HU195838B - Process for preparing (thio)-morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active agents - Google Patents

Description

Λ találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű lio-morfolin-csoporlokat tartalmazó N-alkilezotl dipoptidszármazókok

S,S,S és S,S,R konfigurációinak és özek elegyedlek, valamint ezek savaddiciós sóinak előállítására.

Λ találmány tárgya olyan új, értékes tulajdonságú vegyületek előállítása, amelyek gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók,

Λ találmány szerinti eljárással előállított vogyületoket a humán és az állatgyógyászatban mint gyógyszerhatóanyagot alkalmazhatjuk, különösen profilaxiához és szív-, vérkeringés!- és vórodóny megbetegedések kezelésére, de mindenekelőtt hipertónia és szívelégtelenségek kezelésére. Ezenkívül a vegyületeket diagnosztikai célokra is felhasználhatjuk, ezáltal például hipertóniás betegeknél meghatározhatjuk a patológiai állapot fenntartásában közreműködő Renin-angiolenziri-rcndszert.

Előállítottuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése kénatoni, SO vagy SŰ2 csoport, lí¹ és Π² jelentése azonos vagy eltérő és jelentik a hidrogénatomot, az 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot,

Hasonló vegyületek már ismertek a

401 számú európai közzétételi iratból, továbbá a 48 195, a 79 521 számú európai közzétételi iratból és a 4 374 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból.

Felismertük, hogy a (I) általános képletű vegyületek és ezek sói nagyon értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt humán szérumban lévő „angiotensin convorting enzimek aktivitását gátolják. Ezt a hatást például a .1. W. Ryan és munkatársai, lliochoin. J. 107, 501 (1977) szerinti módszerrel lehot bebizonyítani. Magas vérnyomás különböző eseteinél az említett vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak. Λ vegyületek intrugasztrális adagolása után ezek a vegyületek katéteres spontán hipertóniás patkányoknál vörnyoináscsőkkontő hatásúak I törzs: SIIR/NIA-Mo/CHB-EMD; módszer: Weeks és JonoH, Proe. Soc. Exptl. Bioi. Mód. 104, 646. oldal (1960)1. Továbbá eleven, normoton patkányuknál (I) angiotensin intravénás injektálásával előidézett vérnyomás növekedést loesökkenthotjük, ha az állatokat ezekkel a vogyületekkel intragasztrálisan kezeljük I módszer: Sybertz és munkatársai, J. Cardiovnscular l’harmacol. 5, 643. oldal (1983)].

Λζ (I) általános képletben nz alkilcsoportok előnyösen egy vagy kettő, de három vagy négy szénatomot íb tartalmazhatnak.

A Z jelentése előnyösen kénatom, továbbá SO- vagy SOj-csoport.

ΙΪ¹ jelentése előnyösen hidrogénatom, inotil-, etil-, terc-butil-csoport, továbbá propilesoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy szokunder-butilcsoporl.

R² előnyös jelentése hidrogénatom, metil—, etil-, ciklopentil-, ciklohexil-, továbbá a propil-, izopropil-, butil-, izobuLil-, szek-butil-, terc-butil-csoport.

A találmány tárgyát különösen azoknak a (1) általános képletű vegyületeknek az előállítása l.épezi, amelyeknek általános képletében legalább az egyik szubsztituens egy, a mér felsorolt előnyös vegyületekkel rendel10 kezik. Λ (1) állalános képletű vegyületek néhány előnyös csoportjait a (la) és (Ib) általános képletekkel fejezzük ki, amelyek a (I) általános képlettel megegyeznek, és amelyben a közelebbről nem jelölt csoportok a (I) álta15 lános képletnél megadoLl jelentésekkel megegyeznél·, de a következő szubsztituensek

eltérőek	. A (In) általános képletben
7.	jelentése kénatoni,
R*	jelentése hidrogénatom,	metil-,
20	etil-, terc-butil-csoport,
lí2	jelentése hidrogénatom, vagy etilcsoport,	me ül-
az (Ib)	általános képletben
Z	jelentése kénatom,
25 rí	jelentése hidrogénatom, bu ti 1-csopor t,	te re-
li2	jelentése liidrogénutom vagy etil-

csoport.

Λ (ί) általános képletű vegyületeknek legalább 3 királis szénatomja van és előállításukkor különböző rocemát és optikuilag aktív formában keletkeznek. Előnyösek a természetes b-aminosav sztereokémiájának inegfelelő S,S,S-formák [(I) általános képletben Z = oxigénutoml, illetve nz S,S,R-formók 1(1) általános képletben Z = kónatoml.

Λ találmány tárgya eljárás a (I) általános képletű vegyületek S,S,S és S,S,R konfigurációinuk és ezek elegyeinek, valuinint ezek savaddiciós sóinuk előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

E jelentése az (a) általános képleLű csoport - a képletben R^l és Z jelentése nz 1. igénypontban megudoLlak vugy ennek egy reakcióképes származékét egy (ill) általános képletű dikurbonsav-szárr₎₀ inazókkal- a képletben I{² jelentése az 1.

igénypontnál megadott -, vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) 55 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletekben X és Y közül az egyik jelentőse aininocsoj őrt, a másik jelentése X', és

X’ jelenthet klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy reakcióképes qq funkcionálisan átalakított hidroxilcsoporLot, és lí² és E jelentése az 1. igénypontban megadottak és kívánt esetben

i) egy (1) általános képletű vegyületet - a β5 képletben R¹ és/vugy R² jelentése hidrogénatom - észlerezünk és/vugy

-2195838 ii) ogy (1) általános képletű ÓBztert - a képletben li¹ és/vagy R² jelentése hidrogénatomtól eltérő - a megfelelő (I) általános káplotű savvá alakítjuk - a képletben R* ös/vagy R² jelentése hidrogénatom - és/vagy iii) egy (I) általános képletű tiomorfolincsoportot lartalníazó N-alkilozett dipeptidet

- a képletben 2 jelentése kónatom ogy megfelelő (I) általános képielű szulfoxiddá alakítjuk - a képletben 2 jelentése SO - vagy ív)· egy (1) általános képletű szulfoxidot - a képletben Z jelentése SO - a megfelelő (1) általános képletű szulfonná oxidáljuk

- a (I) általános képletben Z jelentése SOi - és/vagy

v) egy (1) általános képletű vegyületet savvnl kezelve a savaddíciós sóvá alakítjuk.

Λζ (I) általános képletű vegyületeket és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő, így például a következő irodalmi helyeken leírt módszerek alapján: a Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart; továbbá az 12401-, 48159-, 79521 számú európai közzétételi irat, a 4 374 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A reakciókörülmények megegyeznek az irodalmi helyeken megadott átalakításoknál alkalmazottakkal.

A kiindulási anyagok - amennyiben szükséges - in situ is képződhetnek, úgy, hogy ezeket uz anyagokat a reakcióelegyből nem választjuk el, hanem rögtön a (I) általános képletű vogyületté alakítjuk.

Előnyösen a (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vogyületckkol és a (III) általánoe képletű dikarbonsav-szármnzékokkal állítjuk elő. Az előállítás sorún célszerűen a peptid-szintózis szokásos módszerei alapján dolgozunk. Így: a Houben-Weyl, I. c., 15/11. kötet, 1-806. oldal (1974).

Λ reakciót olőnyösen dehidralálószer jelenlétében végezzük, így például karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid (DCC) vágy dimetil-aiuino-propil-etil-karbodÍÍmid, továbbá difonil-foezforil-azid vagy 2-etoxi-N-cloxi-karboiiil-1,2-dihidrokinoiin, jelenlétében, valamint közömbös oldószer jelenlétében, így halogónozotl szénhidrogének, így diklór-metán, éter, igy letrahidrofurán (THF) vagy dioxán, amid, így dimetil-formamid {DM1·') vagy dimetil-acetamid, nitril, így acetonitril jelenlétében, körülbelül -10 - 40 ’C hőmérsékleten, előnyösen 0 - 30 ’C hőmérsékleten.

Λ (II) illetve a (III) általános képlotű vegyületek helyett ezeknek az anyagoknak a megfelelő reakcióképes származékait is alkalmazhatjuk, így például azokat, amelyekben a reakció csoportok védőcaoporlokkal intermedier blokkoltak. Λ (Ili) általános képletű amiuosav származékokat például ezek aktivált észtereivé is átalakíthatjuk, amelyek in situ 1 képződnek, így például 1-hidroxi-benzlriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadugolásával.

Λ (II) áltulános képletű kiindulási anyagokul úgy állítjuk elő, hogy a X'-CllsClb-Z-CIb-CR²-(COOR')-X’ általános képletű karbonsav-származékokat ammóniával átalakítjuk, vagy a HZ-CHs-CR²(COOH^l)-Nlh vegyületeket ctiión-oxiddal vagy a X’-CíbCHa-X* képletű vegyületekkel átalakítjuk, a (II) általános képletű vegyület alkil-szárinazékait (R² jelentése alkilcsoport), a (II) általános kcpletű vegyületek (R² jelentése hidrogénatom) alkilezésével is előállíthatjuk, amikoris az aminocsoportol ismert módon intermedier védjük, az észtereket pedig (II általános képletben R¹ jelentése alkil- vagy benzilcsoport) a (11) általános képletű karbonsavak (R¹ jelentése hidrogénatom) észterezésével is előállíthatjuk.

Λ (111) általános képletű kiindulási anyagokat például a HOOC-C1ÍK^J-NH2 képletű vegyületnek a (V) általános képletű vegyülettot (Y jelentése X’) történő N-alkilezésével állítjuk elő, vagy α (V) általános képletű aminovegyülelel (Y jelentése aminocsoport) a IIOOC-CHR’-X’ általános képletű vegyülettel ismert módszer szerint reagáltatjuk.

A (!) állulários képletű vegyületek továbbá előálHthatók, ha a (IV) általános képletű aniinovegyüleleket (X jelentése aminocsoport) a (V) általános képletű vegyülelekkul (Y jelentése X’) reagáltatjuk vagy a (V) élLulános aminovegy öleteket (Y jelentése ainin lesöpört) α (IV) általános képletű vegyűlctekkcl (X jelentése X’) roagúltatjuk.

Ennek során a X’ szubsztituens jelentése előnyösen klór-, bróm-, jódatotn vagy 1-10 szénatomos alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, így metán-, elán-, benzol-, p-toluol- vagy 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport. Az átalakítást célszerűen egy, már említeti közömbös oldószerben, vagy oldószerelegy ben folytatjuk le, igy például ucetonitrilben, 0-120 ’C, előnyösen körülbelül 20-100 ’C hőmérsékleten. Célszerű, hogyha bázist is adagolunk u reakcióelegy be, így trietil-amint, vagy piridint.

Amennyiben szükséges, u (1) általános képletű suvut (R¹ és/vagy It^J jelentése hidrogénatom) ismert módszerrel ósztereslthet_ük, igy például megfelelő alkohollal suv jelenlétében reagáltatjuk vagy megfelelő diazo-alkánna) á táluk ltjuk.

A (I) általános képletű észtert - a képletben R^J és/vagy R² jelentése a hidrogénatomtól eltérő. '- átalakíthatjuk a (1) általános képletű megfelelő savvá (R¹ vagy R² jelentése hidrogénalom), így például szobuhőmérsókleten vizes dioxános nátronlúggal. A terc-buLil-észtorl szelektíven álalak itbutjuk karbonsavvá, hu sósavval dioxánban körülbelül 15-25 “C hőmérsékleten kezeljük; ekkor α molekulában jelenlévő egyéb alkil-ószter csoportok nem lépnek reakcióba. A benzil-ész-37 tort a már megadott módszer szerint hidrogeuolitikusan hasíthatjuk.

Lehetséges továbbá a (I, általános képletű lioélerben lóvö tioótercsoportol. SO-csoporllá vugy SOj-csoportlá oxidálni, vagy a (l) általános képletű szulfoxidban az SO-csoporlol SOj-cnoporttá oxidálni. Ha szulfoxidot akarunk előállítani, akkor például hidrogén-poruxiddal, pcrsovval, így m-per-bonzoosuvval, Cr(VI)-vogyületekkol, így krómsavvnl, KMnO«-vel, l-klór-bonzlriazollal, Ce(ÍV)-vogyülettel, igy (NH«)jCo(NCb)e, negatív szubaztituáll aromás diazóniumsóvai, igy o- vagy p-nilrofenil-diuzónium-kloriddal vagy eloktrolilikusau, viszonylag enyhe körülniényok között, és viszonylag alacsony hőmérsékleten (kb. -80 C - +100 ’C) oxidálunk. Ellenben, ha szulfont akarunk előállítani (tio-étorből vugy szulfoxidból), akkor ugyanezekkel az oxidálószerokkel erősebb körülmények között és/vagy Feleslegben, valamint általában tnugasabb liómórnékloten folytatjuk le az oxidációt. Ebben az, átalakításban a szokásosan alkalmazott közömbös oldószereket adagoljuk vagy ezek vannak jelen a rendszerben. Közömbös oldószerként megfelelő például a víz, a vizes ásványi savak, n vizes alkálilúgok, a kin szénatomszámú alkoholok, igy a metanol vagy az etanol, az. éter, így az etil-acetát, n keton, így az aceton, a kis szónatomazámú karbonsavak, így az ecetsav, a nitrilek, így az acetonitril, a szénhidrogének, így a benzol, a klórozott szénhidrogének, így a kloroform, vagy a szénlelraklorid.

Előnyös oxidálószer a 30%-os vizes hidrogénperoxid. Ezt a vegyületet számított meiinyisógben történő alkalmazásakor oldószerrel, így ccelsavval, acetonnal, metanollal, etanollal vagy vizes nátronlúggal adagoljuk -20 - 100 ’C hőmérsékleten, szulfoxid előállításéhoz, magasubb hőmérsékleten fölöslegben adjuk, előnyösen ocetsavban vagy ecetsav és oeol-nnhidrid ologyévol a szulfonok előállításához..

Λ (I) általános képlolü bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk, libben az átalakításban különösen azok a savak jönnek szóba, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. így például szorves savakat alkalmazhatunk, például kensuvnt, salétromsavat, halogén, hidrogénsnvakal, így hidrogén-k lóridat vugy hidrogón-bromidat, foszforsavat, így orlo-foszforsavat, szulfamiusavat, továbbá szorves savakat, különösen alifás, uliciklusoB, aralifás, aromás vagy hotorocik lusos egy vagy több-bázisos karbon-, szulfon- vagy kénsuval, például hangyusnvat, ecctsuvat, propionsavat, pivalinsavat, dictil-ecetsuval, inalonsavat, borostyánkősavat, piniorinsnvat, fumáreavat, muleinsavat, tojsnvat, borsavat, almasavat, benzoosavat szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsuvat, citromsavat, glukonsavot, aszkorbinsaval, aikotinsavnt, izonikolinsaval, metánvágy otán-szulfonsavaL, etán-disz,ulfonsaval,

2-hidrcxi-etán-szulfonsavat, byrizol-szulfonsaval, p-toluol-szulfonsnval, naftnlin-monaés -diszulfonsavut, luuril-kónsuvul. Λ fiziológiailag nem elfogadható sókat, így például a pikrálokuL a (1) általános képletű vegyületek izolálás ónál és/vugy tisztításánál alkalmazhatjuk.

A (I) általános képletű vegyületeket és ezek fiziológiailag elfogadható savaddJciÓB sóit felhasználhatjuk gyógyszerkészítmények előállításához, amikoris a vegyületeket legalább egy hordozó- és segédanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az Így előállított készítményeket mint gyógyszert alkalmazhatjuk a humán- vagy állatgyógyászatban. Hordozóanyagként szerves vugy szervetlen anyagokat alkalmazunk, olyanokat, amelyek az onteráiis (például orális) vagy parenterális alkalmazásra megfeleltnek, és amelyekkel az új vegyületek nem reagálnak, így például a víz, u növényi olajok, a bcnzii-nlkoholok, poiiclilén-glikol, glicerin-triaceLát éa egyéb zsirsav-gliceridek, zselatin, szójnleeitin, szénhidrátok, igy u Iaktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, n drazsék, a kapszulák, szirupok, a levck vagy n cseppek megfelelőek, rektális alkalmazásra szuppozilőriumok, a purcnterális alkalmazáshoz nz oldatok, előnyösen olajok vagy a vizes oldatok, továbbá, szuszpenziók, emulziók vagy implantálok a megfelelőek. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és nz előállított liofilizáLumoknl, például injekciós készítmény ok előállításához felhasználhatjuk. Ezeket ! felsorolt készítményekéi sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokkal, igy slkositó—, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy húlósitó szerekkel, emv.lgeátorokkal, nz ozmotikus nyomós befolyásolására sókkal, pufferanyagokkal, szia-, íz- és/vugy aromaanyagokkal dúsíthatjuk. Amennyiben szükséges, alkalmazhatunk egy vugy több egyéb hatóanyagot is, egy· vagy több vitamint, diuretikumot és/vagy ’niLi-iiipertónikuuiot.

Λ találmány szerinti eljárással előállított anyagokat általában nz egyéb ismert kereskedelemben is előforduló peptidek hez vagy a Captopril-hez hasonlóan különösen a 12 401 sz. eurói ai közzétételi iratból ismert Enalapril vegyületekhez hasonló módon adagoljuk, előnyösei körülbelül 1 mg és 1 g adagolási egységekben, különösen 5 mg-200 ing/ndagolasi egységben. Λ napi adag előnyösen 1 kg testsúlyra szániítvu körülbelül 0,07-3 mg hatóanyag. A speciális adug uzonbun minden betegnél több faktortól függ, így például az alkalmazott speciális vegyület. hatékonyságától, n beteg életkorától, testsúlyától, általános cgés7ségi állapotától, nemétől, a tápláléktól, nz adagolási időközöktől és adagolási módtól, a kiválasztási sebességtől, n gyógyszer kombinációtól cs a betegség típusétól, erősségétől, valamint a terápia Lói is. Előnyös nz orális dkulmazás.

I95838

Λ leírásbun ntindonfólo hőmérsékleti adatot ’C-bnn adtunk meg. A következő példákban a „szokásos feldolgozás a következőt jelenti: amennyiben szükséges vizet adunk a rendszer bez, éterrel vagy diklói— -metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szervcb fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk és/vagy kristályosítjuk.

1. példa

1,75 g lio-niorfolin-3-karbonsnv-etil-Ó8ztert (lí-forma; L-ciszteinból és 1,2-dibróm-olánból átütjük elő) és 2,79 g N-(lS-etoxi-karboniI-3-feniI-propil)-L-alanint, 1,23 ml trietil-amint, 1,53 g 1-hidroxi-benztriazolt, 2,06 g DCC-t feloldunk és összekeverünk 40 ml DME-fel és 0 “C hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Λ szokásos feldolgozással a 4-ÍN(l-cloxí-knrbonil-3-fonil-propil)-alanil 1-tio- mo r föl itt-3-karbonsav-etil-eBz tort (S,S,R-formát) állítunk elő. A bázist kevés etanolban feloldjuk, nz oldatot éteres sósavoldat feleslegével elegyítjük, majd bepároljuk, ily módon a terméket HCl formává alakítjuk. Kitermelés: 3,5 g. Olvadásponl:145-14C “C.

2. példa

217 mg N-{2-oxo-propion)í)-H-Lio-morfolin-3-karbonsavat és 207 mg 2-a>nino-4-foiiil-vujsav-elií-észterl feloldunk 5 ml etanolban és az elegyet 20 ’C hőmérsékleten egy órán keresztül összekeverjük 3 g 4Λ típusú molokulnszitával. Ezután az elegyhez adagolunk apránként 3 óra alatt 75 mg NnUlbCN-l, és a terméket erős kationcseréiő gyantán adszorpcióval tisztítjuk és~ 2%-os vizes piridin eleggyel eluáljuk. Így a 4-fN-(l-oloxi-karboriil-3-fonil-propil)-alanill-tio-niorfolin-3-l?arbonsav epimer elegyét (0,3' g) kapjuk, amelyet fordított fázist) HPLC-vel elválasztunk. Az 1. példához hasonlóan 1IC1 formává alakít* juk: S,S,R-forma, op.: 129 ’C; S,S,S-forma, op.: 157 ’C.

3. példa

0,5 g 4-fN-(l-karboxi-3-fonil-propil)-alan)l}-lio-morfolin-3-karbonsaval (S,S,li-forma) feloldunk 10 ml dioxánban és az oldatot dioxánban készített diaz.o-etánnal addig keverjük, amíg a sárga színeződés megmarad. Ezután az elegyet bepároljuk és Így előállítjuk a 4-IN-(l-ctoxi-karbonil-3-fenil-propil)-alanil l-lio-morfolin-3-kar borisav-olíl-észlorl, 5,S,R-fort»a. A terméket az 1. példához hasonlóan 11C1 formává alakítjuk.

Kitermelés: 0,48 g.

Op.: 145-146 ’C.

G

4. példa g 4-[N-( 1-etoxi-kar bonil-3-fenil-prop ilj-nlanill- tio- tnorfolin-3-kar bonsav-terc-butil-ószterl. feloldunk (S,S,S-íormu), 10 ml di< xúnban és 20 ml dioxánban készített 4 n sósav oldatban és az, elegyet 20 ®C hőmérsékleten két nupig keverjük. Ezután bepároljuk, többször feloldjuk toluollal és éterrel, majd ismét bepároljuk és feloldjuk etil-acotát/ace’.onitril elegyben és éterrel kicsapjuk a 4-ΓΝ-{l-etoxi-kurbonil-3-fenil-propil)-alanil]-tio-morfolin-3-knrbonsav-liídrokloridol, S,S,8-forma;

Op.: 157 »C.

Kitennelés: 0,9 g.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületek hidroklorid jait a megfelelő terc-butil-észterekből: 4-f N-(l-eLoxi-karbonil-3-fenil~propil)-alanil]-liü-mor folin-3-kur bonsav- hidroklorid,

S,S,R-formu, op.: 129 °C, 4-[N-(l-cikloliexoxi-karbonil-3-fcnil-propil)-alaniJJ-tío-inorfolin-3-karboiisav; S,S,R-izomer: hidroklorid; Op.: 90 ’C (bomlik) és S,S,S-izomer: Op.: 175 ’C (bomlik)

5. példa g 4-iN-(]-etoxi-knrbonil-3-feni]-propil)-alnnil l-tio-morfolín-S-korbonsBv-etil-észtei't (S,S,R-forma) feloldunk 11,5 ml 1 π vizes nátrium-hidroxid oldatban és 10 ml etanolban, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, vízzel feloldjuk, az elegy pH-ját 5-re sósav oldaLLal beállítjuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk és igy előállítjuk a 4~[N~ -(l-karboxi-3-fenil-propil)-aIanill-tio-morfolin-3-karbonsav (S,S,R-forma)-at.

Op.: 159-160 °C.

6. példa

360 mg 4-(N-( 1-etoxi-kar bonil-3-fenil-propil)-alanilJ-lio-n)orfolin-3-kar bonsavat (izomer elegy) feloldunk 6 ml etanolbun és hozzáadunk 0,6 ml 30%-os HzOa-t, és az elegyet 50 ’C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezután ismét hozzáadunk 0,4 ml oxidálószert, és újból keverjük 50 ’C hőmérsékleten 16 órán keresztül, mujd oz elegyet lehűtjük és a szokásos módon feldolgozzuk, és így előállítjuk n 4-|N-(l~etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-alanil |-lio-morfolin-3-kurbonsuv-S-oxidot (S,S,S és S,S,R elegy), ilidroklorid (S,S,S és S,S,K elegy).

Op.: 60-80 C.

Kitermelés: 0,3 g.

-511

7. példa

332 ing 4-fN-( l-karboxi-3-fenil-propil)-alani]l-tio-morfolin-3-kar bonsavat (S,S,R-forma) feloldunk 2 ml ecetsavban oo hozzáadunk 1 ml 30%-os IhOj-t ás az elegyet 50 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Λ feldolgozást a szokásos módon végezzük, és így előállítjuk a 4-[N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alanill-tio-inorfolin-3-karbonsav-S,5-dioxidot (S,S,R-forma).

Op.: 149-151 ’C.

Kitermelés: 0,3 g.

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő tio-morfolinok oxidációjával a következő vegyületeket; 4-[N-( l-etoxi-karbonil-3-fenil-propit)-alanill-tio-morfolin-3-karbonsav-S,S-dioxid, S,S,R-izorner: HCl, Op.'. 185 ’C (bomlik) és

S,S,S-izomor: Op.: 172-175 ’C (bomlik)

4-rN-(l-otoxi-karbonÍl-3-fenil-propil)-alanill-tio-morfolin-S-karbonsav-otil-észter-S,S-dioxid (S,S,R-forma), HCl, Op.:

208 ’C.

Λ következő vogyülotek a (I) általános képletű vegyületekot vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkoznak:

A példa

Tublclták kg l-fN-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-alán ill-tio-morfolin-3-karbonsav-etil-ósztor-hidrokloridot (S,S,R-forma), 4 kg laktózt, 12 kg burgonyakenióriyítől, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnézium-sztearátot .elegyítünk, és ezt a szokásos módon tablettává préseljük, mégpedig úgy, hogy minden egyes tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmazzon.

ΰ példa

Drazsé

Λζ A példához hasonló módon tablettát préselünk, amelyet ezt követően még szacharóz, burgonyakeményítő, talkum, tragant és színanyagból álló bevonattal a szokásos módon bevonjuk.

C példa

Kapszula kg l-ÍN-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alanill-lio-inorfolÍn-3-karbonsavat (S,S,R-forma) a szokásos módon kemény zselatinkapszulába töltjük mégpedig úgy, hogy minden egyes kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.

D példa

Ampullák kg l-[N-(2-etoxi-karbonil-3-fonil-propil)-alan il]-lio-morfolin-3-kai: bonsav-otil-ósztor-hidrokloridot (S,S,R-forma) feloldunk kétszer desztillált vízben (30 1) és sterilen szűrjük, majd ampullákba töltjük, és steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk Minden ampulla 2,5 mg hatóanyagot tartalmaz.

Hasonló módon állítjuk elő azokat a tablettákat, drazsékat, kapszulákat vagy ampullákat, amelyek egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy özek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. iljárús az (I) általános képletű vcgyülctck S,S,S és S,S,R konfigurációinuk és ezek elcgycinek, valamint ezek savuddíciós sóinak előállítására - a Képletben

   Z jelentése kcnatoin, SO vugy SOz csoport,

   R¹ és R^z jelentése azonos vagy eltérő és jelentik a hidrogénatomot, az 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a 3-7 sze naLomos ei k loalk ilcsöpörtot, azzal jollcmezvo, hogy

   a) egy (Π) általános képletű vegyülotet - a képletben

   E jelentése (a) általános képletű csoport - u képletben R^l ós Z jelentése a tárgyi körben megadott vagy ennek egy reakcióképes származékát egy (III) általános képletű dikarbonsovszármazókkal - a képletben

   R² jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek ogy reakcióképes származékával reugáltutjuk, vagy

   b) egy (IV) áltulános képletű vegyületet ogy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben

   X és Y közül az egyik jelentése Níh csoport, a másik jelentése X’ és X’ jelenthet klóratomot, brómatomot, jódatoinot vagy egy reakcióképes funkcionálisan átalakított OH-csoportot ós lt² ét E jelentése a már megadott - ós kívánt esetben

   i) egy (1) általános képletű vegyületet a képletben R^l ée/vagy R² jelentése hidrogénatom - euzterozünk és/vagy ii) ogy (1) általános képletű észtert - a képletben R^l és/vagy R² jelentése hidrogénatomtól eltérő - a megfelelő (1) általános képletű savvá alakítjuk - a képletben R¹ és/vagy R² jelentése hidrogénatom - és/vagy

   -613 >>i) egy (I) általános képletű tiomorfolincsoporlol tartalmazó N-alkilezell dipeptidel

   - a képletben Z jelentése kénatom egy megfelelő (I) általános képletű szulfoxiddá alakítjuk - a képletben ^u jelentése SO - vagy iv) egy II) általános képletű szulfoxidot - a képletben Z jelentése SO - a megfelelő (I) általános képletű szulfonná oxidáljuk

   - a (I) általános képletben Z jelentése lő SOi - és/vagy

   v) egy (I) általános képletű vegyüietet savval kezelve a savaddíciós sóvá alakítjuk.

   Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal .jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinli eljárással kapott (X) általános képletű (tio)inorfolin csoportokat tartalmazó N-alkilezett dipeplidszármazékot éa/vagy legalább egy fiziológiailag elfogadható sóját - a képletben Z, R’, R³, R³, R⁴, R^s, Ar jelentése az 1. igénypontban megadott - legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony állapotban lévő vivőanyaggal vagy¹· segédanyaggal összekeverjük ós gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.