FI89042C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-acyloxipropylaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-acyloxipropylaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89042C FI89042C FI873313A FI873313A FI89042C FI 89042 C FI89042 C FI 89042C FI 873313 A FI873313 A FI 873313A FI 873313 A FI873313 A FI 873313A FI 89042 C FI89042 C FI 89042C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compounds
- sulfur
- propyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
- C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Monitoring And Testing Of Nuclear Reactors (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Disinfection, Sterilisation Or Deodorisation Of Air (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Breakers (AREA)
Description
! 89042
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-asyylioksipropyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten 2-asyylioksipropyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
Η,ΟΧ-R1 I , HC-O-C-R2
II
10 0 /R3 (i)
H,C-N
V
15 jossa R1 on suoraketjuinen tai haaroittunut, tyydytetty tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, jossa on 3-20 hiiliatomia, R2 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai mahdol-20 lisesti fenyylisubstituoitu suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 14 hiiliatomia, tai ne muodostavat yhdessä substituoimattoman tai C^-C^-alkyylisubstituoidun piperidiini- tai piperatsiiniren-kaan, ja X on happi tai rikki, ei kuitenkaan 3-dietyyli-25 amino-l-heksyylioksi-2-propyyliasetaatin valmistamiseksi sekä niiden farmakologisesti vaarattomien suolojen valmistamiseksi.
Edullisia ovat 2-asyylioksipropyyliamiinijohdan-naiset, joilla on yleinen kaava I, jossa R1 on propyy-30 li-, oktadekyyli-, oktadekenyyli-, tetradekyyli-, hek-sadekyyli-, eikosyyli- tai isobutyyliryhmä, R2 on metyyli- tai isopropyyliryhmä, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ovat vety, metyyli-, etyyli-, propyyli- tai bentsyyliryhmä tai yhdessä piperidiini- tai 35 2-metyy.lipiperatsiiniryhmä, ja X on happi tai rikki.
2 89042
Erityisen edullinen on yhdiste (±)-3-dimetyyliami-no-l-oktadekyylioksi-2-propyyliasetaatti ja sen suolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle, jonka avulla voidaan valmistaa kaavan I mukaisia 2-asyylioksipropyyli-5 amiinijohdannaisia, on tunnusomaista, että A) sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteen, jolla on yleinen kaava II,
CH,-Y
10 HC^ | O (II) h2c^ jossa Y on hyvä poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi tosyy- 15 liryhmä tai halogeeniatomi, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III, HX-R1 (III) 20 jossa ryhmillä R1 ja X on edellä mainittu merkitys, joko a) siinä tapauksessa että X on happi, orgaaninen liuotin/vesi-kaksifaasisysteemissä yleisen kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi, 25 CHj-X-R1
I 2 HC
\ 0 (IV) H2C ^ 30 joissa X on happi ja ryhmällä R1 on edellä mainittu merkitys, tai b) siinä tapauksessa että X on rikki, alkoholissa tertiaarisen amiinin läsnäollessa yhdisteiksi, joilla on yleinen kaava VIII, 35 3 89042 CHj-X-R1 I 2 CH-OH (VIII)
CH2-Y
5 jossa ryhmillä R1 ja Y on edellä mainittu merkitys ja X on rikki, ja tämän annetaan lopuksi reagoida natriumalko-holaatin kanssa yleisen kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X on rikki, 10 B) näin saadut yleisen kaavan IV mukaiset yhdis teet, joissa ryhmillä R1 ja X on edellä mainittu merkitys, muutetaan amiinin avulla, jolla on yleinen kaava V, R3' 15 HN ^ (V) ^R4' jossa ryhmillä R3 ja R4', jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on muuten sama merkitys kuin ryhmillä R3 20 ja R4, paitsi että ne eivät ole vety, epoksidirenkaan avaamisella yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava VI, CHj-X-R1 ίΐΗ-ΟΗ 25 | R3' CH,-t/ (VI) 2 \ 4.
R4 jossa ryhmillä R1, R3', R4’ ja X on edellä mainittu merki-30 tys, ja nämä
C) sinänsä tunnetulla tavalla asyloidaan yhdisteiksi, joilla on yleinen kaava I
D) ja haluttaessa nämä, siinä tapauksessa että R3 ja/tai R4 on bentsyyliryhmä, hydrataan vielä katalyytti- 35 sesti yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 ja/tai R4 on vety.
4 89042
Menetelmässä käytetyt yleisen kaavan II mukaiset epoksidlt, erityisesti epikloorihydriini ja epibromihyd-riini, ovat kaupan, samoin kuin yleisen kaavan III mukaiset alkoholit ja yleisen kaavan V mukaiset amiinit.
5 Yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio yleisen kaavan IV mukaisiksi eettereiksi voidaan suorittaa kirjallisuudesta tunnettujen, ketjussaan korkeintaan 10 hiiliatomia sisältäville alkoholeille tarkoitettujen menetelmien avulla (vrt. Synthesis 1983, 117). Pitempi-10 ketjuiset alkoholit voidaan saada reagoimaan, jos reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla oleellisesti se-koittumattomassa orgaanista liuotinta ja vettä sisältävässä, voimakkaasti emäksisessä kaksifaasisysteemissä, joka koostuu esim. dikloorimetaanista ja 50 %:sesta nat-15 riumhydroksidista suhteessa 10:1 - 3:1, edullisesti kuitenkin 5 - 6:1. Lisäksi on tarkoituksenmukaista työskennellä kohotetussa lämpötilassa, edullisesti orgaanisen liuottimen kiehumispisteessä. Reaktioaika on 16-25 tuntia, edullisesti kuitenkin 20 tuntia. Reaktiotuotteet 20 voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuilla erotusmenetelmillä kuten kiteyttämällä ja/tai kromatografoimalla.
Yleisen kaavan VI mukaisten aminoalkoholien valmistamiseksi annetaan yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden reagoida yleisen kaavan V mukaisen vastaavan amii-25 nin kanssa proottisessa liuottimessa, edullisesti vedessä, lämmittämällä lämpötilaan 40-100 eC, edullisesti 60-80 "C. Muina liuottimina tulevat kyseeseen myös alemmat alkoholit, erityisesti isopropanoli, metanoli tai etano li. Reaktioajat liikkuvat välillä 1-5 tuntia, ja useimmi-30 ten ne ovat 3 tuntia.
Yleisen kaavan IV mukaisten tioeettereiden valmistus suoritetaan kirjallisuudesta tunnetun menentelmän avulla (Pol. J. Chem. 58, 1237 (1984)). jossa yleisen kaavan II mukaisten epoksidien annetaan reagoida yleisen c 89042 kaavan III mukaisten merkaptaanien kanssa vedettömässä alkoholissa kuten etanolissa tai isopropanolissa, edullisesti metanolissa lämpötiloissa välillä 20-100 °C, edullisesti 40-50 °C, tertiaarisen amiinin, edullisesti tri-5 etyyliamiinin, läsnäollessa oksiraanirenkaan avautuessa yleisen kaavan VIII mukaisiksi tioeettereiksi, ja näiden yhdisteiden annetaan reagoida sen jälkeen alkoholaattien kuten natriummetanolaatin tai tert-kaliumbutanolaatin, edullisesti natriummetanolaatin kanssa vastaavassa alko-10 holissa yleisen kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi.
Reaktiotuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuilla erotusmenetelmillä kuten kiteyttämällä ja/tai kromatografoimalla.
Yleisen kaavan VI mukaisten aminoalkoholien reak-15 tio yleisen kaavan I mukaisiksi keksinnönmukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan sinänsä tunnetulla menetelmällä joko saattamalla (vert. Houben-Weyl, osa VIII, alkaen sivulta 547) ekvivalentti tai ylimäärä, edullisesti kuitenkin kaksinkertainen määrä vastaavaa karboksyylihappoan-20 hydridiä yhdessä tertiaarisen amiinin, edullisesti pyri-diinin kanssa, joka on samalla apuemäksenä ja liuottimena, reagoimaan kyseessä olevan aminoalkoholin kanssa läm-. **: pötila-alueella 5-50 °C, edullisesti kuitenkin lämpöti- :·*: lassa 25 °C, 15-30 tunnin, edullisesti 24 tunnin ajan, 25 tai antamalla (vrt. Houben-Weyl, osa VIII, alkaen sivulta 543) ekvivalentin määrän vastaavaa karboksyylihappohalc-genidia, erityisesti karboksyylihappokloridia, yhdessä . . ekvivalentiin määrän kanssa tert. amiinia, edullisesti trietyyliamiinia, reagoida inertissä liuottimessa kuten 30 dikloorimetaanissa, 1,1,2-trikloorietaanissa tai myös to-lueenissa kyseessä olevan aminoalkoholin kanssa lämpöti-·.'· * loissa 5-50 °C, edullisesti lämpötilassa 25 °C 1-4 tun- nin, edullisesti kuitenkin 2 tunnin ajan. Eristys ja puh-distus suoritetaan molemmissa vaihtoehdoissa kroamtogra-1* 35 foimalla ja/tai kiteyttämällä.
6 89042
Mahdollisesti tarvittava yleisen kaavan I mukaisen N-bentsyyli- tai N,N-dibentsyyliyhdisteiden katalyyttinen hydraus suoritetaan liuottamalla vastaavat eduktit polaarisiin liuottimiin kuten metanoliin tai etanoliin ja kyl-5 lästämällä edullisesti ilman paineessa ja huoneen lämpötilassa Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa vedyllä. Tuotteet saadaan kiteyttämällä vastaavat suolat, edullisesti hydrokloridit.
Koska yleisen kaavan I mukaisilla keksinnönmukai-10 silla yhdisteillä voi olla kiraalinen keskus hiiliatomissa C-2, ne ovat joko raseemisina seoksina tai enantiomee-rien muodossa.
Koska yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on emäksinen keskus hiilatomissa C-3, ne muutetaan puhdis-15 tustarkoituksessa ja galeenisista syistä epäorgaanisten ja orgaanisten happojen avulla kiteisiksi, farmakologisesti siedetyiksi suoloiksi. Happoina tulevat kyseeseen esim. vetykloridihappo, rikkihappo, fosforihappo, vety-bromidihappo, etikkahappo, viinihappo, maitohappo, sit-20 ruunahappo, omenahappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, malonihappo, oksaalihappo tai meripihkahappo.
Yleisen kaavan I mukaisilla keksinnönmukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne esittävät ensimmäistä yhdisteryhmää, joka es-25 tää proteiinikinaasi C:tä (PKC) ja joka ehkäisee diasyy-liglyserolien kuten esim. oleoyyliasetyyliglyserolin stimuloimaa trombosyyttien aggregoitumista.
Proteiinikinaasi C:llä on tärkeä osa säädeltäessä solutason ilmiöitä, jotka ovat kiinteästi yhteydessä su-30 pistumis-, eritys- ja lisääntymistapahtumien fysiologisen kontrollin kanssa (Y. Nishizuka, Nature 308, 693-698 (1984)). Proteiinikinaasi C:n fysiologinen aktivointi tapahtuu membraaniin sitoutuneiden fosfatidyyli-inositolien reseptorien välittämän hajoamisen yhteydessä syntyneen 35 "second messenger 1 in", diasyyliglyserolin välityksellä.
7 89042 Näiden ominaisuuksien perusteella keksinnönmuka i -siä yhdisteitä voidaan käyttää sydän- ja verisuonitautiin kuten verisuonitukosten, arterioskleroosin, korkean verenpaineen, reumaattisten tulehdusprosessien, allergioi-5 den, syövän ja keskushermoston tiettyjen degeneratiivis-ten vaurioiden hoitoon.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin :
Esimerkki 1 10 (±)-3-dimetyyliamino-l-oktadekyylioksi-2-propyy- liasetaatti-hydrokloridi
Seosta, joka sisältää 2,7 g (7 mmol) (±)-3-dime-tyyliamino-l-oktadekyylioksi-2-propanolia ja 2,2 q (21 mmol) asetandydridiä 20 mltssa pyridiiniä, sekoitetaan 24 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Tislataan liuotin ja ylimääräinen asetanhydridi vakuumissa ja siirretään jäännös 150 ml:an dietyylieetteriä. HCl-kaasulla kyllästettyyn eetteriin sekoittamisen jälkeen saostuma poistetaan imusuoda-tuksen avulla, pestään eetterillä, suspendoidaan 100 20 ml:an eetteriä ja sekoitetaan sen jälkeen 1 tunnin ajan. Imusuodatuksen jälkeen saadaan väritön tuote, jonka sulamispiste on 74-75 °C ja saanto 70 %.
Alkuvaiheessa käytetty (±)-3-dimetyyliamino-l-ok-tadekyylioksi-2-propanoli valmistetaan seuraavasti: ‘ *. 25 5,1 g (16 mmol) (±)-l-oktadekyylioksi-2,3-epoksi- propaania ja 28 g dimetyyliamiinin 40 %:sta vesiliuosta • ·' lämmitetään 3 tuntia samalla sekoittaen lämpötilaan 80 : V °C. Jäähdytetystä liuoksesta erotetaan kiinteä jäännös, • se pestään vedellä ja liuotetaan 400 ml: an dikloorimetaa- : 30 nia. 2-M HCl:n (100 ml) lisäyksen jälkeen sekoitetaan voimakkaasti 30 min, erotetaan orgaaninen faasi, kuiva-taan MgSCU :11a ja liuotin poistetaan vakuumissa. Kun jäännös on siirretty 200 ml: an n-pentaania samalla ref-luksoiden, kuuma suspensio suodatetaan ja jäännös käsi-: 35 tellään 2-M natriumhydroksidilla dikloorimetaaniin liuo- 8 89042 tuksen jälkeen. Orgaanisen faasin erotuksen, MgSOitlla kuivauksen ja vakuumissa suoritetun liuottimen tislauksen jälkeen eristetään tuote, jonka sulamispiste on 72-82 °C.
Lähtöaineena käytetty (±)-1-oktadekyylioksi-2,3-r> upoksipropaani valmistetaan seuraavasti:
Seosta, joka sisältää 70 ml 50 %:sta natriumhyd-roksidia, 46,2 g (0,5 mol) epikloorihydriiniä, 27,0 g (0,1 mol) oktadekanolia ja 1,7 g tetrabutyyliammoniumve-tysulfaattia 400 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan ln voimakkaasti 16 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun katalysaattoria on lisätty vielä 1,0 g, sekoitetaan vielä 4 tuntia tässä lämpötilassa. Jäähdytetystä reaktioliuokses-ta erotetaan orgaaninen faasi, pestään vedellä, kuivataan MgS04:lla ja liuotin poistetaan vakuumissa.
15 Jäännöksenä oleva epikloorihydriini poistetaan tislaamalla ja jäännös erotetaan pylväskromatografian avulla ( si 1ikageeli, dikloorimetaani/sykloheksaani 2:1·. Väritön tuote, jonka sulamispiste on 74-75 °C.
Samalla tavalla saadaan: 20 (±)-l-oktadekyylioksi-3-piperidino-2-propyyliase- taatti-hydrokloridi (la), sulamispiste 105-106 °C eetteristä, saanto 69,9 % (±)-3-dibentsyyliamino-l-oktadekyylioksi-2-propyy-liasetaatti-hydrokloridi (Ib), sulamispiste >64 °C n-pen-25 taanista, saanto 68 % (±)-3-dimetyyliamino-l-propoksi-2-propyylipropio-naatti·oksalaatti (le), sulamispiste 110-115 °C eetteristä, saanto 62,5 % 1-(2-me tyyli)piperatsinyyli-3-oktadekyylioksi-2-30 propyyliasetaatti·oksalaatti (Id), sulamispiste >75 °C etanolista, saanto 70 %
(±)-3-dimetyyliamino-l-tetradekyylioksi-2-propyy-liasetaatti-hydrokloridi (le), sulamispiste 61-65 °C n-pentaanista, saanto 93,8 °C
35 (±)-3~dimetyyliamino-l-heksadekyylioksi-2-propyy- 9 89042 liasetaatti·hydrokloridi (If), sulamispiste 48-52 °C n-pentaanista, saanto 71 % (±)-3-dimetyyliamino-l~eikosyylioksi-2-propyy-liasetaatti-hydrokloridi dg), sulamispiste >77 °c eette-5 ristä, saanto 98 % (±)-3-di-n-butyyliamino-l-oktadekyylioksi-2-pro-pyyliasetaatti·oksalaatti (lh), sulamispiste 70-78 °C n-pentaanista, saanto 18,7 % (±)-3-dimetyyliamino-l-oktadekyylioksi-2-propyyli-10 isobutyraatti·hydrokloridi (li), sulamispiste 92-94 °C n-pentaanista, saanto 56,2 % (±) -3-dimetyyliamino-1-isobutyylioksi-2-propyyli-asetaatti·oksalaatti dj), sulamispiste 126-131 °C etyy-liasetaatti/asetoni-seoksesta, saanto 34,5 % 15 (±)-3-(N-bentsyyli-N-metyyli) amino-1-oktadekyy-
lioksi-2-propyyliasetaatti ·hydrokloridi (lk), sulamispis-te 81-86 °C n-pentaanista, saanto 76,6 °C
(±)-3-dimetyyliamino-1-(2-heksadekyylioksi)-2-pro-pyyliasetaatti-hydrokloridi (11), sulamispiste 78-89 °C 20 n-pentaanista, saanto 83,6 % (±)-3-dimetyyliamino-l-(9-cis-oktadekenyylioksi) - 2-propyyliasetaatti-hydrokloridi (lm), saanto 90,5 % 1H-NMR (CDCla): = 5,25-5,4 (2H,m), 5,05-5,15 (1H, m), 3,35-3,6 (4H,m), 2,4-2,6 (2H,m), 2,25 (6H,s), 2,05 ’I 25 {3H,s), 1,9-2,15 (4H,m), 1,4-1,65 (3H,m), 1,15-1,4 (21H, ’ " m) , 0,90 (3H,t) .
: Esimerkki 2 ] (±)-3-amino-l-oktadekyylioksi-2-propyyliasetaat- | -· ti-hydrokloridi :Y: 30 1,5 g (2,5 mmol) (±)-3-dibentsyyliamino-l-oktade- kyylioksi-2-propyyliasetaatti-hydrokloridia (lb) liuote-taan 30 ml ran etanolia ja ilmakehän paineessa ja huoneen - lämpötilassa annetaan reagoida katalysaattorina toimivan
Pd/C:n (0,3 g) läsnäollessa kyllästymispisteeseen asti : 35 vedyn kanssa. Sen jälkeen suodatetaan, tislataan liuotin 10 89042 vakuumissa ja siirretään jäännös 40 ml:an eetteriä. Sekoitettaessa erottuu kiinteässä muodossa tuote, jonka sulamispiste on 62 °C ja saanto 95 %.
Samalla tavalla valmistetaan seuraava esimerkki: 5 (±)-3-metyyliamino-l-oktadekyylioksi-2-propyylia- setaatti-hydrokloridi (2a), sulamispiste 109-113 °C n-heksaanista, saanto 61 %.
Esimerkki 3 (±)-3-dimetyyliamino-1-oktadekyylitio-2-prcpyyli-10 asetaatti-hydrokloridi 1,3 g (3,4 mmol) (±)-3-dimetyyliamino-l-oktadekyy-litio-2-propanolia liuotetaan yhdessä 0,7 g:n (6,7 mncl) kanssa asetanhydridiä 30 ml:an vedetöntä pyridiiniä ja sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen 15 tislataan liuotin vakuumissa ja siirretään jäännös 20 ml:an n-heksaania. Kun seos on seisonut lämpötilassa -20 °C, kiteytyy 200 mg eduktia. Suodatetaan edukti, emä-liuoksesta poistetaan liuotin vakuumissa ja siirretään jäännös 60 ml:an eetteriä. Koko ajan sekoittaen lisätään 20 HCl:llä kyllästettyä eetteriä, kunnes reaktio on hapan, sen jälkeen erotetaan muodostunut hydrokloridi, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan väritön aine, jonka sulamispiste on 76-80 °C ja saanto 88,2 %.
Alkuvaiheessa käytetty (±)-3-dimetyyliamino-l-ok-25 tadekyylitio-2-propanoli valmistetaan seuraavasti:
Reaktioseosta, joka sisältää 1,2 g (3,5 mmol) (±)-l-oktadekyylitio-2,3-epoksipropaania ja 2,0 g (17,5 mmol) dimetyyliamiinin 40 %:sta vesiliuosta, lämmitetään 4 tuntia lämpötilaan 80 °C. Jäähdytetty liuos sekoitetaan 30 100 ml:an dikloorimetaania ja 10 ml:an vettä, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja sen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös siirretään 30 ml:an eetteriä ja jäähdytetään 30 min lämpötilaan -20 °C. Erotetaan muodostunut saostuma, poistetaan emäliuoksesta 35 liuotin ja eristetään tuote huoneen lämpötilassa jähmet- n 89042 tyvänä öljynä.
Alkuvaiheessa käytetty (±)-l-oktadekyylitio-2,3-epoksipropaani valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, joka sisältää 0,58 g {18,5 mmol) nat-5 riumhydridiä (80 %:nen parafiiniöljyssä) 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti samalla vedellä jäähdyttäen typpiatmosfäärissä 20 ml vedetöntä me-tanolia. Sen jälkeen kirkkaaseen liuokseen lisätään hitaasti liuos, joka sisältää 7,0 g (18,5 mmol) (±)-3-kloo-10 ri-l-oktadekyylitio-2-propanolia 30 ml:ssa vedetöntä ne-tanolia. Sen jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, tislataan liuotin vakuumissa ja siirretään jäännös 200 ml:an dikloorimetaania. Orgaaninen faasi pestään 50 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja 15 tislataan sen jälkeen liuotin vakuumissa. Väritön tuote, jonka pehmenemispiste on > 33 °C.
Alkuvaiheessa käytetty (±)-3-kloori-l-oktadekyyli-tio-2-propanoli valmistetaan seuraavasti:
Reaktioseosta, joka sisältää 14,3 g (50 mmol) ok-20 tadekyylimerkaptaania, 4,6 g (50 mmol) epikloorihydriiniä ja 5,1 g (50 mmol) trietyyliamiinia 100 ml:ssa vedetöntä metanolia, sekoitetaan 2 tuntia lämpötilassa 45 °C. Jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpötilaan, poistetaan li-mainen saostuma imusuodatuksen avulla, pestään se metano-25 lilla ja erotetaan pylväskromatografiän avulla (silika-geeli, eetteri/sykloheksaani = 1:3). Kolmannen fraktion yhteydessä erotetaan tuote, jonka pehmenemispiste on >45 : v °c.
: '·- Seuraavat vertailukokeet havainnollistavat yleisen 30 kaavan I mukaisten keksinnönmukaisten tuotteiden tehoa: 1. Proteiinikinaasi C:n estäminen
Yleisen kaavan I mukaisten keksinnönmukaisten yh-disteiden kalsium- ja fosfolipidiriippuvia proteiiniki-naaseja (PKC) estävän vaikutuksen selvittämiseksi rikas-; ’ 35 tettiin tätä entsyymiaktiivisuutta lähtien eräästä kanan- 12 89042 mahauutteesta. Kirjallisuudessa (J. Biol. Chem. 260, 15718-15722, 1985) kuvattujen puhdistusvaiheiden mukaisesti käytettiin kahdesta vaiheesta koostuvassa puhdistuksessa hyväksi entsyymin ominaisuutta sitoutua kalsiu-5 min läsnäollessa solumembraaniin ja vapautua jälleen kal-siumkelaattien (EGTA) välityksellä. 1. rikastusvaiheessa tapahtui PKC:n sitoutuminen kananmahauutteen membraanei-hin ja toisessa vaiheessa erytrosyyttien ns. inside/out-side-väliaineeseen. Erytrosyyttimembraaneista irrottami-10 sen ja puskuroinnin jälkeen PKC-valmiste oli seoksessa, jossa oli 10-mM HEPES:in suhteen, 1-mM DTT:n suhteen, 0,1 %:nen PEG 20000:n suhteen ja jonka pH oli 7,5, ja sitä voitiin varastoida näissä olosuhteissa useita kuukausia aktiivisuuden pienentymättä.
15 Entsyymin aktivisuus määritettiin liittämällä fos- fori-32:lla merkitty fosfaatti PKCillä fosforoitavissa olevaan proteiiniin Histon H-l. Kokeessa käytettiin tällöin seuraavia komponentteja: 50 mmol/1 HEPES:iä (pH 7,5), 1 mmol/1 DTT:tä, 5 mmol/1 MgCl2:a, n. 10 pmol/l va-20 paata Ca2*:a, 200 pg/ml Histonia, 5 pg/ml fosfatidyylise-riiniä, 1 pg/ml 1,2-dioleinia, 10 pmol/l ATP:tä, kulloinkin sopiva määrä PKC-valmistetta ja mahdollisesti kokeiltavaa ainetta. Molempiin PKC-aktivaatoreiden, fosfatidyy-liseriinin ja 1,2-dioleinin, poissaollessa oli mitatta-25 vissa myös vähäinen radioaktiivisen fosfaatin liittyminen; tämä käyttäytyminen tulkitaan PKC:stä riippumattomaksi kinaasiaktiivisuudeksi. Normaaliolosuhteissa mitattu kinaasiaktivisuus PKC-aktivaattoreiden läsnä- tai poissaollessa (ja ilman kokeiltavaa ainetta) merkittiin 30 100 %:ksi ja yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden esto- vaikutus laskettiin tästä prosentteina.
V
Julkaisusta Ceskoslov. farm. 8(1959)58 tunnettu yhdiste ts. yhdiste A, jolla on kaava 35 CH, - N - CH, - CH - CH, - 0 - CH,
I I
CH3 O-COCHj 13 89042 ei ole aktiivinen tässä kokeessa konsentraatiolla 1 x 10~5 mol/1.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 PS/DO-välitteisen proteiinikinaasi C-aktiivi-5 suuden ja OAG-indusoidun hiukkasten aggregaation estäminen
Esimerkki Konsen- PS/DO-välitteisen OAG-indusoidun traatio PKC-aktiivisuuden hiukkasten (mol/1) estäminen (%) aggregaation 10 _estäminen ( % ) 1 10'4 86 100 1 10’5 61 48 1 10'6 24 la 10‘4 25 54 15 lb 10'5 22 le 10'4 9
Id 10'5 61 100
Id 3 · 10'6 14
Id 10'6 18 20 le 10‘5 14 lf 10‘5 27 lg 10*5 39 53 11 10-5 31 lm 10'5 48 - 25 lm 10’6 14 2 10'4 44 2 10'5 18 2a 10‘5 35 2a 10'6 13 ' 30 3 10'4 70 3 10*5 22 yhdiste A 10‘5 0 PS fosfatidyyliseriini 35 OAG = oleoyyliasetyyliglyseroli DO 1,2-dioleini 89042 2. Esimerkin 1 vaikutus olepyyliasetyyiiaiyserolir.
stimuloimaan hiukkasten aqgreqaatioon 14
Aggregaatiokokeiden suorittamiseksi käytettiin geelisuodatettuja ihmis-trombosyyttejä. Ne valmisteltiin 5 seuraavalla tavalla: Ihmisveren sentrifugoinnista (15 min 60 · g) saatu jäännös, runsaasti hiukkasia sisältävä plasma , käytettiin geelisuodatukseen. Sepharose CL-2B:llä pakattua pylvästä käyttäen suoritetun geelisuodatuksen avulla saadut hiukkaset siirrettiin kalsiumittomaan, mää-10 riteltyyn puskuriliuokseen (15 mmol/1 Tris:iä, 150 mmol/1 NaCl:a, 5,5 mmol/1 glukoosia, 0,2 % naudan seerumialbu-miinia, pH 7,4). Sen jälkeen hiukkaset käsiteltiin kalsiumilla, jonka konsentraatio oli 10~«. Sitten hiukkasia inkuboitiin lämpötilassa 37 °C aggregometrissä ja ärsyk-15 keen aikaansaaman aggregaation laukaisemisen jälkeen määritettiin aggregaation mittana absorption väheneminen. Aggregaatiota laukaisevana ärsykkeenä käytettiin 1-oleo-yyli-2-asetyyliglyserolia (OAG), entsyymin proteiiniki-naasi C aktivaatoria (J. Biol. Chem. 258, 6701-6704, 20 1983), jonka konsentraatio oli 5-10-5 mol/1. Näin aikaan saatua aggregaatiota pidettiin 100 %:n arvona. Kokeiden suoritus esimerkin 1 vaikutuksesta OAG-stimuloituun agg-regaatioon suoritettiin niin, että hiukkasia inkuboitiin ensin kutakin esimerkin 1 konsentraatiota käyttäen 3 min 25 ja sen jälkeen aggregaatio laukaistiin OAG:llä. Aggregaation pienentynyt määrä laskettiin kulloinkin prosentteina 100 %:n vertailuarvosta.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Claims (5)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-asyylioksipropyyliamiinijohdannaisten valmista-5 miseksi, joilla on yleinen kaava I HjC-X-R1 I 2 HC-O-C-R2 II O
10 R3 ( I) H2C-N^ R4 jossa R1 on suoraketjuinen tai haaroittunut, tyydytetty 15 tai tyydyttämätön alkyyliryhmä, jossa on 3-20 hiiliatomia, R2 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai mahdollisesti fenyylisubstituoitu, suoraketjuinen tai haaroit-20 tunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 14 hiiliatomia, tai ne muodostavat yhdessä substituoimattoman tai Cj-C4-alkyylisubstituoidun piperidiini- tai piperatsiinirenkaan ja X on happi tai rikki, sekä niiden farmakologisesti vaarattomien suolojen valmistamiseksi, ei kuitenkaan 3-25 dietyyliamino-l-heksyylioksi-2-propyyliasetaatin valmis tamiseksi, tunnettu siitä, että A) sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteen, jolla on yleinen kaava II
30 CH,-Y Hf\ I O (II) h2c/ 35 jossa Y on hyvä poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi tosyy- liryhmä tai halogeeniatomi, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava lii 16 89042 HX-R1 (III) 5 jossa ryhmillä R1 ja X on edellä mainittu merkitys, joko a) siinä tapauksessa että X on happi, orgaaninen liuotin/vesi-kaksifaasisysteemissä yleisen kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi, 10 CHj-X-R1 I 2 HC\ 0 Hjc/ (IV) 15 joissa X on happi ja ryhmällä R1 on edellä mainittu merkitys, tai b) siinä tapauksessa että X on rikki, alkoholissa tertiaarisen amiinin läsnäollessa yhdisteiksi, joilla on 20 yleinen kaava VIII, CHj-X-R1 CH-OH (VIII) CH2-Y 25 jossa ryhmillä R1 ja Y on edellä mainittu merkitys ja X on rikki, ja tämän annetaan lopuksi reagoida natriumalko-holaatin kanssa yleisen kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X on rikki,
30 B) näin saadut yleisen kaavan IV mukaiset yhdis teet, joissa ryhmillä Rl ja X on edellä mainittu merkitys, muutetaan amiinin avulla, jolla on yleinen kaava V, R3
35 HN ^ (V) R4 i7 89042 jossa ryhmillä R3 ja R4 , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on muuten sama merkitys kuin ryhmillä R3 ja R4, paitsi että ne eivät ole vety, epoksidirenkaan avaamisella yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava VI, 5 CHj-X-R1 CH-OH R3' ch2-/ (VI)
10 R4' jossa ryhmillä R1, R3 , R4 ja X on edellä mainittu merkitys, ja nämä C) sinänsä tunnetulla tavalla asyloidaan yhdis-15 teiksi, joilla on yleinen kaava I D) ja haluttaessa nämä, siinä tapauksessa että R3 ja/tai R4 on bentsyyliryhmä, hydrataan vielä katalyytti-sesti yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 ja/tai R4 on vety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-asyylioksi-propyyliamiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava I, jossa R1 on propyyli-, oktadekyyli-, oktadekenyyli-, tet-radekyyli-, heksadekyyli-, eikosyyli- tai isobutyyliryh-25 mä, R2 on metyyli- tai isopropyyliryhmä, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai metyyli-, etyyli-, propyyli- tai bentsyyliryhmä tai yhdessä piperidiini- tai 2-metyylipiperatsiiniryhmä, ja X on happi tai rikki.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-3-dimetyy-liamino-l-oktadekyylioksi-2-propyyliasetaattia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(2-metyyli)-35 piperatsinyyli-3-oktadekyylioksi-2-propyyliasetaattioksa-laattia. ie 89042
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-3-dimetyy-liamino-l-(9-cis-oktadekenyylioksi)-2-propyyliasetaatti-hydrokloridia. 5 19 89042
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3625738 | 1986-07-30 | ||
DE19863625738 DE3625738A1 (de) | 1986-07-30 | 1986-07-30 | 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI873313A0 FI873313A0 (fi) | 1987-07-29 |
FI873313A FI873313A (fi) | 1988-01-31 |
FI89042B FI89042B (fi) | 1993-04-30 |
FI89042C true FI89042C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=6306287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI873313A FI89042C (fi) | 1986-07-30 | 1987-07-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-acyloxipropylaminderivat |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4855489A (fi) |
EP (1) | EP0255126B1 (fi) |
JP (1) | JPS6348250A (fi) |
KR (1) | KR880001577A (fi) |
AT (1) | ATE81499T1 (fi) |
AU (1) | AU597090B2 (fi) |
CA (1) | CA1318670C (fi) |
DD (1) | DD266349A5 (fi) |
DE (2) | DE3625738A1 (fi) |
DK (1) | DK374887A (fi) |
ES (1) | ES2052525T3 (fi) |
FI (1) | FI89042C (fi) |
GR (1) | GR3006081T3 (fi) |
HU (1) | HU197720B (fi) |
IL (1) | IL83368A (fi) |
SU (1) | SU1470177A3 (fi) |
ZA (1) | ZA875640B (fi) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3705384A1 (de) * | 1987-02-20 | 1988-09-01 | Goedecke Ag | 2-propylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
ATE73128T1 (de) * | 1987-06-25 | 1992-03-15 | Hoechst Ag | Ein neues antibiotikum, fumifungin, ein mikrobielles verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittel. |
DE3836987A1 (de) * | 1988-10-31 | 1990-05-23 | Goedecke Ag | 2-aminocarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE4243321A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Goedecke Ag | Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren |
GB2321455A (en) | 1997-01-24 | 1998-07-29 | Norsk Hydro As | Lipophilic derivatives of biologically active compounds |
CA2393720C (en) * | 2002-07-12 | 2010-09-14 | Eli Lilly And Company | Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride |
US7476656B2 (en) * | 2004-11-09 | 2009-01-13 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Fluorescent affinity tag to enhance phosphoprotein detection and characterization |
US8930331B2 (en) | 2007-02-21 | 2015-01-06 | Palantir Technologies | Providing unique views of data based on changes or rules |
US9092482B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-07-28 | Palantir Technologies, Inc. | Fair scheduling for mixed-query loads |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU66207A1 (fi) * | 1972-09-29 | 1974-04-02 | ||
CH618958A5 (en) * | 1975-07-01 | 1980-08-29 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of novel secondary acyloxyamines |
DE2820892A1 (de) * | 1978-05-12 | 1979-11-22 | Nattermann A & Cie | Neue strukturanaloga von glyveriden und verfahren zu deren herstellung |
GB2172284B (en) * | 1985-03-12 | 1988-07-27 | Ciba Geigy Ag | Nitrogen-containing additives for non-aqueous functional fluids |
-
1986
- 1986-07-30 DE DE19863625738 patent/DE3625738A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-15 US US07/073,926 patent/US4855489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 DK DK374887A patent/DK374887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-24 SU SU874202997A patent/SU1470177A3/ru active
- 1987-07-28 CA CA000543124A patent/CA1318670C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-28 JP JP62186776A patent/JPS6348250A/ja active Pending
- 1987-07-29 EP EP87111007A patent/EP0255126B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 HU HU873508A patent/HU197720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 IL IL83368A patent/IL83368A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 DE DE8787111007T patent/DE3782207D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-29 ES ES87111007T patent/ES2052525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 DD DD87305485A patent/DD266349A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 AU AU76248/87A patent/AU597090B2/en not_active Ceased
- 1987-07-29 FI FI873313A patent/FI89042C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 AT AT87111007T patent/ATE81499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 KR KR1019870008355A patent/KR880001577A/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 ZA ZA875640A patent/ZA875640B/xx unknown
-
1992
- 1992-10-26 GR GR920402410T patent/GR3006081T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR880001577A (ko) | 1988-04-25 |
ES2052525T3 (es) | 1994-07-16 |
ATE81499T1 (de) | 1992-10-15 |
IL83368A0 (en) | 1987-12-31 |
FI873313A0 (fi) | 1987-07-29 |
DE3625738A1 (de) | 1988-02-11 |
EP0255126A3 (en) | 1989-01-11 |
US4855489A (en) | 1989-08-08 |
GR3006081T3 (fi) | 1993-06-21 |
DE3782207D1 (de) | 1992-11-19 |
EP0255126A2 (de) | 1988-02-03 |
EP0255126B1 (de) | 1992-10-14 |
FI89042B (fi) | 1993-04-30 |
AU597090B2 (en) | 1990-05-24 |
ZA875640B (en) | 1988-11-30 |
DK374887A (da) | 1988-01-31 |
HUT44228A (en) | 1988-02-29 |
SU1470177A3 (ru) | 1989-03-30 |
FI873313A (fi) | 1988-01-31 |
CA1318670C (en) | 1993-06-01 |
AU7624887A (en) | 1988-02-04 |
DK374887D0 (da) | 1987-07-17 |
HU197720B (en) | 1989-05-29 |
IL83368A (en) | 1991-05-12 |
DD266349A5 (de) | 1989-03-29 |
JPS6348250A (ja) | 1988-02-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU721257B2 (en) | Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives | |
EP0883608B1 (en) | Optical resolution of methylphenidate by 0,0'-bisaroyl tartaric acids | |
FI89042C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-acyloxipropylaminderivat | |
SU510999A3 (ru) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов | |
EP0483932A1 (en) | Process for the preparation of piperazine derivatives | |
US5936091A (en) | Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers | |
US5965734A (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
US5451608A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovasular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
GB2142021A (en) | 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0517900B2 (fi) | ||
CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
US6008412A (en) | Process to make chiral compounds | |
JP2005521727A (ja) | 精製されたラソフォキシフェンおよび再結晶によりラセミ体ラソフォキシフェンを精製するための方法 | |
EP0125315A1 (en) | Phenoxyaminopropanol derivatives | |
US6063964A (en) | 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents | |
WO1998006401A1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
Orlandini et al. | Synthesis and 5‐HT2A, 5‐HT1A and α1‐Binding Affinities of 2‐[2‐Hydroxy‐3‐(pyridin‐3‐yl‐methyl) amino]‐, 2‐[2‐Hydroxy‐3‐(2‐pyridin‐2‐yl‐ethyl) amino]‐and 2‐[2‐Hydroxy‐3‐(4‐N‐methyl‐piperazin‐1‐yl)‐amino] propoxybenzaldehyde‐O‐(substituted) Benzyl Oximes | |
KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
GB2023574A (en) | N-cyano-azomethine derivatives | |
US5998666A (en) | Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same | |
KR100390777B1 (ko) | 피리돈 유도체의 제조방법 | |
EP0464946A1 (en) | 5-Isothiazolamine derivates | |
AU766646B2 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
EP0100051A1 (en) | New derivatives of 1-alkylamine-(4(p-alkyloxy-benzamide)phenoxy)-2-propanol, having beta-sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof | |
Orlandini et al. | Some oxime ether-substituted aryloxypropanolamines 3-5, structurally related to the active metabolite 2 of sarpogrelate 1, were synthesized and tested for their affinities at 5-HT2A and 5-HT1A serotoninergic receptors as well as at the a1-adrenoceptor. The results show that the com-pounds possess, at least partially, the ability of the model compounds 1 and 2 to interact with the 5-HT2A-receptors; they have the same selectivity towards 5-HT2A receptors vs a1-adrenoceptors. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT |