HU195964B

HU195964B - Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients

Info

Publication number: HU195964B
Application number: HU8680A
Authority: HU
Inventors: Richard J Carmosin; John R Carson
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1985-01-09
Filing date: 1986-01-08
Publication date: 1988-08-29
Also published as: DE3673657D1; ES553207A0; EP0187711A3; DK7286D0; GR860021B; ES8703470A1; FI860074A0; HUT41025A; ATE55907T1; PH21295A; DK7286A; EP0187711A2; ES550742A0; EP0187711B1; NO860048L; JPS61204182A; NZ214573A; CA1255306A; US4582836A; CN86100131A

Description

A találmány tárgya eljárás oktahidroindolizin-3zármazékok és savaddíciós sóik, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a fenti vegyületek köztitermékei előállítására.

3-aril-ok tahid roindolizine két ismertetnek Murakoshi I.[Yakugaku Zasshi, 78, 594-597 (1958), referálva: Chemical Abstracts 52, 18409b-18410e (1958)], Nagai Y. és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. 27 (5), 1159-1168 (1979)), és Stetter H. ée munkatársai [Journal of Heterocyclic Chemistry 14, 573-581 (1977)). Az 1-fenil-indolizin Reinecke M.G. és munkatársai munkájából [Journal of Organic Chemistry 31, 4215-4220 (1966)] ismert. Kinazolidineket ismertet Rogere M.E. [J. of Medicinái Chemistry 18 (11), 1126-1130 (1975)], míg az oktahidropirrokolinok Lions F. munkájából [Proc. Royal Soc., N.S. Wales 73, 240-252 (1940)] ismertek,

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik.

A találmány tárgya további eljárás hatóanyagként egy fenti (I) általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A leírásban a fenti (I) általános képletű vegyületek köztitermékeinek előállítását is ismertetjük.

A találmány szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében

A jelentése A-C gyűrűrendszerként fenil-, naftil-, 3-7 szénaíomos cikloalkil-, tienil-, vagy pirazinilceoport kialakításához szükséges atomok,

R¹ jelentése egymástól függetlenül ciano-,

1-5 szénaíomos alkil-, 1-4 szénaíomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1 vagy több halogénatommal szubsztituált

1-4 szénatomos alkil-, 4-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, halogénatom, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 4-8 szénatomos alkinilcsoport, és x értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha

A jelentése fenilcsoport kialakításához szükséges csoport, akkor

i) x értéke 1, 2 vagy 3, és ii) ha x értéke 1, akkor

R¹ jelentése p-helyzetű fluoratomtól eltérő.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy fent meghatározott (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, azokat is beleértve, amelyek képletében

A jelentése fenilcsoport, és x értéke 0, illetve

A jelentése fenilcsoport, x értéke 1, és

R¹ p-helyzetű fluoratomot jelent. Még közelebbről,

A fenilcsoport; naftilcsoport; 3-7 szénatomos c.ikloalkilcsoport, például ciklopentilvagy ciklohexilcsoport; lienilcsoport, például

2- vagy 3-tienil-csoport; vagy pirazinilcso5 port, például 2-pirazinil-cBoport kialakításához szükséges atomokat jelent.

R¹ jelentése közelebbről például egymástól függetlenül két szubsztituens lehet, amelyek az A-gyűrűhöz kapcsolódnak, ha x értéke 2, a fenti szubsztituensek például cianocsoport; halogénatom, például flour-, klór-, bróm- vagy jódatora; 1-5 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, vagy szek-butil-csoport; 1-4 szénatomos al15 koxicsoport, például metoxi-, etoxi-, vagy izcpropoxicsoport; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, például metil-tio- vagy etil-tio-csoport; 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, például egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, így fluor-, klór-, brómvagy jódatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, például trifluor- metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport; 4-8 szénatomos alkenilcsoporl, például hexenilcsoport; vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 4-8 szénatomcs alkinilcsoport, például 6-hidroxi-l-n-hexinil-csoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületekben az A-R¹ gyűrűrendszer például olyan fenil30 gyűrűt jelent, ahol x értéke 1, 2 vagy 3 és R¹ jelentése halogénatom, így orto-halogénfenil-csoportot, például orto-bróm-fenil-, őrlő, orto-fluor, klór-fenil- vagy orto, orto-difluor-fenil-csoportot jeleni, és különösen olyan csoportokat, ahol x értéke 1, 2 vagy 3, például 1, és az R^l szubsztituensek közül legalább az egyik orto-helyzetben van a fenilgyűrűn.

A találmány szerinti eljárás például az alábbi vegyületek előállítására vonatkozik:

3- (2-bróm-fenil)-oktahidroindolizin,

3-(3-metoxi-fenil)-oktahidroindolizin, 3-{2-metoxi-fenil)-oktahidroindolizin, 3-(l-naftil)-oktahidroindolizin,

3-(4-bróm-fenil)-oktahidroindolizin, 3-(2-klór-fenil)-oktahidroindolizin, 3-(2-metil-fenil)-oktahidroindolizin, 3-[2-(trifluor-metil)-fenil]-oktahidroindolizin, 3-[4-(n-propil)-fenil]-oktahidroindolizin,

3-(2,4-diklór-feni])-oktahidroindolizin, 3-(3-bróm-fenil)-oktahidroindolizin,

3- (2,6-difluor-fenil)-oktahidroindolizin,

3- (2,3,4-tr:klór-fenil)-oktahidroindolizin,

3- (2,5-diklór-fenil)-oktahidroindolizin,

3- (2-klór-6-fluor-fenil)-oktahidroindolizin,

3-ciklohexil-oktahidroindolizin,

3- (2-metil-ciklohexil)-oktahídroindolizin, 3-[2-(metil-tio)-fenil]-oktahidroindolizin,

3- (2-ciano-fenil)-oklahid roindolizin,

5θ 3-{2,6-diklór-fenil)-oktahidroindolizin,

3-(2,5-diklór-3-tienil)-oktahid roindolizin, oktahidro-3-(2-pirazinil)-indolizin, és 3- [4-(l-ciklohexón-l-il)-fenil]-oktahidroindolizin.

Az (1) általános képletű vegyületek különféle izomer formákban létezhetnek, a találmány szerinti eljárás az egyes enantiomerek, diasztereomerek, racém átok, ée tetszőleges arányú izomerelegyek előállítására vonatkozik. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek 3-helyzetben Bzubsztituálva vannak, és így az (la), (lb), (Ic) és (Id) szerkezetek formájában létezhetnek, a fenti szerkezetekben a 8a kötéssel hidrogénatom kapcsolódik.

Az (la) ós (Ic), illetve (lb) ós (Id) szerkezetek egymÓB enantiomerjei. A leírásban a 3<c, 8a0 jelölés az egyee vegyületek nevében az (la) és (Ic) szerkezetek jelölésére szolgál, a Chemical Abstracts-beli használatnak megfelelően, és az íb nyilvánvaló, hogy egy fenti 3<c, 8a^-vegyület a két, (la) és (Ic) enantiomerből álló racemátot jelenti. Hasonlóképpen, a 3cc, 8aoc jelölés az (lb) és (Id) szerkezetű vegyületpárt jelenti. Az enantiomerek rezolválásával - amelyet a leírásban szintén ismertetünk - természetesen előállíthatok az egyes, optikai tükörképek nélküli enantiomerek is, ezeket az egyes enantiomereket (-) vagy (+) jelöléssel látjuk el, attól függően, hogy a polarizált fényt melyik irányba forgatják el.

Az (I) általános képletű vegyületek bóí alatt azok savakkal, például sósavval, hidrogón-bromiddal, hidrogén-jodiddal, perklóreavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, ecetsavval, propion savval, glikolBavval, tejsavval, piroszőlősavval, malonsawal, boroBtyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almaBavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxi-etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, ciklohexénszulfaminsavval, szalicilsawal, p-amino-szalicilsavval, 2fenoxi-benzoesavval, 2-acetoxi-benzoe savval, készült sóit, illetve szaccharinnal készült sóit értjük. A fenti savakat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázie formájában lévő (I) általános képletű vegyületet a savval reagáltatjuk, majd a sót kinyerjük.

Az (I) általános képletű vegyületeket az 1., 2. vagy 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.

Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a pirÍdin-2-karbaldehidel egy (II) általános képletű ketonnal - a képletben Y jelentése metilcsoport -, például egy szubsztituált acetofenonnal vagy heteroaril-metil-ketonnal kondenzáljuk, (III) általános képletű kalkonszármazékot kapva. A kondenzélást a Claisen-Schmidt kondenzációs reakció körülményei között hajthatjuk végre, például rövidszénléncú alkanol oldószerben, -30 és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 “C körüli hőmérsékleten, valamely alkálifém-hidroxid jelenlétében. A kondenzációt a Knoevenagel-reakció körülményei között is lejátszathatjuk, ammónia vagy egy primer vagy szekunder amin katalizátor és egy karbonsav jelenlétében. Például a kondenzálást piperidin és ecetsav jelenlétében végezzük, szobahőmérsékletnél magasabb - például 50 és 100 °C közötti - hőmérsékleten. A kapott (III) általános képletű kalkonszármazékot katalitikusán hidrogénezve, és egyidejűleg ciklizálva, savas körülmények között (I) általános képletű 3-szubsztituált ok tahid rolizin-származékot kapunk. A hidrogénezést nemesfém-katalizátor - például platina, palládium, ródium vagy ruténium, előnyösen szénhordozós platina vagy ródiumkatalizátor, vagy nikkel - felett végezhetjük. Oldószerként alkánsavat vagy rővidszénláncú alkanolt használhatunk. A reakció elősegítésére ásványi savat - például sósavat vagy perklórsavat - is adhatunk a reakcióelegyhez. A hidrogénezést szobahőmérséklet és közel 100 °C közötti hőmérséklet-intervallumban játszathatjuk le, a hidrogéngéz nyomása 2,07 x 10⁵- 2,07 x 10’ Pa között lehet. A fenti eljárást előnyösen nem alkalmazzuk abban az esetben, ha az A-gyűrűben hidrogénezésre érzékeny ceoport van. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárást előnyösen abban az esetben használjuk, ha az A-gyűrű fenil-, naftilvagy furanilc.soportot jelent.

Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás nem alkalmazható abban az esetben, ha az (a) általános képletű csoportban katalitikus hidrogénezésre érzékeny csoport - például szén-szén kettős kötés, szén-szén hármas kötés, eianocsoport, piridingyűrű vagy tioféngyűrű - van.

Ha az A-C-gyűrű fenilcsoportot jelent, az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással ródium-katalizélta kimerítő hidrogénezéssel 3-ciklohexil-oktahidrolizin-származékot kapunk.

A 2. reakciovázlat szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű 3-szubsztituált oktahidrolizin-ezármazékokat az alábbi reakciólépésekkel állítjuk elő. A (III) áltaiános képletű kalkon-származékot katalitikusán hidrogénezve (IV) általános képletű telitett ketont - a képletben Z jelentése oxocsoport - kapunk. A ketont redukálással (IV) általános képletű alkohollá - a képletben Z jelentése H,OH alakítjuk, a redukálást nát-íum-bór-hidriddel végezzük. A kapott (IV) általános képletű alkoholt - a képletben Z jelentése H,0H - hidrogén-bromiddal, tionilkloriddal, tozil-kloriddal vagy mezil-kloriddal kezelve (V) általános képletű piridiniumsót kapunk. A piridiniumgyűrüt nátrium-bór-hid-iddel részlegesen redukálva (VI) általános képletű olefinekből álló elegyel kapunk, amelyet enyhe körülmények között katalitikusán redukálva (I) általános képletű 3-szubsztituált oktahidroindolizin-szérmazékokat kapunk.

A 3. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a piperidin-2-etanolt egy (11) általános képletű aldehiddel - a képletben Y jelentése hidrogénatom -, például szubsztituált benzaldehiddel, és egy alkálifém-cianiddal •1 reagáltatva (VII) általános képletű hidroxi-nitrilt - a képletben X jelentése hidroxilCBoport - kapunk. A (VII) általános képletű hidroxi-nitril-Bzármazékot tionil-kloriddal, meténszulfonil-kloriddal, vagy toluolszulfonilkloriddal reagáltatva a (Vll) általános képletű vegyület olyan ciklusos származékot kapjuk, ahol X jelentése távozó csoport, például klóratom, metánszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport. A kapott ciklusos származékot erős bázissal - például dimetil-formamidbanl nátrium-hidriddel kezelve (VIII) általános képletű 3-ciano-3-szubsztituáll-oktahidroindolizin-származékot kapunk. A (VIII) általános képletű vegyületet vagy savas körülmények között nátrium-ciano-bór-hidrides kezeléssel, vagy lítium-alumínium-hidriddel alakítjuk közvetlenül a kívánt (I) általános képletű vegyületté. Az átalakítást úgy is elvégezhetjük, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet perklórsavval kezelve (IX) általános képletű iminiumsóvá alakítjuk, amelyet azután nemesfémkatalizátor - például platina felett katalitikusán hidrogénezve, vagy hidrid redukálószerrel - például nátrium-bór-hidriddel, natrium-ciano-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel - redukálva a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

A 3. reakcióvázlat szerinti eljárást előnyösen olyan vegyületek előállítására használjuk, amelyek képletében az A-gyűrűs csoport katalitikusán redukálható csoportot például heteroarilcsoportot, így piridil-, tiofenil-, pirrolil- vagy furilcsoportot, vagy 2,6-diszubsztituált arilcsoportot - jeleni.

Az 1., 2. és 3. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal diasztereomerek elegyét kapjuk, amelyben a biológiailag aktívabb 3«, 8a^-diasztereomerek - vagyis az enantiomereknek az a diasztereomer-pár ja, amelyben a 3- ée 8a-helyzetű hidrogénatomok azonos oldalon vannak - jelenléte túlnyomó. A diasztereomereket szilikagélen kromatografálva vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk el egymástól.

Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket optikai izomerjeire - azaz enantiomerjeire - rezolválhatjuk, optikailag aktív savval - például di-p-tolil-borkősavval- alkotott sójának frakcionált kristályosításával.

Az R¹ csoportokat közvetlenül rávihetjük a C-A-gyűrűre, az oklahidroindolizingyűrű szintézise során. A fenti szubsztituenseket azonban a 3-szubsztituált oktahidroin- 5 dolizin-származék szintézisét követően is bevihetjük a molekulába. Például a 3-{halogénfenil)-oktahidroindolizint alkil-lítiummal reagáltatva a megfelelő íítiumszármazékká alakíthatjuk. A kapott 3-(2-litio-fenil)-oktahidroindolizint dimetil-diszulfiddal reagáltatva 3-[2-(raetil-tio)-fenil)-oktahidroindolizint kapunk. A litioszármazékot ciklohexanonnal reagáltatva olyan származékot kapunk, amelyben R¹ jelentése 1-ciklohexanol. A 3-(2-halogénfenilj-oktahidroindolizint palládium-katalizálta kapcsolási reakciónak alávetve réz(I)cianiddal vagy 1-alkinnal, a megfelelő ciano-, vagy alkinil-származékot kapjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az A-gyűrü ciklohexil- vagy szubeztituált ciklohexil-csoportot jelent, a megfelelő fenilszármazék katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő, nemesfém10 -katalizátor, például ródium, ruténium vagy platina felett.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek analgetíkus hatását az alábbi farmakológiái vizsgálatokkal mutattuk ki.

Acelil-kolin-broniid-indukálta has-összehúzódas vizsgálata egéren

A vizsgálatot Collier és munkatársai 2θ [Brit. J. Pharmacol. Chem. Ther. 32, 295-310 (1968)] módszerének kissé módosított változata szerint végezzük. A vizsgálandó vegyületeket, illetve a hordozóanyagot orálisan (p.o.) adagoljuk, majd 30 perc múlva az állatoknak 25 intraperitoneálisan (i.p.) 5,5 mg/kg acetil-kolin-bromidot (Matheson, Coleman és Bell, East Rutherford, NJ) injektálunk. Az egereket ezután négyee csoportokban üvegedénybe helyezzük, és 10 perces megfigyelési időt alkalmazva megfigyeljük a rángások jelentkezését, amelyet az alábbi módon definiálunk: a farokvégtől kiinduló, hasfalon áthaladó öszszehúzódási és elernyedési hullám, amelyet a törzs elcsavarodása és a hátsó végtagok kinyújtása kísér. A rángások %-os gátlását (azaz a %-ob analgetíkus hatást) az alábbi összefüggés alapján számítjuk ki:

%-os gátlás (%-os analgetíkus hatás) = kontroll állatok kezelt állatok rángásainak száma rángásainak száma = ............... x 100 kontroll állatok rángásainak száma

A kontroll csoportban és minden egyes vizsgálandó vegyülettel kezelt csoportban legalább 20 állatot használunk. A dózis-hatás görbék és az EDso érték (az 50%-os gátlást okozó dózis) meghatározására a vegyületeket négy dózisban adagoljuk. Az EDso értékeket és azok 95%-os megbízhatósági határát probit-analízis módszerrel határozzuk meg, számítógép segítségével.

Levegővel kiváltott has-ősszehúzódss vizsgálata patkányon

Az analgetíkus hatás vizsgálatát Von Voightlander és Lewis [Drug Development Research 2, 577-581 (1982)] módszere szerint végezzük. A vizsgálandó vegyületeket, illetve hordozóanyagot orálisan (p.o.) adagoljuk, majd 30 perc múlva az állatoknak intraperitcneálisan 10 ml-rel egyenértékű levegőt injektálunk. A patkányokat ezután egyenként átlátszó műanyag megfigyelő kamrába helyezzük, ée 30 percen át feljegyezzük a rángáBok jelentkezését (a rángásokat az egérkíeérletnél ismertetett módon definiáljuk). A rángások %-os gátlását (amely a %-os analgetikuB hatással egyenértékű) szintén a fent ismertetett módon számítjuk ki. A kontrollcsoport és minden egyes vizsgálandó vegyülettel kezelt csoport legalább 10 állatból áll. Az egyes dózis-hatás görbék és EDso értékek meghatározására minden vizsgálandó vegyületet 3-5 dózisban adagolunk. Az EDso értékeket és a 95%-os megbízhatósági határt szintén a fent ismertetett módon határozzuk meg.

Farok fájdalom-érzékelő vizsgálat (Tail

Flick ABsayj egéren/patkányon

A vizsgálatot D’Amour és Smith [J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)] Vaught és Takemori [J. Pharmacol. Exp. Ther. 208, 86-90 (1979)] által módosított módszere szerint végezzük, az analgetikus hatáe meghatározására. Az állat (patkány vagy egér) farkát egy ITTC, Inc. Mod-33 Analgesia Meter által kibocsátott fókuszált fénysugár útjába helyezzük. Az állat a fénysugár által kiváltott fájdalom-ingerre farkának rándításával reagál, vagy farkát a fénysugár útjából elmozdítja. Az időmérőt és a fényt az állat fenti reagálásakor kézzel kikapcsoljuk. A reagálási időt feljegyezzük. A vizsgálandó vegyület beadása után megfelelő idővel a fenti eljárást megismételjük, és a reagálási időket a gyógyszer beadása előtt mért reagálási időkkel összehasonlítjuk. Analgetikus hatásúnak tekintjük azt a vegyüietet, amelynek alkalmazása esetén a reagálási idő a kontroll állatok reagálási idejének átlagánál több, mint három standard deviációval nagyobb, a csoport minden egyes tagja esetén. A dózis-hatés görbék meghatározását legalább három dózisból végezzük, dózisonként 10 állatot használunk. Az EDso értékek meghatározását (az állatok 50%-ában analgetikus hatást kiváltó dózist) és a 95%-os megbízhatósági határok meghatározását SAS probit-analízíssel végezzük.

Forró lemez vizsgálat (Hot Plate Assay) egéren/pa tkányon

A vizsgálatot Vaught ób Chipkin [Eur. J. Pharmacol. 79, 167-173 (1982)] és az abban foglalt irodalmi hivatkozások alapján végezzük. A forró lemezes készüléket (Technilab Instruments, Inc.) 48 ± 0,5 “C-on tartjuk, és mérjük azt az időt, amely az állatnak a meleg felületre való helyezése és a válasz-reakció (az állat nyalogatja vagy rázogatja a hátsó lábát) között telik el. A vizsgálandó vegyületet a kívánt módon beadjuk az állatnak, majd a megfelelő idő múlva újra meghatározzuk a reagálási időt. Az analgetikus hatás ismérvét, és az EDso érték, valamint a 95%-os megbízhatósági határ kiszámítását a Tail Flick módszernél ismertettük. A vizsgálatot hím, vírusmentes, 18-24 g-os Swiss CD-I egereken vagy hím, vírus-mentes, 90-210 g-os Wistar patkányokon (Charles River tenyészet) végezzük. Az állatoknak ad libitum adjuk az élelmet és a vizet, és azokat csak egyszer használjuk a kísérletek során.

A fent ismertetett acetil-kolinos vizsgálatban egéren a 20e. példa szerint előállított vegyület ED50 értéke p.o. adagolás esetén közel 3,5 mg/testtömeg kg; a 10. példa szerint előállított vegyületé közel 22,4 mg/kg, p.o.; és az lb. példa szerinti vegyületé közel 20 mg/kg, p.o..

A levegővel indukált rángási vizsgálatban egéren a 26. példa szerint előállított vegyület EDso értéke közel 19,1 mg/kg, p.o.; és az lb. példa szerinti vegyületé közel

48,6 mg/kg, p.o..

A Tail Flick vizsgálatban az 1. példa ezerint előállított vegyület EDso értéke különböző vizsgálatokban 27 és 44 mg/kg között van, i.p. adagolás esetén, egéren.

A Hot Plate vizsgálatban az lb. példa szerint előállított vegyület EDso értéke különböző vizsgálatokban 27 és 35 mg/kg között van, i.p. adagolás esetén, míg a 26. példa szerinti vegyületé közel 16,5 mg/kg, i.p., egéren. A vizsgálatot patkányon végezve a

10. példa szerinti vegyület EDso értéke közel 22,0 mg/kg, i.p. adagolás esetén.

A fenti eredmények alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként melegvérű állatok, igy az ember esetén is alkalmasak enyhe - közepes erősségű fájdalmak enyhítésére, hatásuk a meperidin-hidrogén-kloridéval mérhető össze. Az analgetikus hatás kifejtéséhez szükséges dózis nagysága közel 10 és 3000 mg, közelebbről 25 és 1000 mg, vagy közel 100 és 500 mg között változhat, átlagosan testtömegű (70 kg-os) felnőtt esetén, napi 1-4 alkalmazás mellett. A dózis nagyságát természetesen az enyhíteni kívánt fájdalom nagysága szabja meg pontosabban, továbbá a hatóanyag aktivitása.

A találmány szerinti eljárás értelmében a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak valamely sóját a gyógyszerkészitéaben szokásosan alkalmazott hordozó- vagy egyéb segédanyagokkal öszszekeverjük, majd a szokásos módon gyógyszerkészítménnyé formáljuk. Hordozóanyagként a kívánt alkalmazási módtól függően számos anyagot használhatunk. Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményekben hordozóanyagként bármely, a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozóanyagot használhatunk. Cseppfolyós orális készítmények - például szuszpenziók, elixírek vagy oldatok - készítésére hordozóanyagként és

-510 adalékanyagként például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, izesítőanyagokat, konzerválóezereket, színezőanyagokat és egyéb hasonló anyagokat használhatunk; szilárd orális készítmények - például porok, kapszulák vagy tabletták - előállítására hordozó- és adalékanyagként például keményítőket, cukrokat, hígítóanyagokat, granulálóanyagokat, csúsztatóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat éa egyéb hasonló anyagokat használhatunk.

Egyszerű adagolhatóságuk miatt a legelőnyösebb dózis-egyBÓgformák a tabletták és a kapszulák, ezekben természetesen szilárd gyógyászati hordozóanyagokat használunk. Kívánt esetben a tablettákat cukorbevonattal vagy enterális bevonattal is elláthatjuk, a szokásos módon. Parenterális például intramuBzkulária - alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményekben a hordozóanyag rendszerint steril víz, amelyben azonban egyéb anyagok - például oldódást elősegítő vagy konzerváló anyagok - is lehetnek. Az injektálható szuszpenziós készítmények hordozóanyagként megfelelő cseppfolyós anyagot, továbbá szuazpendálószereket és egyéb hasonló adalékanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények dózisegységenként - azaz tablettánként, kapszulánként, por-csomagonként, injekciós ampullánként, teáskanalanként, Btb. - közel 10-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. A példákban E a transz, Z a cisz izomer-formákat jelöli.

1. példa

a) l-(2-Bróm-fenil)-3-(2-pirid]nil)2-propen-l-on g (0,7 mól) piridin-2-karbaldehidet adunk részletekben 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat és 75 ml metanol elegyéhez 10 °C-on. Az elegyhez 90 perc alatt, keverés közben cseppenként 75 g (0,377 mól) o-bróm-acetofenont adunk. Az elegyet további 90 percen át 1 °C-on keverjük, majd víz és dietil-éter között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal mosBuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajat kristályosítjuk, majd 2-propanolból átkristályosítjuk. 53 g (50%) l-(2-bróm-fenil)-3-(2-piridinil)-2propen-l-ont kapunk, olvadáspontja 6769 »C.

b) 3a:- ( 2-Bróm -fenil)-8aő-okLahídroindolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képletben A - fenilcsoport,

R¹ = 2-Br, x = 1)

188 g (0,65 mól) l-(2-bróm-fenil)-3-(2piridinil)-2-propen-l-on 600 ml jégecettel készült oldatát 20 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátor felett 4,14 x 10⁵ Pa nyomáson 3 napon át hidrogénezzük. Az elegyhez újabb 10 g 5% fémet tartalmazó Bzénhordozós ródiumkatalizátorL adunk és a hidrogénezést 6 órán át tovább folytatjuk. A katalizátort leszűrjük ée az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éter és 3 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az átérés fázist sóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 157 g barna olajat kapunk, amelyet 115160 °C-on 64,5 Pa nyomáson Kugelrohr-feltéttel desztillálunk. 143 g olajat kapunk, amelyet két részben Waters Prep 500 preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografálunk, az eluálást 95% hexán és 5% dietil-éter elegyével végezzük. Az első fő komponenst tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 125 g olajat kapunk. A hidrogén-klorid-sót metanol-acetonitril-hidrogén-klorid eleggyel készítjük, és a metanol elpárologtatósa után kristályosítjuk. 102 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, két részletben, olvadáspontja 210-217 “C, a hozam 72%. Acetonitrilből átkristályositva 211-215 ®C olvadáspontú te:-méket kapunk.

c) 3tr-(2-J3róm-/enílJ-8a£f-oktahi(Jroindolizin-hidrogén-k lórid [{I) általános képletben A = fenilcsoport,

R¹ - ο-Br, x - 1)

Az lb. példában ismertetett preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopot az első komponens eluálása után dietil-éterrel eluáljuk. Az oldószer elpárologtatása utón 1,64 g olajat kapunk. A hidrogén-klorid-sót metanol, dietil-éter és hidrogén-klorid elegyével állítjuk elő, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. 1,22 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 188-190 C.

2-10. példa

Az la. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képletű metil-ketonok ekvivalens mennyiségét használjuk (Y jelentése metilcsoport) az o-bróm-acetofenon helyett. A reakció termékeként az 1. táblázatban ismertetett, az la. példa termékével analóg (III) általános képletű l-aril-3-(2-piridil)-2-propen-1-on-származékokat (2a-10a. vegyületek) kapjuk. A fenti vegyületeket hidrogénezve

-612 az 1. táblázatban ismertetett katalizátorok felett (I) általános képletű, 3cc, 8afi sztereokémiái konfigurációjú 3-aril-oktahidroindolizineket kapunk (2b-10b. vegyületek).

1. táblázat

Példa száma	(a) általános képletű csoport	Olvadáspont. (’C)	(forma)	Katalizátor
2a.	3-CHaO-fenil-	71-73	(bázis)
2b.	3-CHaO-fenil-	133-134	(HCI)	Pt
3a.	2-CHaO-fenil-	76-78	(bázis)	-
3b. 4a.	2-CHaO-fenil 1-naftil-	202-204	(HCI)	Pt
4b.	1-naftil-	262-264	(HCI)	Pt
5a.	4-Br-fenil-	208-210	(HCI)	-
5b.	4-Br-fenil-	234-236	(HCI)	Pt
6a.	2-Cl-fenil-	147-152	(HCI)	-
6b.	2-Cl-fenil-	221-223	(HCI)	Rh
7a.	2-CH₃-fenil-	145-149	(HCI)	-
7b.	2-CH₃-fenil-	205-208	(HCI)	Pt
8a.	2-CP₃-fenil-	sárga szilárd	anyag (HCI)	-
8b.	2-CF₃-fenil-	183-185	(HCI)	Pt
9a.	4-(n-C₃H7)-fenil-	56-60	(bázis)	-
9b.	4-(n-C₃H7)-fenil-	158-161	(HCI)	Pt
10a.	2,4-diCl-fenil-	63-65	(bázis)	-
10b.	2,4-diCl-fenil-	238-240	(HCI)	Rh

11. példa

a) l-(3-Bróm-fenil)-3-(2-píi'idinil)2-propen-1-on [(III) általános képlet, A - fenilcsoport,

R¹ = 3-Br, x = 1]

17,7 g (0,208 mól) piperidin 16,8 ml (0,294 mól) jégecettel készült oldatát 5 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 51,2 g (0,47 mól) piridin-2-karbaldehidet, majd 49 g (0,239 mól) m-bróm-acetofenont. Az elegyet gőzfürdőn, nitrogénatmoszférában 25 percen át melegítjük. Az elegyet lehűtjük és etil-acetátban oldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot 450 g szilícium-dioxidon átszűrjük, és a szilícium-dioxidot etil-acetáttal mossuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 2-propanolból kétezer kristályosítjuk. 44,6 g (63%) cím szerinti terméket kapunk, sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 98-110 °C.

b) 3oc- (3-Bróm-fenil) -8a$ -ok tahidroindolizin-perklorái [(I) általános képlet, A = fenilcsoport,

R¹ = 3-Br, x = 1]

53,6 g (0,151 mól) l-(3-bróm-fenil)-3-(2piridinil)-2-propen-l-on 200 ml jégecettel készült oldatát 4,67 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátor felett 2 napon át hidrogénezzük, 4,14 x 10⁵ Pa nyomáson. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot di35 klór-metánban oldjuk és nátrium-hidroxid-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 34,6 g barna olajat kapunk. A perklorát sót 70%-os perklór40 sav, acetonitril és dietil-éter elegyében állítjuk elő. 15,05 g szilárd anyagot kapunk, két részletben. Az anyagot 2-propanolból kétszer átkristályositva 9,75 g (21%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 195-198 °C.

12-15. példa

A 11a. példa szerint járunk el, de a 3bróm-acetofenon helyett ekvivalens mennyiségű megfelelő (II) általános képletű metil-ketont (Y - metilcsoport) használunk. A kapott (III) általános képletű, a 11a. példa ter55 mékével analóg l-aril-3-(2-piridinil)-2-propen-l-on-származékokat (12a-15a. vegyületek) a 2. táblázatban ismertetjük. A fenti vegyületeket 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátor felett hidrogénezzük, a

11b. példa szerint. A kapott 3-aril-oktahidroindolizin-származékokat (12b-15b. vegyületek) szintén a 2. táblázatban ismertetjük.

-714

2. táblázat

Példa száma	(a) óltalános képletű csoport	Olvadáspont (°C)	(forma)
12a.	2,6-difluor-fenil-	149-153	(HCI)
12b.	2,6-difluor-fenil-	228-231	(HCI)
13a.	2,3,4-triklór-fenil-	98-100	(bázis)
13b.	2,3,4-triklór-fenil-	219-236	(bomlás) (HCI)
14a.	2,5-diklór-fenil-	180-190	(HCI)
14b.	2,5-diklór-fenil-	230-242	(bomlás) (HCI)
15a.	2-klór-6-fluor-fenil-	70-72	(bázis)
15b.	2-klór-6-fluor-fenil-	205-210	(HCI)

16. példa

3&-Ciklohexil-8aű-ok tahid roindolizinhidrogén-klorid [(I) általános képlet, A = ciklohexilcsoport, x = 0] g l-fenil-3-(2-piridinil)-2-propen-l-on 96 ml jégecettel készült oldatát Parr-készülékben 4,14 x 10^! Pa nyomáson hidrogénezzük, 2,95 g 5% fémet tartalmazó azénhordozós ródiumkatalizátor felett. A hidrogénezést 13 napon keresztül folytatjuk, a 2., 3. és 4. napon újabb 2,95 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort, az 5. napon

5,9 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort adunk az elegyhez. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éter és nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal moesuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kugelrohr-feltéttel 110160 ^aC-on 154,8 Pa nyomóson desztilláljuk. 9,89 g olajat kapunk. Az olajat Waters Prep 500 preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 5% etil-acetát és 95% hexán elegyével végezzük. Az első fő komponenst tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. 3,45 g narancsszínű olajat kapunk, amelynek hidrogén-klorid-sóját metanol, etil-acetát és hidrogén-klorid elegyéből állítjuk eló. A szilárd terméket diklór-metán és tetrahidrofurán elegyéből kétszer ótkristályosítva 2,74 g (14%) cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 199-202 °C (bomlás közben).

17. példa

3-(2-Meti}-ciklahexH)-aktahidroindolizinhidrogén-klorid [(I) óltalános képlet, A = ciklohexilcsoport, R¹ = 2-CIb, x = 1]

11,0 g (0,043 mól) l-(2-metil-fenil)-3-(2-piridinil)-2-propen-l-on 100 ml jégecettel készült oldatét Parr-kéBzülékben

3,45 x 10⁵ Pa nyomáson 2,6 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogénezést 5 napon keresztül folytatjuk. A 2., 3. és 4. napon újabb

2,6 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors OBzlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán

5:95 arányú elegyével végezzük. A harmadik komponensként megjelenő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A hidrogén-klorid-sót dietiléter és hidrogén-klorid elegyéből állítjuk elő, és a terméket dietil-éter és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. 360 mg (3,2%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 197-198,5 °C.

18. példa

3cc- (2-/Metil-tio/-feni] )-8afi -oktahidroindolizin-hidragén-bromid [(I) általános képlet, A = fenilcsoport,

R¹ = ClhS-, x = 1]

29,8 ml (0,048 mól) 1,6 mól/1 koncentrációjú hexénos n-butil-litium-oldatot adunk 5 perc alatt, nitrogénatmoszférában 8,9 g lb. példa szerint előállított, szabad bázis formájában lévő 3tr(2-bróm-fenil)-8aí-okLahidroindolizin 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához. Az elegyet 2 órán ót keverjük.

Hozzáadunk újabb 20 ml (0,031 mól) 1,6 mól/1 koncentrációjú hexénos n-butil-litium-oldatot. Az elegyet 50 percen át keverjük. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 10 ml (0,11 mól) dimetildiszulfidot. A reakcié60 elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtat65 juk. Az olajos maradókot csökkentett nyomá9

-816 εοη (6,45 Pa) 4 órán át tovább koncentráljuk. A hidrogén-bromid-sót terc-butanolban állítjuk elő, és metanol és terc-butanol elegyéből kétszer átkristályositjuk 7,4 g (71%) cim szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd 5 anyag formájában, olvadáspontja 197,5200 ^eC.

19. példa 10

3x-{2-Ciano-fenil)-8afi~oktahidroin dolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képlet, A = fenilcsoport, 15

R* = -CN, x = 1]

8,0 g (0,0286 mól) 3oc-(2-bróm-fenil)-8afloktahidroindolizin (amelyet a 16. példa szerint állítottunk elő) 29 ml vízmentes piridin- 20 nel készült oldatához argonatmoszférában 3,84 g (0,042 mól) réz(I)-cianidot és 0,15 g (0,129 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 65 órán át forraljuk. A reakcióele- 25 gyet dietil-éter és koncentrált ammóniaoldat között megosztjuk. Az éteres fázist ammóniával, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldatot celiten átszűrjük és az oldószert vákuumban 30 elpárologtatjuk. 5,6 g barna olajat kapunk, amelyet éteres hidrogén-klorid-oldat és acetonitril elegyében hidrogén-klorid-sóvá alakítunk. A sót metanol és acetonitril elegyéből kétszer átkristályosítva 4,36 g (58%) cím ezé- 35 rinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 236-239 “C.

20. példa 40

a) 2,6-Diklór-oc-[2- (2-hid roxi-e til) — l — piperidinil]-fenil-acetoniiril

71,5 g (0,31 mól) 2,6-diklór-benzaldehi- 45 det adunk 45 perc alatt 40 g (0,31 mól) 2-piperidinetanol és 20,2 g (0,31 mól) kálium-cianid 100 ml 3 n sósavoldattal készült oldatához Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. 50 Az éteres extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot hexánnal kétezer eldörzsöljük, és a he-r xánl dekantáljuk. 80,6 g (83%) cím szerinti 55 nyersterméket kapunk, olaj formájában.

b) 2-{l-[(Ciano-/2,G-diklör-fenil)me til]-2-piperidinil-etil}-4-metil-benzolszulfonát 60 [(VII) általános képlet]

49,0 g (0,257 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk részletekben 80,6 g (0,257 mól) G5 20a. példa szerinti előállított nyerstermék ml piridinnel készült, hűtött oldatához, az elegy hőmérsékletét közben 5 és 10 °C között tartjuk. Az elegyet hűtés közben 2,5 órán át keverjük, majd 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet dietil-éter és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. Az éteree fázist sóoldattal, 4 rész 1 n sÓBavoldattal és 3 rész 3 n sósavoldattal mossuk. Az éteres fázist aktívszénnel tisztítjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk ós az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 66,3 g (55%) cím szerinti nyersterméket kapunk, narancsszínű olaj formájában.

c) 3-Oiano-3-(2,6-Diklór-fenil)-oktahidroindolizin [(VIII) általános képlet]

64,2 g (0,137 mól) 20b. példa szerinti nyerstermék 342 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 15 perc alatt, argonatmoszférában hozzácBepegtetjük 0,137 mól nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz {melyet 6,60 g 50%-os nátrium-hidridből nyertünk, az olaj dietil-éteres kimosásával). A reakcióelegy hőmérsékletét jeges fürdővel 20 és 30 °C között tartjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyel ezután óvatosan sóoldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot celiten ót szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 42,1 g cím szerinti nyers terméket kapunk, vörösesbarna olaj formájában.

d) 3-(2,6-Diklör-fenil)-l,5,6,7,8,8ahexahidro-211-indolizinium-perklorát [(IX) általános képlet]

13,0 ml (0,151 mól) 70%-os vizes perklórsavoldatot adunk 42,1 g (0,142 mól) 20c. példa szerinti nyerstermék 400 ml 2-propanollal készült oldatához. A reakcióelegy felett nitrogéngázt fű válunk át, nátrium-hipokloritos csapda alkalmazása mellett. 16 óra elteltével a szilárd anyagot összegyűjtjük és metanol és 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk. 27,2 g (52%) cím szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 133-141 °C.

e) 3x(2,6-Diklór-fenil)-8aü -oktahidroindolizin-hidrogén-klorid [(1) általános képlet, A = fenilcsoport,

R‘ = 2,6-diCl, x = 2]

27,0 g (0,073 mól) 20d. példa szerinti termék 73 ml metanollal készült szuszpenziójához 6,9 g (0,11 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az elegyhez 20 percen át metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, mig a

-918 pH 3 és 4 között állandósul. Egy óra múlva újabb 4,6 g (0,07 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk az elegyhez, és pH-ját ismét

3-4-re állítjuk. A reakcióelegyet 16 órán ót keverjük. Az elegyet 3 n sósavoldattal savas pH-ra állítjuk és addig keverjük, míg a gázfejlödés megszűnik. Az elegy pH-jót nátrium-hidroxid-oldattal lúgosra állítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 1 n sósavoldattal háromszor extraháljuk. A sósavas extraktumokat dietil-éterrel mossuk és 50%-os jeges nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 1 g olajos maradékot kapunk. A maradékot Waters Prep 500 nagynyomású folyadékkromatográffal kromatografáljuk, az eluálást 5% dietil-étert tartalmazó hexánnal végezzük. Az első frakciót vákuumban szárazra pároljuk. A hidrogén-klorid-sót a kapott olaj acetonitril-hidrogén-kloridos kezelésével állítjuk elő. A szilárd anyagot szűrjük és dietil-éter-2-propanol elegyből egy második hozadékot nyerünk ki. A két hozadékot egyesítjük és dietil-éter és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. 14,0 g (63%) cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 206-208 °C.

21. példa

3x-(2,6-Diklór-fenil)-8afi-oktahidroindolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képlet, A = fenilcsoport,

R¹ = 2,6-diCl, x = 2]

A 20e. példa szerinti kromatográfiás tisztításnál nyert második frakciót vákuumban szárazra pároljuk. A hidrogén-klorid-sót acetonitriles hidrogén-klorid-oldattal állítjuk eló. A termékei acetonitrilből átkristályositjuk. 0,47 g cím szerinti terméket kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 203206 “C.

22. példa

a) l-(2,5-Diklór-3-tienil)-3-(2-piridinil)-2-propen-l-on ((III) általános képlet]

7,9 ml (0,08 mól) piperidinhez nitrogénatmoszférában, jeges hűtés mellett részletekben 6,48 ml (0,108 mól) jégecetet adunk. Az elegyhez ezután 19,7 g (0,184 mól) piridin-2-karbaldehidet és 18 g (0,09 mól) 2,5-diklór3-acetil-tiofént adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán ót mechanikus keverés mellett 6070 °C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd jeges vizet adunk hozzá. A sárga szilárd terméket leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk, a terméket levegőn szárítjuk. 17,8 g (68%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 88-90 °C;

b) l-(2,5-Diklói'-3-tienil)-3-(2-pirídinil)-l-propanon [(IV) általános képlet]

7,8 g (0,027 mól) 22a. példa szerinti terméket 80 ml jégecetben oldunk és 15 mg platina-oxidot adunk az oldathoz. Az elegyet Parr-készülékben rázzuk 3 órán át,

3,45 x 10⁵ Pa hidrogcngáz-nyomás mellett. Újább 325 mg platina-oxidot adunk hozzá és az elegyet Parr-készülékben 3,45 x 10⁵ Pa hidrogéngáz-nyomáe mellett egy éjszakán át rázzuk. Az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az olajos maradékot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. 6 g (78%) cim szerinti terméket kapunk, halványzöld olaj formájában.

c) I - (2,5-Dik lór-3- tien il)-3- (2-pir idinil)-l-propanol [(IV) általános képlet] g (0,021 mól) 22b. példa szerinti terméket 60 ml vízmentes metanolban oldunk és nitrogénatmoszférában, keverés közben, részletekben 2,4 g (0,062 mól) nátrium-bór-hidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reagálatlan nátrium-bór-hidridet 3 n sósavoldattal elbontjuk. A gázképződés befejeződése után az oldatot vákuumban koncentráljuk. Az oldat pH-ját 3 n nátrium-hidroxid-oldattal bázikusra állítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5,3 g (80%) olajos maradékot kapunk.

d) 3-(2,5-Diklór-3-tienil)-l,2,3,5,8,8a(és 1,2,3,5,6,8a)-hexahidroindolizin [(IV) általános képlet]

5,3 g (0,018 mól) 22c. példa szerinti terméket 50 ml vízmentes kloroformban oldunk és hozzáadunk 4,5 ml (0,026 mól) etil-diizopropil-aminl. Az oldatot jeges fürdőn, nitrogénatmoszférában 5 °C-ra hűtjük, és c.seppenként, keverés közben hozzáadunk 1,9 ml (0,026 mól) tionil-kloridot 10 inl kloroformban oldva. A beadagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 5-10 °C-on tartjuk, ezután az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformot vákuumban szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, és az olajos mara11

-1020 dékhoz 100 ml vizet adunk. Az elegyet vízzel eldörzeöljük, és a sárga, vizes oldatot az oldhatatlan anyagról óvatosan leöntjük. A fenti vizes oldathoz nitrogénatmoszférában

6.1 g nátrium-bór-hidridet adunk részletekben, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagálatlan nátrium-bór-hidridet 3 n sósavoldattal elbontjuk, majd az elegyet 12%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a dietil-étert vákuumban elpárologtatjuk. 3,8 g (78%) cím szerinti nyersterméket kapunk, olajos maradékként.

e) 3-(2,5-Diklór-3-tienil)-ok tahid roindolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képlet, A = 3-tienil-csoport, R* = 2,5-diCl, x = 2]

3,8 g (0,0139 mól) 22d. példa szerinti terméket 50 ml jégecetben oldunk és 235 mg platina-oxidot adunk hozzá. Az elegyet Parr-készülékben 3,45 x 10⁵ Pa hidrogéngáznyomás mellett egy éjszakán át rázatjuk. Ezután újabb 235 mg platina-oxidot adunk az elegyhez, és további 5 órán át 3,45 x 10⁵ Pa hidrogéngáz-nyomás mellett rázatjuk. A katalizátort leszűrjük, az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradék pH-ját 12%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen lúgosra állítjuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson koncentráljuk,

3.1 g barna olajat kapunk. A terméket szilicium-dioxidon gyors oszlopkromatográfiáB eljárással tisztítjuk, az eluálást 1% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Az 1-9. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 710 mg olajat kapunk, amelyet vízmentes dietil-éterben oldunk, éteres -hidrogén-kloriddal kezelünk és acelonitrilből átkristályosítunk. 490 mg cím szerinti terméket kapunk (11% hozam), olvadáspontja 226,5-227,5 ’C.

23. példa

a) J-(2-PirazinÍl)-3-(2-pirÍdinil)-2propen-l-on [(III) általános képlet]

14,1 ml (0,14 mól) piperidinhez nitrogénatmoBzférában, jeges hűtés mellett részletekben 11,5 ml (0,2 mól) jégecetet adunk. Hozzáadunk 35,1 g (0,33 mól) piridin-2-karbaldehidet, majd 20 g (0,16 mól) 2-acetil-pirazint. Az elegyet gőzfürdőn, nitrogénatmoszférában 30 percen át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos olda'.ot 10%-os kálium-karbonát-oldattal moBsuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilicium-dioxidon gyors □Bzlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát-hexán eleggyei végezzük, 10, 20 és 30%-os lépcsőzetes grádiens-elucióval. A fő komponensnek megfelelő frakciókat egyeeítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk.

16,4 g cím szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 113-115 °C.

b) l-(2-Pirazinil)-3-(2-piridinil)-lpropanol [(IV) általános képlet]

14,8 g (0,07 mól) 23a. példa szerinti terméket nitrogénatmoszférában, részletekben

10.6 g (0,28 mól) nátrium-bór-hidrid 250 ml 2-propanollal készült szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten

3,5 órán át keverjük. Az elegyet elővigyázatosan adagolt 3 n sósavoldattal megsavanyitjuk, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.

17.6 g cím szerinti nyersterméket kapunk, barna olaj formájában.

c) l,2,3,5,8,8a~ és l,2,3,5,6,8a-Hexahidro-3-(2-piridinil)-indohzin [(VI) általános képlet] g (0,056 mól) 23b. példa szerinti előállított l-(2-pirazinil)-3-(2-piridinil)-l-propanol és 13,6 ml (0,078 mól) etil-diizopropil-amin 20 ml kloroformmal készült oldatához 5-10 °C-on nitrogénatmoszférában 45 perc alatt cseppenként 5,7 ml (0,078 mól) tionil-kloridot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán ót keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 100 ml vizet adunk hozzá, és részletekben 6,33 g (0,17 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Az elegyet 3 n sósavoldattal óvatosan megsavanyitjuk, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban 2,58 x 10³ Pa nyomáson, majd

6,45 Pa nyomáson elpárologtatjuk. 3,18 g (28%) cím szerinti nyersterméket kapunk, barna olaj formájában.

d) Oktahidro-3-(2~piraziniI)-indolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képlet, A = 2-pirazinil-csoport, x = 0]

-1122

3,18 g 23c. példa szerinti nyerstermék 50 ml jégecettel készült oldatát 350 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós rádiumkatalizátor felett 3, 3,45 x 10⁵ Pa hidrogéngáznyomós mellett Parr-készülékben 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éter és 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk ée az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml metanolban 150 mg platina(IV)-oxi-katalizátor felett 3,45 x 10⁵ Pa nyomáson 16 órán ót hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, az eluálást 1% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk, 800 mg (25%) nyersterméket kapunk. A hidrogén-klorid-sót dietil-éteres hidrogén-kloriddal készítjük, a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. 222 mg cim szerinti terméket kapunk, sárgásbarna szilárd anyag formájában, olvadáspontja 204206 ®C

24. példa

a) l-(4-/8a0-Oktahidro-3x-indolizinil/-fenil)-ciklohexanol

6,0 g (21,4 mmól) 3oc-(4-bróm-fenil)-8aöoktahidroindolizin (5b. példa szerint előállítva) oldatához nitorégnatmoszférában 22 ml (220 mmól) 1 mól/1 koncentrációjú n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd fecskendőbe szívatjuk és cseppenként 2,1 g ciklohexanon 25 ml dietil-éterrel készült oldatához adjuk, 5 °C-on, nitrogénatmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 60 órán át keverjük. A reakcióelegyet viz és dietil-éter között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 15% etil-acetát és 85% hexán elegyével végezzük. A kívánt terméknek megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,9 g cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

b) 3x-(4-/l-CikIohexen-l~iI/-fenil)8a0 -ok tahid roindolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képlet, A = fenilcsoport,

R¹ = 1-ciklohexenil-csoport, x = 1]

1,9 g 24.a példa szerint előállított 1- (4-/8a,s-ok tahid ro-3ic-in dolizinil/-fenil )-ciklohexanol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10 ml telített dietil-éteres hidrogén-kloriddal és 1 ml vízzel kezeljük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. A reakcióelegyet híg natrium-hidroxid-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes kólium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 1,37 mg olajat kapunk, amelyet szilicium-dioxidon gyors oszlopkromatogrófiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 8% etilacetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A fő komponenst tartalmazó frakciókat összegyűjtjük ée az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A hidrogén-klorid-sót dietil-éteres hidrogén-kloriddal állítjuk elő. A sót acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk. 570 mg cím szerinti terméket kapunk, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 225-227 °C.

25. példa

6- (4-/8a&-Oktahidro-3cc-indolizinil/-fenil)-5-hexin-l-ol-cikIohexénszulfamát (1 : 1) [(I) általános képlet, A-fenilcsoport,

R¹ = 4-0=0(0½) «0Η, x = 1]

4,0 g (14,3 mmól) 5b. példa szerint előállított 3cc-(4-bróm-fenil)-8aí-oktahidroindolizin 50 ml oxigénmentesített trietil-aminnal készült oldatát argonatmoszféróban 1,7 g (17,1 mmól) 5-hexin-l-ollal, 13,6 mg réz(I)kloriddal és 177 mg telrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-mal kezeljük, egymás után. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. A reakcióelegyet dietil-éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük és 3 n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A fő komponenst tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert . vákuumban elpárologtatjuk.

2,5 g maradékot kapunk, amelyet acetonban felveszünk és 1,3 g ciklohexánszulfaminsavat adunk hozzá. A fehér, szilárd anyagot leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. 2,2 g (32%) cim szerinti terméket kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 136138 “C.

26'. példa (~)-3r- (2-Bróm-fenil)-8a# -ok tahi droindolizin-hidrogén-klorid (1 : .1)

46,7 g (0,167 mól) (í)-3«:-(2-bróm-fe~ n:l)-8a8-oklahidroindolizin (lb. példa szerinti

-1224 termék) és 67,4 g (0,167 mól) (+)-di-p-tolil-D-borkösav-monohidrát elegyét 900 ml izopropanolból kristályosítjuk. 89,9 g (81%) sót kapunk. (c£)d²³ = +70,8° (0,2070 g/10 ml metanol). A sót izopropanolból négyszer átkristályositjuk. 39,7 g (36%) anyagot kapunk, olvadáspontja 143-144 °C (bomlás közben).

(cc)d^J3 = +67,8° (0,1993 g/10 ml metanol). A sót 3 n nátrium-hidroxid-oldattal kezelve szabad bázissá alakítjuk és diklór-metánnal extraháljuk, 1 órán át mágneses keverővei keverve. A diklór-metános fázist sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, 15,74 g (94%) maradékot kapunk, amelyet metanolban oldunk, hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk és metanol és acetonitril elegyéből háromszor átkristályositjuk. 12,46 g (24%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 244-251 »C (cc)d^ss - -42,6° (0,1000 g/10 ml metanol).

27. példa (+)-3tc-(2-Bróin-fenil)-8aft -ok tnhidroindolizin-hidrogén-klorid (1:1)

61,4 g (0,219 mól) lb. példa szerinti előállított ( + )-3oc-(2-bróm-fenil)-8aB-oktahidroindolizinhez 84,6 g (0,219 mól) (-)-di-p-tolil-D-borkósavat adunk és 1200 ml izopropanolból kristályosítjuk. 99,4 g (68%) sót kapunk, (ccJd²³ = -72,6° (0,1959 g/10 ml metanol). A sót még ötször átkristályositjuk izopropanolból, 30,5 g (21%) anyagot kapunk, olvadáspontja 143-144 °C (bomlás közben), (a)s²³ - -68,0° (0,2007 g/10 ml metanol). A sót 3 n nátrium-hidroxid-oldattal szabad bázissá alakítjuk és mágneses keverővei 1 órán ót keverve diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 11,96 g (93%) maradékot kapunk, amelyet metanolban oldunk, hidrogén-klorid-gázzal megsavanyitjuk és metanol és acetonitril elegyéből háromszor kristályosítunk. 9,12 g (13%) cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 244-250 °C, (cc)d²⁵ = +41,0° (0,1000 g/10 ml metanol).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljáráe az (I) általános képletű oktahidroindolizin-származékok - a képletben A jelentése A-C gyűrűrendszerként fenil-, naftil-, 3-7 BzénatomoB cikloalkil-, tienil-, vagy pirazinilcsoport kialakításához szükséges atomok,

R¹ jelentése egymástól függetlenül ciano-,

1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1 vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, 4-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, halogénatom, vagy hidroxil-csoporttal szubsztituált 4-8 szénatomos alkinilesoport, és x értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése fenilcsoport kialakításához szükséges ceoport, akkor

i) x értéke 1, 2 vagy 3, és ii) ha x értéke 1, akkor

R¹ jelentése p-helyzetű fluoratomtól eltérő és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (XII) általános képletű kalkonszármazékot - a képletben

A, R¹ és x jelentése a tárgyi körben megadott katalitikusán hidrogénezünk, s egyidejűleg ciklizélunk, vagy

b) egy (VI) általános képletű részlegesen telített indolizin származékot - a képletben

A, R¹ és x jelentése a tárgyi körben megadott katalitikusán redukálunk, vagy

c) egy (IX) általános képletű iminiumsót a képletben

A, R¹ és x jelentése a tárgyi körben megadott katalitikusán hidrogénezünk, és egy fenti a)-c) eljárással kapott, szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben a kapott izomer elegyet kromatografáljuk vagy frakcionáltan kristályosítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy

c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 3- és a 8ahelyzetben lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetűek, azzal jellemezve, hogy a kapott izomerelegyet kromatografáljuk vagy frakcionáltan kristályosítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy

c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 3- és 8ahelyzetű hidrogénatomok'ce-helyzetüek, azzal jellemezve, hogy a kapott izomerelegyet kromatografáljuk vagy frakcionáltan kristályosítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 3- és 8ahelyzetű hidrogénatomok B-helyzetűek, azzal jellemezve, hogy a kapott izomerelegyet kromatografáljuk vagy frakcionáltan kristályosítjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 3- és 8a-1326 helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek, azzal jellemezve, hogy a kapott izomerelegyet kromatografáljuk vagy frakcionáltan kristályosítjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

A jelentése fenilcsoport kialakításához szükséges atomok, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III), (VI) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében

A jelentése a tárgyi körben megadott.
7. A 6. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében x értéke 1, 2, vagy 3, és az R¹ csoportok közül legalább egy ohelyzetben van a fenilgyűrűn, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), (VI) vagy (IX) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében x és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott.
8. A 7. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében x értéke 1, és az

R¹ csoport o-helyzetben van a fenilgyűrűn, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), (VI) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében x és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott.
9. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás

3-(2-bróm-fenil)-oktahidroindolizin,

2- (3-metoxi-f e nil) -ok tahi d roin dolizin,

3- (2-metoxi-fenil)-oktahid roindolizin,

3-(l-naftil)-oktahidroindolizin,

3-(4-bróm-fenil)-oktahid roindolizin,

3-(2-klór-fenil)-oktahidroindolizin,

3-(2-metil-fenil)-oktahid roindolizin,

3-(2-/trifluor-metil/-fenil)-oktahidroindolizin,

3-(4-/n-propil/-fenil)-oktahidroindolizin,

3-(2,4-diklór-fenil)-oktahidroindolizin,

3- (3 -b róm-f enil )-oktahid roindolizin,

3-(2,6-difluor-fenil)-oktahidroindolizin,

3-(2,3,4-triklór-f enil)-ok tahid roindolizin,

3-(2,5-diklór-fenil)-oktahidroindolizin,

3-(2-klór-6-fluor-fenil)-oktahidroindolizin,

3-ciklohexil-oktahidroindolizin,

3-(2-metil-ciklohexil)-oktahidroindolizin,

3-(2-/metil-tio/-fenil)-ok tahid roin dolizin,

3-(2-ciano-fenil)-oktahidroindolizin,

3-(2,6-diklór-fenil)-oktahidroindolizin,

3-(2,5-diklór-3-tienil)-ok tahid roindolizin, oktahidro-3-(2-pirazinil)-indolizin, 3-(4-/l-ciklohexen-l-il)-fenil)-oktahidroindolizin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós BÓik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), (VI) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében

A, R¹ és x jelentéee a tárgyi körben megadott.
10. A 9. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 3oc, 8a3~enantiomerek formájában lévő (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott izomerelegyet kromatográfiásan vagy frakcioná’t kristályosítással elválasztjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 3ar-(2-bróm-fenil)-8a0-oktahidroindolizin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), (VI) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében

A fenilcsoport kialakításához szükséges atomokat jelent,

R^l brómatomot jelent, és x értéke 1.
12. A 11. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás (-)-3oc-(2-bróm-fenil)-8a/j-oktahidroindolizin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti izomert elválasztjuk.
13. A 12. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás (-)-3oc-(2-bróm-fenil)-8a4-oktahidroindolizin-hidrogén-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyületet hidrogén-kloriddal kezeljük.
14. A 11. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás (+)-3oc-(2-bróm-fenil)-8a,B-oktahidroindazolizin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti izomert elválasztjuk.
15. A 14. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás (+)-3«c-(2-bróm-fenil)-8a4-oktahidroindolizin-hidrogén-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyületet hidrogén-kloriddal kezeljük.
16. Eljáráe gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben

A jelentése A-C gyűrűrendszerként fenil-, naftil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, tienil-, vagy pirazinilcsoport kialakításához szükséges atomok,

R¹ jelentése egymástól függetlenül ciano-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatoinos alkil-, 4-8 szénatomos ciklo-alkenilcsoport, halogénatom, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 4-8 szénatomos alkinilcsoport, és x értéke 0, 1, 2, vagy 3 vagy annak gyógyászatilag elfogadható savat diciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati

-1428 készítménnyé alakítjuk.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként

3-(2-bróm-fenil )-ok tahidról ndolizint, 3-(l-naftil)-oktahidroindolizint, 5

3-(4-bróm-fenil)-oktahidroindolizint, 3-(2-klór-fenil)-oktahidroindolizinl, 3-(2-metil-fenil)-oktahidroindolizint, 3-{2-/trifluor-metil/-fenil)-oktahidroindolizint, 10

3-(4-/n-propil/-fenil)-oktahidroindolizint,

3-(2,4-diklór-fenil)-oktahidroindolizint, 3-{3-bróm-fenil)-oktahidroindolizint, 3-(2,6-difluor-fenil)-oktahidroindolizint, 15 3-(2,3,4-triklór-fenil)-oktahidroindolizint, 3-(2,5-diklór-fenil)-oktahidroindolizint,

3- (2-klór-6-fluor-f enil)-ok tahid roindolizint,

3-ciklohexil-oktahidroindolizint, 20

3-(2-metil-ciklohexil)-oktahidroindolizint,

3-(2,6-diklór-fenil)-oktahidroindolizint,

3-(2,5-diklór-3-tienil)-oktahidr oindolizint,

3-(4-/l-ciklohexen-l-il/-fenil)-oktahidroindolizint,

3-{3-metoxi-fenil)-oktahidroindolizint,

3-(2-/metil-tio/-f enil )-ok tahid roindolizint, ok tahidro-3-(2-pirazinil)-indolizint, vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk.
18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3cc—(2— -bróm-fenil)-8aj5-oktahidroindolizint vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
19. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (—)—3cc— -(2-bróm-fenil)-8a/)-oktahidroindolizint vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
20. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (+)-3oc-(2-bróm-fenil)-8ae-oktahidroindolizint, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.