HU196172B - Process for producing new n-/2-hydroxy-alkyi/-amino-acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing new n-/2-hydroxy-alkyi/-amino-acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU196172B
HU196172B HU854953A HU495385A HU196172B HU 196172 B HU196172 B HU 196172B HU 854953 A HU854953 A HU 854953A HU 495385 A HU495385 A HU 495385A HU 196172 B HU196172 B HU 196172B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dimethyl
hydrogen
ammonio
acid
Prior art date
Application number
HU854953A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39415A (en
Inventor
Hans-Heiner Lautenschlaeger
Norbert Dereu
Reinhard Niemann
Walter Hameister
Original Assignee
Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Werke Ag Chem Fab filed Critical Asta Werke Ag Chem Fab
Publication of HUT39415A publication Critical patent/HUT39415A/hu
Publication of HU196172B publication Critical patent/HU196172B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány új N-(2-hidroxi-alkil)-aminosavak származékai előállítására vonatkozik, amelyek értékes farmakológiai, így gombaellenes tulajdonságokkal, továbbá herbicid hatással tűnnek ki. A találmány további tárgya az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
Az említett vegyületek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények különösen gombabetegségek és tumorok kezelésére alkalmazhatjuk, tumorellenes hatásuk következtében rákos megbetegedések kezelésére is alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek az (I) és (II) általános képletnek felelnek meg, a képletekben
R1 jelentése 14-20 szénatomos alkilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, valamely telített vagy telítetlen, egyenes
vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -COR11 vagy -CO-NR15R16 általános képletű csoport,
R4, R5 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomos, vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
R6, R1 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése hidrogénatom vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport; a fenti szubsztituenseken belül R11 jelentése valamely telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-19 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
Rls és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X valamely szervetlen vagy szerves, egy- vagy több-bázisú sav savanionja, és m+n összege 1,2,3,4,5 vagy 6.
Találmány szerinti vegyületek például a következők:
N,N-Dimetil-N-(2-hidroxi-dodecil)-ammónio-acetát
N,N-Dimetil-N-(2-hidroxi-tridecil)-ammónio-acetát
N-N-Dimetil-N-(2-hidroxi-tetradecíl)-ammónio-acetát
N-N-Dimetil-N-(2-hidroxi-pentadecil)-ammónio-acetát
N,N-Dimetil-N-(2-hidroxi-hexadecil)-ammónio-acetát 'N,N-Dimetil-N-(2-hídroxi-heptadecil)-ammónio-acetát
N,N-Dimetil-N-{2-hidroxi-oktadecil)-ammónio-acetát
N,N-Dimetil-N-(2-hidroxi-nonadecil)-ammónio-acetát
N,N-Dimetil-N-(2-hidroxí-eikozíl)-ammónio-acetát
N,N-Dimetil-N-(2-hidroxl-heneikozil)-ammónio-acetát
N,N-Dimetil-N-(2-hidroxi-dokozil)-ammónÍo-acetát
3-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-dodecil/-ammónio)-propionát
3-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-tridecil/-ammónio)-propionát
3-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-tetradecil/-ammónio)-propionát
3-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-pentadecil/-ammónio)-propionát
3-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-hexadecil/-ammónio)-propionát
3-(N, N-Dimetil-N-/2- hidroxi- heptadecil/-aramónioj-propionát
3-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-ammónio)-propionát ’
3-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-nonadecil/-ammónio)-propionát
3-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-eikozil/-ammónio)-propíonát
3-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-heneikozil/-ammónio)-propionát
3- (N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-dokozil/-ammónio)-propionát
4- (N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-dodecil/-ammónic)-butirát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-tridecil/-ammónio)-butirát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-tetradecil/-ammónio)-butirát
4-(N,N-Diinetíl-N-/2-hidroxi-pentadecil/-amniónio)-butirát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-hexadecil/-ammónio)-butirát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-heptadecil/-ammónio)-butirát
4- (N,N- Dimetil- N- /2- hidroxí-oktadecil/-ammónio)-butirát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-nonadecil/-ammónio)-butirát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-eikozil/-ammónio)-butirát
4- (N,N-Dimetil-N-/2-hidroxí-heneikozil/-ammónio)-butirát
4- (N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-dokozil/-ammónio)-butirát
5- (N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-dodecil/-ammónio)-pentanoát
5~(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-tridecil/-ammónio)-pentanoát
5-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-tetradecil/-ammónío)-pentanoát
5-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-pentadecil/-ammónio)-pentanoát
5-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-hexadecil/-ammónio)-pentanoét
5-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-heptadecil/-ammório)-pentanoát
5- (N ,N- Dime til-N-/2- hidroxi-oktadecil/-ammónio)-pentanoát
5-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-nonadecil/-ammónio)-pentanoát
5-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-eikozil/-ammóniol-pentanoát
5-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-heneikozil/-amniónio)-pentanoét
5- (N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-dokozil/-ammónio)-pentanoát
6- (N,N-Dimetil~N-/2-hidroxi-dodecil/-ammónio)-hexanoát
6-(N,N-Diraetil-N-/2-hidroxi-tridecil/-ammónio)-hexanoát
6-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-tetradecil/-ammónio)-hexanoát
6-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-pentadecil/-ammónío)-hexanoát
6-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-hexadecil/-ammónio)-hexanoét
6-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-heptadecil/-ammónio)-hexanoét
6-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-aramónio)-hexanoát
6-(N,N-Dimetil~N-/2-hidroxi-nonadecil/-ammónio)-hexanoát
6-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-eikozil/-ammónio)-hexanoát
6-(N,N-DÍjnetil-N-/2-hidroxi-heneikozil/-ammónio)-hexanoát
6-(N,N-Dimetil-N-/2-hidroxi-dokozil/-ammónio)-hexanoát
A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak az előzőekben megnevezett vegyületekkel analóg módon azok is, amelyekben az R4 és R5 szubsztituens metilcsoport helyett hidrogénatomot, etil-, propil- vagy butilcsoportot képvisel, igy például a következők: N-Etil-N-(2-hidroxi-oktadecil)-N-metil-ammónio-acetát
N-Benzil-N-(2-hidroxi-oktadecil)-N-metil-ammónio-acetát
N-(2-Hidroxi-oktadecil)-N-metil-N-propil-ammónio-acetát
N-Butil-N-(2-hidroxi-oktadecil)-N-metil-ammónio-acetát
N-(2-Hidroxi-oktadecil)-N-metil-ammónio-acetát
N-(2-Hidroxi-oktadecil)-ammónio-acetát
4-(N-Etil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-N-metil-ammónio)-butirát
4-(N-Benzil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-N-metil-ammónio)-butirát
4-(N-/2-Hidroxi-oktadecil/-N-metil-N-propil-ammónio)-butirát
4- (N-Butil-N-/2- hidroxi-oktadecil/-N-metil-ammónio)-butirát
4-(N-/2-Hidroxi-oktadecil/-N-metil-ammönio)-butirát
4-(N-/2-Hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butirát 4-(N-/2-Hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butirát.
A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak az előbb említettekkel analóg módon azok is, amelyek képletében R3 hidrogénatom helyett például alkil-, alkenil- vagy acílcsoportot jelent, így például a következő vegyületek:
N,N-Dimetil-N-(2-metoxi-hexadecil)-ammónio-acetát
4-ÍN,N-Dimetil-N-(2-metoxi-hexadecil)-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-metoxi-oktadecil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-metoxi-oktadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-metoxi-eikozil )-ammónio-acetát
4-(N,N-DimetiI-N-/2-metoxi-eikozil/-ammónio)10 -butirát
N,N-Dimetil-N-(2-etoxi-hexadecil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-etoxi-hexadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-etoxi-oktadecil)-amónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-etoxi~oktadecil/-amraónio)- butirát
N,N-Dimetil-N-(2-etoxi-eikozil)-ammónio-acetát 20 4-(N,N-Dimetil-N-/2-etoxi-eikozil/-ammónio)- butirát
N-(2-Allil-oxi-oktadecil)-N,N-dimetil-ammónio-acetát
4-(N-/2-Allil-oxi-oktadecil/-N,N-dimetil~ammó25 nio)-butirát
N-(2-Hexadecil-oxi-oktadecil)-N,N-dimetil-ammónio-acetát
4-(N-/2-Hexadecil-oxi-oktadecil/-N,N-dimetil-ammónio)-butirát
N- (2-Aeetoxi- h exadecil)-N ,N- dimetil-ammönio-acetát
3- (N-/2-Acetoxi-hexadecil/-N,N-dimetil-ammónio)-propionát
4- (N-/2-Acetoxi-hexadecil/-N,N-dimetil-an)!»ó35 nio)-butirét
5- (N-/2-Acetoxi-hexadecil/-N,N-dimetil-ammónio)-pentanoát
6- (N-/2-Acetoxi-hexadecil/-N,N-dimetil-ammónio)-hexanoát
N-(2-Acetoxi-oktadecil)-N,N-dimetil-ammónio-acetát
3- (N-/2-Acetoxi-oktadecil/-N,N-dimetil-ammónio)-propionát
4- (N-/2-Acetoxi-oktadecil/-N,N-dimetil-ammó45 niol-butirát
5- (N-/2-Acetoxi-oktadecil/-N,R-dimetil-ammónio)-pentanoát
6- (N-/2-Acetoxi-oktadecil/-N,N-dimetil-ammónio)-hexanoát
N-(2-Acetoxi-eikozil)-N,N-dimetil-ammónio-acetát
3-(N-/2-Acetoxi-eikozil/-N,N-dimetil-ammónio)'-propionát '4-(N-/2-Acetoxí-eíkozil/-N,N-dímetil-ammónio)55 -butirát
5- (N-/2-Acetoxi-eikozil/-N,N-dimetil-ammónio)-pentanoát
6- (N-/2-Acetoxi-eikozil/-N,N-dimetil-ammónio)-hexanoát
N,N-Ditnetil-N-(2-propíonil-oxi-hexadecil)-ammónio-acetát
3- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-hexadecil/-ammónioj-propionát
4- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-hexadecil/55 -ammónio)-butirát
5- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-hexadecil/-ammónio)-pentanoát
6- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-hexadecil/~
-ammónio)-hexanoát
N,N-Dimetil-N-(2-propioníI-oxi-oktadecil)-ammónio-acetát
3- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-oktadecil/-ammónio )-propionát
4- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-oktadecil/~ -ammónio)-butirát
5- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-oktadecil/-ammónio)-pentanoát
6- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-oktadecil/-ammónioj-hexanoát
N,N-Dimetil-N-(2-propionil-oxi-eikozil)-ammónio-acetát
3- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-eikozil/-ammónio)-propionát
4- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-eikozil/-ammónio)-butirát
5- (N,N-Dimetil-N-/2-propionil-oxi-eikozil/-ammónio)-pentanoát
6- (N,N-Dimetil-N-/2-propioniI-oxi-eikozil/-ammónio)-hexanoát
N,N-Dimetil-N-(2-palmitoil-oxi-hexadecil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-palndtoil-oxi-hexadecil/-ammónioj-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-palmitoil-oxi-oktadecil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-palmitoil-oxi-oktadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-palmitoil-oxi-eikozil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-palmitoil-oxi-eikozil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-sztearoil-oxi-hexadecil)ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-sztearoil-oxi-hexadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dímetil-N-(2-sztearoil-oxi-oktadecíl)-ammónio )-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-sztearoil-oxi-oktadecil/~
-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-sztearoil-o'xi-éikozil/-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-sztearoil-oxi-eikozil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-oleoil-oxi-hexadecil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-oleoil-oxi-hexadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-oleoil-oxi-oktadecil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-oleoil-oxi-oktadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-oleoil-oxi-eikozil)-ammónio-acetét
4-(N,N-Dimetil-N-/2-oleoil-oxi-eikozil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-lÍnoloil-oxi-hexadecil)-amniónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-linoloil-oxi-hexadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-linoloil-oxi-oktadecil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-linoloil-oxi-oktadecil/~ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-linoloil-oxi-eikozil)-ammónio-acetát,
4-(N,N~Din)etil-N-/2-lÍnoloil-oxi-eÍkozil/-animónio)-butirát
4- (N,N--Dimetil-N-/2-oleoil-oxi-kar bonil-oxi-ok10 tadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-metil-karbamoil-oxi-hexadecil)-ammönio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-metil-karbamoil-oxi-hexadecil/- am mónio) - b u tir á t
N,N-Dimetil-N-(2-metil-karbamoil-oxi-oktadecil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-metil-karbamoil-oxi-oktadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-metil-karbamoil-oxi-eikozil)20 -ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-metil-karbamoil-oxi-eikozil/-ammónio)-butirát
N,N-Di metil-N- (2-etil- kar bamoil-oxi-hexadecil )-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-etil-karbamoil-oxi-hexadecil/-ammónio)-butirát
N,N-Dimetil-N-(2-etil-karbamoil-oxi-oktadecil)-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-etil-karbamoil-oxi-oktade30 cil/-ainmónio)-butirát
N,N- Di metil-N- (2-etil- karbamoil-oxi-eikozil )-ammónio-acetát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-etil-karbamoil-oxi-eikozil/-ammónio)-butirét
4-(N-/2-Allil-karbamoil-oxi-oktadecil-N,N-dimetil/-ammónio)-butirát
4-(N,N-Dimetil-N-/2-dimetil-karbamoil-oxi-oktadecil/-ammónio)-butirát.
A találmány szerinti vegyületekhez tar40 toznak az előbb említett (I) általános képletű vegyületekkel analóg módon azok a (II) álta. lános képletű vegyületek is, amelyek képletében R8 jelentése hidrogénatom, valamely 14 szénatomos alkilcsoport - így például me45 ! til-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-csoport és X* jelentése valamely szervetlen vagy szerves, egy vagy több-bázisú sav savanionja, például klorid, szulfát, foszfát, acetát, szukcinát, laktat, maleát, malonét, citrát, fumarét.
A (II) általános képletű vegyületekre példaképpen a kővetkezők említhetők meg: N,N-Dimetil-N-(3-etoxi-karbonil-propil)-N-(2- metil-kar bamoil-oxi-oktadecil)-ammónium-klo55 rjd
Bisz-(N,N-dimetil-N/5-izopropoxi-karbonil-pentil/-N-/2-metoxi-cikozil/-ammónium)-szulfát
N-(etoxi-karbonil-metil)-N-metil-N-(2-metoxiθθ -oktadecil)-ammónium-fumarát.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (III) általános képletű epoxidot 55 - a képletben R1 és R2 jelentése az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező - szerves vagy szerves-vizes oldószer-rendszerben, előnyösen metanolban, etanolban, adott esetben nyomás alatt, egy (IV) általános képletű aminnal ahol R4 és R5 jelentése az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező - (V) általános képletű β-aminoalkohollá reagáltatunk, e képletben R1, R2,
R4, R5 jelentése az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező, majd ez utóbb említett vegyületet valamilyen közömbös szerves oldószerben, Így például acetonitrilben, acetonban, szobahőmérséklettől a visszafolyatás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten egy (VI) általános képletű alkilezöszerrel - a képletben R6, R7, R8 jelentése, illetve m és n értéke az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező és Y klór-, bróm- vagy jódatomot vagy valamilyen hasonló kilépő csoportot képvisel - kezeljük.
(III) általános képletű kiindulási anyagként az alábbiak jönnek számításba: 1,2-epoxi-dodekén, 1,2-epoxi-tridekán, 1,2-epoxi-tetradekán, 1,2-epoxi-pentadekán, 1,2-epoxi-hexadekán, 1,2-epoxi-heptadekán, 1,2-epoxi-oktadekán, 1,2-epoxi-nonadekén, 1,2— -epoxi-cikozán, 1,2-epoxi-heneikozán, 1,2-epoxi-dokozán.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagként például a következők alkalmazhatók:
Metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, dipropil-amin, dibutil-amin, N-metil-etil-amin, N-metil-propil-amin, N-metil-butil-amin, N-etil-propil-amin, N-etil-izopropil-amin, N-etil-butil-amin, N-izopropil-propil-amin, N-propil-butil-amin, N-butil-anilin.
(VI) általános képletű alkilezőszerekként például a következő savak metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-észterei jönnek számításba:
Klór-ecetsav, bróm-ecetsav, 2-klór-propionsav, 2-bróm-propionsav, 3-klór-propionsav, 3-bróm-propionsav, 2-klór-vajsav, 2-bróm-vajsav, 4-klór-vajsav, 4-bróm-vajsav, 2-klór-kapronsav, 2-bróm-kapronsav, 6-klór-kapronsav, 6-bróm-kapronsav, 7-klór-önantsav, 7-bróm-önantsav, 8-klór-kaprilsav, 8-bróm-kaprilsav, 9-klór-pelargonsav, 9-bróm-pelargonsav, 10-klór-kaprinsav, 10-bróm-kaprinsav, 11-klór-undekánsav, 11-brómundekánsav, 12-klór-dodekánsav, 12-brómdodekánsav, 2-klór-3-metil-vajsav, 2-bróm-3' -metil-vajsav, 2-klór-4-metil-valeriánsav, 2-bróm-4-metil-valeriánsav, 2-klór-3-metil-valeriánsav, 2-bróm-3-metil-valeriánsav, 2-klór-2-fenil-propionsav, 2-bróm-2-fenil-propionsav, 2-klór-3-feriil-propionsav, 2-bróm-3-fenil-propionsav, 2-klór-2-fenil-ecetsav, 2-bróm-2-fenil-ecetsav, 2-klór-4-metil-tio-vajsav, 2-bróm-4-metil-tio-vajsav, 3-klór-2-metil-propionsav, 3-bróm-2-metil-propionsav, 4-klór-2-metil-vajsav, 4-bróra-2-metil-vajsav, 5-klór-2-metil-valeriánsav, 5-bróm-2-metil- valeriánsav, 6-klór-2-metil-kapronsav, 6- bróm-2-metil-kapronsav, 7-klór-2-metil-önantsav, 7-bróm-2-metil-önantsav, 8-klór-2-metil-kaprilsav, 8-bróm-2-metil-kaprilsav, 9- klór-2-metil-pelargonsav, 9-bróm-2-metil1 -pelargonsav, 10-klór-2-metil-kaprinsav, 10-bróm-2-metil-kaprinsav, ll-klór-2-metil-unóekánsav, ll-bróm-2-metil-undekánsav, 12-klór-2-metil-dodekánsav, 12-bróm-2-metil-dodekánsav, 3-klór-2,2-dimetil-propionsav, 3-bróm-2,2-dimetil-propionsav, 4-klór-2,2-dimetil-vajsav, 4-bróm-2,2-dimetil-vajsav, 5-klór-2,2-dimetil-valeriánsav, 5-bróm-2,2-dimetil-valeriánsav, 6-klór-2,2-dimetil-kapronsav, 6-bróm-2,2-dimetil-kapronsav, 7-klór-2,2-dimetil-őnantsav, 7-bróm-2,2-dimetil-önantsav, 8-klór-2,2-dimetil-kaprilsav, 8-bróm-2,2-dimetil-kaprilsav, 9-klór-2,2-dimetil-pelargonsav, 9-bróm-2,2-dimetil-pelargonsav, 10-klór, 2,2-dimetil-kaprinsav, 10-bróm-2,2-dimetil-kaprinsav, ll-klór-2,2-dimetil-undekánsav, ll-bróm-2,2-dimetil-undekánsav, 12-klór-2,2-dimetil-dodekánsav, 12-bróm-2,2-dimetil-dodekánsav.
b) Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, olyan (V) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő (VIII) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk, előnyösen indifferens szerves oldószerben, adott esetben segéd-bázis alkalmazásával, mimellett aeilezőszerként a (IX) vagy (X) általános képletű izocianátok vagy izotiocianátok is számításba jönnek, és a keletkező (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, és R5 jelentése (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező -, valamilyen közömbös szerves oldószerben egy (VI) általános képletű alkílezöszerrel kezeljük.
c) az a) vagy b) eljárással kapott (II) általános képletű vegyületet kívánt esetben szokásos módon, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatva vizes, vizes-szerves vagy szerves reakcióközegben, a megfelelő alkálifémsóvá alakítunk (olyan /11/ általános képletű vegyület, ahol R8 jelentése alkálifématom), majd valamilyen ásványi sav ezt kővető hozzáadásával az (I) általános képletű betainná alakítjuk át, mimellett abban az esetben, amennyiben R3 m jelentése alkálifém-hidroxiddal szemben stabil csoport, R3 jelentése az (I) és (II) általános képletben azonos, míg abban az esetben, ha R3 elszappanosítható csoportot képvisel, úgy R3 az (I) átalános képletben hidrogénatomot jelent.
d; Azokat az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, oly módon is előállíthatjuk, hogy olyan (I) és (II) általános képletű vegyületet, amelyeknek képletében R3 hidro-511 génatomot jelent, és R4, R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, (Vili) általános képletű alkilező- vagy acilezószerrel - a képletben R3 jelentése az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező (a hidrogénatom kivételével) és Z jelentése halogénatom, tozil-οχί-, acil-oxi-csoport vagy valamilyen hasonló kilépő csoport - redukálunk, előnyösen indifferens szerves oldószerben, adott esetben nyomás és olyan segédbázis alkalmazásával, amely az acilezőezerrel vagy alkilezőszerrel és az R8 csoporttal kompatibilis, mimellett acilezöszerként (IX) vagy (X) általános képletű szerves izocianétok 'vagy izotiocianátok is számításba jönnek, az említett képletekben R11 jelentése a (I) és (II) általános képletekkel kapcsolatban megadottakkal megegyező.
(VIII) általános képletű alkilezőszerként például a következők alkalmazhatók.
Diazo-metán, dimetil-szulfát, klór-metán, bróm-metán, jód-metán, klór-etán, bróm-etán, jód-etén, klór-propán, bróm-propán, jódpropán, allil-klorid, allil-bromid, klór-bután, bróm-bután, jód-bután, mimellett a klór- és brómvegyületeket célszerűen alkálifém-jodidok, különösen nátrium-jodid jelenlétében alkalmazzuk.
(VIII) általános képletű acilezöszerként ' például a kővetkező savkloridok és -anhidridek jönnek számításba: Ecetsav-klorid, -anhidrid, propionsav-klorid, -anhidrid, vajsav-klorid, -anhidrid, valeriánsav-klorid, -an' hidrid, izovaleriánsav-klorid, -anhidrid, kap' ronsav-klorid, -anhidrid, önatantsav-klorid, -anhidrid, kaprilsav-klorid, -anhidrid, pelar' gonsav-klorid, -anhidrid, kaprinsav-klorid, ' -anhidrid, undekánsav-klorid, -anhidrid, dodekánsav-klorid, -anhidrid, tridekénsav-klorid, -anhidrid, tetradekánsav-klorid, -anhidrid, pentadekánsav-klorid, -anhidrid, hexa'dekánsav-klorid, -anhidrid, heptadekánsav’-klorid, -anhidrid, oktadekánsav-klorid, -an’ hidrid, olajsav-klorid, -anhidrid, linolsav-klorid, -anhidrid, nonadekánsav-klorid, -anhidrid, eikozánsav-klorid, -anhidrid, klór-hangyasav-metil-észter, klór-hangyasav-etil-észter, klór-hangyasav-propil-észter, klór-hangyasav-izopropil-észter, klór-hangyasav-allil-észter, klór-hangyasav-butil-észter, klór-hangyasav-pentil-észter, klór-hangyasav-hexil-észter, klór-hangyasav-heptil-észter, klór-hangyasav-oktil-észter, klór-hangyasav-nonil-észter, klór-hangyasav-decil-észter, klór-hangyasav-undecil-észter, klór-hangyasav-dodecil-észter, klór’ -hangyasav-tridetil-észter, klór-hangyasav-tetradecil-észter, klór-hangyasav-pentadecil-észter, klór-hangyasav-hexadecil-észter, '' klór-hangyasav-heptadecil-észter, klór-han'gyasav-oktadecil-észter, klór-hang yasav-ole' il-észter, klór-hangyasav-linolil-észter, klór -hangyasav-nonadecil-észter, klór-hangya sav-eikozil-észter, klór-hangyasav-benzil'*-észter, dimetil-karbamidsav-klorid, etil-metil-karbamidsav-klorid, dietil-karbamidsav-klorid.
(IX) és (X) általános képletű acilezöszerként például a kővetkezők alkalmazhatók:
Metil-izocianát, metil-izotiocianát, etil-izocianát, etil-izotiocianát, propil-izocianát, propil-izoliocianát, allil-izocianát, allil-izotiocianát, butil-izocianát, pentil-izocianát, hexil-izocianát, heptil-izocianét, oktil-izocianát, nonil-izocianát, decil-izocianét, undecil-izocianét, dodecil-izocianát, tridecil-izocianát, tetradecil-izocianát, pentadecil-izocianét, hexadscil-izocianát, heptadecil-izocianát, oktadecil-izocianát, oleil-izocianét, linolil-izocianát, nonadecil-izocianát, cikozil-izocianét.
Hidrogénatomtól eltérő, (VIII) általános képletű acilezószerrel reagáltatunk, anyagként vagy indifferens szerves oldószerben, adott esetben segéd-bázis alkalmazáséval, mimellett acilezöszerként értelemszerűen a (IX) és (X) 'általános képletű izocianátok vagy izotiocianátok is számításba jönnek, és a keletkező (XI) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező -, valamilyen közömbös szerves oldószerben egy (VI) általános képletű alkilezőszerrel kezelünk.
A találmány kiterjed az N-(2-hidroxi-alkil)-aminosavakat és ezek (I) és (II) általános képletű származékait tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is.
Mint említettük, a találmányunk szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek in vitro az egér-leukémia L 1210 sejtjei telepképződésének gátlásában jó proliferációs és cito'toxikus antitumor-hatékonységot mutatnak.
'Például, a fentiekben említett kísérleti 'módszernél, 1 pg/ml-nél kisebb koncentráció esetében a leukémia-sejt-telepek kifejlődését több, mint 90%-al sikerült meggátolni.
Ez az antiproliferativ, tumorsejt növekedését gátló hatás összevethető az ismert, cis-Piatin elnevezésű gyógyszerével.
A kísérletben a legkisebb, már proliferáció-gátló koncentráció például 1 ng/ml.
A proliferációs gátló hatásra általános koncentráció-tartományként (kísérlet, mint 'fent) például 1 ng/ml-tól 10 jug/ml-ig terjedő mennyiség jön számításba.
A találmány szerinti vegyületek a következő betegségek esetén javallhatók: neoplázia, rosszindulatú betegségek.
Kontraindikéció: ismeretlen, esetleg terhesség.
A gyógyszerészeti készítmények általáéban 25-4000 mg, előnyösen 100-1000 mg találmány szerinti aktív komponenst vagy komponenseket tartalmaznak.
Ά beadás például kapszulák, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek alakjában vagy folyékony alakban történhet. Folyékony alkal-613 mazási formaként például olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók, illetve liofilizált termékek jönnék számításba. Előnyős alkalmazási forma a kapszula, amely 100 és 500 mg közötti, valamint az oldat, amely 1-20% aktív anyagot tartalmaz.
A találmány szerinti aktív komponens adagolási egysége például a kővetkező lehet:
a) orális gyógyszerformánál 0,5-500 mg/kg, előnyösen 5-100 mg/kg,
b) parenterális gyógyszerformánál (például intravénás, intramuszkuláris alkalmazásnál) 0,1-20 mg/kg, előnyösen 1-10 mg/kg,
c) bőrre és nyálkahártyára történő, lokális alkalmazás céljára szolgáló gyógyszerkészítmények esetében (amelyeket például oldatok, folyadékok, emulziók, kenőcsök, stb. alakjában használunk) 1 és 1000 mg/g közötti, előnyösen 20 és 200 mg/g közötti. Például a következő ajánlható: naponta háromszor 1-3 kapszula, 50-250 mg hatóanyaggal vagy például intravénás injekciónál naponta 1-4-szer 10-100 ml tartalmú, 200-1000 mg anyagot tartalmazó ampulla. Orális beadásnál a minimális napi dózis pl. 250 mg; a maximális napi dózis orális beadás esetén ne haladja meg a 4 g-ot.
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egereken (LDso mg/kg-ban kifejezve; módszer: Miller és Tainter szerint, Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57 /1944/ 261) például orális alkalmazás esetén 1000 mg/kg feletti, egymást kővető napokon négyszeri orális alkalmazásnál 2150 mg/kg összdózis feletti.
Intraperitoneális alkalmazásnál egereken vizsgálva, az akut toxicitás, LDso-ben kifejezve 50 és 150 mg/kg közötti.
A találmány szerinti vegyüietekből ké’ szitett gyógyszerek a embergyógyászatban, ' az állatgyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban alkalmazhatók, egyedül, vagy más, ' farmakológiailag aktív anyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példák kapcsán közelebbről is ismertetjük. A megadott olvadáspontokat Büchi-féle olvadáspont-mérővel határoztuk meg és nem korrigáltuk. Az IR-spektrumot Nicolet NIC-3600 készülékkel vettük fel.
1. példa
N-(2-Acetil-oxi-oktadecil)-N,N-dimetil-N- (3-etoxi-karbonil-propil)-ammónium-bromid (1 jelű képlet)
a) l-Dimetil-amino-oktadekán-2-ol g 1,2-epoxi-oktadekánt 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadjuk dimetil-amin 40%-os, vízzel készített oldatá’ nak 38 ml-ét és a reakcióelegyet 60 °Con 2 órán át keverjük zárt reakcióedényben. A reakcióoldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatogréfiásan tisztítjuk (kovasavgél; Kloroform/metanol).
Kitermelés: 39,1 g IR (KBr-ben): 3450, 1470 cm-1.
b) 2-Acetil-oxi-l-(N,N-dimetil-amino)-oktadekán g l-(dimetil-amino)-oktadekán-2-olt és 27 ml trietil-amint 200 ml vízmentes kloroformban oldunk és az oldathoz 20 °C-on 13,2 ml acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, vízzel többször mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél; kloroform/metanol). Kitermelés: 39,5 g.
Olvadáspont: 35-36 °C.
ÍR (KBr-ben): 1740 cm'1.
c) N-(2-Acetil-oxi-oktadecil,-N,N-dimetil-N- (3-e toxi- karbonil-propil,-ammónium-bromid
31,5 g 2-acetil-oxi-l-(N,N-dimetil-amino)-oktadekánt és 17,2 g 4-bróm-vajsav-etil-észtert 200 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 100 °C-on 8 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél; ’ kloroform/metanol).
Kitermelés: 38 g.
Olvadáspont: 55-61 °C.
IR (KBr-ben): 1736 cm-1.
A megfelelő N-(2-acetil-oxi-oktadecil)-N,N- dimetil-N- (3-etoxi-karbonil-propil,-ammónium-kloridot analóg módon állít— 'juk elő 2-acetil-oxi-l-(N,N-dimetil-amino)-oktadekánból és 4-klór-vajsav-etil-észterből.
2. példa
4-(N,N-dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butirét (2 jelű képlet) g N-(2-acetil-oxi-oktadecil)-N,N-dimetil-N- (3-etoxi- karbonil-propil) -ammóniu m-b romidot 100 ml etanollal felveszünk és hozzácsepegtetjük 9,6 g nátrium-hidroxid 150 ml 2/1 térfogatarányú etanol/víz elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmér-715 gékl.eten 24 órán át keverjük, 25%-os hidrogén-kíorid-oldattal körülbelül 8-as pH-értékre állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonnal felforraljuk, lehűtjük, leszivatjuk és szárítjuk.
Kitermelés: 21,2 g.
Olvadáspont: 195-198 °C.
IR (KBr-ben): 3370, 1578 cm’1.
3. példa
N-(2-acetil-oxi-oktadecil)-N,N-dimetil-N-(3-hidroxi-karbonil-propil)-ammönium-klorid (3 jelű képlet) g 4-(N,N-dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butirátot 10 ml kloroformban oldunk és az oldathoz 1 g ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 40 °C-on 48 órán át keverjük, az ecetsavanhidrid feleslegét viz és kevés híg hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával hidrolizáljuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél: Kloroform/metanol/víz).
Kitermelés: 1,6 g.
Olvadáspont: 184-186 °C.
IR (KBr-ben): 1741, 1720 cm’1 (váll).
4. példa
4-(N,N-dimetil-N-/2-oleoil-oxi-oktadecil/-ammónio )-butirát g 4-(N,N-dimetil-N-/2-hidröxi-oktadecil/-ammónio)-butirátot 20 ml kloroformban oldunk és egymás után 1 g trietil-amint és 3 g olajsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 40 °C-on 48 órán át keverjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél; kloroform/metanol).
Kitermelés: 0,3 g.
Olvadáspont: 102-104 °C.
IR (KBr-ben): 1731, 1584 cm’1.
5. példa
4-(Ν,Ν-dimetil-N-/2-sztearoil-oxi-oktadecil/-ammónio)-butirát
A cim szerinti vegyületet a 4. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 2 g ' 4-(N,N-dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butirát 20 ml kloroformmal készített oldatából, 1 g trietil-aminból és 3 g sztearoil-klori dból.
Kitermelés: 0,4 g.
Olvadáspont: 110-113 °C.
IR (KBr-ben): 1730, 1585 cm*1.
6. példa
N,N-dimetil-N- (3- hidroxi- karbonil-propil,-N-(2-metil-karbamoil-oxi-oktadecil)-ammónium-klorid g 4-(N,N-dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butiratot 10 ml kloroformban oldunk és az oldathoz 1 ml dimetil-formamidot, valamint 0,57 g metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 40 °C-on 48 órán át keverjük, hozzácsepegtetünk kevés híg hidrogén-klorid-oldatot, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél; kloroform/metanol/víz).
Kitermelés: 0,9 g.
Olvadáspont: 170-172 °C.
IR (KBr-ben): 1719, 1684 cm'1.
7. példa
4-(N-/2-hidroxi-oktadecil/-N-metil-ammónio)-butirát
a) l-Metil-amino-oktadekán-2-ol g 1,2-epoxi-oktadekánt 250 mí 33%-os etanolos metil-amin-oldatban oldunk és az oldatot 60 °C-on 6 órán át zárt edényben keverjük. A reakcióoldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éter/hexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 45,9 g.
Olvadáspont: 84-86 °C.
b) N-(2-hidroxi-oktadecil)-N-(3-etoxi-karbonil-propil)-N-metil-ammónium-bromid g l-metil-amino-oktadekán-2-olt és 16,2 g 4-bróm-vajsav-etil-észtert 160 ml dimetil-formamidban oldunk és a reakcióelegyet 60 °C-on 5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan (kovasavgél; kloroform/metanol) tisztítjuk.
Kitermelés: 22,9 g.
c) 4-(N-/2-hidroxi-oktadecil/-N-metil-ammóηίο,-butirát
22,5 g N-(2-hidroxi-oktadecil)-N-(3-etoxi-karbonil-propil)-N-metil-ammónium-bromidot 100 ml etanollal felveszünk és hozzácsepegtetjük 4,3 g natrium-hidroxid 150 ml, 2/1 térfögatarányú etanol/
-817 viz elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, 25%-os hidrogén-klorid-oldattal pH-értékét 8,5-9,0-ra .állítjuk be, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etanollal extraháljuk. Az etanolos oldatot ismét bepároljuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot meleg acetonnal többször mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 14,7 g.
Olvadáspont: 92-95 °C.
ÍR (KBr-ben): 1588 cm*1.
8. példa
N-(2-acetil-oxi-oktadecil)-N-(3-hidroxi-karbonil-propil)-N-metil-ammónium-klorid
1,4 g 4-(N-/2-hidroxi-oktadecil/-N-metil-ammónio)-butirátot, 1,3 g ioncserélő (Permutit RSP-120, savas forma), 5 ml jégecetet és 5 ml ecetsavanhidridet összekeverünk és a keveréket szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az ioncserélőt leszűrjük, a szűrletet 1 ml 25%-os hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél: kloroform/metanol).
' Kitermelés: 0,9 g.
Olvadáspont: 77-78 °C.
IR (KBr-ben): 1745, 1713 cm-1.
9. példa
4-(N,N-Dimetil-N-/2-metoxi-oktadecil/-ammónio)-butirát
1,5 g 4-(N,N-dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butirátot 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 2,1 g porított kálium-hidroxid és 1,1 g metil-jodid hozzáadása után szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízzel felvesszük, majd pH-értékét híg hidrogén-klorid oldattal 9-9,5-re állítjuk be. Az oldatot bepároljuk, a maradékot összekeverjük kloroformmal, a kloroformos oldatot szűrjük és a szürletet ismét bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél: kloroform/metanol), majd liofilizáljuk (oldószer: víz).
Kitermelés: 0,8 g.
Olvadáspont: 132-134 °C.
10. példa
Liofilizált termék előállítása liter, injekciós célokra szolgáló vízben nitrogénatmoszféréban 500 g mannitot és 100 g 2. példa szerint előállított vegyületet oldunk és ugyancsak injekciós célokra szolgáló vízzel 4 literre töltjük fel. A kapott tejszerű diszperziót ultrahangos kezeléssel vagy homogenizátor segítségével enyhén opaleszkáló kolloid-diszperz rendszerré alakítjuk ót.
Ezt követően aszeptikus körülmények között 0,22 pm pórusnagysógú membránszűrön sterilre szűrjük és 40 ml-enként 100 mles injekciós fiolákba - nitrogén atmoszférában - töltjük. A fiolákat fagyasztva szárító dugókkal látjuk el és megfelelő berendezésben liofilizáljuk. Ezt követően a fiolákat steril, szárított nitrogéngázzal töltjük meg és a berendezésben lezárjuk. A dugókat peremes kupakkal biztosítjuk.
Intravénás alkalmazási célokra a liofilizátumot 100 ml, injekciós célokra szolgáló vízben oldjuk.
fiola 1 g, 2. példa szerinti vegyületet tartalmaz.
11. példa
Kapszulák előállítása
1,25 kg, 3. példa szerinti vegyületet kg kloroformban oldunk és ebben az oldatban 1,25 kg Aerosil-t szuszpendálunk. Ezt kővetően az oldószert vákuumban 30 °C-on eltávolítjuk.
A száraz masszát 1 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk és vákummban 30 °C-on még egyszer szárítjuk, az oldószer utolsó maradványainak eltávolítására.
A kapott granulátumot ismert módon, megfelelő kapszulázó berendezésben 00 nagyságú keményzselatin-kapszulékba töltjük, 500-500 mg-os mennyiségekben.
Egy kapszula 250 mg 3. példa szerinti vegyületet tartalmaz.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás N-(2-hidroxi-alkil)-aminosavak (I) és (II) általános képletű származékai előállítására - a képletekben
    R1 jelentése 14-20 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése hidrogénatom, valamely telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -COR11 vagy
    -CO-NR15R16 általános képletű csoport,
    R4, R5 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomos, vagy va10
    -919 lamely 1-4 szénatomos alkilcsoportót képvisel,
    R8, R7 jelentése hidrogénatom,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport; a fenti szubsztituenseken belül R11 jelentése valamely telitett vagy telítetlen, egyenes vagy ' elágazó szénláncú, 1-19 szénatomos alkilcsoport,
    R1S és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X- valamely szervetlen vagy szerves, egy- vagy több-bázisú sav savionja, és m+n összege 1,2,3,4,5 vagy 6 -, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent, valamely (III) általános képletű epoxidot - a képletben R1 és R2 jelentése az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező szerves vagy szerves-vizes oldószer-rendszerben, előnyösen metanolban vagy etanolban, adott esetben nyomás alatt egy (IV) általános képletű aminnal - a képletben
    R4 és R5 jelentése az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megégyezó (V) általános képletű 0-amino-alkohollá reagáltatunk - e képletben
    R1, R2, R4, R5 jelentése az (I) és (ΙΓ) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező és ezt a vegyületet valamilyen közömbös szerves oldószerben (VI) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben R6, R7, R8 jelentése, illetve m és n értéke az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező és Y jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy valamely hasonló kilépő csoport - kezeljük,
    b) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3, R4, R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, olyan (V) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyösen valamilyen indifferenc szerves oldószerben, adott esetben segédbázis alkalmazásával, (VIII) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk, mimellett acilezőszerként (IX) vagy (X) általános képletű szerves izocianátok vagy izotiocianátok is számításba jönnek, és a keletkező (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező - indifferens szerves oldószerben (VI) általános képletű alkilezőszerrel kezeljük,
    c) és kivánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott valamely (II) általános képletű vegyületet szokásos eljárással - például alkálifém-hidroxiddal vizes, vizes-szerves vagy szerves reakcióközegben - a (II) általános képlet alkálifém sójává - olyan vegyületté, amelyben képletben R® alkálifématomot jelent -, majd ásványi sav hozzáadásával az (I) általános képletű betainná alakítunk át, mimellett abban az esetben, amennyiben R3 jelentése alkálifém-hidroxiddal szemben stabil csoport, R3 jelentése az (I) és (II) általános képletben azonos, míg abban az esetben, ha R3 elszappanosítható csoportot képvisel, R3 az (I) általános képletben hidrogénatomot jelent, és
    d) kívánt esetben olyan (I) és (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében ’R3 jelentése hidrogénatom és ’R4 és R5 jelentése hidrogénatomtól elté’rő előnyösen valamilyen indifferens szerves oldószerben, adott esetben olyan segédbázis alkalmazásával, amely az acilezőszerrel vagy alkilezőszerrel és az R® csoporttal kompatibilis, (Vili) általános képletű alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel '- a képletben R3 jelentése a hidrogénatom kivételével az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező és Z jelentése halogénatom, aciloxicsoport, vagy hasonló kilépő csoport - reagáltatunk, mimellett acilezőszerként (IX) vagy (X) általános képletű izocianátok vagy izotiocianátok is számításban jönnek, mely képletekben R11 jelentése az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) és (II) általános képletű N-(2-hidroxi-alkilI-aminosav-származékok előállítására - a képletekben
    R1 jelentése valamely 14-20 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely 2-6 szénatomos alkahoilcsoport, R4 és R® R6, R7 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom, R® m jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, értéke 0, n értéke 1,2,3,4,5 vagy 6, különösen 1,2,3 vagy 4,
    azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-acetil-oxi)-oktadecil-N,N-dimetil-N-(3-etoxi-karbonil-propil)-ammónium-bromid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(N,N-dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butirát előállítására, azzal jellemezve,
    -1021 hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-acetil-oxi-oktadecil )-N ,N-dimetil-N- (3-hidroxi-karbonil-propilj-ammónium-klorid elöállí- 5 fására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1-6. igénypont szerint előállított (I) vagy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és X jelentése az 1.
    igénypontban megadott - mint hatóanyagot szokásos gyógyszerészeti segéd- és hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozunk fel.
HU854953A 1984-12-24 1985-12-23 Process for producing new n-/2-hydroxy-alkyi/-amino-acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU196172B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3447295 1984-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39415A HUT39415A (en) 1986-09-29
HU196172B true HU196172B (en) 1988-10-28

Family

ID=6253822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854953A HU196172B (en) 1984-12-24 1985-12-23 Process for producing new n-/2-hydroxy-alkyi/-amino-acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0186083A3 (hu)
JP (1) JPS61191654A (hu)
DD (1) DD258005A5 (hu)
DK (1) DK603085A (hu)
ES (1) ES8705847A1 (hu)
FI (1) FI855149A (hu)
GR (1) GR853136B (hu)
HU (1) HU196172B (hu)
PT (1) PT81758B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4829536B2 (ja) * 2004-06-08 2011-12-07 川研ファインケミカル株式会社 ベタイン型化合物およびそれを含有する洗浄剤組成物
US20120129947A1 (en) * 2009-08-04 2012-05-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Amino-alcohol analogues and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965014A (en) * 1972-12-07 1976-06-22 Colgate-Palmolive Company Anionic fabric conditioners
JPS5120639A (en) * 1974-08-14 1976-02-19 Seiko Instr & Electronics Ekishohyojisochino kudoseigyokairo
JPS5282910A (en) * 1975-12-30 1977-07-11 Kimio Kawakita Detergent composition
JPS55108843A (en) * 1979-02-14 1980-08-21 Morishita Kenzo Amine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
EP0186083A2 (de) 1986-07-02
EP0186083A3 (de) 1987-08-26
PT81758A (de) 1986-01-02
ES550337A0 (es) 1987-05-16
FI855149A (fi) 1986-06-25
PT81758B (de) 1987-04-30
ES8705847A1 (es) 1987-05-16
DK603085D0 (da) 1985-12-23
HUT39415A (en) 1986-09-29
DD258005A5 (de) 1988-07-06
JPS61191654A (ja) 1986-08-26
DK603085A (da) 1986-06-25
FI855149A0 (fi) 1985-12-23
GR853136B (hu) 1986-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87766B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat
JP2801401B2 (ja) 新規な製法
US5434304A (en) Process for preparing formoterol and related compounds
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
DE1695556B2 (de) 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate
CA2104776C (en) Thalidomide derivatives, method of manufacture and use thereof in medicaments
CH521355A (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
EP0101574B1 (de) 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE69401177T2 (de) 1-Aryloxy-3-alkylamino-2 propanol nitrat Ester, ihre Anwendung und korrespondierende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0096870B1 (en) Ester of metronidazole with n,n-dimethylglycine and acid addition salt thereof
HU196172B (en) Process for producing new n-/2-hydroxy-alkyi/-amino-acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US20060135785A1 (en) Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof
US4318915A (en) Substituted guandines and methods of preparation thereof
JP3490114B2 (ja) 軟骨保護剤
EP0358571A1 (fr) Thioformamidines, leur préparation et leur application en tant que médicaments
KR100327750B1 (ko) 아세클로페낙의 제조방법
JPH02250896A (ja) ３―ピログルタミル―チアゾリジン―４―カルボン酸誘導体
SK279646B6 (sk) Jódované benzénové deriváty, spôsob ich výroby a k
DE69217087T2 (de) Indolderivat mit verlängerter immunostimmulierender wirkung und pharmazeutische zusammensetzungen daraus
DE1906322A1 (de) Neue alpha-Alkyl-5-hydroxytryptophanester
LT3251B (en) Process for preparing trijodobenzene compounds
GB2106516A (en) Anthranilic acid esters
FI80440B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
EP4293032A1 (en) Benzazepine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
AT389703B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-substituierten steroidderivaten und von deren salzen