HU196993B - Process for producing hydroxy-indole esters and pharmaceuticals comprising same - Google Patents
Process for producing hydroxy-indole esters and pharmaceuticals comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU196993B HU196993B HU87594A HU59487A HU196993B HU 196993 B HU196993 B HU 196993B HU 87594 A HU87594 A HU 87594A HU 59487 A HU59487 A HU 59487A HU 196993 B HU196993 B HU 196993B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- ind
- preparation
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű hidroxi-indol-észterek és ezek sóinak előállítására — a (1) általános képletben
Ind jelentése az 5-helyzetben Ac-csoporttal helyettesített 3-indolilcsoport, a képletben
Ac jelentése 1—4 szénatoinos alkanoiloxi-csoport, szénatomos alkán-szulfoniloxi-csoport, adott esetben egyszeresen 1—4 szénatoinos alkilcsoporttal helyettesített benzoiloxi- vagy benzolszulfoniloxi-csoport vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karboniloxi-csoport,
A jelentése —(CH2)4—.
A találmány feladata volt olyan új vegyületeknek az előállítása, amelyeket gyógyszerkészítmények előállításához felhasználhatunk.
Felismertük, hogy a (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag elfogadható sói értékes gyógyászati hatásúak. Így ezek a vegyületek különösen hatásosak a központi idegrendszerre, mindenekelőtt a dopamin stimuláló pre-szinaptikus (neuroleptikus) vagy poszt-szinaptikus (anti-parkinson) hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek hemiparkinson-patkányok esetében kontralaterálisak (megállapítható a következő módszer szerint: Ungerstedt és munkatársai, Brain es. 24 (1970), 485—493) és gátolják a triciált dopaminagonista és -antagonista anyagoknak a striarreceptorokhoz kötődését (meghatározható a következő módszer szerint: Schwarz és munkatársai, J. Neurochemístry 34 (1980), 772—778, és Creese és munkatársai, European J. Pharmacol. 46 (1977), 377—381). Ezen kívül ezek a vegyületek narkotizált patkányok esetében gátolják a nyelv-állkapocs reflex működését (megállapítható a következő módszer alapján: Bamett és munkatársai: European J. Pharmacol. 27, (1973), 178—182, és Illian és munkatársai, European J. Pharmacol. 33 (1975), 61—64). Fellépnek továbbá analgetikus és vérnyomáscsökkentő hatások is. Ennek megfelelően katéteres, éber, spontán hipertóniás patkányoknál (törzs: SHR/NIH—MO/CNB—EMD; módszer: Weeks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104 (1960), 646—648) a vegyületek intragasztrális adagolása után közvetlenül mért vérnyomás csökken.
Ezek alapján az (1) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag elfogadható sóit gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk, valamint megfelelőek egyéb gyógyszerkészítmények hatóanyagainak előállításához közbenső termékként.
A találmány tárgya a (1) általános képletű indolszármazékok, valamint ezek sóinak előállítására szolgáló eljárás.
Előnyösek a következő indolil-helyettesítő ariloxicsoportok: 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport;
1—4 szénatomos alkánszulfoniloxi-csoport vagy di(szénatomos alkil)-karbamoiloxi-csoport.
Λ (I) általános képletű vegyületek egy vagy töt aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ezért ezek a vegyületek előfordulhatnak racemátként, amennyiben több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akkor több racemát elegyeként, valamint különböző optikailag aktív formában is.
196 993
A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületek, valamint ezek sóinak előállítására az alábbi módokon:
a) a 3 - (4 - (4 - fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butill - 5 - hidroxi - indolt egy AcH képletű sav rcakcioképes származékával észterezzük, vagy
b) egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben
X1 jelentése X vagy aminocsoport és X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoportok vagy egy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport és
Ind és A jelentése a már megadott, egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben
X2 és X3 jelentése azonos vagy eltérő és amennyiben X' jelentése aminocsoport, akkor különkülon jelentik az X-et, egyébként együttesen iminocsoportot alkotnak —, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben An® jelentése anion és Ind és A jelentése a tárgyi körben megadott — redukálószenei kezelünk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval reagáltatunk és savaddíciós sóvá alakítunk
A (I) általános képletű vegyületek előállítása szokásos módon, ismert módszerekkel, az irodalom szerint történik (Ilouben—WeyI, Mcthódén dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York). Az előállítás reakciókörülményei olyanok, amelyek a nevezett átalakításokhoz ismertek és megfelelőek.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, mégpedig úgy, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem közvetlenül a (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A hidroxi-indol-észtereket előnyösen a megfelelő hidroxi-indolok észterezésével állítjuk elő. Ezek részben ismertek, így például a 0007399 számú vagy a 0105397 számú európai közzétételi iratokból. A nem ismert vegyületeket az ismertek analógiájára előállíthatjuk, így például az Ind—A—X1 általános képletnek megfelelő hidroxi-indol-származékot — amelyben az Ind csoport helyett az 5-lielyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített
3-indolilcsoport található — egy (111) általános kép- letű vegyülettel reagáltatjuk.
Az észterezést célszerűen a megfelelő sav reakcióképes származékával végezzük, így például egy
- anhidrid, klorid vagy bromid segítségével. Az eljárást vagy oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül végezzük. Megfelelőek a közömbös oldószerek, így például a szénhidrogének, így a benzol vagy. a toluol, vagy halogénezett szénhidrogén, így például diklór-metán. Célszerűen bázist adagolunk, így nátronlúgot vagy kálilugot vagy tercier-amint, így trietil-amint, piridint vagy 4-dimetil-amino-piridinL Bázis feleslegét is alkalmazhatjuk oldószer-2196 993 ként. A reakció hőmérséklete előnyösen 0—150 *C, különösen előnyösen 20—120 ’C
A (II) általános képletű indol-származékok képletében X1 jelentése előnyösen X, ennek megfelelően a (ΠΠ általános képletű vegyületek képletében X1 és X3 együttesen előnyösen iminocsoportot jelent. X csoport előnyös jelentése klőratom vagy brómatom, azonban jelenthet jódatomot, hidroxilcsoportot vagy egy reakcióképes funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportot, különösen 1—6 szénatomos alkil-szulfonii-oxi-csoportot (metán-szulfonil-oxi-csoportot) vagy 6—10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoportot (benzol-szulfonil-oxi-csoportot, ρ-toluol-szulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalin-szulfoniloxi-csoportot).
Ennek megfelelően a (I) általános képletű indolszármazékokat különösen az Ind—A—Cl vagy az Ind—A—Br képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel történő átalakításával kapjuk meg A (111) általános képletben ez esetben X1 és X3 együttesen aminocsoportot jelentenek (a továbbiakban ezt (Illa) általános képlettel jelöljük).
A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek. Az eddig nem ismert (II) és (III) általános képletű vegyületeket az ismert vegyületek analógiájára, előállíthatjuk. Az Ind—A—OH általános képletű primer alkoholokat például ügy állítjuk elő, hogy a megfelelő karbonsavakat észterezzük, majd szelektíven redukáljuk A megfelelő Ind— A—Hal általános képletű halogenideket tionil-kloriddal, hidrogén-bromíddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénvegyületekkel történő kezeléssel kapjuk meg. A megfelelő szulfonil-oxi-vegyületeket az Ind—A—OH általános képletű alkoholokból állíthatjuk elő, mégpedig a megfelelő szulfonsav-kloridok segítségével Az Ind—A—J általános képletű jód-vegyületeket például a p-toluol-szulfonsav-észtcrek kúlium-jodiddal történő reakciójából kapjuk. Az Ind—A—NHZ általános képletű aminokat például halogenidekből ftálimid-káliummal vagy a megfelelő nitrilek redukciójával állítjuk elő.
A (II) és a (111) általános képletű vegyületek reakcióján az aminoknak alkilezésére ismert irodalom szerinti módszereivel történik. A komponenseket oldószer nélkül összeolvaszthatjuk, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. A reakciót úgy is lefolytathatjuk, hogy a vegyületeket közömbös oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként felhasználhatunk szénhidrogéneket, fgy benzolt, toluolt, xilolt; ketont, fgy acetont, butanont, alkoholt, így metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt; étert, így tetrahidrofuránt (THF) vagy dioxánt; amidot, fgy dimetii-formamidot (DMF) vagy N-metil-pirrolidont; nitrilt, így acetonitrilt, adott esetben ezeknek az oldószereknek egymással alkotott elegyeit vagy vizes elegyeit. Kedvező hatást érhetünk el, ha a reakcióelegyhez savmegkötőszert adagolunk, így például alkálifém- vágy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémek gyenge savval alkotott sóját, előnyösen kálium-, nátrium- vagy kalciumsót, vagy adagolhatunk még szerves bázist, így trietil-amint, dimetil-anilint, piridint vagy kinolint, vagy alkalmazhatunk Ind—A—
NH2-amin komponens felesleget vagy a (Illa) képletű vegyület feleslegét. A reakcióidő az alkalmazott körülményektől függően néhány perc—14 nap, a reakció hőmérséklete 0—150’C, előnyösen 20-130’C.
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű piridinium-sót — a képletben Αηθ jelentése anion, előnyösen klóratom, brómatom vagy CH3SO3® csoport — az (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, például NnBH4-val, vízben, metanolban vagy ctanolban, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében, amennyiben kívánatos, bázist is adagolunk, így nátrium-hidroxidot, 0—80 ’C hőmérsékleten.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon egyéb (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez az átalakításhoz megfelelőek azok a savak, amelyekkel fiziológiailag elfogadható sókat állítunk elő. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, halogén-hidrogénsavakat, fgy sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavut, fgy ortofoszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisos karbonsavat, szulfonsavat vagy kénsavat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2-fcnil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxí-etán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- vagy -diszulfinsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nein elfogadható savakkal, így pikráttal képzett sókat az (I) általános képletű vegyületek izolálására vagy tisztítására alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű szabad bázisokat, ha szükséges, sóikból erős bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal felszabadíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek fiziológiailag elfogadható sóit felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállításához. A készítmény előállítása nem vegyi úton történik. Az előállításban alkalmazhatunk legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony vivő- vagy segédanyagot, és adott esetben kombinálhatjuk egy vagy több egyéb hatóanyaggal (anyagokkal) és megfelelő adagolási formává kiszereljük.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák. Ezeket a gyógyszerkészítményeket felhasználhatjuk a humán- vagy állatgyógyászatban. Vivőanyagként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelően, és amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így például víz,
-3196 993 növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, zselatin, szénhidrát, így laktóz- vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterúlis alkalmazásra különösen megfelelőek a tabletták, drazsék, kapszulák, sirupok, italok, cseppek vagy kúpok, parenterális alkalmazásra előnyösek az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók, vagy implantátok, helyi alkalmazásra megfelelőek a kenőcsök, krémek vagy púderek. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk, és az így előállított liofilizátumokat például injekciós készítmények előállításához felhasználhatjuk. Az itt felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak egyéb segédanyagot, így síkosítőanyagot, konzerválószert, stabilizálószert és/vagy· nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmózis-nyomás befolyásolására sókat, pufferanyagokat, színanyagokat, ízanyagokat és/vagy aromaanyagokat.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek fiziológiailag elfogadható sóit adagolhatjuk embereknek vagy állatoknak, különösen emlősöknek, így majmoljak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak vagy egereknek, és megfelelőek emberi és állati test gyógyászati kezelésére és betegségek leküzdésére, különösen alkalmasak parkinsonkórban szenvedők gyógyítására, ideggyógyászatban az extrapiramidális zavarok kezelésére, depressziók és/ vagy pszichés betegségek kezelésére, valamint megfelelőek hipertóniás kezelésnél fellépő mellékhatások gyógyítására (például alfa-mctildopa kezelésnél). A vegyületeket felhasználhatjuk továbbá az endokrinológia és a ginekológia területén például akromegália, hipogonadizmus, szekunder amenorrhoe gyógyítására, valamint prolaktin-gátlóként, továbbá agyi zavarok (például migrén) kezelésére, valamint vérnyomáscsökkentésre.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményt rendszerint a már ismert, kereskedelemben kapható készítmények analógiájára adagoljuk (például a Bromokriptin, dihidroergokomin analógiájára), előnyösen 0,2—500 mg-os, különösen előnyösen 0,2—50 mg/adagolási egység. A napi dózis előnyösen 0,001—10 mg/kg testtömeg. Az alacsonyabb dózisokat (0,2—1 mg/dózisegység, 0,001—0,005 mg/kg testtömeg), különösen migrén kezelésénél alkalmazzuk. A szokásos indikációknál a dózis 10—50 mg/dózis egység. Minden egyes betegnél a szükséges dózis különböző faktorokról függ, így például az alkalmazott speciális vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, az adagolási időponttól és adagolási módtól, kiválasztás sebességtől, gyógyszerkombinációtól, az adott betegség súlyosságától, amelyre a gyógykezelést alkalmazzuk. Előnyös az orális alkalmazás.
1. példa
34,6 g 3 - (4 - (4 - fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil - 5 - hidroxi - indolt feloldunk 175 ml piridinben és hozzácsepegtetünk 10,5 ml ecetsavanhidridet, 30 percig vízfürdőn melegítjük, 1,7 liter vízbe öntjük, még 1 órán keresztül keveijük, és az így kapott 3-(4-(4- fenil - 3,4 - dehidro - 1 4 piperidil) - butil] - 5 - acetoxi - indolt („A”) leszűrjük. A termék olvadáspontja 120—122 ’C (izopropanolból).
Kitermelés: 35,0 g.
A megfelelő savak anhidridjével, kloridjával vagy bromidjával a következő 3-(4-(4- fenil 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil - indolt állítjuk elő:
- benzoil - oxi -, hidroklorid-hidrát, op.: 106 ’C (bomlik)
- mctánszulfoníl - oxi -, hidroklorid, op.: 208-210’C,
- p - toluolszulfonil - oxi -, hidroklorid, op.: 226-228’C,
- N,N - dimetil karbamoil - oxi -, hidroklorid, op.: 180-182’C.
2. példa ml acetonitrilben feloldunk 2,66 g 3 - (4 klór - butil) - 5 - acetoxi - indolt (vagy 3,10 g 3 (4 - bróm - butil) - 5 - acetoxi - indolt) és 1,6 g 4 fenil - 3,4 - dehidropiperidint (Illái és az oldatot 12 órán keresztül 20’C hőmérsékleten keverjük, vizet adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist Na2SO4-tal víztelenítjük, szüljük, bepároljuk és kristályosítással tisztítjuk, és így az „A” vegyületet állítjuk elő.
Op.: 120-122’C
Kitermelés: 3,7 g.
J. példa
2,46 g 3 - (4 - amino - butil) - 5 - acetoxi - indolnak (3 -(4 - bróm - butil) - 5 - acetoxi - indol és ftálimid-kálium reakciójából, majd ezt követő hid- 1 rolízisével állítjuk elő], és 2,15 g 1,5 - diklór - 3 - * fenil - 2 - penténnek, valamint 40 ml acetonnak és !
ml víznek az elegyét 24 órán keresztül melegít- j jük, és az elegyhez vizet adunk, diklór-metánnal j extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist Na2SO4-tal víztelenítjük, szüljük, bepároljuk és j kristályosítással tisztítjuk. Ily módon „A” terméket kapunk. '
Op.: 120-122’C j
Kitermelés: 1,8 g.
4. példa f í
500 ml 1 n nátrium-hidroxid vizes oldatában feloldunk 46,5 g 1 - {4 - (5 - acetoxi - 3 - indolil) butil] - 4 - fenil - piridinium - bromidot [4 - fenil piridinből és 3 - (4 - bróm - butil) - 5 - acetoxi indolból előállított termék], majd hozzáadunk 200 ml vízben feloldott 10 g NaBI-^-et, és a reakcióéi- j egyet 3 órán keresztül 60 *C hőmérsékleten kever- j jük. Az elegyhez vizet adunk, diklór-metánnal ext- ,1 raháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist NajSO4-tal víztelenítjük, szüljük, bepároljuk és * kristályosítással tisztítjuk, és megkapjuk az „A” ve- 4 gyületet. 1
Op.: 120-122’C j
Kitermelés: 37,5 g. 1
196 993
A következő példákban olyan gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű amint vagy ennek savaddiciós sóját tartalmazzák
A) Példa Tabletták kg 3 - 14 - (4 - fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil - 5 - acctoxi - indolt, 4 kg laktózt, 1,2 kg burgonyakeményítőt, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnézium-sztearátot összekeverünk, szokásos módon tablettává préselünk, úgy, hogy minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B) Példa
Drazsék
Az A) példa analógiájára tablettákat préselünk, amelyeket szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színanyagból álló bevonattal látunk el.
C) Példa Kapszulák kg 3 - (4 - (4 - fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil] - 5 - acetoxi - indolt szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D) Példa Ampullák kg 3 - [4 - (4 - fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil] - 5 - acetoxi - indolt feloldunk 30 1 bideszt. vízben, majd az oldatot sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tablettákhoz, drazsékhoz, kapszulákhoz és ampullákhoz hasonló módon állítjuk elő azokat a gyógyszerkészítményeket, amelyek egy vagy több egyéb (I) általános képletű hatóanyagot -és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit tartalmazzák.
Patkányok harántcsíkos membránján triciált spiperonnal végzett ligandum kötési Vizsgálatban (módszer: Creese és mtársai. European J. Pharmacol. 46 (1977) 377—381) a következő (1) általános képletű vegyűletek 107 mól/I koncentrációjánál az összehasonlítás 100%-os értékét tekintve 25%-nál kevesebb (3H)-spiperon kötést hoztak létre.
, 3-(4-(4- fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) butil] - 5 - acetoxi - indol,
3-(4-(4- fepil - 3,4 - dehidro -1 - piperidil) butil] - 5 - metán - szulfonil - oxi - indol
3-(4-(4- fenil - 3,4 - dehidro -1 - piperidil) butil] - 5 - p - toluol - szulfonil - oxi - indol
3-(4-(4- fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) butil] - 5 - N,N - dimetil - karbamoil - oxi - indol.
Claims (4)
1. Eljárás (1) általános képletű hidroxi-indol-észterek valamint ezek sóinak előállítására — a képlet5 ben
Ind jelentése az 5-helyzetben Ac-csoporttal helyettesített 3-indolilcsoporttal, ahol
Ac jelentése 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, jq 1—4 szénatomos alkán-szulfoniloxi-csoport, adott esetben egyszeresen 1—3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoiloxi- vagy benzol-szulfoniloxi-csoport vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-karboniloxi-csoport, 15 A jelentése —(CH2)4—, azzal jellemezve, hogy
a) a 3 - (4 - (4 - fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil] - 5 - hidroxi - indolt egy AcH képletű
20 sav reakcioképes származékával észterezzük, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
- X1 jelentése X vagy aminocsoport és .
25 X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, hidroxil-csoport vagy egy reakcióképes, funkionálisan átalakított hidroxilcsoport és
Ind és A jelentése a már megadott,
30 egy (Hl) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben
X2 és X3 jelentése azonos vagy eltérő és amennyiben X* jelentése aminocsoport, akkor különkülön jelentik az X-et, egyébként együttesen iminocsoportot alkotnak —, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet — a kép40 letben A® jelentése anion és Ind és A jelentése a tárgyi körben megadott — redukálószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval reagáltatunk és savaddiciós sóyá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(445 fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil] - 5 acetoxi - indol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(4fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil] - 5 nietánszulfonil - oxi - indol - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
.4. Eljárás a központi idegrendszerre ható, anal55 getikus és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszer- készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított egy
-- vagy több (I) általános képletű hidroxi-indol-észtert és/vagy legalább egy fiziológiailag elfogadható θθ sóját — a képletben
Ind és A jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal 55 gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863604949 DE3604949A1 (de) | 1986-02-17 | 1986-02-17 | Hydroxyindolester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45522A HUT45522A (en) | 1988-07-28 |
| HU196993B true HU196993B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=6294257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87594A HU196993B (en) | 1986-02-17 | 1987-02-16 | Process for producing hydroxy-indole esters and pharmaceuticals comprising same |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4916143A (hu) |
| EP (1) | EP0241654B1 (hu) |
| JP (1) | JP2524731B2 (hu) |
| KR (1) | KR950011420B1 (hu) |
| AT (1) | ATE62684T1 (hu) |
| AU (1) | AU594428B2 (hu) |
| CA (1) | CA1266660A (hu) |
| DE (2) | DE3604949A1 (hu) |
| ES (1) | ES2028798T3 (hu) |
| HU (1) | HU196993B (hu) |
| IE (1) | IE59453B1 (hu) |
| PT (1) | PT84292B (hu) |
| ZA (1) | ZA871139B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| DE3907974A1 (de) * | 1989-03-11 | 1990-09-13 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| FR2670491B1 (fr) * | 1990-12-14 | 1993-02-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3075992A (en) * | 1958-09-12 | 1963-01-29 | Sandoz Ltd | Esters of indoles |
| DE2961867D1 (en) * | 1978-06-24 | 1982-03-04 | Merck Patent Gmbh | Indolylalkyl amines, pharmaceutical preparations containing them and process for their manufacture |
| DE3236243A1 (de) * | 1982-09-30 | 1984-04-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwefelhaltige indolderivate |
| DE3301758A1 (de) * | 1983-01-20 | 1984-07-26 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
| JPS6084281A (ja) * | 1983-09-14 | 1985-05-13 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ３−インド−ルカルボキサミド類 |
| DE3342632A1 (de) * | 1983-11-25 | 1985-06-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
| DE3419935A1 (de) * | 1984-05-28 | 1985-11-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks |
| JPH02500708A (ja) * | 1986-09-16 | 1990-03-08 | アルカテル・エヌ・ブイ | 通信インターフエイス |
-
1986
- 1986-02-17 DE DE19863604949 patent/DE3604949A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-02-05 DE DE8787101570T patent/DE3769355D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-05 ES ES198787101570T patent/ES2028798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-05 AT AT87101570T patent/ATE62684T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-05 EP EP87101570A patent/EP0241654B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-13 PT PT84292A patent/PT84292B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-13 CA CA000529688A patent/CA1266660A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-16 IE IE39387A patent/IE59453B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-16 KR KR1019870001248A patent/KR950011420B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-02-16 HU HU87594A patent/HU196993B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-17 AU AU68870/87A patent/AU594428B2/en not_active Ceased
- 1987-02-17 ZA ZA871139A patent/ZA871139B/xx unknown
- 1987-02-17 JP JP62032580A patent/JP2524731B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-04 US US07/228,150 patent/US4916143A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE59453B1 (en) | 1994-02-23 |
| EP0241654A1 (de) | 1987-10-21 |
| CA1266660A (en) | 1990-03-13 |
| DE3769355D1 (de) | 1991-05-23 |
| KR870007911A (ko) | 1987-09-22 |
| AU6887087A (en) | 1987-08-20 |
| HUT45522A (en) | 1988-07-28 |
| JP2524731B2 (ja) | 1996-08-14 |
| EP0241654B1 (de) | 1991-04-17 |
| ATE62684T1 (de) | 1991-05-15 |
| ES2028798T3 (es) | 1992-07-16 |
| DE3604949A1 (de) | 1987-08-20 |
| JPS62192378A (ja) | 1987-08-22 |
| AU594428B2 (en) | 1990-03-08 |
| US4916143A (en) | 1990-04-10 |
| KR950011420B1 (ko) | 1995-10-04 |
| ZA871139B (en) | 1987-09-30 |
| PT84292B (pt) | 1989-09-14 |
| IE870393L (en) | 1987-08-17 |
| PT84292A (en) | 1987-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3834098B2 (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| JP3294961B2 (ja) | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 | |
| RU2056420C1 (ru) | Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения | |
| PL181165B1 (pl) | Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| WO1993014084A2 (en) | Piperidine derivatives | |
| HU220061B (hu) | Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| KR930002728B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
| JPH07145057A (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| US6486175B1 (en) | Diester prodrugs of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | |
| US5106850A (en) | Indole derivatives | |
| US4251538A (en) | Indolealkylamines and processes for their preparation | |
| CA2128380C (en) | 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| HU192243B (en) | Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts | |
| JPH047745B2 (hu) | ||
| JPS617275A (ja) | インドール誘導体 | |
| AU715785B2 (en) | 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system | |
| HU196993B (en) | Process for producing hydroxy-indole esters and pharmaceuticals comprising same | |
| HU194555B (en) | Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them | |
| JPH0920755A (ja) | 両性型三環系化合物 | |
| US4760082A (en) | Certain di-aryl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl-n-lower-alkylene-pyridines having neuroleptic properties | |
| JPH0791268B2 (ja) | ムスカリンレセプター拮抗薬 | |
| JP2003286266A (ja) | イミダゾール化合物 | |
| JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| JPS62226977A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| AU593349B2 (en) | Indole derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |