HU196785B

HU196785B - Process for production of quinoline-carbonic acid derivatives and medical compositions containing them

Info

Publication number: HU196785B
Application number: HU862711A
Authority: HU
Inventors: Masuzawa Kuniyoshi; Suzuye Seigo; Ishizaki Takayoshi
Original assignee: Kyorin Seiyaku Kk
Priority date: 1985-07-03
Filing date: 1986-06-27
Publication date: 1989-01-30
Also published as: PT82903A; CA1289961C; FI82935B; ES2001852A6; NO862687L; CN1009830B; NO167456B; FI862822A0; EP0207497A2; PT82903B; DK314386D0; DK314386A; NO167456C; CN86104414A; DK161457C; HUT43580A; EP0207497A3; JPS6236377A; FI82935C; KR870001191A

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) képletű új kinolinkarbonsav-származék, valamint hidrátjai, továbbá hatóanyagként e vegyületet tartalmazó, antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) képletű vegyület optikai izomerek formájában létezhet, a 7-es helyzetben lévő amino-pirrolidin-gyűrűben lévő aszimmetriás szénatom miatt.

A kinolinkarbonsav-típusú antibakteriális hatású vegyületek közül elsőként a malidixsavat fedezték fel, ezután fejlesztették ki a piromidinsavat, majd a pipemidinsavat. A fenti vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagként az aerob Gram-negatív baktériumok által okozott húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazhatók.

Az általunk nemrégiben, kifejlesztett norflixacin nemcsak Gram-negatív baktériumok ellen mutat jelentős hatást, hanem Gram-pozitív baktériumok ellen is hat. Hatása sokkal nagyobb, mint a korábbi kinolonkarbonsav-származékoké. A norfloxacin korszakalkotó jelentőségű haladást jelentett e tejületen, és jelenleg is igen elterjedten használják klinikai gyakorlatban.

Az újabb kinolonkarbonsav-származékok, mint például az ofloxacin és a ciprofloxacin - amelyek a norfloxacinhoz hasonló szubsztituensekkel rendelkeznek — folyamatos fejlesztő munka eredményei.

A ciprofloxacin a norfloxacinnal erősebb antibakteriális hatással rendelkeznek. Azonban Gram-pozitív baktériumok elleni aktivitása lényegesen gyengébb, mint a Gram-negatív baktériumokkal szembeni aktivitása.

Másrészről, a 0-laktám antibiotikumokkal szemben rezisztens Gram-pozitív baktériumok - például meticíllin- és cefalosporin-rezisztens Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Enterococcus faecalis — elterjedése gondot okoz a klinikai gyakorlatban.

Ezenkívül az anaerob baktériumok ellenőrzésének elterjedésével — amelyet a klinikai vizsgálati módszerek fejlődése tett lehetővé - bizonyítható volt, hogy a bőrön vagy nyalka-membránon mindig jelenlévő anaerobok patogén baktériumként fertőzést okozhatnak bizonyos esetekben. A vizsgálatok szerint 5080% gyakorisággal találtak anaerob baktériumot aerob baktériummal együtt, vagy anélkül légúti fertőzések, hasüreg! gyulladások, és szülészeti és nőgyógyászati fertőzések esetén, és az anaerobok Eschirichia colival, Enterococcus faecalissal és más streptococcusokkal közel 95%-os gyakorisággal fordulnak elő kombinációban. Az anaerobok 0-laktám antibiotikumokkal és klindamicinnel szembeni fokozódó rezisztenciája — amelyek antibiotikumok eredetileg hatásosak voltak anaerobok ellen - a kemoterápiás szerek megválasztásakor komoly problémát okoz.

A fentiek alapján megállapítható, hogy új, erősebb aktivitású és szélesebb spektrum antimikrobiális szerekre van szükség.

Vizsgálataink szerint a találmány szerinti eljárással előállított új vegyület állatokban jól felszívódik, szöveti eloszlása kiváló, és kielégíti a biológiai stabilitásra és összeférhetőségre vonatkozó követelményeket is.

Az (I) képletű vegyületet a találmány értelmében az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.

Közelebbről, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

Xjelentése halogénatom — egy (111) általános képletű aminnal - a képletben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos acilcsoport, (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztitált benzilcsoport, tritilcsoport vagy alifás vagy aromás szuifonilcsoport — reagáltatunk, a reakció termékekéni (í) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben

R* és R² jelentése a fent megadott.

A fenti reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a reaktánsokat oldószerben — például vízben, alkoholokban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dímetil-szuifoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, piridinben, pikolinban vagy egyéb hasonló oldószerben ~ vagy anélkül melegítjük. A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és 200 °C között változhat, előnyösen szobahőmérséklet és 160 ⁰ C között lehet. Közelebbről, 1 mól (II) általános képletű vegyületet körülbelül 1 —5 mól (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, l₀ órán - néhány órán át szobahőmérséklet és 120 C közötti hőmérsékleten 2—10-szeres térfogat fenti oldószerben.

A reakcióelegyhez célszerűen savmegkötőszert — például trietil-amint, diaza-biciklo-bázisokat vagy kálium-karbonátot — is adunk.

Azokat az (I ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R¹ és/vagy R¹ jelentése rövidszénláncú acllcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-ssoport, adott esetben szubsztituált benzilcsoport, tritilcsoport vagy szuifonilcsoport, szokásos módon — például savas vagy lúgos hidrolízissel katalitikus redukcióval vagy egyéb módon - alakíthatjuk R¹ és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó vagyületté.

Az (I) képletű vegyületet, valamint hidrátjait szokásos módon gyógyszerkészítménnyé formálhatjuk. A készítmények például tabletták, kapszulák, porok, kenőcsök, kúpok, injekciós készítmények vagy szemcseppek lehetnek, orális, parenterális, enterális vagy lokális alkalmazásra.

A találmányt közelebbről az alábbi példa segítségével kívánjuk ismertetni.

1. példa

7-(3-Amino-l -pirrolidiniI)-8-bróm-l -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihiaro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása

200 mg 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dÍhidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 3 ml vízmentes acetonitril, 95 mg l,8-diaza-biciklo/5,4,0/-7-ur<decénés 280 mg 3-terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át tovább keverjük, majd koncentráljuk. A kapott maradékhoz 4 ml 1:1 térfogatarányu, lehűtött tömény sósav-metanol elegyet adunk, és jeges fürdőn 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és kloroform-metanol elegyből átkristályosítjuk. 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 207—210 °C (bomlás közben).

196.785

Elemanalízis eredmények a Cj ₇Hj ₇BrFN₃O₃,2H₂O 1. kísérlet összegképlet alapján: Antibakteriális spektrum számított: C = 45,74%, H = 4,74%, N * 9,42%, 5 A minimális gátló koncentráció értékeket a Japan talált: C = 45,88%, H = 4,25%, N = 9,42%. Society of Chemotherapy által ajánlott módszenei határozzuk meg (Chemotherapy 22/6/, 1126 /1974/). Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.

1. táblázat: In vitro antibakteriális hatás (standard) törzsek ellen)

Mikroorganizmus (10⁶ sejt/ml)	Grani- -festés	MIC (Aíg/ml)
1. példa vegyülete	CPFX
Bacillus subtilís PCI 219	+	0,025	0,05
Staphylococcus aureus 209 P	+	0,05	0,02
S. aureus Smith	+	0,05	0,39
S. aureus IID 670 (Terajima)		0,05	0,20
S. epidermidis IID 866		0,10	0,20
Streptococcus pyogenes (S-8)	♦	0,10	0,39
S.pyogenes IID 692		0,20	0,78
S.pneumoniae IID 552	♦	0,10	0,78
E.faecalis IID 682	+	0,10	0,78
Escherichia coli NIHJ JC-2		0,0062	0,0063
E.coli ATCC 10536		0,0125	0,0125
E.coliML4707		0,0125	0,0125
P. mirabilis IID 994		0,0125	0,0125
Morganella morganii IID 602		0,05	0,025
Klebslella pneumoniae
KY(GN)6445		0,0125	0,0125
K. pneumoniae 1-220S		0,025	0,025
Enterobacter Cloaceae IID 997		0,025	0,025
Citrobacter freundii IID 976		0,025	0,0063
Serratia marcescens IID 618		0,05	0,025
Shigella sonnei IID 969		0,0063	0,0063
Salmonella enteritidis IID 604		0,025	0,025
Psedumonas aeruginosa V I		0,20	0,05
P. aeruginosa IFO 12689		0,39	0,20
P. aeruginosa IID 1210		0,78	0,78
P. cepacia GIFU 518'		0,39	0,39
P. maltophilia GIFU 2491		0,05	0,39
Yersinia enterocolitica IID 981		0,025	0,025
Acinetobacter anitratus IID 876		0,05	0,10
Alcaligenes facalis Ol 14002	-	0,10	0,39
Bacteroides fragilis GM 7000		0,10	6,25
B. fragilis 0558		0,10	3,13
B. fragilis 25285		0,10	3,13
B. distasonis 8503		0,39	6,25
B thetaiotaomicron (0661)		0,20	>12,5
B. vulgatusKYA 29327		0,20	>12,5
Fusobacterium mortiferum 4249		0,20	1,56
F. necrophorum S -45		0,20	0,78
F. varium KYA 8501		0,10	0,78
Eubacterium lentum GAI 5242	+	0,10	0,78
Paptococcus magnus KY 017	+ .	0,10	0,39
Propionibacterium Aces 11828	+	1,56	12,5
Clostridium difficile I-E		0,78	12,5
C. perfringens KYA 13123	+	0,20	0,39
C. ramosum	+	1,56	12,5
Peptostreptococcus anaerobius	+	0,20	1,56
KYA 27337
Pst. micros ÜPI 5464-1	+	0,10	0,20
Veilonella parvula KYA 10790	-	0,10	0,20

MIC: minimális gátló koncentráció CPFX: ciprofloxacin

Claims

Szabadalmi igénypontok

I. Eljárás az (I) képletű kinolonkarbonsav-származék, valamint hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

X jelentése halogénatom — egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben

R* és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos acilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxí-karboníl-csoport, adott esetben szubszti-tuált benzilcsoport, tritilcsoport vagy alifás vagy aromás szulfonilcsoport — kondenzálunk, és a kapott ve10 gy ületből

R¹ és/vagy R² 1-4 szénatomos acilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxí-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált benzilcsoport, tritilcsoport vagy alifás vagy aromás szulfonilcsoport jelentése esetén az amino-védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk.
2. Eljárás antibakterlális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű kinolonkarbonsav-származékot, vagy annak valamely hidrátját gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.