HU196909B

HU196909B - Vessel with skimmer process for producing little particles of pharmaceutical active materials

Info

Publication number: HU196909B
Application number: HU843004A
Authority: HU
Inventors: Arne F Brodin; Ratnesh Shrivastava; Chin-Ming J Chen; Sylvan G Frank
Original assignee: Univ Ohio State Res Found
Priority date: 1983-06-22
Filing date: 1984-06-22
Publication date: 1989-02-28
Also published as: WO1985000110A1; FI850712L; NO161715C; FI86374C; NO161715B; AU569534B2; FI86374B; GB8503457D0; AU3102684A; GB2151925A; US4606939A; HUT35532A; FI850712A0; NO850447L

Description

A jelen találmány tárgya eljárás szerves gyógyászati hatóanyagok kis részecskéinek képzésére felületaktív anyagok keverékének jelenlétében a pH változtatásával olyan pH-értékről, amelyen vízben való oldhatóságuk kisebb. A kis részecske meghatározás 2 pm-nél kisebb részecskékre vonatkozik.

Valamely gyógyszerészetileg hatásos vegyületnek a szervezetben való felszívódási sebessége és mértéke függ a vegyületek részecskeméretétől. Kis részecskeméretű, gyógyszerészetileg hatásos vegyületek alkalmazása lehetővé teszi, hogy kisebb költséggel csökkentett dózist adjunk, és kisebb mellékhatások lépjenek fel.

Gyógyszerészeti szempontból minél kisebb egy viszonylag oldhatatlan hatóanyag részecskemérete, annál nagyobb az oldódási sebessége, és rendszerint annál nagyobb a biológiai alkalmazhatósága [J. H. Fincher. J. Pharm. Sci., 57,1825 (1968)]. Ebből a célból kis részecskéket hagyományosan ömlesztett anyag mechanikai felaprításával vagy kis molekulák vagy ionok aggregálásával képeznek. (D. J. Shaw, „Introduction to Golloid and Surface Chemistry”, 3. kiadás, Butterworths, London, 1980,1. fejezet). A magképződés kezdeti sebessége az oldat viszonylagos túltelítettség} fokától függ, míg a részecskenövekedés sebessége számos faktortól, többek között a rendelkezésre álló anyag mennyiségétől, a közeg viszkozitásától, a szennyezéseknek a részecskefelületre való adszorpciójától és a részecske-részecske kölcsönhatástól (D. J. Shaw, „Introduction to Colloid and Surface Chemistry”, 3. kiadás, Butterworths, London, 1980,

1. fejezet). Ionos festékek ionos felületaktív anyagokkal való koncentrátumáról is beszámoltak már IS. P. Moulik, S. Ghosh and A. R. Das, Colloid & Polimer Sci., 257,645 (1979); B. W. Barry and G. F. J. Russell, J. Pharm. Sci., 61, 502 (1972)].

Felfedeztünk egy módszert, amely olyan gyengén savas & gyengén bázikus szerves vegyületek kis részecskéinek képzésére használható, amelyek oldhatósága vízben egyik pH-η nagyobb, mint egy másik pH-η, úgyhogy a pH változtatásával és hőmérsékletváltoztatással vagy' anélkül, de valamilyen felületaktív elegy jelenlétében kicsapást hajtunk végre. A módszer a következő lépésekből áll:

a) A vegyület oldása vízben

Ha az illető vegyület gyengén savas, megfelelő bázis jelenlétében oldjuk, hogy az oldat pH-ja az említett első pH-értékét, mégpedig a vegyület pK«-értékét előnyösen körülbelül 2 pH-egységgel meghaladja. Az oldást valamilyen anionos felületaktív anyaggal együtt végezzük, amely ionos jellegét megtartja az említett első pH és az említett második pH között, és valamely olyan amfoter felületaktív anyaggal együtt, amely az említett első pH-nál anionos, és amelynek kationos jellege úgy fokozódik, ahogy a pH az első pH-ról az említett második pH-ra változik. Ha az illető vegyület gyengén bázikus, akkor a pH-nak az említett első pH-ra, mégpedig az illető vegyület pBC-értékénél előnyösen körülbelül 2 pH-egységgel alacsonyabb pH-ra való csökkentésére megfelelő sav jelenlétében oldjuk valamely olyan kationos felületaktív anyaggal együtt, amely ionos jellegét megtartja az említett első pH és az említett második pH között, és valamely olyan amfoter felületaktív anyaggal együtt, amely az említett első pH-nál kationos, és amelynek 55 anionos jellege úgy fokozódik, ahogy a pH az első pH-ról az említett második pH-ra változik.

b) Az oldat keverése és olyan mennyiségű valamilyen alkalmas savas titrálószerrel (ha a kiindulási oldat bázikus) vagy alkalmas bázikus titrálószerrel (ha a kiindulási oldat savas) való titrálása, amely a pl 1-t az említett első pH-ról az említett második pH-ra változtatja, és ezáltal egyidejűleg a felületaktív anyagok koacervátumának képződését és a vegyület kis részecskékként való kicsapódását okozza. Az említett második pH a vegyület ρΚ,-értéke felett vagy alatt lehet körülbelül 2 pH- egységgel a vegyület szabad sav, szabad bázis vagy só formáinak kicsapásához.

Az a vélemény, hogy ahogy az oldat pH-ja változik, úgy a vegyület oldhatósága is változik, és koacervátum képződik (az aktuális körülményektől függően) az anionos vagy kationos felületaktív anyag és az amfoter felületaktív anyag között a vegyület kicsapódásával egyidejűleg.

Az eljárást előnyösen olyan szerves vegyületek kis részecskéinek képzésére használjuk, amelyek oldhatósága vízben egy előbbi pH-η nagyobb, mintegy másik pH-η. Ilyen vegyületek általánosan találhatók a gyógyszeriparban, és előnyösen az előbbiekben említett kis részecske formában használatosak.

Valamely ilyen szerves vegyület protolitikus tulajdonságaitól függően oldható vagy lúgos (gyengén savas vegyület esetében) vagy savas (gyengén bázisos vegyület esetében) oldatban, és kicsapható vagy savas vagy lúgos titrálószerrel végzett megfelelő titrálással. A kiindulási pH előnyösen 2 pH-egységgel egy gyengén savas vegyület pK«-értéke felett és előnyösen 2 pH-egységgel egy gyengén bázikus vegyület ρΚ,-értéke alatt van.

A jelen eljárásban használható alkalmas, gyógyszerészetileg hatásos vegyület például a szulfadiazin, lidokain, szalicilsav, felodlpin, sulbactam pivoxil, klórzoxazon, teofiliin és eritromicin. Olyan alkalmas amfoter felületaktív anyagok, amelyek ionos jellegüket az első és második pH között megváltoztatják, például zsír imidazolinokból (Miranol®) levezethető felületaktív szerek, különösen monokarboxilezett vegyületek, például Miranol® SM, amely átlátszó, vizes, amfoter oldat 99%-os kapronsavból; a felületaktív anyag kapril-imidazolin monokarboxilezett származéka. Más alkalmas amfoter felületaktív anyagok, például betainok, így kokamido-propilbetain, lauramido-propil-betain; aminosav-arafoterek, például dinátrium-laurimino-dipropionát; és amfoterekből, például Miranol* SM-ből levezethe⁵⁰ tő imidazolinok és ezen általános csoportok tagjai.

Olyan alkalmas anionos felületaktív anyagok, amelyek megtartják ionos jellegüket a gyengén savas szerves vegyületek első és második pH-ja között, természetes és szintetikus szerves karboxilátok, szulfonátok és szulfátok szokásos sói, például nátrium- és kálíum-sztearát, nátrium-lauril-szulfát, 8—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó nátrium- vagy kálium-alkil-szulfálok és 6—8 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó dialkil-nátrium-szulfo-szukcinátok.

Olyan alkalmas kationos felületaktív anyagok, amelyek a gyengén bázisos szerves vegyületek első és második pH-ja között megtartják ionos jellegüket, ammónia és különböző aminok szokásos felületaktív

196 909 származékai, például 11—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó (alkil-trimetil-ammónium)halogenidek, 8—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó (alkil-piridinium)-halogenidek, 8—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó (benzilalkil-dimetil-ammónium)-halogenidek és 8—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó (alkildimetil-etil-ammónium)-halogenidek.

A gyógyszerészetileg hatásos vegyületnek az amfoter felületaktív anyaghoz és az anionos vagy kationos felületaktív anyaghoz viszonyított alkalmas mólaránya például 0,15:1:1-től 4,4:1:1 -ig terjed, egy bizonyos rendszer esetében a maximális szolubilizáló kapacitásig.

A gyengén savas vegyűletek oldásához használt lúgos oldat lehet például nátrium-hidroxid oldat vagy kálium-hidroxid oldat. A lúgos oldat körülbelül 0,05—5,0 n lehet, előnyösenO,05 vagy0,l n, hogyelérjük az előnyösen 2 egységgel a vegyület pK.-értéke feletti pH-t. A gyengén bázikus vegyűletek oldása esetében a savas oldat lehet 0,05—5,0 n, előnyösen 0,05 n vagy 0,1 n, hogy előnyösen 2 egységgel a vegyület pK.-értéke alatti pH-t érjünk eL

A titrálásokat keverés közben valamilyen alkalmas titrálószer, például sósavoldat alkalmazásával végezzük, az oldat pH-ját valahová pH 9—pH 1,5 alá csökkentjük, vagy valamilyen lúgos titrálószer esetében valahová pH 2—12 fölé növelj ük, és egy idej űleg a felületaktív anyagok koacervátumképződését és a vegyületek kis részecskékként való kicsapódását idézzük elő.

A savas titrálószer molaritása a 0,05—5,0 n tartományban lehet, előnyösen 0,1 n vagy 1,0 n, a lúgos titrálószer molaritása pedig a 0,05—5,0 n tartományban, előnyösen 0,1 vagy 1,0 n. A kívánt pH eléréséhez azonban magasabb normalitású oldatok is használhatók.

A titrálást 0 —50 ’C hőmérséklet-tartományban vé5 gezzük, általában körülbelül 22 °C-on.

Mivel a találmányt különös tekintettel a gyógyszergyártásra vonatkoztatva írjuk le, magától értetődik, hogy az alapelvek nem annyira korlátozottak. Nyilvánvaló azonban, hogy gyógyszerkészítményekhez θ való alkalmazáskor a felhasznált felületaktív anyagok, savak és bázisok nem hagyhatnak hátra maguk után gyógyszerészetileg kifogásolható maradékokat.

₁₅ 1-PMa

Szulfadiazin, nátrium-lauril-szulfát és Miranol SM (42—44 súly% szilárdanyag-tartalom megfelelő moláris mennyiségeit, ahogy az 1. táblázatban megad2q juk, feloldjuk 0,05 n nátrium-hidroxid oldatban, ha 0,044 mól vagy 0,0044 mól szulfadiazint használunk, vagy 0,1 n nátrium-hidroxid oldatban 0,088 mól szulfadiazin esetén. Az oldatokat utána mágneses keverővei állandó sebességgel keverjük, és a szulfadiazint a oldatok 1,0 n sósavoldattal cseppenként végzett titrálásával kicsapjuk.

A szulfadiazin, Miranol SM és nátrium-lauril-szulfát néhány különböző összetételi arányainak hatását a szulfadiazin kicsapására az 1. táblázatban foglaljuk ₃₀ össze. A szulfadiazin kicsapódása általában akkor kezdődik, amikor a pH 8,5-8,6 értéket ér el, amit fokozódó zavarosodás jelez. Az 1—5. minták ajelen találmány szerinti eljárást szemléltetik, míg az A minta nem.

1. táblázat

Szulfadiazin kicsapódása felületaktív anyagokat tartalmazó lúgos oldatok savanyítására

Szulfadiazin;Miranol SM: nátrium-lauril-szulfát

Minta --mólarány koncentráció arány

Zavarosodás A pH 4-re savanyításkor kezdetének kiváló csapadék pH-ja megfigyelése

1	1:1:1	0,044 mól :0,045 mól :0,045 mól	8,5-8,6	Pálcika alakú részecskék és tűk, 1—2 μιη. Ovális részecskék <1 μηι. Néhány részecskét magukba foglaló koacervátum-fázis cseppecskék.
2	1:2:2	0,044 mól :0,09 mól :0,09 mól	8,5-8,6	Pálcika és ovális alakú récsecskék <1 μιη. Nagyobb pálcikák 4 μιη-ig. Néhány részecskét magukba foglaló koacervátum-fázis cseppecskék.
3	2:2:2	0,088 mól :0,09 mól :0,09 mól	~8,9	Kis ovális vagy pálcika alakú részecskék <1 pm.
4	2:1:1	0,088 mól :0,045 mól :0,045 mól	-8,9	Kis ovális vagy pálcika alakú részecskék < 1 μιη.

Minta	Szulfadiazin: Miranol SM: nátrium-lauril-szulfát	Zavarosodás kezdetének pH-ja	Λ pl l 4-re savanyításkor kiváló csapadék megfigyelése
mólarány	koncentráció arány
5	4,4:1:1	0,088 mól :0,02 mól :0,02 mól	-8,9	Kis ovális vagy pálcika alakú részecskék <1 prn.
A	0,1:1:1	0,0044 mól . 0,045 mól :0,045 mól	6,8-7,0	Szulfadiazin nagy, tű alakú kristályai (10—30 pm).
	2. példa 15		4. példa

0,24 g, 0,4 g, illetve 0,9 g klórzoxazont (5 - klór 2(3H) - benzoxazolon) feloldunk egyenértéknyi mennyiségben (0,07 mól) kapni - propil - szulfonátot (Miranol JS) és nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó 20-20 ml oldatban. A három oldatban a nátrium-hidroxid koncentrációja 0,2 n, 0,25 n és 0,5 n. A leválasztást 0 ’C-on, tömény sósav hozzáadásával végeztük. A hozzáadandó sav mennyiségét úgy határoztuk meg, hogy a végső pH-érték 1,2 legyen. 0,9 g/20 ml klóizoxazon koncentrációnál a csapadékkiválás kis részecskék képződését eredményezte. Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.

2. táblázat

Klőrzoxazon részecskék kiválása felületaktív anyagot tartalmazó lúgos oldatok megsavanyítdsára

Klőrzoxazon koncentráció	A megsavanyításra kivált csapadék megjelenési formája
2,04 g/20 ml	Kb. 10—20 pm-es, tűszerű kristályok; a kristályok gömbszerű agglomerátumot képeznek
0,40 g/20 ml	Kb. 2—10 pm-es, tűszerű kristályok és 2 pm-nél kisebb részecskék
0,90 g/20 ml	Kisebb mint 1 pm-es kis részecskék

3. példa

2,8 g Iidokain-hidrokloridot [2 - (dietil - amino) N - (2,6 - dimetil - fenii) - acetamid - hidro klorid] feloldunk egyenértéknyi mennyiségű (0,07 mól) Míranol SM-et és cetil - trimetil - ammónium - bromidot tartalmazó 2,0 ml 0,1 n sósavban. A leválasztást 0’Con, 1,54 ml 5,0 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával végeztük. A végső pH körülbelül 8 volt. Az eljárás eredményeképpen 1 pm-nél kisebb részecskék képződtek.

1,10 g szulfadiazint (4 - amino - N - 2 - pirimidinil benzol - szulfonamid) feloldunk egyenértéknyi mennyiségű (0,09 mól) Miranol SM-et és nátrium (2 - etil - hexil) - szulfátot tartalmazó 50 ml oldatban, amelyben a nátrium-hidroxid koncentrációja 0,1 n. A leválasztást 0,1 n sósavval végezzük és a végső pH érték 4,2. Az eljárás eredményeképpen 1 pm-nél kisebb részecskék képződtek.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás olyan gyengén savas gyógyászati ható30 anyag, amelynek oldhatósága vízben egy első pH-értéken nagyobb, mint egy második pH-értéken, előnyösen 4 - amino - N - (2 - pirimidinil) - benzol - szulfonamid, szalicilsav, 4 - (2,3 - diklór - fenii) -1,4 - dihidro - 2,3 - dimetil - 3,5 - piridindikarbonsav - etil 35 metil - észter, (pívaloiloxi - metil) - penicillanát - 1,1 dioxid, 5 - klór - 2(3 H) - benzoxazolon kis részecskéinek képzésére azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, miközben a pH-t bázissal a hatóanyag pK.-értékét legalább 2 egységgel meghaladó pH-ér⁴⁰ tékre állítjuk nátrium-lauril-szulfát, 8—18 szénatomos nátrium-alkil-szulfát vagy 6—8 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó dialkil-nátrium-szulfoszukcinát anionos felületaktív anyag és betain-származék vagy dinátrium-laurimino-diproprionát amfoter fe45 lületaktív anyag jelenlétében, majd a pH-t keverés közben savval a pK,-érték alá csökkentjük, és a kivált kis részecskéket ismert módon elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983. 06. 22.)
2. Eljárás olyan gyengén bázisos gyógyászati ható50 anyag, amelynek oldhatósága vízben egy első pH-értéken nagyobb mint egy második pH-értéken, előnyösen 2 - (dietil - amino) - N - (2,6 - dimetil - feni}) acetamid, teofillin, eritro micin kis részecskéinek képzésére azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vízben ⁵⁵ oldjuk, miközben a pH-t savval a hatóanyag pK,-értékénél legalább 2 egységgel kisebb pH-értékre állítjuk 11—18 szénatomos alkil-esoportot tartalmazó (alkil - trimetil - ammónium) - halogenid, 8—18 szénatomos alkil-esoportot tartalmazó (alkil - piridinium)

60 - halogenid, 8-18 szénatomos alkil-esoportot tartalmazó (benzil - alkil - dimeti - ammónium) - halogenid vagy 8—18 szénatomos alkil-esoportot tartalmazó (alkil - dimetil - etil - ammónium) - halogenid katio65 nos felületaktív anyag és bétáin-származék vagy dinátrium - laurimino - dipropionát amfoter felületaktív anyag jelenlétében, majd a pH-t keverés közben bázissal a ρΚ,-érték fölé növeljük, és a kivált kis részecskéket ismert módon elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983. 06. 22.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy amfoter felületaktív anyagként itnidazolin-származékot, betain-származékot vagy aminosav-származékot alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1984. 06. 15.)
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot, az amfoter felületaktív anyagot és a kationos vagy anionos felületaktív anyagot (0,15:1:1)—(4,4:1:1) arányban és a maximális oldást kapacitásig tetjedő mennyiségben használjuk. (Elsőbbsége: 1983. 06. 22.)