HU196813B - Process for producing cepheme compounds - Google Patents
Process for producing cepheme compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU196813B HU196813B HU864885A HU488586A HU196813B HU 196813 B HU196813 B HU 196813B HU 864885 A HU864885 A HU 864885A HU 488586 A HU488586 A HU 488586A HU 196813 B HU196813 B HU 196813B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatással rendelkező cef - 3 - em - vegyületek cs az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - a képletben R2 hidrogénatomot vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkil- vagy 3 — 7 szénatomos ciklo-alkilcsoportot jelent,
R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
R5 (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoportot képvisel, amelyekben Z1 —NR27— csoportot vagy oxigénatomot jelent,
Z2 nitrogénatomot vagy —CH— csoportot jelent,
R27 és R28 egymástól. függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilesoportot jelent, és
R2’ 1-4 szénatomos alkilesoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületekben R2 előnyösen 1-4 szénatomos alkilesoportot jeleni, amelyhez karboxil-szubsztituens kapcsolódik. R2 különösen előnyösen jelenthet 1 - karboxi - 1 - metil - etil csoportot.
Az (1) általános kcpletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (11) általános képletű a fenti - R5 - R40 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R5 jelentése a fenti és R40 kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot (így fluor-, klór- vagy brómatomot), 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, 1 —6 szénatomos alkil-tio csoportot, 1 —6 szénatomos alkán-szulfinil-csoportot vagy 1 — 6 szénatomos alkán-szulfonil-csoportot képvisel.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef- 3 - em - származékokat a 7-es helyzetben acilezzük, majd a 3 - azido - metil - csoportot redukcióval 3 - amino - metil - csoporttá alakítjuk. A műveletek során esetenként az amino- és a karboxil-csoportokra védőcsoportokat kell felvinnünk. Ezzel az eljárással R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeket ismert módon, megfelelő alkilezőszcrekkel reagáltatva alakíthatunk át R4 helyén 1-4 szénatomos alkilesoportot tartalmazó származékokká.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű cefem-vegyületek antibakteriálís hatással rendelkeznek. A vegyületek számos képviselője in vitro körülmények között Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumtörzsekkel szemben egyaránt hatásos. A vegyületek antibakteriálís hatását in vitro körülmények között a laboratóriumi gyakorlatban szokásos, szűrővizsgálatokhoz használt patogén baktériumokkal szemben vizsgáltuk.
Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatását in vivő körülmények között egérre kifejtett védöhatás vizsgálatával határoztuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőinek MGK50-értéke (50%-os gátlást kifejtő minimális koncentráció) ebben a vizsgálatban Pseudomonas aeruginosa-val és Staphylococcus aureus-szal szemben egyaránt 4 pg/ml-nél kisebb érték volt.
Általános tapasztalai» hogy a eelem-vegyületek nielegvcrűekkel szemben viszonylag kevéssé toxikusuk. Ez az általános tapasztalat az (I) általános képletű vegyületekre is érvényes. Vizsgálataink során a hatóanyagokat a védöhatás előidézéséhez szükséges menynyiség többszörösének megfelelő dózisban adtuk be egereknek; az állatokon a kezeléssel összefüggésbe hozható toxikus tüneteket vagy mellékhatások fellépését nem észleltük.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordo ύ-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk.
A gyógyászati készítmények például orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy oiajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, díszpergálható porkészítmények, kúpok vagy injekciós célokra alkalmas, steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek.
A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, illetve egyéb gyógyhatású anyagokkal együtt is adagolhatok. Az egyéb gyógyhatású anyagok például a következők lehetnek: más, klinikáikig hatásos antibakteriális anyagok (például egyéb B-laktámok vagy amino-glükozidok), B-laktamázinhibitorok (például klavulánsav), vesetubulus-blokkoló anyagok (így probenicid) és a metabolizáló enzimek működését gátló anyagok (így peplidáz-inbibitorok, például Z - 2 - aeilamino - 3 - szubsztituált propenoátok).
A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények előnyös képviselői az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris úton beadható injekciós készítmények, például az 1—10 tömeg% (I) általános képletű vegyületet tartalmazó steril injekciós kompozíciók, továbbá az orálisan adagolható, dózisegységenként körülbelül 100 mg - lg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítmények, így a tabletták és kapszulák.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a klinikai gyakorlatban emberek bakteriális fertőzéseinek kezelésére általában a cefalotinnel, cefoxitinnel, cefradinnel, ceftazidimmel és egyéb ismert, a klinikai gyakorlatban alkalmazott cefem-vegyülettel azonos módon használjuk fel; az ismert cefem-vegyületek és az (I) általános képletű vegyületek hatáserőssége közötti eltéréseket nyilvánvalóan figyelembe kell vennünk. Az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekciókat a betegeknek naponta 1-4 alkalommal, esetenként 0,5-50 g, célszerűen 0,5-10 g hatóanyagnak megfelelő mennyiségben adhatjuk be. Az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris kezeléshez bólusz-injekciókat használhatunk. Intravénás kezelés esetén a szükséges hatóanyag-mennyiséget infúzió formájában is beadhatjuk. A betegeket orálisan is kezelhetjük; ekkor a napi dózis körülbelül azonos lehet a parenterális kezelés napi dózisával. Orális kezelés esetén a betegeknek előnyösen 0,5-10 g hatóanyagnak megfelelő mennyiségű gyógyszerkészítményt adunk be napi 1-4 alkalommal.
196 813
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az. NMRspektrumokat 90 MHz vagy 400 MHz térerősségnél vettük lel; amennyiben mást nem közlünk, oldószerként hexadeutero-dimetil-szulfoxid, tetradeuteroecetsav és dculcro-trifluor-ecetsav elegyét használtuk. A kémiai eltolódás-értékeket delta egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adjuk meg.
1. és 2. példa
A következő (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
| A példa száma | R | Hozam, % Megjegyzések | |
| 1. | -ch3 | 19 | 1,3 |
| 2. | H | 38 | 2,3 |
Megjegyzések:· (1) 0,2 g (0,39 mmól) 3 - (etil - amino - metil) - 7 (2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z - I - karboxi
- 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido) - cef - 3 - em
- 4 - karbonsav és 0,080 ml (0,58 mmól) trietil-amin 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 25 °C-on 0,37 g (2,8 mmól) kvaterner
1,7 - dimetil - 4 - (metil - tio) - pirazolo [3,4 - d] pirimidint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 ’C-on tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilánnal töltött oszlopon preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk.
A termék NMR-spektrumának vonalai: 1,35 (m, 3H), 1,6 (s, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,9 (s, 2H),
4.2 (s, 3H), 4,9 (d, IH), 5,3 (d, IH), 5,4 (d, IH), 5,9 (d, 1H), 7,04 (s, IH), 8,66 (s, IH), 9,01 (s, IH), ppm.
(2) Az 1. megjegyzésnél leírtak szerint járunk cl, de reagensként 2,8 mmól 7 - metil - 4 - (metil - tio) pirazolo[3,4 - d] pirimidint használunk.
A termék NMR-spektrumának vonalai: 1,3 (m, 3H), 1,5 (s, 6H), 3,4 (m, 2H), 3,9 (s, 5H), 4,9 (d, IH),
5.2 (m, 2H), 5,8 (d, IH), 7,0 (s, IH), 8,7 (s, IH), 9,0 (s, IH) ppm.
(3) A reagensként felhasznált kvaterner metil - tio
- pirazolo - piriinidin - vegyületeket E. Bergmann, A. Frank és Z. Neiman módszerével (J. Chém. Soc. Perkin I, 2795 (1979) állítjuk elő.
3. példa
Az (IB) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
. 215 mg (0,4 mmól) 3 - (etil - amino - metil) - 7 - (2 - /2 - amino · tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi ciklopentil - oxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 - em 4 - karbonsavat keverés közben 0,5 ml dimctil-formamidban oldunk, és az oldalhoz 96 mg (1,2 mmól) nátrium - hidrogén - karbonát 3 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyhez 130 mg (0,48 mmól) 4 klór - 6 - metil - ticno[2,3 - d] pirídazinium - letrafluor
- bórától adunk, és az elegyet 4,5 órán ál 50 ’C-on tartjuk. Eközben az elegyhez további 130 mg kvaterner heterociklusos vegyületet és további 32 mg (0,4 mmól) nátrium - hidrogén - karbonátot adunk. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, bepároljuk, és a maradékot nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként Nucleosil C-18 oszlopot, eluálószerként I % ecclsaval tartalmazó, növekvő mctanolkoncentrációjú (30 : 70 - 32,5 :68,5) metanol/víz elegyeket használunk. A kapott eluátumfrakciókat részlegesen bepároljuk, és a koncentrátumokat fagyasztva szárítjuk. 80 mg (29%) terméket kapunk.
A termék NMR-spektrumának vonalai: 1,31 (t, 3H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,95 (q, 2H) 4,33 (s, 3H), 4,54 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,95 (d, IH, J=16 Hz), 5,15 (d, IH, J = 4,8 Hz), 4,85 (d, IH), J = 4,8 Hz), 7,04 (s, IH), 7,94 (d, IH), J = 5,47 Hz), 8,58 (d, IH, J = 5,47 Hz), 9,64 (s, IH) ppm.
A reagensként felhasznált kvaterner heterociklusos vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 256 mg (1,5 mmól) 4 - klór - licno|2,3 - d| piridazint (Bull. Soc, Chein. 4220 (1968)) 10 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldathoz keverés közben, közömbös gáz atmoszférában 222 mg (1,5 mmól) trimetil - oxónium
- tetrailuor - borátot adunk. 4 óra elteltével a kivált sziláid anyagot leszűrjük. 340 mg (85%) terméket kapunk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 4,63 (s, 3H), 8,30 ld, 1H,J = 5,2 Hz), 8,91 (d, 1H,J = 5,2 Hz), 10,41 (s, IH), ppm.
4-6. példa
A következő (Ic) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
| A példa száma | Rl | R29* | R3* | Hozam, % | Megjegy- zések |
| 4. | H | —CHj | _ | 31 | 1, 2 |
| 5. | -c2h5 | -CH3 | — | 5 | 3, 2 |
| 6. | -C2Hs | —. | -ch3 | 20 | 3,2 |
* a (—) jel azt jelzi, hogy a vegyület az adott csoportot nem tartalmazza.
Megjegyzések:
(1) 250 mg (0,5 mmól) 3 - (amino - metil) - 7 - (2
- /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - I - karboxi - I
- metil - etoxi - imino/ - acetamido) - ccf - 3 -em - 4
- karbonsav és 0,1 ml (0,7 mmól) trietil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készített, 25 ’C-os oldatához 300 mg (1,1 mmól) kvaterner 7 - (metil - tio) - 1,2,4
- triazolo[2,3 - a] pirimidint (a 2. megjegyzés szerint előállított vegyület; két izomer elegye) adunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lcpároljuk, és a maradékot oktadecilszilánnal töltött oszlopon nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk.
196 813
A termék NMR-spcktrumának vonalai: l,5 6H), 3,5 (s, 2H). 4,0 (széles, 3H), 4,7 (s, 2H), 5.15 (c, IH), 5,85 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 8,6 (ni, 2H) ppm.
(2) A kiindulási anyagként felhasznált kvaterner triazolo - pirimidin - származékot a következőképpen állítjuk elő:
g (6 mmól) 7 -(metil -tio) - 1,2,4 - triazolof 1,5 - a] pirimidin 20 ml metilén-klorid és 20 ml nitro-metán elcgyével készített oldatához 0,9 g (6 nunól) trimetil
- oxónium - tctrailuor - borátot adunk. A leakcióclegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A termék NMR-spektrum alapján két izomer elegye. Ezt az izomer-elegyet további tisztítás nélkül használjuk fel a kívánt cefem-vegyületek előállításához.
Az izomcr-clcgy NMR-spcklrumának vonalai: 2,9 (s, 3H), 3 (s, 3H), 4 (s, 3H), 4,3 (s, 3H), 7,8 (d, IH és IH), 9-9,1 (m, IH és 2H), 9,6 (s, IH), ppm.
(3) 250 mg (0,48 mmól) 3 - (etil - amino - metil) . 7 - (2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi
- 1 - metil - etoxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 - em
- 4 - karbonsav és 0,07 ml (0,5 mmól) trietil-amin 2,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 300 mg (1,1 mmól), a 2. megjegyzés szerint előállított N-melilezett 7 - (metil - tio) - 1, 2, 4 , triazolo[l,5 - a] pirimidint (két izomer elegye) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-on keverjük, majd az oldószert Icpároljuk. A maradékot oktadecil-szilánnal töltött oszlopon nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. A terméket két izomer elegyeként kapjuk
NMR-spektrum vonalai: 1,25 (m, 3H), 1,5 (széles, 6H), 3,5 (s, 2H), 3,95 (széles, 5H), 5,15 (d, 3H), 5,85 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 8,6 (m, 2H), (5. példa); és 1,2 (széles, 3H), 1,5 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,8 (m, 5H), 5,2 (m, 3H), 5,8 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 8,45 (m, IH), 9,3 (s, IH), (6. példa). A 6. példa szerint előállított vegyület R3 metiiesoportjának helyzete nem azonosítható.
7. példa
Az (Id) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
250 mg (0,48 mmól) 3 - (etil - amino - metil) - 7 -(2
- /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi - 1
- metil - etoxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 - em - 4
- karbonsav és 0,07 ml (0,5 mmól) trietil-amin 2,5 ml dimetil - formamiddal készített oldalához 0,3 g (1,1 mmól) 4 - metil - 7 -(metil - tio) - pirazolo[l,5 - a] pirimidinium - tetraíluor - borátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 40 ’C-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilánnal töltött oszlopon preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk.
A termék NMR-spektrumának vonalai: 1,3 (széles, 3H), 1,5 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,95 (m, 5H), 5,1-5,9 (m, 4H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (s, IH), 8,35 (m, 2H) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált kvaterner pirazolo - [1,5 - a] pirimidin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
g (6 mmól) 7 - (metil -tio) - pirazolo[l,5 - a] pirimidin 25 ml mctilcn-kloriddal készített oldatához I g (6,7 mmól) trimctil - oxónium - tetraíluor - borátot · adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékteten keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a termeket további tisztítás nélkül használjuk (cl. A kvaterner terméket 27%-os hozammal kapjuk
NMR-spektrum vonalai: 2,93 (s, 3H), 4,27 (s, 3H),
7,2 (d, IH), 7,55 (d, IH), 8,6 (d, 1H), 9,0 (d, IH) ppm.
8. példa
Az (le) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
300 ing (0,58 mmól) 3 - (etil - amino - metil) - 7 (2 - /2 -amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi -t I - metil - etoxi - imino/ - acetamido) - ccf - 3 - cm -4
- karbonsav és 0,080 ml (0,58 mmól) trietil-amin 3 ml dimetil - formamiddal készített oldatához keverés közben 166 mg (0,58 mmól) 1 - metil - 4 - (metil - tio)
- tieno[3,4 - d] pirimidinium - tetrafiuor - borátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilánnal töltött oszlopon preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Λ terméket 8%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 1,5 (széles, 9H), 3,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4 (m, 2H), 4,7-5,5 (m, 3H), 5,8 (d, IH), 7,0 (s, IH), 8,0 (s, IH), 8,5 (s, IH), 8,9 (s, IH) ppm·
Λ reagensként felhasznált kvaterner tieno - pirimidin - származékot a következőképpen állítjuk elő:
g (5,5) mmól) 4 - (metil - tio) - tieno[3,4 - d] pirimidin 80 ml metilén-kloriddal készített oldatához 730 mg (4,8 mmól) trimetil - oxónium - tetraíluor borátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és metilénkloriddal mossuk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,92 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 8,6 (d, IH), 9,25 (m, 2H) ppm.
Az 1., 2., 5., 6. és 8. példában ismertetett eljárás során kiindulási anyagként felhasznált 3 - (etil - amino
- metil) -7-(2-/2- amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z 1 - karboxi - 1 - metil - ctoxí - imino/ - accl - aniido)
- cef - 3 - em - 4 - karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy 1,1 egyenérték acetaldehidet 1,0 egyenérték nátrium -ciano - bórhidrid és 1,0 egyenérték trietil-amin jelenlétében 1,0 egyenérték 3 - (amino - metil) -7-(2-/2
- amino - tiazol -4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi - 1 - metil -etoxi - imino/ - acetamido) - ccf - 3 - cm - 4 - karbonsavval reduktívon alkilcz.iink. Az acetaldehidet szobahőmérsékleten csepegtetjük be a további komponensek elegyébe (az acetaldehidet metanolban oldjuk), és az elegyet fél órán át keverjük. A terméket preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztíthatjuk; eluálószerként például 10:90:1, majd 15 : 85 : I térlögatarányú metanol - víz - ecetsav Negyeket használhatunk.
A 3. példában ismertetett eljárás során kiindulási anyagként használt 3 - (etil - amino - metil) -7-(2/2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - I - karboxi ciklopentil - oxi - imino/ -acetamido) - cef - 3 - em 4 - kabonsavat a fentihez hasonló eljárással állíthatjuk elő 3 -(amino - metil) -7-(2-/2- amino - tiazol
- 4 - il/ - 2 -/Z - 1 - karboxi - ciklopentil -oxi - imino/
- acetamido) - cef -3 - em - 4 - karbonsavból kiindulva.
196 813
9. példa
Az (If) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
204 mg (0,4 mmól) 3 - (amino - metil) -7-(2-/2
- amino - tiazol - 4 - il/ -2 - /Z - l - karboxi - ciklopcntil
- oxi - imino/ -acetamido) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat keverés közben 2 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 96 mg (l,2 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyhez 129 mg 4 -klór - l,6 - dimetil
- 4 -pirrolo[2,3 - dj piridazinium - tetrafluor - borát 2 ml dimetil - formamiddál készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 3 órán át 55 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként NucleosíI 0-18 oszlopot, eluálószerként l% ecetsavat tartalmazó 35 : 65 lerfogatarányú metanol - víz elegyet használunk. Az eluátumfrakciókat részlegesen bepároljuk, majd a koncentrátumot fagyasztva szárítjuk. 97 mg (37%) terméket kapunk.
NMR-spektrum vonalai: l,87 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,22-3,86 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 4,l (d, ÍH), 4,8 (d, IH), 5,II (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,04 (s, IH), 7,05 (d, IH), 7,89 (d, IH), 9,51 (s, IH) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált kvaterner heterociklusos vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
352 mg (2,1 mmól) 4 - klór -1 - metil - 4 - pirrolo[2,3 -d] piridazint (Chimie Therapeutique 3 348 (1968)) 2 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 129 mg (0,48 mmól) trimetil - oxonium - tetrafluor borálot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. 500 mg (88%) terméket kapunk,
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dö): 4,17 (s, 3Η), 4,53 (s, 3H), 7,27 (d, IH), 8,54 (d, IH), 10,39 (s, IH) ppm.
' ' 10. példa
Az (lg) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
500 mg (1 mmól) 3 - (amino - metil) -7-(2-/2amino - tiazol - 4 - il/ -2 - /Z - 1 - karboxi -1 - metil - etoxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 -em -4 -karbonsav és 0,145 ml (1 mmól) tríetil-amin 4 ml dimetii-formamiddal készített oldatához keverés közben 292 mg (í mmól) kvaterner 3,7 - dimetil - 4 - (metil - tio) izoxazolo[5,4 - d] piriinidinium - tetrafluor -bórától adunk. A reakcióelegyet 45 percig 40 °C-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilánnal töltött oszlopon preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. A terméket 10%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 1,5 (s, 6H), 2,7 (s, 3H). 3,2-3,8 (m, 2H), 4 (s, 3H), 4,6 és 5 (AB, 2H), 5,1 (d, IH), 5,9 (d, IH), 7 (s, IH), 8,9 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált kvaterner izoxazolo - pirimidinium - vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
g (0,016 mól) 3 - metil -4 - (metil - tio) - izoxazolo[5,4 -d] - pirimidin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 2,3 g (0,016 mól) trimetii - oxonium - tetrafluor - borátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 20 ’C-on keverjük, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot éterrel kezeljük, és további tisztítás nélkül használjuk fel. A terméket 70%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d,„ CDSCOOD + TFA„): 2,7 (s, 3H), 2,9 (s. 3H), 4.2 (s, 3H), 9,4 (s, IH) ppin.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű cef - 3 - em - vegyüle10 tek előállítására - a képletbenR2 hidrogénatomot vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil- vagy 3—7 szénatomos ciklo-alkilcsoportot jelent,R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcso15 portot jelent, ésR5 (a), (b), (c), (d), (e) vagy (1) általános képletű csoportot képvisel, amelyekben Z1 —NR2’ - csoportot vagy oxigénatomot jelent, Z2 nitrogénatomot vagy —CH— csoportot je20 Jent,R21 és R28 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, cs . R2’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent 25 azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű ccf 3 - em - vegyületet - a képletben R2 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy R5—R40 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rs jelentése a30 tárgyi kör szerinti és R40 kilépő csoportot jelent.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános kcplctü vegyületek előállítására, amelyekben R2 karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R4 és Rs jelentése az I. igény35 pontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekböl indulunk ki, amelyekben R2 karboxilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott.40
- 3. Á 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 1 karboxi - 1 - metil - etil - csoportot jelent és R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (11) általános kcplctü vegyületekböl45 indulunk ki, amelyekben R2 1 -karboxi - 1 - metil - etil- csoportot jelent és R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R40 helyén halogénatomot vagy50 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-lio-,1- 6 szénatomos alkán-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkan-szulfonil-csoportot tartalmazó R’-R40 általános képletű reagenseket használunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,55 hogy R40 helyén klóratomot vagy metil - tio - csoportot tartalmazó R5 - R40 általános képletű reagenseket használunk.
- 6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint60 előállított (1) általános képletű cef - 3 -em - vegyületet- a képletben R2, R4 és R’ jelentése az í. igénypontban megadott - gyógyszerészeti hígító-, hordozó- cs/ vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszcrtechnológiai műveletekkel gyógyászati ké65 szítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP85402331 | 1985-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43078A HUT43078A (en) | 1987-09-28 |
| HU196813B true HU196813B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=8194555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864885A HU196813B (en) | 1985-11-27 | 1986-11-26 | Process for producing cepheme compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013731A (hu) |
| EP (1) | EP0225182B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62155286A (hu) |
| AT (1) | ATE85616T1 (hu) |
| AU (1) | AU585091B2 (hu) |
| DE (1) | DE3687740T2 (hu) |
| DK (1) | DK571786A (hu) |
| FI (1) | FI864836A (hu) |
| GB (1) | GB8626245D0 (hu) |
| HU (1) | HU196813B (hu) |
| IE (1) | IE862914L (hu) |
| IL (1) | IL80623A0 (hu) |
| NO (1) | NO864746D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ218404A (hu) |
| PT (1) | PT83816B (hu) |
| ZA (1) | ZA868506B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5180719A (en) * | 1988-10-24 | 1993-01-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactam esters |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| US5273973A (en) * | 1988-10-24 | 1993-12-28 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl esters |
| US5491139A (en) * | 1988-10-24 | 1996-02-13 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| CA2078444A1 (en) * | 1990-04-18 | 1991-10-19 | Thomas P. Demuth, Jr. | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4033950A (en) * | 1971-05-14 | 1977-07-05 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof |
| US4024133A (en) * | 1971-05-14 | 1977-05-17 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins |
| US4138555A (en) * | 1971-05-14 | 1979-02-06 | Glaxo Laboratories, Limited | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| SE448379B (sv) * | 1978-03-31 | 1987-02-16 | Roussel Uclaf | O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra |
| DK145579A (da) * | 1979-04-09 | 1980-10-10 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |
| JPS56127389A (en) * | 1980-02-11 | 1981-10-06 | Squibb & Sons Inc | 7-((2-amino-4-thiazolyl)(carboxy(alkylthio) alkoxyimino)acetamido)cephalosporins |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| GB2071664B (en) * | 1980-03-14 | 1984-03-21 | Squibb & Sons Inc | Phosphonic acid derivatives of 7-(2-amino-4- thiazolyl)oximino) cephalosporins |
| JPS6011917B2 (ja) * | 1981-04-09 | 1985-03-28 | 山之内製薬株式会社 | 新規なセファロスポリン化合物 |
| GB2103205A (en) * | 1981-06-15 | 1983-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds |
| SU1169542A3 (ru) * | 1981-09-08 | 1985-07-23 | Эли Лилли Энд Компани (Фирма) | Способ получени тиенопиридиний- или фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина |
| DE3207840A1 (de) * | 1982-03-04 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung" |
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| FI851934L (fi) * | 1984-05-30 | 1985-12-01 | Ici Plc | Kefalosporinderivat. |
| AU586229B2 (en) * | 1985-04-01 | 1989-07-06 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
-
1986
- 1986-11-03 GB GB868626245A patent/GB8626245D0/en active Pending
- 1986-11-05 IE IE862914A patent/IE862914L/xx unknown
- 1986-11-07 ZA ZA868506A patent/ZA868506B/xx unknown
- 1986-11-13 IL IL8680623A patent/IL80623A0/xx unknown
- 1986-11-14 AU AU65145/86A patent/AU585091B2/en not_active Ceased
- 1986-11-26 NZ NZ218404A patent/NZ218404A/xx unknown
- 1986-11-26 PT PT83816A patent/PT83816B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-26 NO NO864746A patent/NO864746D0/no unknown
- 1986-11-26 HU HU864885A patent/HU196813B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 DE DE8686309279T patent/DE3687740T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-27 EP EP86309279A patent/EP0225182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-27 AT AT86309279T patent/ATE85616T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 DK DK571786A patent/DK571786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-27 JP JP61280947A patent/JPS62155286A/ja active Pending
- 1986-11-27 FI FI864836A patent/FI864836A/fi not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-04-19 US US07/512,069 patent/US5013731A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5013731A (en) | 1991-05-07 |
| PT83816B (pt) | 1989-06-30 |
| AU6514586A (en) | 1987-06-04 |
| NZ218404A (en) | 1990-01-29 |
| DK571786A (da) | 1987-05-28 |
| IL80623A0 (en) | 1987-02-27 |
| EP0225182A3 (en) | 1988-12-14 |
| ATE85616T1 (de) | 1993-02-15 |
| NO864746D0 (no) | 1986-11-26 |
| IE862914L (en) | 1987-05-27 |
| FI864836A0 (fi) | 1986-11-27 |
| EP0225182B1 (en) | 1993-02-10 |
| DK571786D0 (da) | 1986-11-27 |
| EP0225182A2 (en) | 1987-06-10 |
| DE3687740T2 (de) | 1993-05-27 |
| PT83816A (en) | 1986-12-01 |
| GB8626245D0 (en) | 1986-12-03 |
| JPS62155286A (ja) | 1987-07-10 |
| AU585091B2 (en) | 1989-06-08 |
| DE3687740D1 (de) | 1993-03-25 |
| ZA868506B (en) | 1987-07-29 |
| HUT43078A (en) | 1987-09-28 |
| FI864836A (fi) | 1987-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018345523B2 (en) | Chromane monobactam compounds for the treatment of bacterial infections | |
| US9102686B2 (en) | 5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,10-epimino[1,2,4]triazolo[4,3-a]azocines as P2X7 modulators | |
| KR20180093925A (ko) | 박테리아 감염을 치료하기 위한 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 사용 방법 | |
| DK161081B (da) | Syn-isomere 7-(4-halogen-2-hydroxy-imino-3-oxobutyrylamino)-3-(substitueret methyl)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater til anvendelse som mellemprodukter samt salte og estere deraf | |
| AU2013239816A1 (en) | Lactam kinase inhibitors | |
| AU2017228870A1 (en) | Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections | |
| US4396619A (en) | Cephalosporin betaines | |
| KR102135230B1 (ko) | 세펨 화합물, 그의 제조 및 용도 | |
| KR910000035B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| EP1221446A1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| WO2019093450A1 (ja) | ジアザビシクロオクタン誘導体 | |
| CS199714B2 (en) | Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| HU196813B (en) | Process for producing cepheme compounds | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| EP0209751B1 (en) | Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same | |
| KR970005844B1 (ko) | 새로운 세파로스포린 화합물 및 항균제 | |
| EP0329785A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0269298B1 (en) | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| JPS63301887A (ja) | セフアロスポリン化合物、その製造法及びこれを含有し抗菌作用を有する製薬組成物 | |
| JPH0324477B2 (hu) | ||
| JPS62174083A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 | |
| AU597748B2 (en) | Novel cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| KR100449775B1 (ko) | 신규세팔로스포린유도체및그중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |