletű vegyületek különös előnye, hogy benzimidazol-alapú hatóanyagokkal szemben rezisztens parazitákra is hatnak.

A Nematodirus, Cooperia és Oesophagostonum fajok egyes fajtái haszonállatok bélrendszerét támadják meg, míg a Haemonchus és Ostertagia fajokhoz tartozók a gyomorban, és a Dictyocaulus fajhoz tartozók a tüdőszövetben élősködnek. A Fiíariidae és Setariidae család parazitái belső sejtszövetekben és szervekben, mint például a szívben, véredényekben, nyirpkerekben és bőralatti szövetben fordulnak elő. Közülük mindenekelőtt a kutya szívférge, a Dirofilaria immitis emelendő ki. Az (1) általános képletű vegyületek e paraziták ellen rendkívül hatásosak.

Az (1) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá emberre káros paraziták leküzdésére, ezek közül jellemzőek az Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és Entcrobius fajok képviselői. A találmány szerinti vegyületek a Fiíariidae család Wuchereria, Brugia, Onchocerca és Loa fajtái ellen is hatásosak, amelyek a vérben, szövetekben és különböző szervekben for-51 dúlnak elő, továbbá pia enne idus és a Strongyloides és Trieliinclla faj parazitái ellen, amelyek speciálisan a gyomor bél rendszert lei lő zik.

Az (!) általános képletű vegyületeket, mint olyanokat előnyösen a forntulálási technikában szokványos segédanyagokkal együtt használjuk és ezért például ismert módon emulziókoncentrátumokká, közvetlenül permetezhető vagy hígítható oldatokká, hígított emulziókká, fecskendezhető porokká, oldható porokká, porozószerekké, granulátumokká vagy például polimer anyagokba bekapszulázott szerekké dolgozzuk fel őket. Az alkalmazási módot, mint permetezést, ködösítést, porozást, szétszórást vagy locsolást, valamint magukat a szereket az adott körülményeknek megfelelően választjuk meg.

Az (1) általános képletű vegyületeket melegvérűeknél 0,01 10 mg/testtömeg-kg mennyiségben, zárt vetésterületeket, karámokban, istállókban és egyéb terekben 10 1000 g/ha mennyiségben alkalmazzuk.

Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítményeket ismert módon állítjuk elő, például a hatóanyagot szaporítóanyagokkal, mint oldószerekkel, szilárd hordozókkal, és adott esetben felületaktív vegyületekkel (tenzidek) való alapos összekeverés és/vagy megőrlés útján.

Oldószerekként a következők jönnek tekintetbe: aromás szénhidrogének, előnyösen C₈ C₎₂ -frakciók, mint például xilolkeverékek vagy' szubsztituált naftalinok, ftálsav-észterek, mint dibutil- vagy dioktilftalát, alifás szénhidrogének, mint ciklohexán vagy paraffinok, alkoholok és glíkolok, valamint ezek éterei és észterei, mint etanol, etilén-glikol, etilénglikol-monometil- vagy -etil-éter, ketonok, mint ciklohexanon, erősen poláros oldószerek, mint N-nietil-2-pirrolidon, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid, valamint adott esetben epoxidált növényi olajok, mint epoxidált kókuszolaj vagy szójaolaj, vagy víz.

Szilárd hordozóanyagokként, például porozó szerekhez és diszpergálható porokhoz szokásosan kőzetliszteket, mint kalcitot, taikumot, kaolint, montmorillonitot vagy attalpulbitot használunk. A fizikai tulajdonságok megjavítása céljából nagy diszperzjtásü kovasavak vagy felszívódásra képes poljmerizátumok adhatók a készítményekhez. Szemcsézett adszorbeáló granulátumhordozókként pórusos fajták, például habkő, téglapor, szepiolit vagy bentonit, nem-szorbeáló hordozóanyagokként például kaiéit vagy homok jönnek tekintetbe. Így számos szervetlen vagy szerves szemcsésített anyag, különösen dolomit, vagy felaprított növényi maradványok használhatók.

A formuláim kívánt (1) általános képletű hatóanyag fajtájától függően felületaktív vegyületkekként jó emulgeáló, diszpergáló és nedvesítő tulajdonságokkal rendelkező nem-ionos, kation- és/vagy anionaktív tenzidek jönnek tekintetbe. Tenzidek alatt tenzidkeverékek is értendők.

Alkalmas anionos tenzidek lehetnek úgy az ún. vízoldható szappanok, mint a vízoldható szintetikus felületaktív vegyületek.

Szappanokként magasabb szenatomszámú (C₁₀-C₁₂) zsírsavak alkáli-, alkáliföldfém- vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsói, például olajvagy sztearinsav nátrium- vagy káliumsói, vagy például kókuszdió- vagy faggyúolajból nyerhető természetes zsírsavkeverékek sói jönnek tekintetbe, megemlíthetők továbbá a zsírsavak metil-taurinsói is.

Még gyakrabban alkalmazunk ún. szintetikus tenzideket, különösen zsírszuifonátokat, zsírszulfátokat, szulfonált benzimidazolszármazékokat vagy alkil-aril-szulfonátokat.

A zsírszulfonátok vagy szulfátok általában alkáli-, alkáliföldfém- vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsók alakjában vannak jelen és 8-22 szénatomos alkilrészt tartalmaznak, ahol az alkilrész adlcsoportok alkilrészeit is magában foglalja, mint például a ligninszulfonsav, dodecilkénsav-észter vagy természetes zsírsavakból előállított zsíralkoholszulfátkeverék nátrium- vagy kalciumsója. Ide tartoznak a zsíralkohol-etilénoxid-adduktumok kénsavésztereinek és szulfonsavainak sói is. A szulfonált benzinüdazolszármazékok előnyösen két szulfonsavesoportot és egy 8-22 szénatomos zsírsavésztert tartalmaznak. Az alkil-aril-szulfonátok például dodecil-benzolszulfonsav, dibutil-naftalinszulfonsav, vagy naftalinszulfonsav-formaldehid kondenzációs termék nátrium-, kalcium- vagy trietanol-amin-sói.

í zen felül megfelelő foszfátok, mint például p-nonil-fenol-(4 14)-etilénoxid-adduktum foszforsavésztereinek sói, vagy foszfolipjdek is tekintetbejönnek.

A formulálásí gyakorlatban használatos tenzideket egyebek mellett a következő kézikönyvek ismertetik:

„Mc Cutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual” MC Publishing Co., Ridgewood, New Jersey, 1982.

A peszticid készítmények általában 0,01- 95%, különösen 0,1 90% (1) általános képletű hatóanyagot, 5- 99,99% szilárd vagy folyékony adalékanyagot és 0,25%, különösen 0,1-25% tenzidet tartalmaznak.

Míg kereskedelmi termékként inkább koncentrált szereket részesítünk előnyben, a végső felhasználó általában 1 - 10.000 ppm hatóanyagot tartalmazó hígított készítményeket alkalmaz.

A találmány további tárgyát így olyan kártevőirtó szerek képezik, amelyek a szokásos hordozó- és diszpergalószerek mellett legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A szerek további segédanyagokat, mint stabilizáló, habzásgátló, viszkozitás-szabályozó szereket, kötőanyagokat, tapadást fokozó szereket, valamint trágyát vagy egyéb hatóanyagokat tartalmazhatnak speciális hatások elérése céljából.

Előállítási példák

Ha külön nem teszünk róla említést, a következő előállítási eljárásoknál a reagenseket ekvi molekuláris mennyiségekben reagáltatjuk. Általában a makrociklusos vegyülethez a további reagenseket részletekben, ekvi molekuláris mennyiségben, vagy csekély feleslegben adjuk hozzá.

Al. példa

14,15-Epoxi-S541 A antibiotikum előállítása

Az S541A antibiotikumot (A faktor) diklór-metánban oldjuk és jeges hűtés közben diklór-metánban oldott m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 1 óráig keveijük, majd diklór-61

-metánt és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva 14,15-epoxi-S541 A antibiotikumot kapunk.

A2. példa

5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-14,l 5-epoxi-S541 A antibiotikum előállítása

14,15-Epoxi-S541 A antibiotikum, terc-butil-dimetil-kiór-szilán és imidazol dimetil-formamiddal (DMF) készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután dietil-étert adunk hozzá és a keveréket szilikagélen átszűrjük. A bepárlás után kapott 5-O-terc-butil -dimetil-szilil-14,15-epoxi-S541 A antibiotikumot oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

A3. példa

5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-15-hidroxi^’³ ’⁴. -S541A antibiotikum előállítása

HN₃/Et₃ Al-komplex reagens (előállítva Ft₃ Al-ból és HN₃-ból tetrahidrofuránban) oldatát tetrahidrofuránban oldott 5-O-terc-butil-dimetil-szilÍl-14,l 5-epoxi-S541A antibiotikumhoz adjuk és a keveréket 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Végül szobahőmérsékleten dietil-étert, metanolt és Na₂SO₄ x 10Hj O-t adunk hozzá.

A keveréket leszűrjük, bepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatografálva 5-0-terc-butil-di-metil-szilil-15-hidroxP'd³ ’ -S541A antibiotikumot kapunk.

A4. példa

5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-15-acetoxia ο «.§54j δ antibiotikum előállítása

5-0-terc-Butil dimetil-szilil-15-hidroxi-<Á ³ ’*⁴ Á^13,1* S541A antibiotikum ecetsavanhidriddel és piridinnel készült oldatát szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük. Dietil-éterben 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1 n sósavoldattal való kezelés, és szilikagélen át történő szűrés után 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-15-aeetoxi^^13,14-S541 A an tiblotíkumot kapunk.

Hl. példa

5-0-terc-Butil-dimetil-szilil-13-metil-S541 A antibiotikum előállítása

Diklór-metánban oldott 5-0-terc-butil-dimetil•ezilil-15 -acetoxi-^^13,14 -S541A antibiotikumhoz argongáz alatt, 0 °C-on keverés közben toluolos 17%os dímetil-alumínium-oldatot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk és celittel keverjük. Szilikagélen átszűrve 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-l 30-metil-S541A antibiotikumot kapunk.

H2. példa

a) 130-Metil-S541 A antibiotikum előállítása

Diklór-metánban oldott 5-0-terc-butil-dimetil-sziiil 130-metil S541A antibiotikumot és acetonitrilben oldott 40%’-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot (5.95) együtt szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk. A keveréket dietil-éterben oldjuk, híg, vizes NallC0₃-oldattal mossuk, MgS0₄ felett szárítjuk és szilikagélen átszűrjük. Szilikagélen kromatografálva 130-metil-S54Ί A antibiotikumot kapunk.

' H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS): 3,75 (d, 1 Η, H a 25-helyzetben, J=10, 9Hz), 3,95 (d, 1H, H a 6-helyzetben, J= 6,4Hz), 4,28 (széles s, 1H, H az5-helyzétben), 5,05 (dd, 1H, Ha 15-helyzetben, 10,0Hz, 5Hz).

Tömegspektrum [m/e]; 626 (M⁺) 608, 590, 480, 151.

b) 130-Etil-S54l A antibiotikum előállítása

A H2a) példa 130 metil vegyületéhez hasonlóan állítjuk elő a 130-etiIvegyületet.

'H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS): 3,59 (d, 1H, OH a 23 helyzetben, J= 10,1Hz), 3,75 (d, 1H, Ha 25 helyzetben, J= 10,9Hz), 3,95 (d, 1H, H a 6-helyzetben, J= 6,4Hz), 4,29 (t, HÍ, H az 5-helyzetben, J= * 6,4Hz), 5,03 (dd, 1H, Ha 15-helyzetben, J= 11,3Hz,

4,4 Hz).

Törnegspektrum [m/e]. (M⁺), 622, 604, 586,494, 382, 342, 151.

λ 113 H7 példákban bemutatott eljárások a találmány oltalmi körén kívül esnek.

113. példa

-O-terc- Butil -di me til-szilil -130-metil -23-O(4-metil-fenoxi)-tiokarbonil-S541 A antibiotikum előállítása

Piridinben oldott 5-ű-terc-butil-dimetil-ezilil-130-metiI-S541A antibiotikumhoz 0 °C-on argongáz alatt p-metil-fenil-klór-tiono-formiátot adunk. Szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, a keveréket dietiléterben oldjuk, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szilikagélen kromatografálva 5-0-terc-butil-dimetil-szilil 130-metil-23-O-(4-fenil-fenoxi)-tiokarbonil-S541 A antibiotikumot kapunk.

H4. példa

5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-130-metil-23-dezoxi-S541 A antibiotikum előállítása

Toluolban oldott tributil-ón-hidridet 5-0-terc-butil-dimetil -szilil-130-me til -23-O-(4’-me til-fenoxi)-tiokarbonil-S541A antibiotikum és azo-bisz(izobutironitril) toluollal készült oldatához adjuk argongáz alatt, 120 °C-on. 60 perc keverés után az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatogratáljuk. 5-O-terc-Butil-diinetil-szilil-130-metil-23-dezoxi-S541A antibiotikumot kapunk.,

H5. példa

130-Metil-23-dezoxi-S541 A antibiotikum előállítása

Diklór-metánban oldott 5O-terc-butil-dimetil-71

-szilil-l 3j3-rnetil-23-de/uxi-S541 A antibiotikumot és acetonitrilben oldott 40%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot (5:95) együtt szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk. A keveréket a H2. példában leírtak szerint dietil-éterben feldolgozzuk és szilikagélen átszűrjük. Szilikagcl-kromatográfia után 13/J-metil-S541A antibiotikumot kapunk.

H6. példa

5-O-terc-Butil-di metil-szilil-130-metil -22,23-dehidro-23-dezoxi-S541 A antibiotikum előállítása

5-O-terc-Butil-djmetil-szi]il-13/J-metil-23-O-(4’-metil-fenoxi)-tiokarbonil-S541 A antibiotikum 1,2,4-triklór-benzollal készült oldatát argongáz alatt 2 órán át 200 °C-on melegítjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-22,23-dehidro-23-dezoxi-S541 A antibiotikumot kapunk.

H7. példa

13/3-Metil-22,23-dehidro-23-dezoxi-S541A antibiotikum előállítása

Diklór-metánban oldott 5-O-terc-butil-dimetil-szil11-13(?-metil-&^{3 2 ,J 3} -23-dezoxi-S541A antibiotikumot acetonitrilben oldott 40%-os vizes hidrogén-fluorid-oldattal (5:95) együtt szobahőmérsékleten 1 órán át ' keverünk. Az elegyet a H2. példa szerint dietil-éterben feldolgozzuk és szilikagélen átszűrjük. Szilikagél-kromatográfia után 13f3-metil-22,23-dehidro-23-dezoxi-S541 A antibiotikumot kapunk.

H8. példa

13/3-Meti!-5-acetoxi-S541 A antibiotikum előállítása

13/3-Metil-S541A antibiotikumot piridin/metilén-klorid (1:1) elegyben oldva lehűtünk 0 °C-ra, majd 2 órán belül cseppenként acetilkloridot adunk hozzá. 0 °C-onmég 2 órán át keveijük, majd az oldószert és az acetil-klorid feleslegét vákuumban lepároljuk és az olajos maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. 13/3-metil-5-acetoxi-S541 A antibiotikumot kapunk.

'H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS): 3,59 (d, 1H, OH a 23-helyzetben, J= 10,1Hz), 3,74 (d, 1H, H a 25-helyzetben, J= 10,9Hz), 4,05 (d, 1H, H a 6-helyzetben, J= 5,6Hz), 5,05 (dd, 1H, H a 15-helyzetben, J« 11,3 Hz, 4,0 Hz).

Tömegspektrum [m/e]: 682 (M⁺), 664, 590, 572, 480,151,95.

H9. példa

5-Keto-S541A antibiotikum előállítása

61,2 mg S541A antibiotikumot 5 ml acetonban oldunk és az oldatot 0,64 g aktivált mangánhoz adjuk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig erőteljesen keveijük. Ezután a keveréket celiten átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 59,3 mg címben megadott vegyületet kapunk nyerstermék formájábán.

'H-NMR (270 MHz, CDO₃, TMS): 3,78 (s, 1H, OH a 7-helyzetben), 3,84 (s, 1H, H a 6-helyzetben).

Tömegspektrum [m/e]: 610, 592, 574.

H10. példa

13-Hidroxi-5-keto-S541 antibiotikum előállítása

A H9. példa szentit előállított nyersterméket 3 ml hangyasavban oldjuk és 13 mg szelén-dioxidbt adunk hozzá. Ezután az elegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük és a szelén-dioxid eltávolítása céljából celiten átszűrjük. A szűrletet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A megszorított kivonatot bepároljuk, a maradékot elkeverjük 2 ml metanollal, 3 ml dioxánnal és 1 ml 2 n sósavoldattal, éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. E reakciókeveréket ismét vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával (Merck 5717, 20 x 20 cm, 2 mm vastag) tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet használva. 13,2 g (21,7% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk.

'H-NMR (270 MHz, CDO₃, TMS): 3,73 (d, 1H, H a 13-helyzetben, J= 9,7 Hz), 3,75 (d, 1H, H a 25helyzetben, J= 10,5 Hz), 3,85 (s, 1H, H a 6-helyzetben).

Tömegspektrum (m/e]: 626 (M⁺- 36), 608 , 590, 349,331,259,242,179.

Hl 1. példa

13-Etoxi -karbonil -oxi-5 -keto-S541 A antibiotikum előállítása mg 13-hidroxí-5-keto-S541 A antibiotikumot metilén-klorid és tetrahidrofurán elegyében (2 ml + 1 ml) oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben 58 μΐ piridint és 35 μΐ etil-klór-formiátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten még 4 óráig keveijük, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot felváltva mossuk vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk és 93 mg címben megadott vegyületet kapunk nyerstermék formájában.

Hl 2. példa

13-Etoxi-karbonil-0XÍ-S541A antibiotikum előállítása

A Hl 1. példa szerint előállított egész nyersterméket 2 ml metanolban oldjuk, és jeges hűtés közben

2,5 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 15 percig keveijük, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot felváltva vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk. 55 mg (65% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk.

‘ Íf-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS): 3,48 (d, 1H, OH a 23-helyzetben, J= 10,1 Hz), 3,72 (d, 1H, Ha

25-helyzetben, J= 10,9 Hz), 3,96 (d, IH, H a 6-helyzetben, J= 6,0 Hz), 4,19 (m, 2H, Me-CHj OCOO-), 4,32 (in, IH, H az 5-belyzetben). 4,73 (d, IH, H a 3-helyzetben, J= 10,5 Hz).

Tömegspektrum (m/e]: 700 (M⁺), 682, 592, 554, 151,95.

Hl 3. példa

13-Metil-S541 A antibiotikum előállítása mg 13-Etoxi-karbonil-oxi-S541A antibiotikumot 0,5 ml metilén-kloridban oldunk és jeges hűtés közben 5,7 ml 19%>-os hexános trimetil-alumínium-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük és 10 ml etil-acetát hozzáadása után celiten átszűrjük. A celitet 50 ml etil-acetáttal mossuk és a fázisok szétválasztása után a vizes fázist etil-acetátial extraháljuk. A szűrletet egyesítjük az etilflcetát mosóoldatokkal, felváltva vízzel és telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. 17 ing (63% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk.

¹ H-NMR (270 MHz, CDClj, TMS): 3,75 (d, IH, H a 25-helyzetben, J= 10,9Hz), 3,95 (d, IH, H a

6-helyzetben, J= 6,4Hz), 4,28 (széles s, 111, H az 5-helyzetben), 5,05 (dd, IH, H a 15-helyzetben, J= 10,0 Hz, 5Hz).

Tömegspektrum [m/e]: 626 (M*J, 608, 590,480, 151.

Hl 4. példa

13-Etil-S541A antibiotikum előállítása mg 13-etoxi-karbonil-oxi-S541 A antibiotikumot 0,5 ml metilén-kloridban oldunk, jeges hűtés közben 0,8 ml 15%-os hexános trietil-alumínium-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 óráig keverjük. A feldolgozást a Hl3. példában leírtak szerint bájtjuk végre. 4,6 mg (25% kitermelés) címben megadott vegyületet, és melléktermékként 1,4 mg (7,7% kitermelés) 15-etiM¹³’¹⁴-S541A antibiotikumot kapunk.

13-Etil vegyület:

¹ H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): 3,59 (d, IH, OH a 23-helyzetben, J= 10,1Hz), 3,75 (d, IH, H a 25-helyzetben, J= 10,9 Hz), 3,95 (d, IH, H a 6-helyZetben, J= 6,4Hz), 4,29 (t, IH, H az 5-helyzetben, J= = 6,4Hz), 5,03 (dd, IH, H a 15-helyzetben, J= 11,3Hz, 4,4Hz).

Tömegspektrum [m/e]: 640 (M⁺), 622, 604, 586, 494,382,342,151.

15-Etil vegyület:

‘H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS): 3,58 (d, IH, OH a 23-helyzetben, J= 9,7Hz), 4,02 (d, IH, H a 6-helyzetben, J= 6,5Hz), 4,92 (d, IH, H a 134ielyzetben, J= 9.7Hz).

Tömegspektrum [m/e]: 640 (M*), 622, 604,494, 476,382.

A leírt eljárások szerint állítjuk elő a következő (1) általános képletű vegyületeket is, jóllehet az alábbi táblázatnak nincs korlátozó jellege:

1.táblázat (1) általános képletű vegyületek jellemző képviselői, amelyekben Rj hidrogénatomot és R₃ OH-csoportot jelent

Vegyület száma	Rj	r,
11	ch₃	ch₃
1.2	ch₃	c₂h₅
1.3	(H,	C₃H₇-n
1.4	ch₃	C₃H₂ázo
1.5	ch₃	C^Hg-n
1.6	ch₃	C^H^-szek
1.7	ch₃	QjHgázo
1.14	c₂h₅	ch₃
1.15	c₂h_s	c₂h₅
1.16	c₂h₅	CjHj-ízo
1.17	C₂ ^H5
1.18	c₂h₅	^Hg-szek
1.19	^C2»5	C₄H₉4zo
1.22	C₃H₇-izo	ch₃
1.23	C3H7 -izo	^C2^H5
1.24	C jlly-izo	C₃H₇-n
1.25	C₃H₇-izo	C3H7-ÍZ0
1.26	C3H7-ÍZ0	C₄H₉-n
1.27	CjHyUZO	C₄H₉-ezek
1.28	CjHy-izo	C₄H₉-izo
1.31	^C2^H5	C₃H₇-n

2. táblázat (I) általános képletű vegyületek jellemző képviselői, amelyekben R, Cj - C₃ alkanoilcsoportot és R₃ OH-csoportot jelent

Vegyület száma	R	Rj	R.
2.1	ch₃	ch₃	coch₃
2.2	^C2^H5	ch₃	coch₃
2.3	ch₃	c₂h₅	coch₃
2.4	ch₃	C₃H₇-ízo	coch₃
2.5	^C2^H5	C3H7-ÍZO	coch₃

Példák az (1) általános képletű, a z 1. és 2. táblázatban szereplő bármelyik hatóanyag formálására (%= tömegszázalék)

Permetezhető por	a)	b) %	c)
Hatóanyag	25	50	75
Na-ligninszulfonát	5	5	-
Na-lauril-szulfát	3	-	5
Na-diizobutil-
naftalin-szulfonát		6	10
Oktil-fenol-polietUén-
-glikol-éter (7-8
mól EO)	-	2
Nagydiszperzitású
kovasav	5	10	10
Kálóin	62	27	-

A hatóanyagot az adalékanyagokkal jól összekeverjük és alkalmas malomban megőröljük. Permetezhető porokat kapunk, amelyek vízzel bármilyen kívánt koncentrációra hígíthatok.

Emulzió-koncentrátum

Hatóanyag	10%
Oktil-fenol-polietilén-glikol-
-éter (4—5 mól EO)	3%
Ca-dodecil -benzolszulfonát	3%
Ricinusolaj-poliglikoléter
(36 mól EO)	4%
Ciklohexanon	30%
Xilolkeverék	50%
E koncentrátumból vízzel	való hígítás útján

hagyjuk, majd hozzákeverjük a kovasavat és homogén szuszpenziót készítünk. A hatóanyagot összekeverjük a kukoricakeményítővel. E keverékbe bedolgozzuk a vizes szuszpenziót és péppé gyúrjuk. A masszát szita (lyukbőség 12 mesh) segítségével szemcsésítjük, majd megszáritjuk.

II. Kristályos tejcukor 22,50%

Kukon cake mény ítő 17,00%

Mikrokristályos cellulóz 16,50%

Mg-sztearát 1,00%

A 4 segédanyagot jól összekeverjük.

Az I és a II. fázist egymással elkeverjük és tablettákká. ill. ból úszókká préseljük.

Ha az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó szereket endoparazita nematodák, cesztodák és trematodák leküzdésére használjuk házi- és haszonállatoknál, például marhánál, juhnál, kecskénél, macskánál és kutyánál, az állatoknak egyedi vagy ismékéit dózisok formájában adhatók. Az egyedi dózisok az állatfajtól függően előnyösen 0,1-10 mg/ /testtömeg kg közé esnek. Nyújtott hatású adagolással egyes esetekben jobb eredmény érhető el, vagy kisebb összdózis elegendő. A hatóanyagtartalmú szerek az eleséghez vagy italhoz is hozzáadhatók. A kész táp a hatóanyagkombinációkat előnyösen 0,005-0,1 tömegszázalék mennyiségben tartalmazza. A szerek, oldatok, emulziók, szuszpenziók, porok, tabletták, bóluszok és kapszulák formájában perorálisan adhatók az állatoknak. Amennyiben az oldatok vagy emulziók Fizikai és toxikológiai tulajdonságai lehetővé teszik, az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó szerek az állatoknak például szubkután is injektálhatok, intramuszkulárisan adagolhatok vagy a „pour-on” eljárással az állatok testén alkalmazhatók. A hatóanyag az állatoknak „nyalókövek” (só) vagy melasz-tömbök útján is adagolható.

minden kívánt koncentráció előállítható.

Porozószer

a) b)

Hatóanyag 5% 8%

Talkum 95%

Kaolin - 92%

Használatra kész porozószert kapunk, ha a hatóanyagot a hordozóval összekeverjük és alkalmas malomban megőröljük.

Extruder-gran ulátum

Hatóanyag 10%

Na-ligninszulfonát 2%

Karboxi-metil-cellulóz 1%

Kaolin 87%

A hatóanyagot az adalékokkal összekeverjük, megőröljük és vízzel megnevesítjük. E keveréket extrudáljuk, granuláljuk, majd levegőáramban megszárítjuk.

Tabletták, ill. bóluszok

1. Hatóanyag 33,0 %

Metil-cellulóz . 0,80%

Nagydiszperzitású kovasav 0,80%

Kukoricakeményítő 8,40%

A metii-cellulózt vízbe keverjük és duzzadni

Biológiai próbák B-l. példa

Inszekticid tápméreg-hatás Spodoptera íirtoraüsnál

5-leveles stádiumban levő elültetett gyapotpalántákat acetonos/vizes kísérleti oldattal permetezünk be, amely a vizsgálandó vegyületet 3,12,5 vagy 50 ppm mennyiségben tartalmazza.

A bevonat megszáradása után a növényekre mintegy 30 darab Spodoptera littoralis lárvát (Li-stádium) telepítünk. Minden kísérleti vegyülethez és próbafajhoz két palántát használunk. A kísérletet körülbelül 24 °C-on és 50% levegő-páratartalomnál hajtjuk végre. A halódó állatok, a növekedés, a lárvák és a növények károsodásának értékelését 24, 48 és 72 óra múlva végezzük el.

Az (1) általános képletű vegyületek, különösen az 1-3. és a 4. táblázatokban feltüntetettek már 3 ppm koncentrációban teljes elölést eredményeznek 24 óra múlva.

-101

Β-2. példa

Növénykárosító akaridák elleni hatás OP-érzékeny Tetranychus urticae

Babnövények (Phaseolus vulgáris) rügyleveleire a kísérlet előtt 16 órával T. urticae-val megfertőzött, tömegtenyészetből származó levéldarabot helyezünk. A minden fajta atka-stádiummal megfertőzött növényeket a levéldarab eltávolítása után 0,4 vagy 1,6 ppm vizsgálandó vegyületet tartalmazó kísérleti oldattal alaposan be permetezzük. A növényház) fülke hőmérséklete körülbelül 25 °C.

nap múlva nagyító alatt értékeljük ki a mozgó stádiumok (érett és nimfa), és a jelenlévő peték százalékos arányát.

Az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí hidrogénatomot és R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, már 0,4 ppm koncentrációban teljes elölést eredményeznek.

B-3. példa

Lucilia sericata L_t-lárváira gyakorolt hatás

A vizsgálandó hatóanyag 1 ml vizes szuszpenzióját 3 ml speciális lárvatenyésztó közeggel körülbelül 50 °C-on elkeverjük, hogy 250 vagy 100 ppm hatóanyagtartalmú homogenátot kapjunk. Minden kémcső-próbához körülbelül 30 db Lucilia-lárvát (Lj ) használunk. 4 nap múlva meghatározzuk a mortalitás mértékét. Az 1-3. és 4. táblázatban feltüntetett (1) általános képletű vegyületek 100 ppm koncentrációban 100% hatást fejtenek ki.

B4. példa

Boophilus microplus (Biarra-törzs) elleni akaridd hatás

PVC-lemezre ragasztócsíkot erősítünk, hogy arra sorban, egymás mellé, a hátuknál fogva 10 db vérrel megszívott Boophilus microplus (Biarra-törzs) nőstény kullancsot ragaszthassunk fel. Minden kullancsba injekdós tűvel 1 μΐ folyadékot fecskendezünk, amely polietilénglikol/aceton 1:1 elegyéből áll és amelyben 1, 01 vagy 0,01 pg/kullancs hatóanyagot oldottunk fel. A kontroll állatok hatóanyagmentes injekdót kapnak. A kezelés után az állatokat szokványos körülmények között inszektáriumban tartjuk körülbelül 28 °C-on és 80% relatív levegő-páratartalom mellett, amíg a petelerakás megtörténik és a kontroll állatok petéiből a lárvák kikelnek.

A vizsgált anyag aktivitását 1R_9O értékkel fejezzük ki, azaz meghatározzuk azt a hatóanyagdózist, amelynél még 30 nap múlva 10 nőstény kullancs 9 nem-kikelőképes petét rak le (=90%).

Az 1-3. é& a 4. táblázat (1) általános képletű vegyületei, különösen azok, ahol R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, IR90 értéke 0,1 pg.

B—5. példa

Nematodákkal (Haemonchus concortus és Trichostrongylus colubriformis) megfertőzött juhokon végzett kísérlet

A szuszpenzió formájában levő hatóanyagot gyomorszondával vagy injekdó útján adjuk be a juh bendőjébe, amelyet mesterségesen Haemonchus concortus-szál és Trichostronyglus colubriforinis-szal fertőztünk meg. Dózisonként 1 - 3 állatot használunk. Minden juhot csak egy alkalommal kezelünk, éspedig 0,5 vagy 0,2 mg per testsúly-kg dózissal. Az értékelésnél összehasonlítjuk a juh ürülékében kiválasztott féreg-peték kezelés előtti és utáni számát.

Egyidejűleg és azonos módon megfertőzött, de kezeletlen juhok szolgálnak kontrollként. Az 1—3. és a 4. táblázat vegyületeivel - különösen olyan (1) általános képletű vegyületekkel, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - kezelt juhok a kezeletlen de fertőzött összehasonlítási csoporttal szemben nem mutatnak nematoda-megbetegedést (= féreg-pei ék teljes redukciója a bélsárban).

B 6. példa

Aphis eraedvorára kifejtett kontakt hatás

Különféle fejlődési stádiumokban levő tetvekkel megfertőzött borsócsírákat emulzió-koncentrátumból előállított hatóanyagoldattal permetezünk be, amely 50, 25 vagy 12,5 ppm hatóanyagot tartalmaz. 3 nap múlva több mint 80% halott, illetve eszméletlen levél letűt találunk. A készítményeket csak ennél a hatáserősségnél minősítjük hatásosnak.

Az (1) általános képletű vegyületek, például az 13. és a 4. táblázatban szereplők, 12,5 ppm koncemrádónál teljes elolést eredményeznek (=100%).

B 7. példa

Aedes aegypti elleni larvicid hatás

Tartályban levő 150 ml víz felszínére a hatóanyag 0,1 %-os acetonos oldatából annyit pijrettáziuik, hogy a hatóanyagkoncentráció 10 ppm, 3,3 ppm vagy 1,6 ppm legyen. Az aceton elpárolgása után a tartályokba 30 40 db 3 napos Aedes-lárvát helyezünk. 1,2 és 5 nap múlva meghatározzuk a mortalitást.

Az (1) általános képletű vegyületek, különösen az 1-3. és 4. táblázatban megadottak e próbában

1.6 ppm koncentrádóban már 1 nap múlva teljes elölést eredményeznek valamennyi lárvánál.

B -8. példa

Atkaölő hatás Dermanyssus gallinea ellen

2-3 ml próbaoldatot (100, 10, 1 és 0,1 ppm hatóanyag) nyitott üvegtartályba mérünk be és a tartályba különböző fejlődési stádiumokban levő mintegy 200 atkát helyezünk el. Az üvegtartályt vattadugóval lezárjuk és 10 perdg egyenletesen rázzuk az atkák teljes benedvesedéséig. Ezután a tartályt felfordítva (ártjuk, amíg a próbaoldat feleslege a vattáról felszívódik. A tartályt ismét megfordítjuk és a kezelt atkákat a hatóanyag hatásosságának értékelése céljából 3 napig laboratóriumi körülmények között megfigyeljük, a hatékonyság mértékeként a mortalitást véve alapul.

Az előállítási példákban szereplő vegyületek 100

-111

198.056 ppm koncentrációban 100%. hatást fejtenek ki.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R 1—4 szénatomos alkilcsoportot,

Rj hidrogénatomot vagy 2- 5 szénatomos alkanoil-csoportot,

R₂ metil-, etil- vagy izopropilcsoportot és

R₃ hidroxilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy az Ri helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására 15

a) valamely (11a) vagy (11b) általános képletű allil-észtert - ahol

A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,

R₇ adlcsoportot jelent,

Rj' jelentése hidroxil-védőcsoport, előnyösen trialkil-sziíil-csoport, és 20

R_t jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott — egy Al(R)3 (III) általános képletű trialkil -alumínium-vegyülettel - ahol R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - reagáltatunk egy Rj' helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó vegyületből e védőcsoportot lehasítjuk, vagy

b) egy (X) általános képletű S541 A-származékot e képletben R₂₀ jelentése Cj— C₄ alkilcsoport — egy A1R₃ (III) általános képletű vegyülettel - e képletben R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése C₂-C_s alkanoilcsoport, a fenti eljárások bármelyikével előállított (1) általános képletű vegyületet adlezzük.
2 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (11) és (111) általános képletű vegyület reakcióját közömbös oldószerben, -100 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó

130-metÍl-S541 A antibiotikum,

130-n-propil-S541 A antibiotikum,

130-etll-S541 A antibiotikum,

130-etil-S54IC antibiotikum, .

13^-metil-S541 antibiotikum,

13(3-etil-S541D antibiotikum,

130-metil-S541D antibiotikum,

13(3-metil-5-acetoxi-S541A antibiotikum,

13fi-me til-5-acetoxl-S541 C antibiotikum,

130-metil-5-acetoxi-S541D antibiotikum előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.