HU197878B - Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU197878B
HU197878B HU865427A HU542786A HU197878B HU 197878 B HU197878 B HU 197878B HU 865427 A HU865427 A HU 865427A HU 542786 A HU542786 A HU 542786A HU 197878 B HU197878 B HU 197878B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
preparation
compound
guanidino
Prior art date
Application number
HU865427A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43809A (en
Inventor
Shigeru Souda
Norihiro Ueda
Takashi Yamanaka
Ieharu Hishinuma
Naoko Nagaoka
Tsutomu Kawata
Tsuneo Wakabayashi
Naoyuki Shimomura
Shuhei Miyazawa
Kaname Miyamoto
Junichi Nagakawa
Hidetoshi Kawashima
Junsaku Nagaoka
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HUT43809A publication Critical patent/HUT43809A/hu
Publication of HU197878B publication Critical patent/HU197878B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms

Description

A találmány tárgya eljárás új guanidino-benzoesav-észter-származékok, gyógyászati szempontból elfogadható sóik és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, E vegyületek heveny és idült (akut és krónikus) hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére alkalmazhatók.
A 2 456 731 számú francia közrebocsátási irat a találmány szerint előállított vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet, amelyek proteáz, különösen szerin-proteáz gátló hatásúak. A vegyületeket a (X) általános képlet ábrázolja. A leírás szerint a szubsztituensek jelentése a következő:
X=CQr,>Y=áT), R’asglianidin, R2=hidrogén, Z=hcíyettesíteii arilcspport. A leírás szerint, ahol a -s^ubsztj,tuep,§eket részletesen ismertetik, Z jelentése tio-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport. A leírás p-(metil-tio)-fenil-4-guanidino-benzoát előállítását ismerteti. A leírás nem tartalmaz arra való utalást, hogy Z jelentése megfelelne a találmányunk szerint előállított vegyületekben ezen a helyen lévő szubsztituensnek.
A 2 044 760 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szintén a találmányunk szerint előállított vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet, ezek antiplazmin és antitripszin hatásúak. A vegyületeket a (XI) általános képlet ábrázolja, ebben Z jelentése -SO2-csoporí, R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport. Ezeknek a vegyületeknek a szerkezete különbözik a találmányunk szerint előállított vegyületeknek a szerkezetétől.
A 4 021 472 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás antitripszin és antiplazmin hatású vegyületeket ismertet. A vegyületek a (XII) általános képletnek felelnek meg, -Z-COO-CH2-CO-NR,R2 csoportot tartalmaznak, így teljesen eltérőek a találmányunk szerint előállított vegyületektől.
Az 1 905 813 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat antitripszin és antitripszinogén hatású fenil-p-guanídino -benzoesav-származékokat ismertet. Ebben a közrebocsátási iratban alkil-tio-származékokat azonban nem említenek.
A hasnyálmirigy-gyulladás klinikai szempontból akut vagy krónikus jellegű lehet. Ha az akut hasnyálmirigy-gyulladás okait vagy tényezőit megszüntetjük, akkor a hasnyálmirigy kóros állapota mind klinikai, mind biológiai szempontból normálissá válik. Ezzel szemben, a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás esetében a szövettani és funkcionális zavarok akkor is megmaradnak, ha annak okait és tényezőit kiküszöböljük. Jóllehet a hasnyálmirigy-gyulladás okait mindeddig nem derítették fel teljesen, Japánban legmagasabb azoknak a betegeknek a száma, akiknek hasnyálmirigy-gyulladása alkoholfogyasztásból ered, és ezt követi az ídiopátiás (ismeretlen eredetű) és az epekőbetegség (chole 1 ithi a 2 sis) okozta hasnyálmirigy-gyulladásos betegek száma.
A kezdeti állapottól a válságos állapotig terjedő gyulladásos folyamat bonyolult, és mindeddig nem derítették fel teljesen. Jelenleg gyakran alkalmazzák az enzimgáttó terápiát, és fennáll a klinikai igény további, nagyobb biztonsággal alkalmazható és kedvezőbb hatású, hasnyálmirigy-enzimeket gátló hatóanyagok kidolgozására.
A találmány célja eljárás kidolgozása új guanidino-benzoesav-észter-származékok előállítására, amelyek a fenti igényeknek megfelelnek, és akut, valamint krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére alkalmazhatók.
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására — ahol az (I) képletben
X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
Yjelentése -(CH2)m — általános képletű csoport, amelyben mértéke 2 vágy 3; vagy (b), (c), vagy (d) képletű csoport; vagy (i) általános képletű csoport, amelyben
R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5.
E leírásban R 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izopropil-, izobutil-, 1 -metil-propil-, terc-butil-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói szervetlen vagy szerves savkomponenst tartalmazhatnak. Sóképzésre alkalmas szervetlen savak például a sósav, kénsav, brómhidrogénsav, perklórsav és a jódhidrogénsav; szerves savak például az oxálsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav és a metánszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik (a találmány szerinti vegyületek) erős gátló hatást fejtenek ki bizonyos enzimekre, például a tripszinre, plazminra és a trombinra, s ennek alapján mint tripszin-gátlók a hasnyálmirigy-gvulladás kezelésére; mint plazmin-gátlók hemorrágiás betegségek kezelésére; és trombiri-gátlókként trombózisok kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerint több eljárással állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) képletű guanidino-benzoesavat egy (Ili) általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése a fentiekben meghatározott — ismert módon reagáltatunk.
Általában úgy járunk el, hogy a (II) képletű savat vagy annak valamilyen reakcióképes származékát reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy kap-2197878 juk, hogy a (II) képletü guanidino-benzoesav halogenidjét, azaz egy (ΙΓ) általános képletű vegyületet — amelyben Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom — reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel valamilyen savmegkötőszer, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében.
A (II’) általános képletű savhalogenidet például úgy állíthatjuk elő, hogy a (TI) képleíű savat tionil-kloriddal melegítjük.
A (II’) általános képletű savhalogenidek és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben végezhetjük; e célra alkalmas például a tetrahidrofurán, éter, benzol, toluol, dimetil-formamid, piridin és a dimetil-szulfoxid. Előnyös a piridin alkalmazása. Ha pirldintől eltérő oldószert alkalmazunk, akkor savmegkötőszerként valamilyen szerves bázist — így trietil-amint, tributil-amint, dimetil-amint vagy piridint — vagy szervetlen bázist, például kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) képletű guanidino-benzoesavat egy (III) általános képletű vegyülettel valamilyen vízelvonószer — például diciklohexil-karbodiimid (DCC) —jelenlétében közvetlenül kondenzáljuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületben X jelentése hidroxilcsoport a fentebb említett két eljárásban, akkor (III) általános képletü vegyületként egy (III’) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben n értéke a fentiekben meghatározott. Ebben az esetben az alkiléncsoporthoz kapcsolódó hidroxilcsoportot az adott kémiai reakciókban általánosan alkalmazható védőcsoporttal látjuk el, majd a reakció végbemenetele után a hidroxilcsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk. E célra védőcsoportként például benzil-, 4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, trifenil-metil-, metoxi-metil-, metil-tio-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, tetrahidropiranil- vagy tetrahidropiranil-csoport alkalmazható.
A fentebb leírt bármelyik eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek ismert eljárással alakíthatók gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikká.
A sóképzés egyik megvalósítási módja szerint a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oTdattal kezeljük, és szükséges esetben az így kapott karbonátot könnyen átalakíthatjuk sóvá valamilyen szervetlen savval — például sósavval, kénsavval, foszforsavval, brómhidrogénsavval vagy salétromsavval — vagy valamilyen szerves savval, például hangyasavval, ecetsavval, tejsavval, borkősavval, oxálsavval, citromsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval.
A fentebb leírt eljárásokban kiinduló anyagként alkalmazott (III) általános kép4 letű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy
i) ha X jelentése az (I) általános képletű vegyületben egy (a) általános képletű csoport, amelyben Y jelentése a fentiekben meghatározott, és n értéke 2, 3, 4 vagy 5, akkor — az a) reakcióvázlat szerint — első lépésben egy (IV) általános képletü dihalogénvegyületet — amelyben Hal jelentése halogénatom, és n valamint Y jelentése a fentiekben meghatározott — egy (V) általános képletű vegyülettel — amelyben Y jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatva egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben Hal, n és Y jelentése a fentiekben meghatározott.
Ennek értelmében egy (IV) általános képletű dihalogén-alkánt — amelyben a halogénatom előnyösen bróm- vagy klóratom — egy (V) általános képletű imidvegyülettel valamilyen bázist — például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid — jelenlétében kondenzálva jutunk egy (VI) általános képletü vegyülethez. E reakció végrehajtása során szerves oldószert — például acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot — használunk.
A második lépésben — ab) reakcióvázlat szerint — a (VII) képletű vegyületet egy fenti módon kapott (VI) általános képletü vegyülettel kondenzálva kapjuk a (III”) általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése és π jelentése a fentiekben meghatározott. Az első lépésben kapott (VI) általános képletü vegyületet a (VII) képletű 4-hidroxi-tiofenollal valamilyen bázis — például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid — jelenlétében reagáltatva jutunk a (III”)általános képletü vegyülethez. E reakciót szerves oldószerben végezzük; alkalmas e célra például a metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid.
ii) Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X jelentése egy (i) általános képletű csoport, amelyben R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (III”) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiinduló anyagként. E vegyületek például a 179/1967 számú publikált japán szabadalmi bejelentésben közölt eljárással állíthatók elő.
iii) Ha az (I) általános képletű vegyületben n értéke 1, akkor a c) reakcióvázlatban szemléltetett eljárást alkalmazhatjuk. Ennek értelmében egy (VII) általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése a fentiekben meghatározott — formaldehiddel kondenzálunk, az így kapott (VIII) általános képletű terméket — amelyben Y jelentése a fentiekben meghatározott — H-Hal általános képletü hidrogén-halogeniddel, például brómhidrogénnel reagáltatjuk, és az így keletkezett (IX) álta3
-3197878 lános képletü vegyületet 4-hidroxi-tiofenollal kondenzálva jutunk a (III”) általános képletü vegyülethez, ahol Y jelentése a fentiekben meghatározott, és n értéke 1.
A találmány könnyebb megértése céljából — azonban annak minden korlátozása nélkül — az alábbiakban tipikus példákat nevezünk meg a találmány szerinti vegytiletekre:
4-guanidino-benzoesav- [4- (3-ftálimído-propil-tio) -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (4-ftálimido-butil-tio) -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (5-ftálimido-pentil-tio)-fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- [3- (cisz-1,2-ciklohexán-dikarboximido) -propil-tio] - fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- [4- (cisz -1,2-ciklohexán-dikarboximido)-butil-tio] -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- 15-(cisz-l,2-ciklohexán-dikarboximido) -pentil-tio] -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- [3- (5,5-dimetil-2,4-oxo-oxazolidin-3-il) - propil-tio] - fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- [4- (5,5-dimetil-2,4-d ioxo-oxa zol i d in-3-i 1) -b u t il -1 io ] - fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (5- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-il) -pentil-tio] -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (3-hidroxi-propil-tio) -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (4-hidroxi-butil-tio) -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (5-hidroxi-pentil-t io) - fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (3-etoxi-propit-tio) -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav - [4- (4-etoxi-butil-tio) -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (5-etoxi-pentil-tio) -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav - [4- (2-metoxi-etil-tio) -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (3-metoxi-propil-tio) -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav - [4- (4-metoxi-butil-tio)-fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav - [4- (5-metoxi-pentil-tio) -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (2-izopropoxi-etil-tio)-fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (3-ízopropoxi-propd-tio)-fend]-észter,
4-guanídino-benzoesav- [4- (4-izopropoxi-buti 1-tio)-fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav - [4 - (5-izopropoxi-pentil-tio) -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (szukcinimido-metil-tio)-fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (ftálimido-metil-tio) -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- [ (cisz-l,2-ciklohexán-dikarboximido) -metil-tio] -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- [ (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-il) -metil-tio] -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (glutárimido-metil-tio) -fend] -észter,
4-guanidino-Denzoesav- (4- (2-glutárimido-etil-tio)-fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (3-glutárimido-propil-tio) -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4-4-glutárimido-butil-tio)-fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (5-glutárimido-pentil-tio) -fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (2-szukcinimido-etil-tio)-fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (2-hidroxi-etil-tio) -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4 - (2-etoxi-etil-tio) -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav - [4- (2-ftálimido-etil-tio) -fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (3-szukcinimido-propil-iio)-fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (4-szukcinimido-butil-tio)-fend] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- (5-szukcinimido-pentil-tio)-fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4 - [2- (cisz -1,2-ciklohexán-dikarboximido)--etil-tio] - fenil] -észter,
4-guanidino-benzoesav- [4- [2- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-d) -etil-tio] -fenil]-észter,
Az alábbiakban leírt farmakológiai vizsgálatok igazolják a találmány szerinti vegyületek élettani hatásait.
Hatástani vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületek tripszinre, plazminra és trombinra kifejtett gátló hatását in vitro kísérletekben vizsgáltuk. A tripszin-gátló hatást az IC50 értékkel fejeztük ki: ez az adott vegyületnek az a moláris koncentrációja, amely 0,5 pg/ml tripszinnek a benzoil-D,L-arginin-p-nitro-anilid-hidroklorid hidrolízisére kifejtett enzimhatását 25°C hőmérsékleten 50%-bán meggátolja. A plazminra és a trombinra kifejtett gátló hatások meghatározása során az 50%-os gátló koncentrációkat úgy határoztuk meg, hogy szubsztrátumként H-D-Val-Leu-L-Lys-p-nitroanilid-dihidrokloridot, illetve H-D-Phe-L-pipekolil-L-Arg-p-nitroanilid-dihidrokloridot alkalmaztunk. így kapott eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
-4197878
1. táblázat
A vegyület jele az 50%-os gátló koncentráció (IC5Q-érték ) M-l
Tripszin Pia; írni π Trombin
A A.3 x 10'8 1.3 X 10'6 2.5 x 10'7
B A.7 x 10~8 9.5 x 107 5.3 x 10-7
C A.5 x 108 2.2 x 10~6 3.5 x 10-7
0 5.9 x 10'G 1.3 x 1O'S A.2 x 10'7
E 2.2 x 10'8 2.3 x 10‘6 5.7 x 10-7
F 3.A x 1O'B 6. A x 10'7 2.7 x 10'7
G 6.2 x 10'8 1.0 x 106 1.6 x 10'7
H 3.0 x 10~8 9.2 x 10'7 1.1 x 107
I 5.5 x 1O'B Θ.3 x 107 3.2 x 107
Az 1. táblázatban a betűjelzések az alábbi vegyületeket jelentik:
A: 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-hidroxi-eti 1 -tio)-fenil] -észter-metánszulfonát;
B: 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-szukcinimido-etil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát; C: 4-guanidino-benzoesav - [4- (2-etoxi-etil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát;
D: 4-guanidino-benzoesav- [4- (3-szukcinimido-propil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát;
E: 4-guanidino-benzoesav- [4- (4-szukcinimido-butil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát;
F: 4-guanidino-benzoesav- [4- (5-szukcinimido-pentil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát;
G: 4-guanidino-benzoesav- [4- [2-(cisz-l,2-ciklohexán-dikarboximido) -etil-tio] -feni 1 ] -észter-metánszulfonát;
H: 4-guanidino-benzoesav - [4- (2-ftálimido-etil-tio)-fenil] -észter-metánszulfonát; és
I: 4-guanidino-t>enzoesav- [4- [2- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidÍn-3-il) -etil-tio] -fenil] -észter-metánszulfonát.
A fenti vizsgálatok eredményei világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek qrősen gátolják egyes enzimek, így a tripszin, plazmin és trombin működését.
A fenti vizsgálatok során alkalmazott A-I jelű találmány szerinti vegyületeket akut toxicitási vizsgálatoknak vetettük alá úgy, hogy az anyagokat intravénás befecskendezéssel ICR törzsű egereknek adagoltuk. Ennek során a vegyületek LD50 értéke 50—200 mg/kg-nak adódott.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek kitűnően gátolják a tripszint, plazmint és a trombint, s így tripszingátló hatásuk alapján az akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére; plazmin- és trombin-gátló hatásaik következtében pedig hemorrágiás betegségek és trombózisok kezelésére alkalmazhatók.
45 A találmány szerinti vegyületeket felnőtt egyének számára naponta legalább egy alkalommal orálisan vagy parenterálisan körülbelül 5—1000 mg, előnyösen körülbelül 10— 500 mg mennyiségben adagoljuk, ez a dózis azonban nincsen különösképpen korlátozva, mivel a kóros állapot természetétől, a tünetek súlyosságától, a beteg életkorától, a beteg fizikai állapotától, testsúlyától, a párhuzamosar végzett kezelésektől (ha ilyenek vannak), a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatásoktól függ. Különösen a hasnyálmirigy-gyulladás kezelése során az adag a fenti határok között van: felnőttek számára előnyösen körülbelül 10—500 mg, még előnyösebben θθ 30—300 mg találmány szerinti hatóanyagot adagolunk naponta.
A találmány szerinti vegyületeket például porok, finom szemcsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok és injekciók formájában adagolhatjuk. Ezeket a gyógyszerkészítményeket a szokásos, gyógyászatilag elfogadható vívő5
-5197878 anyagok alkalmazásával, ismert módon állítjuk elő. A találmány ezekre a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik.
Szilárd, orális adagolásra alkalmas készítmény előállítása során vívőanyagot, valamint — szükséges esetben — kötőanyagot, a tabletta szétesését elősegítő szert, kenőanyagot, színezéket, és ízjavítószert adunk a hatóanyaghoz, majd az így kapott keveréket tablettává, bevonatos tablettává, szemcsés készítménnyé, porrá alakítjuk, vagy kapszulázzuk.
Vivőanyagként például laktóz, gabonakeményítő (kukoricakeményítő), szacharóz, glükóz, szorbit, kristályos cellulóz és szilícium-dioxid alkalmazható. Kötőanyagként például poli (vinil-alkohol), poli(vinil-éter), etil-cellulóz, metil-cellulóz, akácmézga, tragakanta, zselatin, sellak, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-keményítő és poli (vinil-pirrolidon) alkalmazható. A tabletta szétesését (dezintegrálódását) elősegítő szer lehet például keményítő, agar-agar, zselatinpor, kristályos cellulóz, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-citrát, dextrin és pektin. Kenőanyagként magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilikagélt és keményített növényi olajokat alkalmazhatunk. Színezőszerként a gyógyszerek készítésében engedélyezett anyagokat alkalmazhatjuk, ízjavítószerként használhatunk például kakaóport, mentolt, aromaporokat, borsmentaolajat, borneolt vagy fahéjport. A tablettákat és a szemcséket kívánt esetben célszerűen például cukorral vagy zselatinnal burkolhatjuk.
Injekciós készítmény előállítása során szükséges esetben a pH-értéket szabályozó szert, pufferanyagot, tartósítószert, szolubilizálószert adhatunk a hatóanyaghoz, majd a szokásos módon állíthatjuk elő az intravénás befecskendezésre alkalmas készítményt.
A találmány szerinti eljárást az alábbi nemkorlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
4-Guanidino-benzoesav- [4- (2-hidroxi-etil-tio)-fenil]-észter-metánszulfonát [(1) képletü vegyület] előállítása
1) lépés:
(2-Hidroxi-etil) - (4-hidroxi-fenil) - szülfid előállítása g 4-hidroxi-tiofenol és 54,56 g etilén-brómhidrin keverékéhez 280 ml 28%-os vizes ammóniaoldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át erélyesen keverjük, majd 225 ml tömény sósavat adunk hozzá jéghűtés közben, amíg a pH-érték a vizes fázisban 1-re csökken. Etil-acetátos extrakció után a szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után a szűrletet betöményítjük. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálás után 44,77 g (66%) hozammal kapjuk 6 az 1) lépés cím szerinti terméke't, op,: 70— 71°C.
‘H-NMR színkép (DMS0-d6, δ ppm):
2,89 (t, J=7, 2Hz, 2H),
3,60 (td, J=7,2, 6,4Hz,2H),
4,08 (t, J=6,4Hz, 1H),
6,73 (d, J=8,4Hz, 2H),
7.23 (d, J=8,4Hz, 2H), 9,00 (s, 1H)
2) lépés:
(4-H idroxi-feni 1) -2- [ (tetrahidropiran-2-il-oxi)-etil]-szuifid előállítása
17,91 g 1) lépésben készült szulfidot 280 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0,18 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, majd jéghűtés és keverés közben 140 ml tetrahidrofuránban oldott 17,69 g 3,4-dihidro-2H-piránt adagolunk hozzá, s utána az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel extraháljuk, az éteres fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűrletet bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. így 15,38 g (58%) hozammal kapjuk a 2) lépés cím szerinti termékét.
'H-NMR színkép (DMSO-d6, δ ppm):
1,1-1,85 (m, 6H),
2,96 (t, J=7,6Hz, 2H), 3,1 3,9 (m,4H), 4,53 (széles s, 1H), 6,74 (d, J=9,6Hz, 2H),
7.24 (d, J^9,6Hz, 2H), 9,52 (széles s, IH)
3) lépés
4-Guanidino-benzoesav- [4- (2-hidroxi -etil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát [ (1) képletü vegyület] előállítása
96,08 g 2) lépésben készült termék és
800 ml piridin oldatához jéghűtés és keverés közben 4-guanidino-benzoil-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 24 órán át keverjük. Ezután jéghütés közben telített, vizes nátrium-hidrogén-karbőnát oldatot adunk hozzá, az így kapott csapadékot szűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal, végül etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 204 g 4-guanidino-benzoesav-[4-(2- (tetrahidropiran-2-il-oxi-etil-tio) -fenil] -észter-karbonátot kapunk. E terméket 1033 ml metanolban szuszpendáljuk, és 37,9 g metánszulfonsavat adunk hozzá. A metánszulfonsav teljes oldódása után az oldathoz 31 g aktív szenet adunk, 30 percig keverjük, majd a szenet szűrjük. A szűrlethez jéghütés közben 1,2 liter étert adunk, és a keveréket másnapig állni hagyjuk. Az így kapott kristályokat szűrjük, és melegítés közben 1,2 liter metanolban oldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, amelyet utána szűréssel eltávolítunk, a szűrlethez 2,5 liter étert adunk, és az elegyet 30 percig állni hagyjuk. A képződött kristályokat szűrjük: 35,44 g (22%) hozammal kapjuk a 3) ’épés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét, op.: 141 —143°C.
H-NMR színkép (DMS0-d6, δ ppm):
2,36 (s, 3H), 3,06 (t, J=6,8Hz, 2H),
-6197878
3,58 (t, J=6,8Hz, 2H),
7.23 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,4~7,47(m, 4H),
7,77 (széles s, 3H), 8,15 (d, J=8,4Hz, 2H),
10,09 (széles s, 1 H)
2. példa
4-Guanidino-benzoesav- [4- (2-szukcinimido-etil-tio) -fenil] -észter-metán szül fon át [(2) képletü vegyület] előállítása
1) lépés:
-Bróm-2-szukcinimido-etán előállítása
49,5 g szukcinimidet 750 ml 2-butanolban melegítéssel oldunk, hozzáadunk 187,9 g dibróm-etánt és 138 g vízmentes kálium-karbonátot, és a keveréket visszafolyató hűtő alatt 9,5 órán át forraljuk. Ezután a szervetlen anyagokat szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 2 liter kloroformot adunk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot tisztítjuk. így 67,37 g (65%) hozammal jutunk az 1) lépés cím szerinti termékhez, amelynek forráspontja 127°C/332 Pa.
2) lépés (4-Hidroxi-fenil) - (2-szukcinimido-etil) -szulfid előállítása
175,92 g 1) lépés szerint előállított terméket és 107,6 g 4-hidroxi-tiofenolt 860 ml etanolban oldunk, 141,42 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hütő alatt 4 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagot kiszűrjük, és az’.oldószert lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegy pH-értékét sósavval 1-re állítjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva 42,67 g (20%) hozammal kapjuk a 2) lépés cím szerinti termékét, op.: 114—122,5°C. Ή-NMR színkép (DMSO-d6, 6 ppm):
2,52 (s, 4H), 2,91 (t, J=8,0Hz, 2H),
3,50 (t, J=8,0Hz, 2H),
6,73 (d, J=9,6Hz, 2H),
7.24 (d, J=9,6Hz, 2H),9,57 (széles s, 1H)
3) lépés
4-Guanidino-benzoesav- [4- (2-szukcinimido-etil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát [(2) képletű vegyület] előállítása 32,04 g 2) lépés szerint előállított termék és 260 ml piridin oldatához jéghűtés közben 4-guanidino-benzoil-kloridot adagolunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 16,5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után 5 liter telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá jéghütés közben, a képződött csapadékot szűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal mossuk, és szárítjuk. így 45,5 g (75%) 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-szűkein im idő-etil-tio)-fenil]-észter-karbonátot kapunk. E terméket 910 ml metanolban szuszpendáljuk, és 12,0 g metánszulfonsav hozzáadása után oldódásig melegítjük, majd a metanolos oldatot betöményítjük, s az így kapott kristályokat szűrjük. így 37,7 g azaz 58% összhozammal kapjuk a 3) lépés, azaz a 2. példa cím szerint termékét, op.: 201,6°C.
Ή-NMR színkép (DMSO-d6, δ ppm):
2,36 (s, 3H), 2,53(s, 4H),
3,15 (t, J=6,8Hz, 2H)
3,61 (t, J=6,8Hz, 2H)
7,27 (d, J—8,8Hz, 2H),
7.43 (d, J=8,8Hz, 2H),
7,47 (d, J=8,8Hz, 2H),
7,7 (széles s, 4H), 8,16 (d, J=8,8Hz, 2H),
10.10 (széles s, 1H)
3. példa
4-Guanidino-benzoesav- [4- (2-etoxi-etil-tio)-fenil]-észter [(3) képletű vegyület] előállítása
3,4 g (2-etoxi-etil) - (4-hidroxi-fenil)-szulfid 50 ml piridinnel készült oldatához jéghűtés közben 4-guanidino-benzoil-kloridot adagolunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 27 órán át keverjük. Ezután jéghütés közben telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, az így kapott csapadékot szűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal mossuk, és szárítjuk. így 2,86 g (40%) hozammal kapunk 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-etoxi-eti 1-tio)-fenil]-észter-karbonátot. E terméket 100 ml metanolban szuszpendáljuk, 0,78 g metánszulfonsavat adunk hozzá, oldódásig hevítjük, majd betöményítjük és hűtjük. Éter hozzáadására olajszerü termék csapódik ki, amelyet éterrel kétszer mosunk, majd az olajat metanolban oldjuk, és etil-acetátot adunk hozzá. Az így képződött csapadékot szűrjük, így 1,94 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 129—130°C.
Ή-NMR színkép (DMSO-d5, δ ppm):
1.10 (t, J=7,6Hz, 3H), 2,38(s,3H),
3,15 (t, J=6,4Hz, 2H),
3.44 (q, J=7,6Hz, 2H),
3,56 (t, J=6,4Hz, 2H),
7,21 (d, J=9,6Hz, 2H),
7,41 (d, J=9,6Hz, 2H),
7.45 (d, J=9,6Hz, 2H), 7,76 (széles s, 4H),
8,14 (d, J=9,6Hz, 2H), 10,10 (széless, 1H)
4. példa
4-Guanidino-benzoesav- [4 - (2-ftálimido-etil-tio)-fenil] -észter-metánszulfonát [ (4) képletű vegyület] előállítása
1) lépés:
l-Bróm-2-ftálimido-etán előállítása
E vegyületeket a 2. példa 1) lépésében leírt módszerrel állíthatjuk elő, és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk; a hozam 66%, op.: 81,5—82,5°C.
2) lépés:
(4-Hidroxi-fenil)- (2-ftá 1 imido-et il) -szulfid előállítása
E vegyületeket a 2. példa 2) lépésében leírt módszerrel állíthatjuk elő, és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk; a hozam 92%, op.: 125—126,5°C.
-7197878
Ή-NMR színkép (DMSO-όθ, δ ppm):
3,03 (t, J=7,6Hz, 2H),
3,69 (t, J=7,6Hz, 2H),
6,62 (d, J=9,2Hz, 2H),
7,18 (d, J=9,2Hz, 2H), 7,75 (s, 4H),
9,45 (s, 1H) lépés
4-Guanidino-benzoesav- [4- (2-ftálimido-etil-tio)-fenil] -észter-metánszulíonát [(4) képletű vegyület] előállítása E vegyületeket a 2. példa 3) lépésében leírt módszerrel állítjuk elő.
Ή-NMR színkép (DMSO-d6, δ ppm):
2.39 (s, 3H), 3,24 (t, J=6,8Hz, 2H),
3,79 (t, J=6,8Hz, 2H),
7.12 (d, J=9,6Hz, 2H),
7,35 (d, J=9,6Hz, 2H),
7.40 (d, J=9,6Hz, 2H), 7,7 (széles s, 4H),
7.76 (s, 4H), 8,06 (d, J=9,6Hz, 2H),
10,03 (s, IH)
5. példa
Az alábbi vegyületeket a 2. példában leírt eljárással állítottuk elő:
4-Guanidino-benzoesav- [4- (3-szukcinimido-propil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonat [(5) képletű vegyület] előállítása
Ή-NMR színkép (DMSO-d6, δ ppmf:
1.76 kvint., J=8,0Hz, 2H),
2.41 (s, 3H), 2,62 (s, 4H),
2,95 (t, J=8,0Hz, 2H),
3,50 (t, J=8,0Hz, 2H),
7,22 (d, J=9,6Hz, 2H),
7.43 (d, J=9,6Hz, 4H),
7,78 (széles s,4H), 8,15 (d, J=9,6Hz, 2H),
10.12 (széles s, 1H)
4-Guanidino-benzoesav- [4- (4-szukcinimido-butil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát [(6) képletű vegyület], op.: 151,5-től körülbelül 153,5°C-ig.
Ή-NMR színkép (DMSO-d6, δ ppm):
1,35-1,8 (m, 4H), 2,36 (s, 3H),
2.60 (s, 4H), 2,59 (t, J=6,4Hz, 2H),
3,38 (t, J=6,4Hz, 2H),
7,22 (d, J=9,6Hz, 2H),
7.44 (d, J=9,6Hz, 4H),
7,9 (széles s, 4H), 8,15 (d, J=9,6Hz, 2H),
10,12 (széles s, 1H)
4-Guanidino-benzoesav- [4- (5-szukcinimido-pentil-tio)-fenil] -észter-metánszulfonát [(7) képletű vegyület],
Ή-NMR színkép (DMSO-d6, δ ppm):
1.2- 1,8 (m, 6H), 2,39 (s, 3H),
2.61 (s, 4H), 2,96 (t, J=8,0Hz, 2H),
3,34 (t, J=8,0Hz, 2H),
7,22 (d, J=10,0Hz, 2H),
7.42 (d, J= 10,0Hz, 4H),
7,78 (széles s,4H), 8,15 (d, J= 10,0Hz, 4H), lu,12 (s, 1H)
4-Guanidino-benzoesav-[4-[2-(cisz-l,2-ciklohexán-dikarboximido) -etil-tio] -feni 1]-észter-metánszulfonát [(8) képletű vegyület]
Ή-NMR színkép (DMSO-d6, δ ppm):
1.2- 1,85 (m, 8H), 2,38(s, 3H),
2,76—2,97 (m, 2H),
3.17 (széles s, J=7,2Hz, 2H),
3,61 (széles s, J=7,2Hz, 2H),
7,25 (d, J=10,0Hz, 2H),
7,43 (d, J= 10,0Hz, 2H),
7,48 (d, J= 10,0Hz, 2H), 7,76 (széles s, 4H)
8,16 (d, J=10,0Hz, 2H), 10,11 (s, 1H)
4-Guanidino-benzoesav- [4- ]2- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-il) -etil-tio] -fenil] -észter-metánszulfonát [(9) képletű vegyület]
Ή-NMR színkép (DMSO-d6, δ ppm):
1,46 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,24 (t, J=6,8Hz,
2H), 3,60 (t, J=6,8Hz, 2H),
7.18 (d, J=10,0Hz, 2H),
7,35 (d, J = 10,0Hz, 2H),
7,42 (d, J=10,0Hz, 2H),
7,66 (széles s, 4H), 8,07 (d, J= 10,0Hz, 2H),
9,96 (széles s, 1H)

Claims (17)

1. Eljárás az (I) általános képletű guanidino-benzoesav-észter-származékok és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására — ahol az (I) képletben X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése -(CH2)m — általános képletű csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3; vagy (b), (c) vagy (d) képletű csoport; vagy (i) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1,2, 3, 4 vagy ó, azzal· jellemezve, hogy a (II) képletű guanidino-benzoesavat egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol X és n jelentése a fentiekben meghatározott — észterezzük, és kívánt esetben az így kapott terméket annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) képletben n értéke a megadott és
X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése -(CH2)m — általános képletű csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3; vagy (b), (c) vagy (d) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) képletben X jelentése (i) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n értéke az 1 igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
-8197878
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) képletben n értéke a megadott és
X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése -(CH2)m — általános képletű csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3; vagy (b) vagy (d) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5 és X jelentése az 1 igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) képletben
X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése -(CH2)m — általános képletű csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3; vagy (b) vagy (d) képletű csoport; és n értéke 2, 3, 4 vagy 5, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) képletben n értéke 2 és X jelentése az 1 igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) képletben
X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése -(CH2)m — általános képletű csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3; vagy (b) vagy (d) képletű csoport; és n értéke 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) képletben
X jelentése (j) általános képletű csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3; és n értéke 2, 3, 4 vagy 5, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) képletben X jelentése (k)
5 képletű csoport, és π értéke 2, 3, 4 vagy 5, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-guani10 dino benzoesav- [4- (2-hidroxi-etil-tio) - fenil] -észter és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
15
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-szukcinimido-etil-tio) -fenil]-észter és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási
20 vegyületeket alkalmazunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-etoxi-etiI-tio) -fenil] -észter és gyógyászati szempontból elfogadható
25 sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-guanidino-benzoesav- [4 - (2-ftálimido-etil-tio) - fe30 nil]-észter és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-guani35 dino-benzoesav-{4- [2- (cisz-l,2-ciklohexán-dikarboximido)-etil-tio]-fenilj-észter és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalma40 zunk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-guanidino-benzoesav-{4- [2- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-il)-etil-tio]-fenilj-észter és gyógyászati szempontból elfogadható sói előálb lítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
17. eljárás a tripszint, plazmint és trom50 hint gátló, akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás,valamint hemorrágiás betegségek és trombózisok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont sze55 rint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját — ahol az (I) képletben X és n jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vívőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU865427A 1985-12-27 1986-12-27 Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them HU197878B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60293268A JPH0676373B2 (ja) 1985-12-27 1985-12-27 グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43809A HUT43809A (en) 1987-12-28
HU197878B true HU197878B (en) 1989-06-28

Family

ID=17792620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865427A HU197878B (en) 1985-12-27 1986-12-27 Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (13)

Country Link
US (3) US4801603A (hu)
EP (1) EP0229370B1 (hu)
JP (1) JPH0676373B2 (hu)
KR (1) KR910009980B1 (hu)
AT (1) ATE42279T1 (hu)
AU (1) AU583970B2 (hu)
CA (1) CA1277669C (hu)
DE (1) DE3662883D1 (hu)
DK (1) DK623486A (hu)
ES (1) ES2008670B3 (hu)
HU (1) HU197878B (hu)
NZ (1) NZ218617A (hu)
PH (1) PH25377A (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808696A (en) * 1987-06-01 1989-02-28 General Electric Company Method for making organobis(thioether)s, and products obtained therefrom
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
JPH078789B2 (ja) * 1990-04-05 1995-02-01 鳥居薬品株式会社 脳血管攣縮治療剤
FR2691146B1 (fr) * 1992-05-15 1998-01-02 Adir Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1997037969A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de tryptase derives de guanidino
US5968795A (en) * 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
DE69735545T2 (de) * 1996-08-05 2006-08-10 Myriad Genetics, Inc., Salt Lake City Verwendung von beta-blatt mimetika als protease und kinase hemmer und alshemmer eines transkriptionsfaktors
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
US6066673A (en) * 1998-03-12 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1905813A1 (de) * 1968-07-04 1970-03-05 Akad Wissenschaften Ddr 3- oder 4-Guanidobenzoesaeurebenzyl- oder -phenylestern und deren Verwendung als Inhibitoren
IL41159A (en) * 1972-01-12 1976-02-29 Ciba Geigy Ag Dichloromaleic acid imides,their preparation and their use in the control of plant pathogenic fungi
GB1472700A (en) * 1974-11-01 1977-05-04 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobehzoic acid derivatives and process for preparing the same
JPS5470241A (en) * 1977-11-09 1979-06-05 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation
GB2044760B (en) * 1979-03-01 1983-03-23 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobenzoic acid derivatives
FR2456731A1 (fr) * 1979-05-16 1980-12-12 Choay Sa Nouveaux derives substitues d'ary
JPS5634662A (en) * 1979-08-31 1981-04-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PH25377A (en) 1991-06-03
EP0229370A1 (en) 1987-07-22
US4948808A (en) 1990-08-14
DE3662883D1 (en) 1989-05-24
DK623486A (da) 1987-06-28
US5075335A (en) 1991-12-24
HUT43809A (en) 1987-12-28
ES2008670B3 (es) 1989-08-01
CA1277669C (en) 1990-12-11
DK623486D0 (da) 1986-12-22
US4801603A (en) 1989-01-31
JPS62155253A (ja) 1987-07-10
KR910009980B1 (ko) 1991-12-09
NZ218617A (en) 1989-02-24
AU583970B2 (en) 1989-05-11
AU6690586A (en) 1987-07-02
KR870005985A (ko) 1987-07-08
EP0229370B1 (en) 1989-04-19
JPH0676373B2 (ja) 1994-09-28
ATE42279T1 (de) 1989-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
Lo et al. Synthesis and physiochemical properties of sulfamate derivatives as topical antiglaucoma agents
FR2530626A1 (fr) Composes de carbostyryle
KR20000052738A (ko) 1-페닐피라졸 화합물 및 그 약학적 용도
PT1689726E (pt) Derivados de 5-(benz-(z)-ilideno)-tiazolidin-4-ona como agentes imunossupressores
JPH0641466B2 (ja) ピラゾロトリアジン誘導体およびそれを含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤
EP1560826B1 (fr) Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0741461A (ja) スルホン酸エステル誘導体
HU197878B (en) Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
HU209293B (en) Process for producing cyclic substituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH06271543A (ja) 新規ピリジニウム誘導体
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
US4483861A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
US5214065A (en) Dc-89 derivatives
US5013734A (en) Novel esters of phenylalkanoic acid
IL103229A (en) History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP1370542B1 (en) Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
EP2313384B1 (fr) Phenyl-alkyl piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
KR950005198B1 (ko) 퀴논 유도체
US4376122A (en) Novel 3-substituted amino-1-heteroaryl-2-pyrazolines
JPH07215965A (ja) インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類
FR2693196A1 (fr) Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
EP0370821B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee