HU198056B - Process for producing 13-beta-alkyl derivatives of antibiotic s541 - Google Patents

Process for producing 13-beta-alkyl derivatives of antibiotic s541 Download PDF

Info

Publication number
HU198056B
HU198056B HU873256A HU325687A HU198056B HU 198056 B HU198056 B HU 198056B HU 873256 A HU873256 A HU 873256A HU 325687 A HU325687 A HU 325687A HU 198056 B HU198056 B HU 198056B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
antibiotic
compounds
methyl
compound
Prior art date
Application number
HU873256A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45533A (en
Inventor
Kurt Gubler
Yoshihisa Tsukamoto
Toshiaki Yanai
Kazuo Sato
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT45533A publication Critical patent/HUT45533A/hu
Publication of HU198056B publication Critical patent/HU198056B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az S54t antibiotikumok (l) általános képletű továbbfejlesztett 13(3-alkilszármazékainak előállítására, amelyek állati és növényi paraziták ellen hatásosak.
Az új vegyületek az S541 antibiotikumok (1) általános képletű 13(3-alkilszárma/.ékai, e képletben
R Ci C4 alkilcsoportot,
Rí hidrogénatomot vagy Cj- Cs alkanoil-csoportot,
R2 metil·, etil- vagy izopropilcsoportot, és hidroxilcsoportot jelent és a vegyületben 22,23-helyzetű egyszeres kötés van jelen.
Az (1) általános képlet tehát az olyan S541 antibiotikum-származékokat ábrázolja, amelyek egy 13(3-alkilcsoportot és az 5. helyzetben egy szabad -OH csoportot, vagy alkanoiloxi-csoportot tartalmaznak.
Maga az alkilcsoport vagy egy más szubsztituens alkotórészét képező alkilcsoport a megadott szénatomok számától függően például a következő egyenes vagy elágazó csoportokat jelentheti? metil-, etil-, propil-, butil-csoport, valamint az izomereket, mint például izopropil-, izobutil-, terc-butilcsoport.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. A .dialógén',-előtag azt jelenti, hogy a megfelelő szubsztituenst egy vagy több halogénatom, mint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom helyettesítheti.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható egyes kiindulási vegyületekben (lla) és (11b) általános képletű vegyületek - Rt helyén alkalmas szililcsoportként a -Si(R4)(R5 XR<,) általános képletű csoport jön tekintetbe, ahol R4, Rs és R6 előnyösen egymástól függetlenül Cj — C4 alkilcsoportot jelent és például trimetil-szilil-, trisz-(terc-butil)-szilil-, dimetil-(2,3 dimetil-2-butil)-szilil-, bisz(izopropil)-metil-szilil-, és különösen terc-butil-dimetil-szililcsoportot alkot.
Azok az előállított (l) általános képletű vegyületek, ahol tehát R, jelentése szili!csoport, e funkciós csoport egyszerű, például hidrolízises lehasítása útján nagy aktivitású, szabad 5-hidroxiszármazékokká (Ri = H) alakíthatók át és igy inkább közbenső termék jellegűek. Egyébként e vegyületek biológiai értékét a védőcsoport elvileg nem csökkenti.
A 13-helyzetű R szubsztituensek a természetes előfordulású S541 antibiotikumokban (Rt= H vagy CH3, Rj= CH3, C2H5 vagy izoC3H7, R3= OH) mindig hidrogénatomot jelentenek.
Az (1) általános képletű vegyületek fontos csoportját képezik azok a vegyületek, ahol
R Cj — C4 alkilcsoportot,
R, hidrogénatomot,
Rj metil-, etil- vagy izopropilcsoportot és
R3 hidroxilcsoportot jelent.
A természetes S541 antibiotikumok a 3532794. és 3519834. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertek. Szerkezetüket az (la) általános képlet tünteti fel.
Az A, B, C, D, E vagy F faktortól függően következőkben az egyszerűség kedvéért az S541 antibiotikumszármazékokat S541A, S541B, S541C, S541D, S541E vagy S541F származékokként jelöljük.
Különösen előnyben részesítjük például a következő (1) általános képletű vegyületeket:
130-metil-antibiotikum S541A
13(3-n-propil-antibiotikum S541A
13/3-etil-antibiotikum S541A
13(3-etil-antibiotikum S541C
13(3-metil antibiotikum S541C
13(3-eti]-antibiotikum S541D
13(3-metil-antibiotikum S541D
Különösen előnyösek továbbá:
13(3-metil-5-acetoxi-antibiotikum S541A
13(3-metil-5-acetoxi-antibiotikum S541C
13(3-metil-5-acetoxi-antibiotikum S541D
A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületek előállítására új eljárást dolgoztunk ki. Azt találtuk ugyanis, hogy az alábbiakban meghatározott (lla) vagy (llb), azaz (11) általános képletű allil-észterek amelyekben az allil-OR7 általános képletű csoport a molekula 15-helyzetét foglalja el - Al(R)3 általános képletű trialkíl-alumíniumvegyületekkel reagáltatva úgy alakíthatók át (1) általános képletű vegyiilctekké, hogy a bevezetendő R szubsztituens sztercospecifikusan a molekula 13/3-helyzetét foglalja el és csak kis mértékben képződnek 15-helyzetben szubsztituált melléktermékek, amelyek kromatográfiás eljárásokkal az előállítani kívánt végtermékektől elválaszthatók. R7 általános képletű csoportokként acilcsoportok jönnek tekintetve, például formil-, accti!-, benzoil-, etoxi karbonil- vagy P(=OXOalkil)j csoport, mint (P(=OXOEt)j csoport, alkil-szulfonil-csoportok, előnyösen (rövidszénláncú)alkil-szulfonil-, különösen inezil csoport és bizonyos esetekben tetrahidropiranilcsoport is, ennek nagyobb szénatomszámú homológjaival egyetemben.
Azt találtuk továbbá, hogy az olyan (11) általános képletű vegyületekből, amelyek 13(3-OR7-csoportot tartalmaznak, a 13(3-orientádó megtartása mellett is előállíthatok (1) általános képletű vegyületek. A találmány szerinti eljárás így lehetőséget ad arra, hogy az S541 antibiotikum-származékok 13(3-helyzetébe célzottan vezessünk be R-alkilcsoportot, és ezzel nagy hatékonyságú új (1) általános képletű parazita- és rovarölő vegyületekhez jussunk, amelyek további származékképzésre is felhasználhatók és az alapvegyülettel szemben jelentős előnyökkel rendelkeznek.
Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű allil -észtert — ahol
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,
R7 acilcsoportot jelent,
R,' jelentése hidroxil-védőcsoport és
Rj jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - egy
A1(R)3 (111) általános képletű trialkil-alimínium-vegyülettel - ahol R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott -reagáltatunk, majd egy Rj' helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó vegyületből e csoportot lehasítjuk.
Az eljárást általában közömbös oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például az éterek vagy éterjellegű vegyületek, mint dialkil-éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butíl-metil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán, anizol és mások), halogénezett szénhidrogének, mint klór-benzol, metilén-klorid, etilén klorid és mások, vagy szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, de aromás vagy alifás szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt, xilolokat, petrolétert, ligroint, ciklohexánt és hasonlókat 1$ alkalmazhatunk. El őnyös lehet a reakciót vagy annak részműveleteit védőgáz-atmoszférában (például argon, hélium, nitrogén) és/vagy vízmentes oldószerekben végrehajtani. Kívánt esetben a keletkező termékeket a reakdóközegböl izolálhatjuk és - kívánt esetben - a további reakciók előtt szokásos módon tisztíthatjuk, például mosás, digerálás, extrakció, átkristályosítás és kromatográfia segítségével. Az ilyen tisztítási műveletekről azonban eltekinthetünk és csak a megfelelő végtermékek tisztítását végezzük el.
A 130-alkilcsoportot bevezetésre alkalmas trialkil-alumínium-vegyületek a (Ct-C4 alkil)3-alumínium-vegyületek, mint például trímetíl-alumínium, trietil-aluminium, triizobutil-aluminium és mások. A reakciót általában -100 0 és »100 °C, előnyösep -20 0 és ♦60 °C között hajtjuk végre. A (111) általános képietű trialkil-alumínium-vegyületet szubsztancia formájában, vagy közömbös oldószerben, mint például hexánban, toluolban vagy benzolban, legalább ekvimolekuláris mennyiségben adjuk a (H) általános képietű vegyület oldatához.
A (111) általános képietű trialkil-aiumínium-vegyületek általában ismertek, vagy az ismert vegyületekhez hasonlóan állíthatók elő.
A kiindulási anyagokként használt (11) általános képietű észterek a (IVa) vagy (IVb), azaz (IV) általános képietű allil-alkohol-származékokból - ahol
A jelentése (c) vagy (d) képietű csoport,
Rj jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott és
Rí hidrogénatomot, C2-Cs alkanoil- vagy (C* — -C4 alkil^-szililcsoportot jelent - állíthatók elő szokásos, az irodalomból ismert acilező eljárások segítségével, például savkloridokkal (R7COO) vagy (R7CO)jO általános képietű savanhidridekkel - ahol R7 a (íl) általános képletre megadott jelentésű való kezeléssel, bázis (például trietil-amin, {áridin, N,N dimetil-amino-piridin) jelenlétében, a korábban említett közömbös oldószerek egyikében, például diklór-metánban, kloroformban, -20 ° és 100 °C, előnyösen 0 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A (ÍVb) általános képletü vegyületek [* Δΐ3’14-15-hidroxi] az (V) általános képietű 14,15-epoxi- vegyületekből állíthatók elő - amelyekben
Rt és R2 jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - a (HN3]„Al(etil)3 ]’ komplex reagens - ahol x és y egymástól függetlenül 1-et vágy 2-őt, vagy 1 és 2 közé eső számértéket jelent segítségével, közömbös vízmentes oldószerben, - 20° és +150 °C, előnyösen +20 ° és +80 °C közötti hőmérsékleten.
Közömbös oldószerként előnyösen alifás és aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, petroléter, éterek, mint dietil-éter, terc-butil-metil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, anizol jönnek tekintetbe.
A reakciót előnyösen védőgáz-atmoszférában, mint nitrogén- vagy argongáz alatt hajtjuk végre.
A nitrogén-hidrogénsav (HN3, azo-imid) in statu nascendi a [NH3Jx[Al(EÍ)3]y komplexszé alakítható <t, ha a fenti vízmentes oldószerekben vagy oldószerelegyekben nátrium-azidot szuszpendálunk és belőle erős savval, például kénsavval (előnyösen oleummal, S teljesen vízmentes körülmények biztosítása céljából) a HN3-at az oldatban felszabadítjuk. Az oldathoz eleve hozzáadtunk vagy röviddel ezután adunk Al(Et)j-at. A reakcióhoz szükséges epoxivegyületet ugyancsak előre hozzáadtuk az oldathoz, vagy alkalmas időpontban adjuk hozzá.
A (ÍVb) általános képietű vegyületek előállításához használt (V) általános képietű vegyületek könynyen előállíthatók a 3532794. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert, „S541 antibiotikumok (A-F faktor)” elnevezésű, (VI) általános képietű vegyületek epoxidálása ütján. A (VI) általános képietű vegyületek az (la) általános képletü vegyületek izomerjei:
A (VI) általános képietű vegyületek a következők lehetnek:
A faktor R2= ízoC3H7 R,= H
B faktor r2=ch3 r,»ch3
C faktor r2=ch3 Ri=H
D faktor Ri’CjHj Rj=H
E faktor R2 = C2Hj Rj’ CHj
F faktor R2=ízoC3H7 Ri=CH2
Az epoxidálást oldószerfázisban, -10 ° és +20 °C, előnyösen - 5 ° és +5 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, pereavakkal, mint perecetsawal, trifiuor-perecetsawal, perbenzoesawal, klór-perbenzoesavval.
A melléktermékként képződő di-, illetve triepoxidok kromatográfiásan elválaszthatók.
A (IVa) általános képietű 13-hidroxi^14,15-vegyületek a (11b) általános képietű vegyületekből ahol R| védőcsoportot jelent - állíthatók elő plridinium-dikromát «PúhCrjO-jJ segítségével. A reakciót dimetil-formamidban, —10° és +60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az Rí -védőcsoportot végül kívánt esetben hidrolízissel Iehasítjuk.
Az 5OH-csoport szililezése újtán minden olyan (1)-(VI) általános képietű vegyület előállítható, amelyben Rj hidrogénatomtól vagy C2—Cj alkanoil-csoporttól eltérő jelentésű (Rí* OH-védőcsoport). A szililezéshez célszerűen Y-SlfR^RsXR*) általános képietű szílánt használunk, ahol Rj és R« előnyösen egymástól függetlenül a fentebb megadott csoportok egyikét jelenti, és Y kilépő csoportot jelent. A kilépő csoportok közé tartozik például a bromid, klorid, cianid, azid, acetamid, trifluor-acetát, trifluor-metánszulfonát. E felsorolás nem korlátozó jellegű, a szakember további jellemző kilépő csoportokat ismer.
Az 5-O-szililezéseket vízmentes közegben, előnyösen közömbös oldószerben, különösen előnyösen aprotikus oldószerekben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 0 ° és +80 DC, célszerűen +10 ° és +40 eC között hajtjuk végre. A reakciókeverékhez előnyösen szerves bázist adunk, például tercier aminokat, mint trietil-amint, trietilén-diamint, triazolt és előnyösen piridint, imidazolt vagy 1,8-diazabi(ildoí5.4.0]undec-7-ént (DBU).
Az 5-helyzetű ilyen Rj szililcsoportokát szelektív enyhe hidrolízissel (—* Rp H), mint például aril szulfonsawal alkoholos oldatban, vagy a szakember előtt ismert más szokásos eljárással távolítjuk el.
Az acilezést (R, Cj C5 alkanoil -csoport) célszerűen az (1)—(VI) általános képietű vegyületek egyikén - ahol Rj hidrogénatomot jelent - hajtjuk végre, megfelelő savhalogenid, különösen savklorid segítségével, az acilezést például a szililezésnél alkalmazott körülmények között hajtjuk végre.
198.056
Az S541 antibiotikumok (1) általános képletű 130-alkilszármazékai - ahol R, Rj és R2 jelentése az előbbiekben megadott és R3 hidroxilcsoportot jelent - a 4328335. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert eljárások szerint a megfelelő (1) általános képletű 23-dezoxi-, illetve 22,23-dehidro-23-dezoxi-származékokká alakíthatók át.
Az (1) általános képletű vegyületeket, ahol R3 hidroxilcsoportot jelent, a következő reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk:
S541 antibiotikum
MnO2
Az 5-OH-csoport 5-keto-csoV porttá való oxidálása
XV általános képletű 5-ketoszármazék
1) Se+Cj/HCOOH
2) n;
13-OH csoport bevezetése
XII általános képletű 13-hidroxi-5-keto-származék
ClCOOCaHj
3-OCOOCí H5 -csoport bevezetése
V
XIV általános képletű 13-etoxi-karbonil-oxi-5-keto-származék
Na BEL,
5-ketocsoport 5-OH csoporttá való redukálása
V
X általános képletű 13-etoxi-karbonil-oxi -^WSroxi-származék (aUdl^Al alkilcsoport bevezetése a 3-helyzetbe
I általános képletű S541A antibiotikum j3-alkiíszármazéka ahol jelentése -ÖH csoport
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 hidroxilcsoportot jelent, a találmány szerint tehát úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű S541A antibiotikum-származékot — ahol Rlo Ci— C4 -alkilcsoportot jelent - egy (R)3Al (111) általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - reagáltatunk.
A (X) általános képletű vegyületet a (111) általános képletű vegyülettel rendszerint közömbös gáz-atmoszférában, mint például nitrogén- vagy argongáz alatt reagáltatjuk, legalább egy vízmentes oldószer jelenlétében. Oldószerként például halogénezett szénhidrogének, mint metilén-klorid, kloroform és diklór-etán, aromás szénhidrogének, mint benzol és toluol, alifás szénhidrogének, mint n-hexán vagy n-heptán, és éterek, mint tetrahidrofurán és dimetoxietán használhatók.
A reakciót szokásosan úgy hajtjuk végre, hogy a (111) általános képletű trialkií-alumlniumot alacsony hőmérsékleten, lassan csepegtetjük a (X) általános képletű vegyület oldatához, majd a hőmérsékletet lassan, 0,5-24 óra, szokásosan 2—4 óra alatt
-78 °C-ról 50 °C-ig, előnyösen -50 °C-ről 25 °C4g emeljük, a reakció teljessé tételére.
A (X) általános képletű kiindulási anyag úgy állítható elő, hogy az S541 A-antibiotikum (XII) általános képletű 13-hidroxi-5-keto-származékát egy RjOOCOOH (Xlll) általános képletű karbamáttal, vagy ennek reakcióképes származékával — ahol R2q jelentése az előbbiekben megadott - az S541Á an*υ tibiotikum (XIV) általános képletű 13-alkoxi-karbonil-oxi-5-keto-származékává - ahol R20 jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatjuk, végül a (XIV) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté redukáljuk.
A (XII) általános képletű vegyületnek a (Xlll) általános képletű karbamáttal való reagáltatása szokásos észterező reakció, amely önmagában ismert módon hajtható végre. A (XIII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak például a megfelelő savkloridok, savanhidridek, ve20 gyes savanhidridek és aktív észterek, melyek közül előnyben részesítjük az etil-klór-formiátot.
A reakciót szokásosan közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, mint szén-tetraklorid, kloroform, metilén-klo25 rid és diklór-etán, aromás szénhidrogének, mint benzol és toluol, és éterek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán és dimetoxi-etán.
Előnyös savmegkötőszerek például a szerves aminok, mint piridin, 4-dimetil-amino-piridin, trietil«η -amin, tri-n-butil-amin és terc-oktil-amin.
A reakciót általában -20 °C és 80 °C, előnyösen °C és 20 °C között hajtjuk végre, szokásosan 10 perctől 24 óráig, vagy 30 perctől 3 óráig.
A (XIV) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté plvileg bármely ismert eljárás útján redukálhatjuk. Ügyelni kell azonban arra, hogy az 5-helyzetben végbemenő redukción kívül a molekula egyéb része ne szenvedjen változást, úgyhogy ezért a redukciót előnyösen anionos hidrogénnel hajtjuk végre. Anionos hidrogént szolgáltató redukálószer például a nátrium-bór-hidrid és a diborán.
A redukciót általában közömbös oldószerben, mint például metanolban, etanolban, dimetil-éterben, tetrahidrofuránban vagy benzolban, 0°-20 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre, 10 perc — 3 jf- óra reakcióidőt alkalmazva.
40 Az R20-alkilcsoport például metil-, etil-, propflés butilcsoport, előnyösen etilcsoport lehet.
A (Xll) általános képeltű 13-hidroxi-5-keto-S541A antibiotikumok a (XV) általános képletű 5-keto-S541A alapvegyületből állíthatók elő oly mó50 dón, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet egy R2 ι-COOH (XVI) általános képletű sav - ahol R2j hidrogénatomot vagy C1-C4 alkilcsoportot jelent -jelenlétében szelén-dioxiddal reagáltatunk.
E reakció az S541A antibiotikus 13-helyzetének allil-típusú konfigurációjában végbemenő oxidációt képvisel és ezt úgy hajtjuk végre, hogy a (XV) általános képletű vegyületet a (XVI) általános képletű sav jelenlétében szelén-dioxiddal reagáltatjuk. Olyan esetben, amikor a (XVI) általános képletben R3i jelentése Ci —C4-alkilcsoport, valamennyi egyenes vagy elágazó láncú C1—C4-alkilcsoport szóba jöhet. 0ő50 nyös (XVI) általános képletű sav a hangyasav és ecet-41 sav, de különösen a hangyasav. Hőnyösen legalább 1 mól (XVI) általános képletű savat, de különösen 1-nél több mól savat használunk 1 mól 5-ketovegyiilethez. A sav azonban jelentősen nagyobb feleslegben is alkalmazható és egyidejűleg reakcióközegként is szolgálhat. A gyakorlatban ezt a megoldást részesítjük előnyben.
Ha a sav helyett oldószerként valamely más anyagot használunk, ezen oldószer természete nem kritikus, feltéve, hogy a reakciót nem befolyásolja hátrányosan. Ilyen oldószerek közé tartoznak például szénhidrogének, előnyösen alifás és aromás szénhidrogének, mint hexán vagy benzol, halogénezett szénhidrogének, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogének, mint metilén-klorid vagy kloroform, éterek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, alkoholok, mint metanol vagy etanol, észterek, mint etilacetát vagy fenil-acetát, amidok, mint dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, víz, és két vagy több ilyen oldószer elegyei.
A használt szelén-dioxid mennyisége előnyösen 1—10 mól, különösen 1-3 mól, 1 mól (XV)általános képletű 5-ketovegyületre vonatkoztatva.
A reakcióhőmérséklet nincs különösebben korlátozva, minthogy a reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy. A reakciót célszerűen 0°-80 ”C között, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. Ilyen hőmérsékleteket alkalmazva a reakcióidő általában 30 perc és 1 nap közé esik.
A (XV) általános képletű 5-ketovegyületek egyszerű oxidáció útján, például mangán-dioxiddal vagy más szokásos odidálószerrel, szokványos oxidáló eljárásokkal állíthatók elő az S541A antibiotikumokból .
A (XI), (XIII) és (XVI) általános képletű kiindulási termékek ismertek, vagy ismert képviselőikhez hasonlóan állíthatók elő.
A (X), (Xll), (XIV) és (XV) általános képletű közbenső termékek specifikus szerkezetük alapján rendeltetésszerűen alkalmazhatók a rendkívül aktív (1) általános képletű vegyületek előállítására. Parazitaölő hatással ezek is rendelkeznek.
Az előbbi eljárások bármelyikével előállított (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben, Rj helyén C2-Cs alkanoil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, acilezési reakciónak vethetjük alá.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítására leírt eljárás minden részművelete a találmány hatókörébe tartozik.
Az (1) általános képletű új anyagok hatóanyagként alkalmazhatók ekto- és endoparaziták, valamint kártékony rovarok leküzdésére szolgáló kártevőirtó szerekben, amelyek a szokásos hordozó- és/vagy segédanyagok mellett legalább egy (1) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak.
Az (1) általános képletű vegyületek kiválóan alkalmasat állati és növényi kártevők, közötti állati ektoparaziták leküzdésére. Az Acarina renden belül az utóbbiak közé tartoznak az lxodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae, Psoroptidae család, a Mallophaga, Siphonaptera, Anoplura rend (például a HaemotoElnidae család) egyes kártevői, a Diptera renden elül a Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae, Gastrophiliadae családok egy es kártevői.
Az (1) általános képletű vegyületek az egészségre ártalmas kártevők, különösen a Diptera rendbe tartozó Sarcophagidae, Anophilidae, Culicidae családok, az Orthoptera rend, a Dictyoptera rend (például Blattidae család) és a Hymenoptera rend (például Formicidae család) kártevői ellen is használhatók.
A találmány szerinti vegyületek növényi parazita atkák és rovarok ellen is tartós hatást fejtenek ki. Az Acarina rendbe tartozó szövőatkák esetében Teiranychidae (Tetranychus spp. és Panonychus spp.) petéi, nimfái és érett egyedeí ellen hatásosakIgen aktívak a homoptera rend, különösen az Aphidae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Locddae, Diaspididae és Eriophydiadae családok kártevői (például eitrus-gyüniölcsök rozsdaatkái), a Hemiptera, Heteroptrera és Thysanoptera rend kártevői, valamint a Lepidoptera, Coleoptera, Diptera és Orthoptera rend növényevő rovaijai esetében.
Talajlakó kártevők ellen talaj-inszekticidekként is alkalmazhatók.
Az (1) általános képletű vegyületek így a növényi kultúrákban, mint gabonán, gyapoton, rizsen, kukoricán, szóján, burgonyán, zöldségen, gyümölcsökön, dohányon, komlón, citruson, avokádón és hasonlókon élősködő szívó és rágcsáló rovarok minden fejlődési stádiuma ellen hatásosak.
Az (I) általános képletű vegyületek például Meloidogyne, Heterodera, Pratylcnchus, Ditylenchus, Radopholus, Rízoglyphus fajtákhoz tartozó növényi nematódák ellen is hatásosak.
Λ vegyületek azonban különösen bélférgekkel szemben aktívak, amelyek közül az endoparazíta nematódák emlősöknél és szárnyasoknál, például birkánál, sertésnél, kecskénél, marhánál, lónál, szamárnál, kutyánál, macskánál, tengeri malacnál és díszmadaraknál súlyos betegségeket okozhatnak. Ilyen fajta jellemző nematódák a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dyctyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxiurls, Ancylostorna, Uncinaria, Toxascarls és Parascaris. Az (1) általános képletű vegyületek különös előnye, hogy benzimidazol-alapú hatóanyagokkal szemben rezisztens parazitákra is hatnak.
A Nematodirus, Cooperia és Oesophagostonum fajok egyes fajtái haszonállatok bélrendszerét támadják meg, míg a Haemonchus és Ostertagia fajokhoz tartozók a gyomorban, és a Dictyocaulus fajhoz tartozók a tüdőszövetben élősködnek. A Fiíariidae és Setariidae család parazitái belső sejtszövetekben és szervekben, mint például a szívben, véredényekben, nyirpkerekben és bőralatti szövetben fordulnak elő. Közülük mindenekelőtt a kutya szívférge, a Dirofilaria immitis emelendő ki. Az (1) általános képletű vegyületek e paraziták ellen rendkívül hatásosak.
Az (1) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá emberre káros paraziták leküzdésére, ezek közül jellemzőek az Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és Entcrobius fajok képviselői. A találmány szerinti vegyületek a Fiíariidae család Wuchereria, Brugia, Onchocerca és Loa fajtái ellen is hatásosak, amelyek a vérben, szövetekben és különböző szervekben for-51 dúlnak elő, továbbá pia enne idus és a Strongyloides és Trieliinclla faj parazitái ellen, amelyek speciálisan a gyomor bél rendszert lei lő zik.
Az (!) általános képletű vegyületeket, mint olyanokat előnyösen a forntulálási technikában szokványos segédanyagokkal együtt használjuk és ezért például ismert módon emulziókoncentrátumokká, közvetlenül permetezhető vagy hígítható oldatokká, hígított emulziókká, fecskendezhető porokká, oldható porokká, porozószerekké, granulátumokká vagy például polimer anyagokba bekapszulázott szerekké dolgozzuk fel őket. Az alkalmazási módot, mint permetezést, ködösítést, porozást, szétszórást vagy locsolást, valamint magukat a szereket az adott körülményeknek megfelelően választjuk meg.
Az (1) általános képletű vegyületeket melegvérűeknél 0,01 10 mg/testtömeg-kg mennyiségben, zárt vetésterületeket, karámokban, istállókban és egyéb terekben 10 1000 g/ha mennyiségben alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítményeket ismert módon állítjuk elő, például a hatóanyagot szaporítóanyagokkal, mint oldószerekkel, szilárd hordozókkal, és adott esetben felületaktív vegyületekkel (tenzidek) való alapos összekeverés és/vagy megőrlés útján.
Oldószerekként a következők jönnek tekintetbe: aromás szénhidrogének, előnyösen C8 C)2 -frakciók, mint például xilolkeverékek vagy' szubsztituált naftalinok, ftálsav-észterek, mint dibutil- vagy dioktilftalát, alifás szénhidrogének, mint ciklohexán vagy paraffinok, alkoholok és glíkolok, valamint ezek éterei és észterei, mint etanol, etilén-glikol, etilénglikol-monometil- vagy -etil-éter, ketonok, mint ciklohexanon, erősen poláros oldószerek, mint N-nietil-2-pirrolidon, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid, valamint adott esetben epoxidált növényi olajok, mint epoxidált kókuszolaj vagy szójaolaj, vagy víz.
Szilárd hordozóanyagokként, például porozó szerekhez és diszpergálható porokhoz szokásosan kőzetliszteket, mint kalcitot, taikumot, kaolint, montmorillonitot vagy attalpulbitot használunk. A fizikai tulajdonságok megjavítása céljából nagy diszperzjtásü kovasavak vagy felszívódásra képes poljmerizátumok adhatók a készítményekhez. Szemcsézett adszorbeáló granulátumhordozókként pórusos fajták, például habkő, téglapor, szepiolit vagy bentonit, nem-szorbeáló hordozóanyagokként például kaiéit vagy homok jönnek tekintetbe. Így számos szervetlen vagy szerves szemcsésített anyag, különösen dolomit, vagy felaprított növényi maradványok használhatók.
A formuláim kívánt (1) általános képletű hatóanyag fajtájától függően felületaktív vegyületkekként jó emulgeáló, diszpergáló és nedvesítő tulajdonságokkal rendelkező nem-ionos, kation- és/vagy anionaktív tenzidek jönnek tekintetbe. Tenzidek alatt tenzidkeverékek is értendők.
Alkalmas anionos tenzidek lehetnek úgy az ún. vízoldható szappanok, mint a vízoldható szintetikus felületaktív vegyületek.
Szappanokként magasabb szenatomszámú (C10-C12) zsírsavak alkáli-, alkáliföldfém- vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsói, például olajvagy sztearinsav nátrium- vagy káliumsói, vagy például kókuszdió- vagy faggyúolajból nyerhető természetes zsírsavkeverékek sói jönnek tekintetbe, megemlíthetők továbbá a zsírsavak metil-taurinsói is.
Még gyakrabban alkalmazunk ún. szintetikus tenzideket, különösen zsírszuifonátokat, zsírszulfátokat, szulfonált benzimidazolszármazékokat vagy alkil-aril-szulfonátokat.
A zsírszulfonátok vagy szulfátok általában alkáli-, alkáliföldfém- vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsók alakjában vannak jelen és 8-22 szénatomos alkilrészt tartalmaznak, ahol az alkilrész adlcsoportok alkilrészeit is magában foglalja, mint például a ligninszulfonsav, dodecilkénsav-észter vagy természetes zsírsavakból előállított zsíralkoholszulfátkeverék nátrium- vagy kalciumsója. Ide tartoznak a zsíralkohol-etilénoxid-adduktumok kénsavésztereinek és szulfonsavainak sói is. A szulfonált benzinüdazolszármazékok előnyösen két szulfonsavesoportot és egy 8-22 szénatomos zsírsavésztert tartalmaznak. Az alkil-aril-szulfonátok például dodecil-benzolszulfonsav, dibutil-naftalinszulfonsav, vagy naftalinszulfonsav-formaldehid kondenzációs termék nátrium-, kalcium- vagy trietanol-amin-sói.
í zen felül megfelelő foszfátok, mint például p-nonil-fenol-(4 14)-etilénoxid-adduktum foszforsavésztereinek sói, vagy foszfolipjdek is tekintetbejönnek.
A formulálásí gyakorlatban használatos tenzideket egyebek mellett a következő kézikönyvek ismertetik:
„Mc Cutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual” MC Publishing Co., Ridgewood, New Jersey, 1982.
A peszticid készítmények általában 0,01- 95%, különösen 0,1 90% (1) általános képletű hatóanyagot, 5- 99,99% szilárd vagy folyékony adalékanyagot és 0,25%, különösen 0,1-25% tenzidet tartalmaznak.
Míg kereskedelmi termékként inkább koncentrált szereket részesítünk előnyben, a végső felhasználó általában 1 - 10.000 ppm hatóanyagot tartalmazó hígított készítményeket alkalmaz.
A találmány további tárgyát így olyan kártevőirtó szerek képezik, amelyek a szokásos hordozó- és diszpergalószerek mellett legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A szerek további segédanyagokat, mint stabilizáló, habzásgátló, viszkozitás-szabályozó szereket, kötőanyagokat, tapadást fokozó szereket, valamint trágyát vagy egyéb hatóanyagokat tartalmazhatnak speciális hatások elérése céljából.
Előállítási példák
Ha külön nem teszünk róla említést, a következő előállítási eljárásoknál a reagenseket ekvi molekuláris mennyiségekben reagáltatjuk. Általában a makrociklusos vegyülethez a további reagenseket részletekben, ekvi molekuláris mennyiségben, vagy csekély feleslegben adjuk hozzá.
Al. példa
14,15-Epoxi-S541 A antibiotikum előállítása
Az S541A antibiotikumot (A faktor) diklór-metánban oldjuk és jeges hűtés közben diklór-metánban oldott m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 1 óráig keveijük, majd diklór-61
-metánt és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva 14,15-epoxi-S541 A antibiotikumot kapunk.
A2. példa
5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-14,l 5-epoxi-S541 A antibiotikum előállítása
14,15-Epoxi-S541 A antibiotikum, terc-butil-dimetil-kiór-szilán és imidazol dimetil-formamiddal (DMF) készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután dietil-étert adunk hozzá és a keveréket szilikagélen átszűrjük. A bepárlás után kapott 5-O-terc-butil -dimetil-szilil-14,15-epoxi-S541 A antibiotikumot oszlopkromatográfiával tisztítjuk.
A3. példa
5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-15-hidroxi^’3 ’4. -S541A antibiotikum előállítása
HN3/Et3 Al-komplex reagens (előállítva Ft3 Al-ból és HN3-ból tetrahidrofuránban) oldatát tetrahidrofuránban oldott 5-O-terc-butil-dimetil-szilÍl-14,l 5-epoxi-S541A antibiotikumhoz adjuk és a keveréket 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Végül szobahőmérsékleten dietil-étert, metanolt és Na2SO4 x 10Hj O-t adunk hozzá.
A keveréket leszűrjük, bepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatografálva 5-0-terc-butil-di-metil-szilil-15-hidroxP'd3 ’ -S541A antibiotikumot kapunk.
A4. példa
5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-15-acetoxia ο «.§54j δ antibiotikum előállítása
5-0-terc-Butil dimetil-szilil-15-hidroxi-<Á 3 ’*4 Á13,1* S541A antibiotikum ecetsavanhidriddel és piridinnel készült oldatát szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük. Dietil-éterben 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1 n sósavoldattal való kezelés, és szilikagélen át történő szűrés után 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-15-aeetoxi^13,14-S541 A an tiblotíkumot kapunk.
Hl. példa
5-0-terc-Butil-dimetil-szilil-13-metil-S541 A antibiotikum előállítása
Diklór-metánban oldott 5-0-terc-butil-dimetil•ezilil-15 -acetoxi-^13,14 -S541A antibiotikumhoz argongáz alatt, 0 °C-on keverés közben toluolos 17%os dímetil-alumínium-oldatot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk és celittel keverjük. Szilikagélen átszűrve 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-l 30-metil-S541A antibiotikumot kapunk.
H2. példa
a) 130-Metil-S541 A antibiotikum előállítása
Diklór-metánban oldott 5-0-terc-butil-dimetil-sziiil 130-metil S541A antibiotikumot és acetonitrilben oldott 40%’-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot (5.95) együtt szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk. A keveréket dietil-éterben oldjuk, híg, vizes NallC03-oldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk és szilikagélen átszűrjük. Szilikagélen kromatografálva 130-metil-S54Ί A antibiotikumot kapunk.
' H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS): 3,75 (d, 1 Η, H a 25-helyzetben, J=10, 9Hz), 3,95 (d, 1H, H a 6-helyzetben, J= 6,4Hz), 4,28 (széles s, 1H, H az5-helyzétben), 5,05 (dd, 1H, Ha 15-helyzetben, 10,0Hz, 5Hz).
Tömegspektrum [m/e]; 626 (M+) 608, 590, 480, 151.
b) 130-Etil-S54l A antibiotikum előállítása
A H2a) példa 130 metil vegyületéhez hasonlóan állítjuk elő a 130-etiIvegyületet.
'H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS): 3,59 (d, 1H, OH a 23 helyzetben, J= 10,1Hz), 3,75 (d, 1H, Ha 25 helyzetben, J= 10,9Hz), 3,95 (d, 1H, H a 6-helyzetben, J= 6,4Hz), 4,29 (t, HÍ, H az 5-helyzetben, J= * 6,4Hz), 5,03 (dd, 1H, Ha 15-helyzetben, J= 11,3Hz,
4,4 Hz).
Törnegspektrum [m/e]. (M+), 622, 604, 586,494, 382, 342, 151.
λ 113 H7 példákban bemutatott eljárások a találmány oltalmi körén kívül esnek.
113. példa
-O-terc- Butil -di me til-szilil -130-metil -23-O(4-metil-fenoxi)-tiokarbonil-S541 A antibiotikum előállítása
Piridinben oldott 5-ű-terc-butil-dimetil-ezilil-130-metiI-S541A antibiotikumhoz 0 °C-on argongáz alatt p-metil-fenil-klór-tiono-formiátot adunk. Szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, a keveréket dietiléterben oldjuk, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szilikagélen kromatografálva 5-0-terc-butil-dimetil-szilil 130-metil-23-O-(4-fenil-fenoxi)-tiokarbonil-S541 A antibiotikumot kapunk.
H4. példa
5-O-terc-Butil-dimetil-szilil-130-metil-23-dezoxi-S541 A antibiotikum előállítása
Toluolban oldott tributil-ón-hidridet 5-0-terc-butil-dimetil -szilil-130-me til -23-O-(4’-me til-fenoxi)-tiokarbonil-S541A antibiotikum és azo-bisz(izobutironitril) toluollal készült oldatához adjuk argongáz alatt, 120 °C-on. 60 perc keverés után az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatogratáljuk. 5-O-terc-Butil-diinetil-szilil-130-metil-23-dezoxi-S541A antibiotikumot kapunk.,
H5. példa
130-Metil-23-dezoxi-S541 A antibiotikum előállítása
Diklór-metánban oldott 5O-terc-butil-dimetil-71
-szilil-l 3j3-rnetil-23-de/uxi-S541 A antibiotikumot és acetonitrilben oldott 40%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot (5:95) együtt szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk. A keveréket a H2. példában leírtak szerint dietil-éterben feldolgozzuk és szilikagélen átszűrjük. Szilikagcl-kromatográfia után 13/J-metil-S541A antibiotikumot kapunk.
H6. példa
5-O-terc-Butil-di metil-szilil-130-metil -22,23-dehidro-23-dezoxi-S541 A antibiotikum előállítása
5-O-terc-Butil-djmetil-szi]il-13/J-metil-23-O-(4’-metil-fenoxi)-tiokarbonil-S541 A antibiotikum 1,2,4-triklór-benzollal készült oldatát argongáz alatt 2 órán át 200 °C-on melegítjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-22,23-dehidro-23-dezoxi-S541 A antibiotikumot kapunk.
H7. példa
13/3-Metil-22,23-dehidro-23-dezoxi-S541A antibiotikum előállítása
Diklór-metánban oldott 5-O-terc-butil-dimetil-szil11-13(?-metil-&3 2 ,J 3 -23-dezoxi-S541A antibiotikumot acetonitrilben oldott 40%-os vizes hidrogén-fluorid-oldattal (5:95) együtt szobahőmérsékleten 1 órán át ' keverünk. Az elegyet a H2. példa szerint dietil-éterben feldolgozzuk és szilikagélen átszűrjük. Szilikagél-kromatográfia után 13f3-metil-22,23-dehidro-23-dezoxi-S541 A antibiotikumot kapunk.
H8. példa
13/3-Meti!-5-acetoxi-S541 A antibiotikum előállítása
13/3-Metil-S541A antibiotikumot piridin/metilén-klorid (1:1) elegyben oldva lehűtünk 0 °C-ra, majd 2 órán belül cseppenként acetilkloridot adunk hozzá. 0 °C-onmég 2 órán át keveijük, majd az oldószert és az acetil-klorid feleslegét vákuumban lepároljuk és az olajos maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. 13/3-metil-5-acetoxi-S541 A antibiotikumot kapunk.
'H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS): 3,59 (d, 1H, OH a 23-helyzetben, J= 10,1Hz), 3,74 (d, 1H, H a 25-helyzetben, J= 10,9Hz), 4,05 (d, 1H, H a 6-helyzetben, J= 5,6Hz), 5,05 (dd, 1H, H a 15-helyzetben, J« 11,3 Hz, 4,0 Hz).
Tömegspektrum [m/e]: 682 (M+), 664, 590, 572, 480,151,95.
H9. példa
5-Keto-S541A antibiotikum előállítása
61,2 mg S541A antibiotikumot 5 ml acetonban oldunk és az oldatot 0,64 g aktivált mangánhoz adjuk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig erőteljesen keveijük. Ezután a keveréket celiten átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 59,3 mg címben megadott vegyületet kapunk nyerstermék formájábán.
'H-NMR (270 MHz, CDO3, TMS): 3,78 (s, 1H, OH a 7-helyzetben), 3,84 (s, 1H, H a 6-helyzetben).
Tömegspektrum [m/e]: 610, 592, 574.
H10. példa
13-Hidroxi-5-keto-S541 antibiotikum előállítása
A H9. példa szentit előállított nyersterméket 3 ml hangyasavban oldjuk és 13 mg szelén-dioxidbt adunk hozzá. Ezután az elegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük és a szelén-dioxid eltávolítása céljából celiten átszűrjük. A szűrletet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A megszorított kivonatot bepároljuk, a maradékot elkeverjük 2 ml metanollal, 3 ml dioxánnal és 1 ml 2 n sósavoldattal, éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. E reakciókeveréket ismét vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával (Merck 5717, 20 x 20 cm, 2 mm vastag) tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet használva. 13,2 g (21,7% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk.
'H-NMR (270 MHz, CDO3, TMS): 3,73 (d, 1H, H a 13-helyzetben, J= 9,7 Hz), 3,75 (d, 1H, H a 25helyzetben, J= 10,5 Hz), 3,85 (s, 1H, H a 6-helyzetben).
Tömegspektrum (m/e]: 626 (M+- 36), 608 , 590, 349,331,259,242,179.
Hl 1. példa
13-Etoxi -karbonil -oxi-5 -keto-S541 A antibiotikum előállítása mg 13-hidroxí-5-keto-S541 A antibiotikumot metilén-klorid és tetrahidrofurán elegyében (2 ml + 1 ml) oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben 58 μΐ piridint és 35 μΐ etil-klór-formiátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten még 4 óráig keveijük, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot felváltva mossuk vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk és 93 mg címben megadott vegyületet kapunk nyerstermék formájában.
Hl 2. példa
13-Etoxi-karbonil-0XÍ-S541A antibiotikum előállítása
A Hl 1. példa szerint előállított egész nyersterméket 2 ml metanolban oldjuk, és jeges hűtés közben
2,5 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 15 percig keveijük, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot felváltva vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk. 55 mg (65% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk.
‘ Íf-NMR (270 MHz, CDC13, TMS): 3,48 (d, 1H, OH a 23-helyzetben, J= 10,1 Hz), 3,72 (d, 1H, Ha
25-helyzetben, J= 10,9 Hz), 3,96 (d, IH, H a 6-helyzetben, J= 6,0 Hz), 4,19 (m, 2H, Me-CHj OCOO-), 4,32 (in, IH, H az 5-belyzetben). 4,73 (d, IH, H a 3-helyzetben, J= 10,5 Hz).
Tömegspektrum (m/e]: 700 (M+), 682, 592, 554, 151,95.
Hl 3. példa
13-Metil-S541 A antibiotikum előállítása mg 13-Etoxi-karbonil-oxi-S541A antibiotikumot 0,5 ml metilén-kloridban oldunk és jeges hűtés közben 5,7 ml 19%>-os hexános trimetil-alumínium-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük és 10 ml etil-acetát hozzáadása után celiten átszűrjük. A celitet 50 ml etil-acetáttal mossuk és a fázisok szétválasztása után a vizes fázist etil-acetátial extraháljuk. A szűrletet egyesítjük az etilflcetát mosóoldatokkal, felváltva vízzel és telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. 17 ing (63% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk.
1 H-NMR (270 MHz, CDClj, TMS): 3,75 (d, IH, H a 25-helyzetben, J= 10,9Hz), 3,95 (d, IH, H a
6-helyzetben, J= 6,4Hz), 4,28 (széles s, 111, H az 5-helyzetben), 5,05 (dd, IH, H a 15-helyzetben, J= 10,0 Hz, 5Hz).
Tömegspektrum [m/e]: 626 (M*J, 608, 590,480, 151.
Hl 4. példa
13-Etil-S541A antibiotikum előállítása mg 13-etoxi-karbonil-oxi-S541 A antibiotikumot 0,5 ml metilén-kloridban oldunk, jeges hűtés közben 0,8 ml 15%-os hexános trietil-alumínium-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 óráig keverjük. A feldolgozást a Hl3. példában leírtak szerint bájtjuk végre. 4,6 mg (25% kitermelés) címben megadott vegyületet, és melléktermékként 1,4 mg (7,7% kitermelés) 15-etiM13’14-S541A antibiotikumot kapunk.
13-Etil vegyület:
1 H-NMR (270 MHz, CDCI3, TMS): 3,59 (d, IH, OH a 23-helyzetben, J= 10,1Hz), 3,75 (d, IH, H a 25-helyzetben, J= 10,9 Hz), 3,95 (d, IH, H a 6-helyZetben, J= 6,4Hz), 4,29 (t, IH, H az 5-helyzetben, J= = 6,4Hz), 5,03 (dd, IH, H a 15-helyzetben, J= 11,3Hz, 4,4Hz).
Tömegspektrum [m/e]: 640 (M+), 622, 604, 586, 494,382,342,151.
15-Etil vegyület:
‘H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS): 3,58 (d, IH, OH a 23-helyzetben, J= 9,7Hz), 4,02 (d, IH, H a 6-helyzetben, J= 6,5Hz), 4,92 (d, IH, H a 134ielyzetben, J= 9.7Hz).
Tömegspektrum [m/e]: 640 (M*), 622, 604,494, 476,382.
A leírt eljárások szerint állítjuk elő a következő (1) általános képletű vegyületeket is, jóllehet az alábbi táblázatnak nincs korlátozó jellege:
1.táblázat (1) általános képletű vegyületek jellemző képviselői, amelyekben Rj hidrogénatomot és R3 OH-csoportot jelent
Vegyület száma Rj r,
11 ch3 ch3
1.2 ch3 c2h5
1.3 (H, C3H7-n
1.4 ch3 C3H2ázo
1.5 ch3 C^Hg-n
1.6 ch3 C^H^-szek
1.7 ch3 QjHgázo
1.14 c2h5 ch3
1.15 c2hs c2h5
1.16 c2h5 CjHj-ízo
1.17 C2 H5
1.18 c2h5 ^Hg-szek
1.19 C2»5 C4H94zo
1.22 C3H7-izo ch3
1.23 C3H7 -izo C2H5
1.24 C jlly-izo C3H7-n
1.25 C3H7-izo C3H7-ÍZ0
1.26 C3H7-ÍZ0 C4H9-n
1.27 CjHyUZO C4H9-ezek
1.28 CjHy-izo C4H9-izo
1.31 C2H5 C3H7-n
2. táblázat (I) általános képletű vegyületek jellemző képviselői, amelyekben R, Cj - C3 alkanoilcsoportot és R3 OH-csoportot jelent
Vegyület száma R Rj R.
2.1 ch3 ch3 coch3
2.2 C2H5 ch3 coch3
2.3 ch3 c2h5 coch3
2.4 ch3 C3H7-ízo coch3
2.5 C2H5 C3H7-ÍZO coch3
Példák az (1) általános képletű, a z 1. és 2. táblázatban szereplő bármelyik hatóanyag formálására (%= tömegszázalék)
Permetezhető por a) b) % c)
Hatóanyag 25 50 75
Na-ligninszulfonát 5 5 -
Na-lauril-szulfát 3 - 5
Na-diizobutil-
naftalin-szulfonát 6 10
Oktil-fenol-polietUén-
-glikol-éter (7-8
mól EO) - 2
Nagydiszperzitású
kovasav 5 10 10
Kálóin 62 27 -
A hatóanyagot az adalékanyagokkal jól összekeverjük és alkalmas malomban megőröljük. Permetezhető porokat kapunk, amelyek vízzel bármilyen kívánt koncentrációra hígíthatok.
Emulzió-koncentrátum
Hatóanyag 10%
Oktil-fenol-polietilén-glikol-
-éter (4—5 mól EO) 3%
Ca-dodecil -benzolszulfonát 3%
Ricinusolaj-poliglikoléter
(36 mól EO) 4%
Ciklohexanon 30%
Xilolkeverék 50%
E koncentrátumból vízzel való hígítás útján
hagyjuk, majd hozzákeverjük a kovasavat és homogén szuszpenziót készítünk. A hatóanyagot összekeverjük a kukoricakeményítővel. E keverékbe bedolgozzuk a vizes szuszpenziót és péppé gyúrjuk. A masszát szita (lyukbőség 12 mesh) segítségével szemcsésítjük, majd megszáritjuk.
II. Kristályos tejcukor 22,50%
Kukon cake mény ítő 17,00%
Mikrokristályos cellulóz 16,50%
Mg-sztearát 1,00%
A 4 segédanyagot jól összekeverjük.
Az I és a II. fázist egymással elkeverjük és tablettákká. ill. ból úszókká préseljük.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó szereket endoparazita nematodák, cesztodák és trematodák leküzdésére használjuk házi- és haszonállatoknál, például marhánál, juhnál, kecskénél, macskánál és kutyánál, az állatoknak egyedi vagy ismékéit dózisok formájában adhatók. Az egyedi dózisok az állatfajtól függően előnyösen 0,1-10 mg/ /testtömeg kg közé esnek. Nyújtott hatású adagolással egyes esetekben jobb eredmény érhető el, vagy kisebb összdózis elegendő. A hatóanyagtartalmú szerek az eleséghez vagy italhoz is hozzáadhatók. A kész táp a hatóanyagkombinációkat előnyösen 0,005-0,1 tömegszázalék mennyiségben tartalmazza. A szerek, oldatok, emulziók, szuszpenziók, porok, tabletták, bóluszok és kapszulák formájában perorálisan adhatók az állatoknak. Amennyiben az oldatok vagy emulziók Fizikai és toxikológiai tulajdonságai lehetővé teszik, az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó szerek az állatoknak például szubkután is injektálhatok, intramuszkulárisan adagolhatok vagy a „pour-on” eljárással az állatok testén alkalmazhatók. A hatóanyag az állatoknak „nyalókövek” (só) vagy melasz-tömbök útján is adagolható.
minden kívánt koncentráció előállítható.
Porozószer
a) b)
Hatóanyag 5% 8%
Talkum 95%
Kaolin - 92%
Használatra kész porozószert kapunk, ha a hatóanyagot a hordozóval összekeverjük és alkalmas malomban megőröljük.
Extruder-gran ulátum
Hatóanyag 10%
Na-ligninszulfonát 2%
Karboxi-metil-cellulóz 1%
Kaolin 87%
A hatóanyagot az adalékokkal összekeverjük, megőröljük és vízzel megnevesítjük. E keveréket extrudáljuk, granuláljuk, majd levegőáramban megszárítjuk.
Tabletták, ill. bóluszok
1. Hatóanyag 33,0 %
Metil-cellulóz . 0,80%
Nagydiszperzitású kovasav 0,80%
Kukoricakeményítő 8,40%
A metii-cellulózt vízbe keverjük és duzzadni
Biológiai próbák B-l. példa
Inszekticid tápméreg-hatás Spodoptera íirtoraüsnál
5-leveles stádiumban levő elültetett gyapotpalántákat acetonos/vizes kísérleti oldattal permetezünk be, amely a vizsgálandó vegyületet 3,12,5 vagy 50 ppm mennyiségben tartalmazza.
A bevonat megszáradása után a növényekre mintegy 30 darab Spodoptera littoralis lárvát (Li-stádium) telepítünk. Minden kísérleti vegyülethez és próbafajhoz két palántát használunk. A kísérletet körülbelül 24 °C-on és 50% levegő-páratartalomnál hajtjuk végre. A halódó állatok, a növekedés, a lárvák és a növények károsodásának értékelését 24, 48 és 72 óra múlva végezzük el.
Az (1) általános képletű vegyületek, különösen az 1-3. és a 4. táblázatokban feltüntetettek már 3 ppm koncentrációban teljes elölést eredményeznek 24 óra múlva.
-101
Β-2. példa
Növénykárosító akaridák elleni hatás OP-érzékeny Tetranychus urticae
Babnövények (Phaseolus vulgáris) rügyleveleire a kísérlet előtt 16 órával T. urticae-val megfertőzött, tömegtenyészetből származó levéldarabot helyezünk. A minden fajta atka-stádiummal megfertőzött növényeket a levéldarab eltávolítása után 0,4 vagy 1,6 ppm vizsgálandó vegyületet tartalmazó kísérleti oldattal alaposan be permetezzük. A növényház) fülke hőmérséklete körülbelül 25 °C.
nap múlva nagyító alatt értékeljük ki a mozgó stádiumok (érett és nimfa), és a jelenlévő peték százalékos arányát.
Az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí hidrogénatomot és R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, már 0,4 ppm koncentrációban teljes elölést eredményeznek.
B-3. példa
Lucilia sericata Lt-lárváira gyakorolt hatás
A vizsgálandó hatóanyag 1 ml vizes szuszpenzióját 3 ml speciális lárvatenyésztó közeggel körülbelül 50 °C-on elkeverjük, hogy 250 vagy 100 ppm hatóanyagtartalmú homogenátot kapjunk. Minden kémcső-próbához körülbelül 30 db Lucilia-lárvát (Lj ) használunk. 4 nap múlva meghatározzuk a mortalitás mértékét. Az 1-3. és 4. táblázatban feltüntetett (1) általános képletű vegyületek 100 ppm koncentrációban 100% hatást fejtenek ki.
B4. példa
Boophilus microplus (Biarra-törzs) elleni akaridd hatás
PVC-lemezre ragasztócsíkot erősítünk, hogy arra sorban, egymás mellé, a hátuknál fogva 10 db vérrel megszívott Boophilus microplus (Biarra-törzs) nőstény kullancsot ragaszthassunk fel. Minden kullancsba injekdós tűvel 1 μΐ folyadékot fecskendezünk, amely polietilénglikol/aceton 1:1 elegyéből áll és amelyben 1, 01 vagy 0,01 pg/kullancs hatóanyagot oldottunk fel. A kontroll állatok hatóanyagmentes injekdót kapnak. A kezelés után az állatokat szokványos körülmények között inszektáriumban tartjuk körülbelül 28 °C-on és 80% relatív levegő-páratartalom mellett, amíg a petelerakás megtörténik és a kontroll állatok petéiből a lárvák kikelnek.
A vizsgált anyag aktivitását 1R9O értékkel fejezzük ki, azaz meghatározzuk azt a hatóanyagdózist, amelynél még 30 nap múlva 10 nőstény kullancs 9 nem-kikelőképes petét rak le (=90%).
Az 1-3. é& a 4. táblázat (1) általános képletű vegyületei, különösen azok, ahol R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, IR90 értéke 0,1 pg.
B—5. példa
Nematodákkal (Haemonchus concortus és Trichostrongylus colubriformis) megfertőzött juhokon végzett kísérlet
A szuszpenzió formájában levő hatóanyagot gyomorszondával vagy injekdó útján adjuk be a juh bendőjébe, amelyet mesterségesen Haemonchus concortus-szál és Trichostronyglus colubriforinis-szal fertőztünk meg. Dózisonként 1 - 3 állatot használunk. Minden juhot csak egy alkalommal kezelünk, éspedig 0,5 vagy 0,2 mg per testsúly-kg dózissal. Az értékelésnél összehasonlítjuk a juh ürülékében kiválasztott féreg-peték kezelés előtti és utáni számát.
Egyidejűleg és azonos módon megfertőzött, de kezeletlen juhok szolgálnak kontrollként. Az 1—3. és a 4. táblázat vegyületeivel - különösen olyan (1) általános képletű vegyületekkel, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - kezelt juhok a kezeletlen de fertőzött összehasonlítási csoporttal szemben nem mutatnak nematoda-megbetegedést (= féreg-pei ék teljes redukciója a bélsárban).
B 6. példa
Aphis eraedvorára kifejtett kontakt hatás
Különféle fejlődési stádiumokban levő tetvekkel megfertőzött borsócsírákat emulzió-koncentrátumból előállított hatóanyagoldattal permetezünk be, amely 50, 25 vagy 12,5 ppm hatóanyagot tartalmaz. 3 nap múlva több mint 80% halott, illetve eszméletlen levél letűt találunk. A készítményeket csak ennél a hatáserősségnél minősítjük hatásosnak.
Az (1) általános képletű vegyületek, például az 13. és a 4. táblázatban szereplők, 12,5 ppm koncemrádónál teljes elolést eredményeznek (=100%).
B 7. példa
Aedes aegypti elleni larvicid hatás
Tartályban levő 150 ml víz felszínére a hatóanyag 0,1 %-os acetonos oldatából annyit pijrettáziuik, hogy a hatóanyagkoncentráció 10 ppm, 3,3 ppm vagy 1,6 ppm legyen. Az aceton elpárolgása után a tartályokba 30 40 db 3 napos Aedes-lárvát helyezünk. 1,2 és 5 nap múlva meghatározzuk a mortalitást.
Az (1) általános képletű vegyületek, különösen az 1-3. és 4. táblázatban megadottak e próbában
1.6 ppm koncentrádóban már 1 nap múlva teljes elölést eredményeznek valamennyi lárvánál.
B -8. példa
Atkaölő hatás Dermanyssus gallinea ellen
2-3 ml próbaoldatot (100, 10, 1 és 0,1 ppm hatóanyag) nyitott üvegtartályba mérünk be és a tartályba különböző fejlődési stádiumokban levő mintegy 200 atkát helyezünk el. Az üvegtartályt vattadugóval lezárjuk és 10 perdg egyenletesen rázzuk az atkák teljes benedvesedéséig. Ezután a tartályt felfordítva (ártjuk, amíg a próbaoldat feleslege a vattáról felszívódik. A tartályt ismét megfordítjuk és a kezelt atkákat a hatóanyag hatásosságának értékelése céljából 3 napig laboratóriumi körülmények között megfigyeljük, a hatékonyság mértékeként a mortalitást véve alapul.
Az előállítási példákban szereplő vegyületek 100
-111
198.056 ppm koncentrációban 100%. hatást fejtenek ki.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5
    1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
    Rj hidrogénatomot vagy 2- 5 szénatomos alkanoil-csoportot,
    R2 metil-, etil- vagy izopropilcsoportot és
    R3 hidroxilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy az Ri helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására 15
    a) valamely (11a) vagy (11b) általános képletű allil-észtert - ahol
    A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,
    R7 adlcsoportot jelent,
    Rj' jelentése hidroxil-védőcsoport, előnyösen trialkil-sziíil-csoport, és 20
    Rt jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott — egy Al(R)3 (III) általános képletű trialkil -alumínium-vegyülettel - ahol R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - reagáltatunk egy Rj' helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó vegyületből e védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    b) egy (X) általános képletű S541 A-származékot e képletben R20 jelentése Cj— C4 alkilcsoport — egy A1R3 (III) általános képletű vegyülettel - e képletben R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése C2-Cs alkanoilcsoport, a fenti eljárások bármelyikével előállított (1) általános képletű vegyületet adlezzük.
  2. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (11) és (111) általános képletű vegyület reakcióját közömbös oldószerben, -100 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó
    130-metÍl-S541 A antibiotikum,
    130-n-propil-S541 A antibiotikum,
    130-etll-S541 A antibiotikum,
    130-etil-S54IC antibiotikum, .
    13^-metil-S541 antibiotikum,
    13(3-etil-S541D antibiotikum,
    130-metil-S541D antibiotikum,
    13(3-metil-5-acetoxi-S541A antibiotikum,
    13fi-me til-5-acetoxl-S541 C antibiotikum,
    130-metil-5-acetoxi-S541D antibiotikum előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU873256A 1986-07-18 1987-07-16 Process for producing 13-beta-alkyl derivatives of antibiotic s541 HU198056B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH287786 1986-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45533A HUT45533A (en) 1988-07-28
HU198056B true HU198056B (en) 1989-07-28

Family

ID=4243582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873256A HU198056B (en) 1986-07-18 1987-07-16 Process for producing 13-beta-alkyl derivatives of antibiotic s541

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0253378A3 (hu)
JP (1) JP2575027B2 (hu)
KR (1) KR880001662A (hu)
AU (1) AU596853B2 (hu)
DD (1) DD270306A5 (hu)
HU (1) HU198056B (hu)
IL (1) IL83217A0 (hu)
NZ (1) NZ221077A (hu)
PH (1) PH23306A (hu)
PT (1) PT85338A (hu)
ZA (1) ZA875251B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219574A (en) * 1986-03-12 1994-03-25 American Cyanamid Co Substitut A milbemycin, a strain of streptomyces capable of producing it, and pesticidal compositions
GB8721371D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8804440D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US4918097A (en) * 1988-03-11 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
EP0423445B1 (en) * 1989-09-11 1995-11-08 American Cyanamid Company 13-alkyl-23-imino and 13-halo-23-imino derivatives of LL-F28249 compounds and their use as endo- and ectoparasiticidal insecticidal, acaricidal and nematocidal agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0170006B1 (en) * 1984-06-05 1992-07-08 American Cyanamid Company Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents
US4579864A (en) * 1984-06-11 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives
AU596565B2 (en) * 1984-09-14 1990-05-10 American Cyanamid Company Antibiotic compounds and their preparation
US4857509A (en) * 1985-01-22 1989-08-15 Ciba-Geigy Corporation 13β-alkylmilbemycin derivatives for controlling parasites of animals and plants
DE3631387A1 (de) * 1985-09-18 1987-03-26 Ciba Geigy Ag Mittel zur bekaempfung von parasitaeren schaedlingen
NZ219574A (en) * 1986-03-12 1994-03-25 American Cyanamid Co Substitut A milbemycin, a strain of streptomyces capable of producing it, and pesticidal compositions
IE62773B1 (en) * 1986-03-12 1995-02-22 American Cyanamid Co Macrolide compounds
PH26158A (en) * 1986-03-25 1992-03-18 Sankyo Co Macrolide compounds and their use
DE3767560D1 (de) * 1986-03-25 1991-02-28 Sankyo Co Makrolide verbindungen, ihre herstellung und verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0253378A3 (de) 1988-03-23
EP0253378A2 (de) 1988-01-20
AU7576487A (en) 1988-01-21
HUT45533A (en) 1988-07-28
KR880001662A (ko) 1988-04-26
ZA875251B (en) 1988-01-18
JPS6399075A (ja) 1988-04-30
PH23306A (en) 1989-06-30
DD270306A5 (de) 1989-07-26
NZ221077A (en) 1990-06-26
IL83217A0 (en) 1987-12-31
PT85338A (en) 1987-08-01
AU596853B2 (en) 1990-05-17
JP2575027B2 (ja) 1997-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0284563B1 (de) Milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von Parasiten an Nutztieren
EP0184173B1 (de) 13beta-Milbemycinderivate zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten an Pflanzen und Tieren
KR960001480B1 (ko) 농약으로서 유용한 13β-밀베마이신 유도체
EP0110667B1 (en) Didehydromilbemycin derivatives, their preparation and compositions containing them
US4945105A (en) 13-Halomilbemycin derivatives, their preparation and compositions containing them
EP0281522A1 (de) Insektizide und Parasitizide
IE862443L (en) Fused oxygen heterocyclics
EP0189159B1 (de) 13Beta-Alkyl-milbemycinderivate zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren und Pflanzen
EP0142969B1 (en) Milbemycin 5-carbonate derivatives, their preparation and compositions containing them
US4582852A (en) 14- and 15-hydroxy milbemycin derivatives for controlling plant and animal parasites
US4791134A (en) Milbemycin derivatives and the use thereof in pest control
US4584314A (en) Lactone derivative, process for the preparation thereof, and use thereof in pest control
EP0147852A2 (de) Ektoparasitizides und insektizides Mittel
HU198056B (en) Process for producing 13-beta-alkyl derivatives of antibiotic s541
CH669382A5 (en) 13-0-substd. milbemycin derivs. - with insecticidal, acaricidal, nematocidal and anthelmintic activity, prepd. by etherification of 13-0 unsubstituted cpds
US4954484A (en) Parasiticides and insecticides
US4897416A (en) Insecticides and parasiticides
EP0332580B1 (de) Von Milbemycinen ableitbare Insektizide und Parasitizide
EP0217742A2 (de) 5-Ester von Milbemycinen zur Bekämpfung von parasitären Schädlingen
EP0253767A1 (de) Parasitizide und Insektizide
EP0236939A1 (de) 5-Acyloxy-13Beta-alkyl-milbemycinderative zur Bekämpfung von tier- oder pflanzenparasitären Schädlingen
EP0245209A1 (de) Milbemycin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schädlingen
JPS62221689A (ja) １３β−カルバモイルオキシミルベマイシン誘導体、その製造方法及び有害生物防除組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee