HU197720B - Process for production of derivatives of 2-acyl-oxi-prophil-amin and medical preparatives containing them as active substance - Google Patents

Process for production of derivatives of 2-acyl-oxi-prophil-amin and medical preparatives containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU197720B
HU197720B HU873508A HU350887A HU197720B HU 197720 B HU197720 B HU 197720B HU 873508 A HU873508 A HU 873508A HU 350887 A HU350887 A HU 350887A HU 197720 B HU197720 B HU 197720B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
propyl
compound
methyl
compounds
Prior art date
Application number
HU873508A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44228A (en
Inventor
Uwe Trostmann
Christoph Schaechtele
Karl Mannhardt
Claus Rudolf
Dieter Marme
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of HUT44228A publication Critical patent/HUT44228A/hu
Publication of HU197720B publication Critical patent/HU197720B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Monitoring And Testing Of Nuclear Reactors (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Disinfection, Sterilisation Or Deodorisation Of Air (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Breakers (AREA)

Description

A találmány 2-acil-oxi-propil-amin-származékok, valamint azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Az új 2-acil-oxi-propil-amin-származékok az h2c-x-r'
HC-O-C-R2 (i)
II O
R4 általános képletnek felelnek meg, amelyben
X jelentése oxigénatom és
R1 1—20 szénatomos aíkilcsoport vagy
16—20 szénatomos alkenilcsoport vagy
X jelentése kénatom és
R1 jelentése 16—20 szénatomos alkilcsoport;
R2 1—4 szénatomos aíkilcsoport,
R3 és R4 egymástól különböző vagy egymással megegyező lehet és hidrogénatomot, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilesoportot jelenthet, vagy a kettő a köztük lévő nitrogénatommal együtt piperidingyürűt vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinilgyürűt alkot.
Az eljárás kiterjed e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű 2-acil-oxi-propil-amin-származékok, amelyekben
R1 propil-, oktadecil-, oktadecenil-, tetradecil-, hexadecil-, ejkozanil- vagy izobutilcsoport,
R2 metil- vagy izopropilcsoport,
R3 és R4 egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot, metil-, etil-, propil- vagy benzilcsoportot jelent vagy együtt piperidin- vagy 2-metil-piperazin-csoportot alkot és
X oxigénatomot jelent vagy
R1 jelentése oktadecil-, hexadecil- vagy ejkozanilcsoport,
R2 metil- vagy izopropilcsoport,
R3 és R4 egymással egyező vagy egymástól különböző lehet és metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent és
X kénatomot képvisel.
Különösen előnyös a (± ) -3-dimetil-amino-l-oktadecil-oxi-2-propilacetát és ennek sói. Az (I) általános képletű 2-acil-oxi-propil-amin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely 2 ο (II) általános képletű vegyületet, amelyben Y valamely jól lehasítható csoport, például tozilcsoport vagy halogénatom,.
HX-R1 (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R1 és X jelentése a fenti, reagáltatunk, és abban az esetben, ha X oxigénatom, valamely szerves/vizes kétfázisú rendszerben
HC |\
I (IV) h2(¥ általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben X oxigénatomot és R1 jelentése a fenti, vagy abban az esetben, ha X kénatom, alkoho bán, valamely tercier amin jelenlétében
CH2-X-R'
I
CH-OH (VIII)
CH2-Y általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R1 és Y jelentése a fenti és X kénatom, majd ezt nátrium-alkoholáttal reagáltatv-a olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben X kénatom, az így kapott (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és X jelentése a fenti, valamely
R3’ (V)
R4’ általános képletű aminnal, amelyben R3’ és R4’ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatom kivételével jelentésük megegyezik R3 és R4 jelentésével, reagáltatva az epoxid^gyürű felnyitása közben
CH2-X-R‘
I
CH-OH (VI)
-2197720 általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R1, R3, R4 és X jelentése a fenti, és ezeket a vegyületeket önmagában ismert módon acilezzük és abban az esetben, ha R3 és/vagy R4 benzilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R3 és/vagy R4 hidrogénatom és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az eljárásban alkalmazott (II) általános képletű epoxidok, különösen az epiklórhidrin és az epibrómhidrin, a kereskedelemben beszerezhető anyagok, ugyanígy a (III) általános képletű alkoholok és az (V) általános képletű aminok.
A (VI) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben R1 8—18 szénatomos alkilcsoportot, R3’ és R4’ hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot jelent, a Przemysl Chemicky 64(3),, 133—135. (1985) irodalmi helyen szerepelnek, ahol ezek polietilénfilmre gyakorolt antisztatizáló hatását vizsgálják, előállításuknál azonban nincs szó.
A (II) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű éterekké történő alakítását legfeljebb 10-szénatomos alkoholok esetén az irodalomban leírt módszerekkel végezhetjük (Synthesis, 1983, 117). Hosszabb szénláncú alkoholok esetén a reakciót önmagában ismert módon, lényegében nem elegyíthető szerves/vizes, erősen alkálikus kétfázisú rendszerben, például diklór-metán és 50%-os nátrium-hidroxidoldat 10:1—3:1, előnyösen
5—6:1, árányú elegyében valósítjuk meg. Célszerű továbbá emelt hőmérsékleten, előnyösen a szerves oldószer forráspontján, dolgozni. A reakcióidő 16—25 óra, előnyösen 20 óra körüli. A reakciótermékeket ismert szétválasztó eljárásokkal, így kristályosítással és/vagy kromatográfiával különíthetjük el és tisztíthatjuk.
A (VI) általános képletű aminoalkoholok előállítására a (IV) általános képletű vegyületeket megfelelő (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk protonos oldószerben, előnyösen vízben, 40—100°C-on, előnyösen 60— 80°C-on történő melegítés közben. További oldószerekként rövidszénláncú alkoholok, különösen az izopropanol, metanol vagy az etanol, jönnek számításba. A reakcióidő 1—5 óra, leginkább azonban 3 óra körül mozog.
A (IV) általános képletű tioéterek előállítását az irodalomban leírt módszerek szerint végezzük [Pol. J. Chem. 58, 1237, (1984) ]. Az előállítás során a (II) általános képletű epoxidokat (III) általános képletű merkaptánokkal reagáltatunk vízmentes alkoholban, igy etanolban vagy izopropanolban, különösen metanolban, 20°C és 100°C közötti, előnyösen 40—50°C tartományba eső hőmérsékleten, valamely tercier amin, előnyösen trietilamin jelenlétében az oxirángyűrű felnyitása közben. így (Vili) általános képletű tioétereket kapunk, amelyeket ezt követően alkoholátokkal, így nátrium-etanoláttal vagy kálium4
-terc-butanoláttal, elsősorban nátrium-metanoláttal, reagáltatunk megfelelő alkoholban és ily módon (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk.
A reakcióterméket ismert szétválasztó eljárásokkal, így kristályosítással és/vagy kromatografiával elkülönítjük és tisztítjuk.
A (VI) általános képletű aminoalkoholoknak az (I) általános képletű megfelelő vegyületekké való alakítását önmagában ismert eljárásokkal végezzük (Houben-Weyl, Bd. VIII. 547. old.). Ennek során egy egyenértéknyi vagy feleslegben lévő előnyösen kétszeres mennyiségű, megfelelő karbonsavanhidridet valamely terc-aminnal, előnyösen vízmentes piridinnel, amely segédbázisként és egyúttal oldószerként szolgál, együtt, a megfelelő aminoalkohollal reagáltatunk 5—50°C, előnyösen 25°C, hőmérsékleten, 15—30 óra hosszat, előnyösen 24 óráig, vagy ahogy a Houhen-Weyl, Bd. VIII.543. oldalon le van írva, egy egyenértéknyi mennyiségű megfelelő karbonsav-halogenidet, különösen karbonsav-klordot, egyenértéknyi mennyiségű tercier aminnal, előnyösen trietil-aminnal, együtt, közömbös oldószerben, igy diklór-metánban,
1,1,2 triklór-etánban vagy toluolban, a megfelelő alkanolaminnal reagáltatunk 5—50°Con, előnyösen 25°C-on, 1—4 óra hosszat, előnyösen 2 órán át. A termékek elkülönítését és tisztítását mindkét változatnál kromatográfiás úton és/vagy kristályosítással végezzük.
Az (I) általános képletnek megfelelő N-benzil-, illetve Ν,Ν-dibenzil-vegyületek adott esetben szükséges katalitikus hidrogénezését úgy végezzük, hogy a megfelelő termékeket poláros oldószerekben, így metanolban vagy etanolban oldjuk és az oldatot előnyösen légköri nyomáson és szobahőmérsékleten Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénnel telítjük. A termékeket a megfelelő sók, előnyösen a hidrokloridok, kristályosításával különítjük el.
Mivel az (1) általános képletű vegyületek a 2-es szénatomon egy királis centrummal rendelkezhetnek, ezért a vegyületek racém elegyekként vagy enantiomerek formájában vannak jelen.
Mivel az (I) általános képletű vegyületek a 3-as szénatomon bázikus centrummal rendelkeznek, azért tisztítás céljából és galénus: okokból ezeket a vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal előnyösen kristályos, gyógyászatilag elfogadható sókká alakítjuk. Ilyen savakként számításba jönnek például a sósav, a kénsav, a foszforsav, a hidrogénbromid, az ecetsav, a borkősav, a tejsav, a citromsav, az almasav, a szalicilsav, az aszkorbinsav, a malonsav, az oxálsav vagy a boros'yánkősa v.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek az első olyan anyagcsoportot képviselik, amelyek gátolják a proteinkináz 3
-3197720
C t (PKC) és akadályozzák a diacil-glicerolók, így például az: oleoil-acetil-glícerol, által stimulált trombocitaaggregációt.
A proteinkináz C-nek kimagasló szerepe van a sejtekben lejátszódó folyamatos szabályozásánál, amelyek szoros kapcsolatban vannak az Összehúzó (kontraktilis), kiválasztó (szekréciós) és burjánzást okozó (propiferativ) folyamatok fiziológiás szabályozásával [Y. Nishizuka, Natúré 308, 693—698 (1984)]. A proteinkináz C fiziológiás aktiválása egy membránhoz kötődő foszfatidilinozitnak receptor-közvetítő lebontása során keletkező „second messenger”, a diacil-glicerin útján megy végbe.
Ezeknek a tulajdonságoknak az alapján az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szív- és érrendszeri betegségek, így trombózis, arterioszklerózis, magas vérnyomás, reumás gyulladási folyamatok, allergia, rák és a központi idegrendszer bizonyos elfajulással járó (degenerativ) károsodásának a kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti eljárást a következőkben kivitelt példákon közelebbről is bemutatjuk.
1. példa ( ± )-3-Dimetil-aminO'l-oktadecil-oxi-2-propil -acetát-hidroklorid
2,7 g (7 mmól) (±)-3-dimetil-amino-l-oktadecil-oxi-2-propanol és 2,2 g (21 mmól) ecetsavanhidrid 20 ml piridinnel készített elegyét 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert és a feleslegben lévő ecetsavanhidrídet vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 150 ml dietil-éterben felvesszük. Az elegyhez hozzáadunk HCl-gázzal telített étert és a csapadékot leszívatással elkülönítjük, éterrel mossuk és ezt követően 100 ml éterben szuszpendáljuk és utána 1 óra hosszat keverjük. A kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük és így színtelen terméket kapunk.
Op. 74—75°C. Kitermelés 70%.
A kiindulási anyagként használt (±)-3- dimetil-amino- l-oktadeciI-oxi-2-propanolt a következő módon állítjuk elő:
5,1 g (16 mmól) (± )-l-oktadecil-oxi-2,3-epoxi-propánt és 28 g dimetil-amin 40%-os vizes oldatát együtt keverjük 3 óra hosszat és 80°C-on melegítjük. A lehűtött oldatból a szilárd maradékot eltávolítjuk, vízzel mossuk és 400 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 100-ml 2 normál HCl-oldatot és az egészet erőteljesen keverjük 30 percig. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, MgSO4 felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 200 ml n-pentánban, visszafolyatás közben melegítjük és a forró szuszpenziót szűrjük, a maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot 2 normál NaOH-oldattal kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, MgSO4 felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztil4 látjuk. Ily módon a fenti terméket kapjuk. Op. 72—82°C.
Az itt kiindulási anyagként használt (±)-l-oktadecil-oxi-2,3-epoxi-propánt a következő módon állítjuk elő:
ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat,
46,2 g (0,5 mól) epiklórhidrin, 27,0g (0,1 mól) oktadekanol és 1,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát 400 ml diklór-metánnal készített elegyét 16 óra hosszat erőteljesen keverjük 40°C-on. Ezután 1,0 g katalizátort adunk az elegyhez és az elegyet még 4 óra hosszat keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A lehűlt reakcióoldatot szétválasztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
A maradék epiklórhidrint ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton kovasavgélen szétválasztjuk, az eluálást 2:1 arányú diklór-meíán/ciklohexán-eleggyel végezzük. Ily módon színtelen terméket kapunk. Op. 74—75°C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő, (I) általános képletnek megfelelő, vegyületeket is:
(±) -1 -oktadecil-oxi-3-piperidino-2-propil-acetát-hidroklorid (l.a)
Op. 105— 106°C éterből, Kitermelés 69,9%.
(±) -3-dibenzil-amino-l -okt a deci 1-oxi-2-propil-acetát-hi'droklorid (1 .b)
Op. >64°C n-pentánból. Kitermelés 68%.
(±) -3-dimetíl-amino l-propoxi-2-propil-propianát-oxalát (l.c)
Op. 110—115°C éterből. Kitermelés 62,5%.
- í 2-metil) -piperazinil-3-oktadecil-oxi-2-propi’-acetát-oxaiát (l.d)
Op. >75°C etanolból. Kitermelés 70%.
(± ) -3-dim éti l-a minő-1 -tetradecil-oxi-2-propilacetáí-hidrokloríd (l.e)
Op. 61—65°C n-pentánból. Kitermelés 93,8%.
(± ) -3-dimetil-amíno- 1 -hexadecil-oxi-2-propil-acetát-hidroklorid (l.f)
Óp. 48—52°C n-pentánból. Kitermelés 71%.
(± ) -3-dimetii-amino-l -eikozan il-oxi-2-propilacetát-hidroklorid (l.g)
Op. 773C éterből. Kitermelés 98%.
(±) -3-di-n-butil-amino-1 -oktadecil-oxi-2-propilacetát-oxalát (l.h)
Op. 70—78°C n-pentánból. Kitermelés 18,7%.
(±)-3-dimetil-amino-l -oktadecil-oxi-2-propil-izobutirát-hidrokiorid (I.i)
Op. 92—94°C n-pentánból. Kitermelés 56,2%.
(±) -3-dimetil-amino-l -izobutíl-oxi-2-propilacetát-oxalát (l.j)
Op. 126—131°C etil-acetát/aceton-elegyből. Kitermelés 34,5%.
(±) -3-(N-benzil-N-metil) -amino-1-oktadecil-oxi-2-propilacetát-hidroklorid (1 .k)
Op. 81—86°C pentánból. Kitermelés 76,6%.
(±) -3-dimetil-amino-1- (2-hexadecil-oxi) -2-propi 1 -acetát-hidroklorid (I.I)
Op. 78—89°C n-pentánból. Kitermelés 83,6%.
(± ) -3-dímetiI-amino-1 - (9-cisz-oktadecenil-oxi)-2-propilacetát-hidroklorid (l.m) Kitermelés 90,5%.
-4197720
Ή-NMR (CDCIj): = 5,25—5,4 (2H, m), 5,055,15 (IH, m), 3,35—3,6 (4H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m),
2,25 (6H, s) 2,05 (3H, s) 1,9—2,15 (4H,m), 1,4—
1,65 (3H, m), 1,15—1,4 (21H, tn), 0,90 (3H, t).
(±) -3-Dimetil-amino-1 -n-butil-oxi-2-propil-acetátoxalát (I n)
Op.: 114—116°C metanol-díetil-éter elegyből. Kitermelés 51,0%.
(±) -3-Dimetil-amino- l-dodecil-oxi-2-propil-acetát-oxalát (l.o)
Op.: 69—89°C éterből. Kitermelés: 55,0%. (±) -3-Dimetil-amino-1 -ok til-oxi-2-propil -acetát-oxalát (I.p)
Op.: 103°C etil-acetátból. Kitermelés: 53,0%. (±) -3-Dimetil-amino-1-decil-oxi-2-propil-acetát-oxalát (l.q)
Op.: 109—133°C éterből. Kitermelés: 78,0%.
2. példa ( ± )-3-Amino-l-oktadecil-oxi-2-propil-acetát-hidroklorid
1,5 g (2,5 mmól) ( + )-3-dibenzil-amino-l-oktadecil-oxi-2-propil-acet át-hidrok lórid ot feloldunk 30 ml etanolban és szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,3 g Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk telítésig. Az elegyet azután szűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot keverjük és eközben a termék szilárd formában kiválik.
Op.: 62°C. Kitermelés: 95%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is:
(±) -3-metil-a minő -1 -ok t a deci 1-oxi-2-propil-acetát-hidroklorid (2.a)
Op. 109—113°C, n-hexánból. Kitermelés 61%.
3. példa ( ± )-3-Dimetil-amino-l-oktadecil-tio-2-propll-acetát-hidroklorid
1,3 g (3,4 mmól) (±)-3-dimetil-amino-1-oktadecil-tio-2-propanolt 0,7 g (6,7 mmól) ecetsavanhidriddel együtt feloldunk 30 ml vízmentes piridinben és az oldatot 18 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml n-hexánban felvesszük. Az oldatot —20°C-on állni hagyjuk és így 200 mg szilárd anyag kristályosodik ki. A kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, az anyalúgot megszabadítjuk.az oldószertől vákuumban és a maradékot 60 ml éterben felvesszük. Keverés közben az oldathoz hozzáadunk HCl-al telített éter-oldatot savas reakció eléréséig, majd a képződött hidrokloridot leszívatással elkülönítjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon színtelen anyagot kapunk.
Op. 76—80°C. Kitermelés 88,2%.
Az előző lépésben alkalmazott (± )-3-dimetil-amino-l-oktadecil-tio-2-propanolt a következő módon állítjuk elő:
1,2 g (3,5 mmól) (±)-l-oktadecil-tio-2,3-epoxipropánból és 2,0 g (17,5 mmól) 40%os vizes dimetil-amin-oldaíból álló reakcióelegyet 4 óra hosszat 80°C-on melegítünk. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 100 ml diklór-metánt és 100 ml vizet, majd a vizes fázist leválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 30 ml éferben felvesszük és 30 percig —20°C-on hűtjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, az anyalúgot megszabadítjuk az oldószertől és így a terméket szobahőmérsékleten megdermedő olajként elkülönítjük.
Az előző lépésben használt (±)-l-oktadecil-tio-2,3-epoxipropánt a következő módon állítjuk elő:
0,58 g (18,5 mmól) nátrium-hidridből (80%-os paraffinolajban) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióhoz vízzel való hűtés közben nitrogéngáz légkörben lassú ütemben hozzácsepegtetünk 20 ml vízmentes metanolt. Az átlátszó oldatba ezután bevisszük 7,0 g (18,5 mmól) (±)-3-klór-l-oktadecil-tio-2-propanol 30 ml vízmentes metanollal készített oldatát. Az elegyet még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, áz oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ily módon színtelen terméket kapunk. Lágyuláspont >33°C.
Áz előző lépésben alkalmazott (± ) -3-klór-1-oktadecil-tio-2-propanolt a következő módon állítjuk elő:
14,3 g (50 mmól) oktadecil-merkaptánból,
5,6 g (50 mmól) epiklórhidrinből és 5,1 g (50 mmól) trietil-aminból 100 ml vízmentes metanollal készített reakcióelegyet 2 óra hoszszat keverünk 45°C-on. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a nyálkás csapadékot leszívatással elkülönítjük, metanollal mossuk és oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk kovasavgélen, az eluálást 1:3 arányú éter/ciklohexán-eleggyel végezzük. A harmadik frakcióval a kívánt terméket elkülönítjük. Lágyuláspont >45°C.'
Á következő összehasonlító vizsgálatok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatásosságát szemléltetik.
1. A proteinkináz C gátlása
Az (I) általános képletű vegyületek gátlóhatásának a bemutatása céljából, amelyet ezek a hatóanyagok kalcium- és foszfolipidektől függő proteinkináz C-re (PKC) kifejtenek, ezt az enzimaktivítást tyúkgyomor-extraktumból kiindulva dúsítottuk. Az irodalomban leírt tisztítólépésekre támaszkodva (J. Bioi. Chem. 260, 15718—15722, 1985) 2 lépésből álló tisztításnál az enzimnek azt a tulajdonságát használtuk ki, hogy kalcium jelenlétében a sejtmembránhoz kötődik és kaicium-kelátképzők (EGTA) ismét leoldják onnan. Az 1. lépésnél,
-5197720 a dúsításnál, a PKC-nak a tyúkgyomor-extraktum membránjaihoz való kötődése ment végbe és a 2. lépésnél a vörösvérsejtek úgynevezett belső/külső hólyagocskáihoz (vesicula) kapcsolódott. A vörösvérsejt-membránokról tör- 5 tént leoldás és átpufferolás után a PKC-készítmény 10 mM HPES-ben, 1 mM DTT-ben,
0,1 %-os PEG 20000-ben, pH-7,5 volt jelen és ilyen körülmények között —70°C-on több hónapig volt raktározható hatásveszteség nél- 10 kül.
Az enzim aktivitását 32-es foszforral jelzett foszfátnak a PKC foszforilezhető proteinen keresztül való beépülése útján Histon H-l ben határoztuk meg. A teszt komponensei a 15 következők: 50 mM HEPES (pH=7,5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, körülbelül 10 μΜ szabad
Ca3+, 200 pg/ml Histon, 5 pg/ml foszfatidil-szerint, 1 pg/ml 1,2-diolein, 10 μΜ ATP, egy mindenkor alkalmas mennyiségű PKC-készítmény és adott esetben egy tesztanyag. A két PKC-aktivátor, a foszfatidil-szerin és az 1,2-diolein távolléte esetén ugyancsak mérhető volt radioaktív foszfát csekély beépülése; ezt a viselkedést PKC-től független kinázaktivitásként magyarázhatjuk. A szabályos körülmények között mért kinázaktivítást PKC-aktivátorok jelenlétében, illetve távollétében (tesztanyag nélkül) mindenkor 100%-nak vettük és az (I) általános képletű vegyületek gátlóhatását százalékosan arra vonatkoztattuk.
Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
PS/DO közvetítette proteinkináz C-aktivltás gátlása és az OAG által okozott lemezke-aggregácic akadályozása
Vegy- szám Konc. /mól/1/ PS/DO közvetítette PKC- OAG által okozott lemezke-
aktivitás gát lés aggregáció akadályozás/mól/lz
1 IO4 8® 100
1 10-5 6l 48
1 10° 24
l.a IO4 25 54
l.b 10 5 22
l.c IO4 9
l.d 10 5 6l 100
l.d 3x106 14
l.d lo6 18
1. e 105 14
l.f 10 5 27
é.g 10 5 39 53
1.1 10 5 31
l.m 10” 5 _6 48
l.m 10 14
2 104 44
2 10-5 18
2.a 10 5 _6 35
2.a 10 13
3 104 70
3 10” 5 22
PS = foszfatidil-szerin OAG = olaoil-acetil-glicerol DO = 1,2-diolein
-6197720
2. Az 1. példa szerinti vegyület befolyása az oleoil-acetil-glicerollal stimulált lapocskaagregációra
Az aggregációkísérlet végrehajtásához szűrt humán-trombocitákat használtunk. Ezeket a következő módon állítottuk elő:
A humán-vért 15 percig 60xg sebességgel centrifugáltuk és utána a felül lévő részt, a lapocskákba gazdag plazmát, használtuk a gélszűrésre. A gélszüréssel egy Sepharose CL-2B-vel töltött oszlop segítségével a lapocskákat kalciummentes, meghatározott pufferkörnyezetbe (15 mM trisz, 150 mM NaCl,
5,5 mM glukóz, 0,2% marhaszérum-albumin, pH=7,4) vittük. Ezt követően a lapocskákat 37°C-on aggregátorban inkubáltuk és az aggregációnak stimuláló anyaggal történt kiváltása után meghatároztuk az abszorpció csökkenését, amelyet az aggregáció mértékének tekintünk. Aggregációt kiváltó stimuláló anyagként I-oleoiI-2-acetil-glicerolt (OAG) használtunk, amely a proteinkináz C aktivátora (J. Bioi. Chem. 258, 6701—6704, 1983), 5 X ΙΟ-5 M koncentrációban. Az ilyen körülmények között elért aggregációt 100% -os kontrollnak vettük. Az 1. példa szerinti vegyületnek az OAG által stimulált aggregációra való befolyását oly módon állapítottuk meg, hogy a lapocskákat először 3 percig a mindenkori koncentrációjú 1. példa szerinti vegyülettel inkubáltuk és ezt követően OAG-vel az aggregációt kiváltottuk. Az aggregáció csökkent mértékét mindenkor a 100%-os kontroll százalékában számítottuk.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás
    ELC-X-R1
    I
    HC-O-C-R2 í R3 1
    R4 általános képletű 2-acil-oxi-propil-amin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben
    X jelentése oxigénatom és
    R1 1—20 szénatomos alkilcsoport vagy
    16—20 szénatomos alkenilcsoport vagy
    X jelentése kénatom és
    R1 jelentése 16—20 szénatomos alkilcsoport,
    R? 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 és R4 egymástól különböző vagy egymással megegyező lehet és hidrogénato12 mot, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, vagy a kettő a köztük lévő nitrogénatommal együtt piperidinogyürűt vagy I—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinilgyűrüt alkot, azzal jellemezve, hogy valamely CH2-Y (Π)
    H2C _^-0 általános képletű vegyületet, a képletben Y valamely jól lehasítható csoport, előnyösen tozilcsoport vagy halogénatom,
    HX-R1 (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R1 és X jelentése a fenti, reagáltatunk, és abban az esetben, ha X oxigénatom, szerves/ /vizes kétfázisú rendszerben
    CH2-X-R'
    I
    HC (IV) ^O
    H2C általános képletű vegyületekké alakítjuk, a képletben X oxigénatom és R1 jelentése a fenti, vagy abban az esetben, ha X kénatom, alkoholban, valamely tercier amin jelenlétében
    CH2-X-R'
    II
    CH-OH (VIII)
    Íh2y általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R1 és Y jelentése a fenti és X kénatomot képvisel, majd ezt követően nátrium-alkoholáttal reagáltatva olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben X kénatom az így kapott (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és X jelentése a fenti, valamely
    R3’
    R4’ általános képletű aminnal, amelyben R3’ és R4’ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatom kivitelével jelentésük megegyezik R3 és R4 jelentésével, reagáltatva az epoxidgyűrű felnyitása közben
    -7197720
    CH2-X-R‘
    I
    CH-OH (VI)
    RS, ch,-n/ \
    R4’ általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R1, R3 és R4 és X jelentése a fenti és ezeket a vegyületeket acilezzük és abban az esetben, ha R3 és/vagy R4 benzilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyület kívánt esetben katalitikus hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R3 és/vagy R4 hidrogénatom és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű 2-acil-oxi-propil-amin-származékok előállítására, amelyekben R1 propil-, oktadecil-, oktadecenil-, tetradecil-, hexadecil-, ejkozanoil- vagy izobutilcsoport,
    R2 . metil- vagy izopropilcsoport,
    R3 és R4 egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot, metil-, etil-, propil- vagy benzilcsoportot jelent vagy együtt piridinvagy 2-metil-piperazin-csoportot alkot és
    X oxigénatomot jelent vagy
    R1 jelentése oktadecil-, hexadecil- vagy ej kozanilcsoport,
    R2 metil- vagy izopropilcsoport,
    R3 és R4 egymással megegyező vagy egymástól különböző leht és metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent és X kénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyekben R'-R4 és X
    5 jelentése a fenti.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (±)-3-dimetil-amino-1 -oktadecil-oxi-2-propil-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkal10 mázunk.
  4. 4. Az l. igénypont szerinti eljárás .1-(2- metil) - piperazini l-3-o ktadeeil-oxi-2-propi 1-acetát-oxalát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási
    15 anyagot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (±)-3-dimetil-amino-1 (9-cisz-oktadecenil-oxi) -2-propil-acetát-hidroklorid előállítására, azzal
    20 jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
  6. 6. Eljárás a proteinkináz C gátlására és a szív- és keringési zavarok, így trombózis, ar25 terioszklerózis, magas vérnyomás, reumás és gyulladásos betegségek, allergia, daganatok és bizonyos központi idegrendszert károsító betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle30 mezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) áltaLános képletű 2-acil-oxi-propil-amint vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, a képletben R'-R4 és X jelentése az 1. igénypont35 bán megadott, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott szilárd vagy folyékony vívőanyaggal vagy hígítószerrel és adott esetben segédanyaggal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé formálunk.
HU873508A 1986-07-30 1987-07-29 Process for production of derivatives of 2-acyl-oxi-prophil-amin and medical preparatives containing them as active substance HU197720B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863625738 DE3625738A1 (de) 1986-07-30 1986-07-30 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44228A HUT44228A (en) 1988-02-29
HU197720B true HU197720B (en) 1989-05-29

Family

ID=6306287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873508A HU197720B (en) 1986-07-30 1987-07-29 Process for production of derivatives of 2-acyl-oxi-prophil-amin and medical preparatives containing them as active substance

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4855489A (hu)
EP (1) EP0255126B1 (hu)
JP (1) JPS6348250A (hu)
KR (1) KR880001577A (hu)
AT (1) ATE81499T1 (hu)
AU (1) AU597090B2 (hu)
CA (1) CA1318670C (hu)
DD (1) DD266349A5 (hu)
DE (2) DE3625738A1 (hu)
DK (1) DK374887A (hu)
ES (1) ES2052525T3 (hu)
FI (1) FI89042C (hu)
GR (1) GR3006081T3 (hu)
HU (1) HU197720B (hu)
IL (1) IL83368A (hu)
SU (1) SU1470177A3 (hu)
ZA (1) ZA875640B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3705384A1 (de) * 1987-02-20 1988-09-01 Goedecke Ag 2-propylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
ATE73128T1 (de) * 1987-06-25 1992-03-15 Hoechst Ag Ein neues antibiotikum, fumifungin, ein mikrobielles verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittel.
DE3836987A1 (de) * 1988-10-31 1990-05-23 Goedecke Ag 2-aminocarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
GB2321455A (en) 1997-01-24 1998-07-29 Norsk Hydro As Lipophilic derivatives of biologically active compounds
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
US7476656B2 (en) * 2004-11-09 2009-01-13 University Of Florida Research Foundation, Inc. Fluorescent affinity tag to enhance phosphoprotein detection and characterization
US8930331B2 (en) 2007-02-21 2015-01-06 Palantir Technologies Providing unique views of data based on changes or rules
US9092482B2 (en) 2013-03-14 2015-07-28 Palantir Technologies, Inc. Fair scheduling for mixed-query loads

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU66207A1 (hu) * 1972-09-29 1974-04-02
CH618958A5 (en) * 1975-07-01 1980-08-29 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of novel secondary acyloxyamines
DE2820892A1 (de) * 1978-05-12 1979-11-22 Nattermann A & Cie Neue strukturanaloga von glyveriden und verfahren zu deren herstellung
GB2172284B (en) * 1985-03-12 1988-07-27 Ciba Geigy Ag Nitrogen-containing additives for non-aqueous functional fluids

Also Published As

Publication number Publication date
KR880001577A (ko) 1988-04-25
ES2052525T3 (es) 1994-07-16
ATE81499T1 (de) 1992-10-15
IL83368A0 (en) 1987-12-31
FI89042C (fi) 1993-08-10
FI873313A0 (fi) 1987-07-29
DE3625738A1 (de) 1988-02-11
EP0255126A3 (en) 1989-01-11
US4855489A (en) 1989-08-08
GR3006081T3 (hu) 1993-06-21
DE3782207D1 (de) 1992-11-19
EP0255126A2 (de) 1988-02-03
EP0255126B1 (de) 1992-10-14
FI89042B (fi) 1993-04-30
AU597090B2 (en) 1990-05-24
ZA875640B (en) 1988-11-30
DK374887A (da) 1988-01-31
HUT44228A (en) 1988-02-29
SU1470177A3 (ru) 1989-03-30
FI873313A (fi) 1988-01-31
CA1318670C (en) 1993-06-01
AU7624887A (en) 1988-02-04
DK374887D0 (da) 1987-07-17
IL83368A (en) 1991-05-12
DD266349A5 (de) 1989-03-29
JPS6348250A (ja) 1988-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3262333B2 (ja) ５−ｈｔ１ａ拮抗物質としてのピペラジン誘導体
WO1998000401A1 (en) Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
ES2381361T3 (es) Procedimientos para resolver los estereoisomeros de piperdil-acetamida
JPH115786A (ja) 新規アミノヒドロキシプロピルピペラジン誘導体
JPH04264078A (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
EP0828735A1 (en) Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
KR20140106750A (ko) Mogat-2 억제제로서 유용한 벤질 술폰아미드 유도체
SU508200A3 (ru) Способ получени производных морфолина
HU197720B (en) Process for production of derivatives of 2-acyl-oxi-prophil-amin and medical preparatives containing them as active substance
US5965734A (en) Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4083800B2 (ja) 抗虚血性ヒドロキシルアミン誘導体および医薬組成物
JPS6355512B2 (hu)
KR940009533B1 (ko) 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법
EP0152799A1 (en) Compounds having peripheral calcium antagonist, anticonvulsive and eumetabolic activity, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
Orlandini et al. Synthesis and 5‐HT2A, 5‐HT1A and α1‐Binding Affinities of 2‐[2‐Hydroxy‐3‐(pyridin‐3‐yl‐methyl) amino]‐, 2‐[2‐Hydroxy‐3‐(2‐pyridin‐2‐yl‐ethyl) amino]‐and 2‐[2‐Hydroxy‐3‐(4‐N‐methyl‐piperazin‐1‐yl)‐amino] propoxybenzaldehyde‐O‐(substituted) Benzyl Oximes
CA1065868A (en) Mono fumarate of 3-pyridymethyl nicotinate and a process for the preparation thereof
CN114478509A (zh) 五元杂环取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
EP2051963B1 (en) Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo [1,5-a]pyrimidine derivatives using same
US7786306B2 (en) Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives using same
JP3225108B2 (ja) 光学活性３−クロロ−２−プロパノール誘導体およびその製造法
CN114436925A (zh) 间二苯酚醚类化合物及其制备方法与应用
Orlandini et al. Some oxime ether-substituted aryloxypropanolamines 3-5, structurally related to the active metabolite 2 of sarpogrelate 1, were synthesized and tested for their affinities at 5-HT2A and 5-HT1A serotoninergic receptors as well as at the a1-adrenoceptor. The results show that the com-pounds possess, at least partially, the ability of the model compounds 1 and 2 to interact with the 5-HT2A-receptors; they have the same selectivity towards 5-HT2A receptors vs a1-adrenoceptors.
JPH08143571A (ja) チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
EP0100051A1 (en) New derivatives of 1-alkylamine-(4(p-alkyloxy-benzamide)phenoxy)-2-propanol, having beta-sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee