HU196790B - Process for producing 1-//4-fluoro-phenyl/-methyl/-n-/1-/2-/4-methoxy-phenyl/-ethyl/-4-piperidinyl/-1h-benzimidazol-2-amine - Google Patents

Description

. A találmány’ tárgya eljárás l-(/4-fluor-fenil/-metil)-N-(l-/2-/4-metoxi-fenil/-etil/-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin előállítása. Ez a vegyület gyógyászati hatású. A vegyületet az (I) képlet ábrázolja. A 533 613 számú spanyol szabadalmi leírásban az l-(/4-fluor-fenil/-N-(l-/2-/4-metoxi-fenil/-etil/-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint a (II) képletű 4-amíno-N-(2-/4-metoxi-fenií/-etií)-piperidinből és a (III) képletű 2-klór-1-)/4-fluor-fenil/-metil)-lH-benzimidazolból állítják elő. A szabadalmi leírás igénypontja szerint a reakciót vagy oldószer nélkül vagy magas forráspontú (130°C feletti) oldószerben folytatják le. A leírás egyetlen példája szerint azonban a reakciót oldószer nélkül folytatják le 130°C hőmérsékleten 41 óra alatt. Ennek az eljárásnak a hátránya, hogy nagy feleslegben alkalmazzák a 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)-piperidint, amely nagyon drága és így az eljárást is drágává teszi. További hátránya ennek az eljárásnak, hogy a reakció végtermékét szilikagél-oszlopon kell tisztítani és ez további költségeket okoz. Az említett szabadalmi leírásban nem adnak meg kitermelésre vonatkozó adatokat. Kísérleteket végeztünk az 533 613 számú spanyol szabadalmi leírás példájának megfelelően és ennek megfelelően a nyers terméket, amely még melléktermékeket is tartalmaz, 30°C-os kitermeléssel nyertük ki. A leírásban — bár magas forráspontú oldószerek alkalmazását igénylik — nincs példa arra vonatkozóan, hogy Ilyen oldószerek alkalmazásával jobb eredményeket érnének el.

Az (I) képletű vegyületet a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenú/-etilj-piperidint a (III) képletű 2-klór-l-(/4-fluor-fenil/-metil)-lH-benzlmidazollal reagáltatjuk inért oldószerben nyomás alatt. A kapott terméket ismert módon izoláljuk.

A találmány szerinti eljárás előnye az 533 613 számú spanyol szabadalmi leírás szerinti eljárással szemben, hogy a drága 4-amino-N-(2-/4-metoxi-feni]/-etil)-plperidint sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk és így az eljárásnak a költségei alacsonyabbak. Előnye a találmámányunk szerinti eljárásnak, hogy a végterméket nagyobb kitermeléssel állítjuk elő és az eljárás egyszerűbb, mivel szilikagél-oszlopon végzett tisztítási, lépés nem szükséges, ugyanakkor a végterméket jobb minőségben nyerjük ki.

A reakciót lefolytathatjuk szerves oldószerben, így izoamil-alkoholban, N-metil-pirrolidonban, krezolban, fenolban, dietilén-glikol-dimetil-éterben.

A reakcióhőmérséklet 150—230°C, előnyösen 190-210°C lehet. A reakcióban a forrásban levő oldószer nyomása alatt dolgozunk.

A reakciót lefolytathatjuk sósavat megkötő anyag jelenlétében, ez előnyösen nátrium- vagy kálium-karbonát, trietil-amin, piridin vagy a (II) képletű reakcióképes amin. Kívánt esetben a reakciót lefolytathatjuk katalizátor, így például elektrolitikus réz vagy ennek sója, például réz-klorid, -szulfát vagy -oxid jelenlétében.

Ha az adagolást befejeztük, a kívánt terméket ismert módon izoláljuk és szerves oldószerből, például etanolból, izppropanolból, vagy etil-acetátból átkristályosítjuk. így a kémiailag tiszta l-(/4-fluor-fenil/-metil)-N-(l-/2-/4-metoxi-fenU/-etil)-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint kapjuk.

Találmányunkat a következőkben példákkal mutatjuk be.

1. példa

30,7 g (0,1 mól) 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etiiypiperidÍn-dihidroklorid, 26,05 g (0,1 mól) 2-klór-1 -(/4-fluor-fe nil/-me til)-1 H-benzimidazol és 20.9 g (0,15 mól) kálium-karbonát 150 ml izoamil-alkoholban készített elegyét nyomás alatti reaktorban keverés közben 195°C hőmérsékleten melegítjük 17 órán át. A nyers reakcióterméket vízre öntjük A szerves fázist dekantáljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot izopropanol/víz (1 : 1) elegyéből átkristáíyosítjuk. fgy 36,6 g (80%) l-(/4-fluor-fenil/-metil)-N-(í-/2-4-metoxi-fenfl/’-etil/-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint kapunk, op.: 172-173°C.

IR (KBr): 3200, 3000, 2900, 2750, 1600, 1560,

1500, 1460, 1340, 1280, 1220, 1020, 815, 730 cm' .

Elemanalízis a ^28^31^4θ (molekulatömeg

458,25) összegképlet alapján: számított: C% 73,32, H= 6,82, N% 12,22, F% 4,15, kapott: C% 73,41, H% 6,79, N% 12,31, F% 4,10.

2. példa

4,64 g (0,02 mól) 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenll/· -étil)-piperidin bázis, 5,21 g (0,02 mól) 2-klór-l-(4-fluor-fenil/-metil>lH-benzimidazol és 1,4 g (0,01 mól) kálium-karbonát 30 ml N-metil-pirrolidonban készített elegyét visszafolyatás közben forraljuk 18 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 100 ml kloroformot és 100 ml vizes nátrium-karbonát-oldatot (10%). A szerves fázist dekantáljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2,-oxi-bisz-propánból kristályosítjuk, így 5,95 g (65%) 1 -(/4-fluor-fenil/-metil)-N-(l -/2-/4-metoxi-fenil/-etii/4-plperidinil)-lH-benzimídazol-2-amint kapunk, amelynek jellemzői az 1. példa szerintivel azonosak.

3. példa

7,02 g (0,03 mól) 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)-piperidin bázis, 7,81 g (0,03 mól) 2-klór-l-(/4-fluor-fenÍl/-metil)-l H-benzimidazol, 2,1 g (0,015 mól) kálium-karbonát és 0,5 g (0,008 mól) elektrolitikus réz 50 ml N-metíl-pirroIidonban készített elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 8 órán át. A szerves fázist dekantáljuk és híg sósav-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristáíyosítjuk, így 9,6 g (70%) l-(/4-fluor-fenil/-metil)-N-(l-/2-/4-metoxi-fenü/-etiI/-4-piperidinil)-lH-benzimldazol-2-amint kapunk, amelynek jellemzői megegyeznek az 1. példa szerinti termékkel. ₂

Összehasonlító vizsgálatok

Laboratóriumi vizsgálatokat végeztünk különböző inért oldószerek alkalmazásával, hogy meghatározzuk, hogy ezek milyen mértékben növelik meg a reakció kitermelését a reagáló anyagoknak ekvimoláris mennyiségben való alkalmazása esetén.

Ugyancsak kísérleteket végeztünk arra vonat: kozóan, hogy milyen mértékben növekszik az eljárás kitermelése abban az esetben, ha a reakciót nyomás alatt folytatjuk le. Az eredményeket az. 1. táblázat tartalmazza.

1% 790

1, táblázat

Az oldószer	A reakciókörülmények	A kitermelés	A nyomás (Pa)
dimetil-formamid	reflux, 17 óra	< 20% I	1,0.105 Pa
fenol	reflux, 17 óra	14% I	1,0.105 Pa
izoamin-alkohol	reflux, 17 óra	16% I	1,0.105 Pa
N-metil-pirrolidon	reflux, 18 óra	20% I	1,0.105 Pa
izoamil-alkohol	nyomás alatti reaktor, 195°, 17 óra	95% I	20,2 . 105 Pa
N-metil-pirrolidon	nyomás alatti reaktor, 195°, 17 óra	90% I	24,24.105 Pa
di-(2-metoxi-etil)-éter	nyomás alatti reaktor, 195°, 17 óra	87% I	18,18. 105 Pa
n-butanol	nyomás alatti reaktor, 195°, 17 óra	83% I	29,29.105 Pa

A kitermelési adatokat nagynyomású folyadékkromatográfiásán határoztuk meg, a kitermelési adatok a tisztított termékre vonatkoznak.

Farmakológiai vizsgálatok

Az asztemizol (/1/ képletű vegyület) harmadik generációjú Hj-antihisztamin-vegyület, hatástalan a központi idegrendszerre és nagymértékben szelektív és rendkívül hosszú hatástartamú.

A farmakológiai vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy az asztemizol sokkal hatásosabb a hisztamin H, receptorokon, mint a szerotinin-S₂-receptorokon és az Of| -adrenergikus receptorokon, mint azt patkányok és tengerimalacok agyszövetéből vett mintákon a receptorokhoz való kötődések útján meghatároztuk.

Az asztemizol potenciális, hosszan tartó antihisztamin hatását orálisan határoztuk meg patkányokban 48/80 jelű vegyület által indukált mortalitással szembeni védelem útján. A vizsgálat alapján az asztemizol négyszer hatásosabb mint az azatadin, hatszor hatásosabb mint a ketotifen, 386-szor hatásosabb mint a klór-feniramin és a difen-hidramin és 582-szor hatásosabb, mint a pirilamin. Patkányoknál in trade rmális hisztamin és szerotonin injektálás után a kapilláris permeabilitásra kifejtett gátló hatást asztemizolnak orális adagolása esetén vizsgáltuk és a vizsgálat szerint a vegyület az összes vizsgált termék közül mindkét vizsgálatban a leghatásosabbnak bizonyult, bár 100-szor kevésbé volt hatásos a szerotoninnal, mint a hisztaminnal szemben, azaz hatása specifikus. Megfigyeltük azt is, hogy antikolinergikus hatás nem lép fel, mivel a patkányoknál pupillatágulás nem volt megfigyelhető 160 mg/kg mennyiség adagolásáig. Ezzel ellentétben az azatidin, a klór-feniramin, a klór-heptadin és a difeni-hidramin alacsonyabb adagolásnál is kiváltott pupillatágító hatást.

Az asztemizol orálisan adagolva hatásosnak bizonyult az állatok elpusztításával szemben is hisztamin toxikus adagjának tengerimalacoknál intravénásán történő adagolása esetén, ez azt mutatja, hogy sokkal hatásosabb, mint az azatidin. Az asztemizol hatását 96 órán át megtartja. ED₅₀ értéke 0,19 mg/kg szemben az azatidin 2,5 mg/kg ED_SO értékével szemben.

Tengerimalacokon a hisztamin által Indukált légcső összehúzódás vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy asztemizolnak az orális adagolását követően 24 órá25 ^val az ED_S0 érték 0,05 mg/kg, a törési határ 0,03O, 09 mg/kg.

Az előzőekben leírtakat a következő irodalmi helyek bizonyítják: J. VAN WAUWE, F. AWOUTERS, C. J. E. NIEMEGEERS, F. JANSSENS ET AL. „In vivő pharmacology of astemizole, a new type of

Hj antih istamin ic compound” - ARCH. INT. PHARMACODYN, - 251,39-51 (1981).

P. M. LADURON, P. F, M. JANSSEN ET AL. - „In vitro and in vivő binding charachteristic' of'-a new long-acting histamine H, antagonist, astemizole” MÓL PHARMACOLOGY. - 21/8, 294 (1982). ⁴⁰ F. AWOUTERS, C. J. E. AND P. A. J. JANSSEN „Inhibitora of mást cell-mediated shock in the rat: relationship to histamine and serotonin antagonism”. - DRUG DEV. RÉS: - 1/2, 107-114 (1981). K. HILLER. - „Astemizole” - DRUGS OF THE FU₄₀ TŰRE. - VII/1, (1982):

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) képletű 1 -(/4-fluor-fenil/-metil)45 -N-(l-274-metoxi-fenil/-etil/-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin előállítására a Ót) képletű 4-amino-N-((2-/4-metoxi-fenil/-etil)-piperidinek a (III) képletű 2-klór-l -(/4-fluor-fenil/-metil)-lH-benzimidazollal való reagáltatása útján, azzal j ellemezve, hogy a reakciót mért oldószerben nyomás alatt

   50 folytatjuk le.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) és (IH)<képletű vegyületeket a sztöchiometrikus reakciónak megfelelő 1 : 1 mólarányban alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben folytatjuk le.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként izoamil-alkoholt, N-metil-pirrolidont, krezolt, fenolt, vagy dietiθθ lén-glikol-dimetil-étert alkalmazunk.

   196 790
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás. azzal jellemezve, hogy a reakciót 150230^öC, előnyösen 190-210°C hőmérsékleten foly- 5 tatjuk le.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 10,1303.10³ Pa nyomáson folytatjuk le.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót sósavat megkötő szer jelenlétében folytatjuk le.
8. 8. Az 1. vagy 3-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sósavat megkötő szerként nátrium- vagy kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint vagy a (II) képletű vegyületet alkalmazzuk.

   1 db rajz