HU195652B - Process for preparing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients - Google Patents
Process for preparing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients Download PDFInfo
- Publication number
- HU195652B HU195652B HU854044A HU404485A HU195652B HU 195652 B HU195652 B HU 195652B HU 854044 A HU854044 A HU 854044A HU 404485 A HU404485 A HU 404485A HU 195652 B HU195652 B HU 195652B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- phenyl
- compound
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
A találmány tárgya eljárás piridinszánnazckok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előáll itására
A találmány szerinti eljárással (l) általános képletű vegyületeket - a képletben
R1 jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen 14 szénatornos alkoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal vagy hidroxilcsoport tal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése szubsztituálatlan vagy fluor-, klór- vagy brómatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy tienilcsoporí, n jelentése 1,2 vagy 3 valamint ezek sóit állítjuk elő.
Λ találmány célkitűzése új, értékes gyógyászati hatású vegyületek biztosítása.
Azt találtuk, hogy fenti vegyületek jól elviselhetőségi tulajdonságok mellett, értékes farmakoiógiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például a központi idegrendszeri befolyásoló, előnyösen tompító (például szedáló, tranquillező, neuroleptikus és/vagy antidepressziós) hatásuk van. Ügyes esetekben a vegyületek tompítják az egerek viselkedéséi (Irwin.l’sychopharmacología, 13. /1968/, 222—257 szerint meghatározva), gátolják az egereknél az apomorfiti által kiváltott kúszási magatartás! (Costall és mtársai, European .1. Pharmacol., 50, /1968/ 39 50 szerint meghatározva), vagy contralaterális forgási tulajdonságokat indukálnak hetniparkinson-kőros patkányoknál (Ungerstedt és mtársai; lírain Rcs. 24, /1970/, 485-493 szerint meghatározva) anélkül, hogy észrevehető mértékben cataícptikus mellékhatások lépnének fel (Dolini-Stola, Phannakopsychiat., 6, /1973/, 189 197/. Továbbá a vegyületek gátolják a triciált dopaminagonisták cs - antagonisták striális receptorokon való kötődését (Schwarz és mtársai, J. Ncurochemistry, 34, /1980/, 772-778 és Crecsc és mtársai., European J. Pharmacol. 45. /1977/, 377-38! szerint meghatározva). Még tovább, a vegyületek gátolják a nyelv-és állkapocséflexeket tiarkotizáll patkányoknál (Barncít és mtársai, European J. Pharmacol., 21, /1973,·, 178 .182 és libán és mtársai, European J. Pharmacol., 33. /1975/, 61 64 szerint meghatározva), valamint analgetikus cs vérnyomáscsökkentő hatás mulatható ki katéterczett, éber, spontán hipertóniás patkányoknál (SHR/Nlll-MO/CHB-EMD törzs, Weeks és Jones Proc. Soc. E.xpll. Biok Med., 104./1960/, 646648 szerint meghatározva) az artériás vérnyomás közvetlen mérésénél, gyomron keresztül adagolt vegyületek adagolása után.
A fentiek alapján a találmány szerinti eljárással előállított (i) általános képletű vegyületeket és fiziológiásán elfogadható sóikat hatóanyagként alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményekben, vagy’ felhasználhatjuk más hatóanyagok kiindulási anyagául.
Az (I) általános képletben R1 jelentésében az alkoxicsoport metoxi-, ctoxi-, η-ptopoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, sekbutoxi- vagy tcrc-butoxiesoportot jelent.
Az R’ és R* jelentése előnyösen szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztiluált fenilcsoport.
Mindazonáltal R’ jelentésében a fenilcsoport kétszeresen szubsztituált is lehet, amikoris a szubsztituensek jelentése azonosan vagy különbözően metoxi-, etoxi-, fluor-, klór-, bróm- és/vagy hidroxilcsoport. R1 jelentése előnyösen fenil-, ο-, ni- vagy ρ-metoxi-fenil-, ο-, ni- vagy' p-etoxi-fcnil-, ο-, in- vagy ρ-fluor-fcnü-, ο-, ni- vagy p2 -klór-fenil-, ο-, in- vagy p-bróm-fcnil-, ο-, m- vagy p-brónt-fenil-, ο-, m- vagy p-hidroxi-fcnil-; 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.6- vagy 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.6- , 3,4- vagy 3,5-difluor-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4vagy 3,5-diklór-fcnil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-vagy 3,5-dihidroxi-fenilcsoport.
Az n index jelentése előnyösen 1, A jelentése előnyösen -CHj- vagy -(CH2)3 csoport.
A fentieknek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél legalább az egyik szubsztitucns a fentiekben előnyösként megjelölt csoportot jelenti. Az előnyös vegyületeket az alábbi (la)· -(Ij) csoportokba oszthatjuk, amelyeknél a közelebbről nem specifikált szubsztituensek az előzőekben (I) általános képletű vegyüleleknél megadott szubsztítuenseket jelentik:
(la} vegyületek
Rl jelentése fenik, metoxi-fenil-, fluor-fenil-, klór-fenik, hidroxi-fenil-, dinretoxi-fenilcsopoit;
(lb) vegyületek
R1 jelentése fenik, in- vagy ρ-metoxi-fenil-, p-fluor-fenik, ρ-kiór-fenil-, m- vagy p-hidroxi-fenik, 3,4-diinctoxi-fenilcsoport;
(lc) vegyületek
R1 jelentése fenilcsoport;
(ld) vegyületek
R2 jelentése fenik, fluor-fenil-, klór-fenil-, vagy tieni,csoport;
(le) vegyületek
R2 jelentése fenik, p-fluor-fenik, ρ-klór-fenil-, vagy
2- vágy 3-tienilcsoport;
(lf) vegyületek
R2 jelentése fenilcsoport; dg) vegyületek
-C„H2n- jelentése -CH,-, -CH(CH3)-, <CH2)2- vagy -(CH2)3 -csoport;
(III) vegy üle tetk
-Cnll2ii-jelentése -CIJ2-csoport;
(Ii) vegyületek
R1 jelentése fenik, m- vagy ρ-metoxi-fenil-, p-fluor-fenik, p-klór-fenik, m- vagy p-hidroxi-fenik, 3,4 dimetoxi-fenil-csoport; j
R2 jelentése fenik, p-fluor-feník, ρ-klór-fenil-, vagy 2- vagy 3-tienilcsoport és
-Cnll2Ti jelentése -C.H2-, -CH(CHj)-, -(CH2)- vagy (CH2)3-csoport;
(I)) vegyületek
R1 jelentése fenil-, tn- vagy p-metoxi-fenik, p-fluor-fenik, m-hidroxi-íenik, vagy 3,4-dimetoxi-feniícsoport;
R2 jelentése fenil é.s -Cnll2n-jelentése -CH,-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, ennek megfelelően raccmátok, vagy több aszimmetrikus szénatom
195 652 esetében a raccmátok keveréke, valamint optikailag aktív izomerjcik fomiája'ban is előfordulhatnak.
Az (I) általános képletíí vegyületeket vagy sóikat előáll ítliatjuk, ha
a) egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben
Py jelentése 5-R1 -3-piridilcsoport,
A jelentése -CnH2n-,
X3 jelentése X vagy NH2-csoportX jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilvagy reakcióképes csoporttá átalakított hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
X2 és X3 jelentése azonos vagy különböző és ha X1 NH2 csoport, akkor mindkettő jelentése X, egyébként együttesen NHcsoportot jelentenek és
R2 jelentése a fenti reagáltatunk vagy
b) olyan (I) általános kcpletű vegyületeknek megfelelő vegyületet, amelyek a -CnH2n-csoport valamely metiléncsoportja helyén karbonilcsoportot tartalmaz, redukálószerre! kezelünk, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet - képletben az egyik E jelentése hidroxilcsoport a másik E jelentése hidrogénatom és Py, A, jelentése a fenti vízelvonásra alkalmas szerrel kezelünk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületben az O-alkilcsoportot OH-képzés mellett hasítjuk és/vagy az (I) általános kcpletű vcgyiilctet savval kezelve sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű. vegyületek előállításlíra szolgáló eljárások ismertek (pl. Houben-Weyl, Methoden dér Organischcn Chemic, Georg- Thieme-kiadó; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York).
Az említett eljárásokon kívül ennek megfelelően más, itt nem felsorolt eljárások is alkalmasak az (I) általános képletű új vegyületek előállítására.
A találmány szerinti eljárásoknál a kiindulási anyagokat in situ is előállíthatjuk, így nem szükséges a reakciókeverékből izolálni, hanem rögtön az (I) általános képletű vegyületek előállításához használhatók.
A (II) általános képletű vegyületekben X1 jelentése előnyösen X, ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületekben X2 és X3 előnyösen együttesen NH· csoportot jelentenek. X jelentése előnyösen Cl vagy Br atom, de lehet J vagy OH- vagy reakcióképes csoporttá átalakított OH-csoport is, különösen I —6 szénatomos alkil-sznlfonil-oxi- (pl. mctíl-szulfonil-oxi) vagy·· aril-szulforűl-oxi-(pl. benzol-szulfonil-oxi- vagy p-toluoJ-szulfonü-oxi- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi)-csoport.
Ennek megfelelően az a) eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket különösen Py-A-Cl vagy l’y-Á-Br és (III) általános képletű tetrahidropiridin-származékok - a képletben X2 és X3 együttesen NH csoportot jelentenek - (a továbbiakban ezt a vegyületet (Illa) képlettel jelöljük) reagáltatásával állítjuk elő.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, a nem ismerteket az ismert vegyületekkel analóg módon állítjuk elő. Primer alkoholokat (Py-A-OH), például a megfelelő karbonsavak vagy észtereik redukciójával állítjuk elő. Tionilkloriddal, hróm-hidrogénnel, foszfor-tribromiddal vagy más hasonló halogén vegyülettel való reagál tatással nyerjük a Py-A-Hal általános képletnek megfelelő halogénvegyületeket. A szulfonil- oxi vegyületeket a megfelelő alkoholok (Py-A-OH) és szulfonsav!kloridok reagáltatásával nyerjük, A Py-A-J általános kcpletű vegyületeket kálium-jodid és a megfelelő p-toluolszulfonsav-észter reagáltatásával állítjuk elő. Λ Py-A-NH2 képletnek megfelelő vegyületeket a megfelelő hafigenidek és ftálimid-kálium reagáltatásával vagy a megfelelő nitril redukálásával állítjuk elő.
A (Illa) általános képletű tetrahidropiridin-származékok nagyrészt ismertek (2 060 816 számú NSZK-beli nyílva tosságrahozatali irat) és például 4-piperidon és M-R2 általános képletű - a képletben M jelentése Li vagy MgHal — szerves fémvegyületek reagáltatásával, a kapott vegyület hidrolízisével, majd az így nyert 4-R24-hid oxi-piperidín dehidratákísával állítjuk elő. Λ (III) ál talár os képletű vegyületeket — amelyekben X2 ás X3 jelentése egyaránt X - előállíthatjuk, ha alkii-OOC-CH2-CR2-CH-COO-alkil diésztereket HO-CH2-CR2 = - CH-CHjOH (III, X2 = X3 - OH) általános képletű dioiokká hidrolizálunk, majd adott esetben SOCl2-val vagy PBrj-mal reagáltatunk.
A (II) és (111) általános képletíí vegyületek reagáitatásánál a reakciókörülményeket az áruinak aíkilezésére ismert eljárások szerint választjuk meg. fgy például lejátszathatjuk a reakciót oldószer nélkül, a komponensek összeolvasztásával, adott esetben zárt csőben vagy autoklávhan, de reagáltathatjuk őket inért oldószer jelenlétében is. Oldószerként használhatjuk például a következő vegy ü, eteket:
szénhidrogének, így példán! benzol, toluol. xíloi; ketonok, így például aceton vagy hutanon; alkoholok, így például metanol, etanol, ízonropanol, nbutanol;
éterek, így például tetrahidrofurán vagy dioxán; ami dók, így például dimetil-fonnamid vagy N-metil-pirrolidon;
nitrilck, így pcidáu! acetorútril, vagy ezek egymással v; gy vízzel alkotot t keveréke.
A reakciónál savmegkötőszer alkalmazása előnyös lehet, erre a célra használhatjuk például a következőket:
al túli- vagy földelkáli-hidroxidők- karbonátok vagyegyéb sók, például alkáli-vagy alkáli-földfémek, példt ti! nátrium-, kálium-vagy kalcium gyenge savakkal alkotott sói vagy szerves bázisok, így például trletil-aaún, piridin vagy kinolin vagy a (Illa) általános képletű vegyüld piperidinszármazékának vagy aPy-A-NH2 aminkomponcnsnek a feleslege.
A reakcióidő az alkalmazott körülményektől függ, és általában néhány perc és 14 nap közölt van, a reakciöhőmérsé let 0 és 1 50 °C, előnyösen 2G cs 13ü°C közötti ériéi:.
Az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy kiindulási vegyületet, amely az (I) általános képiéinek megfelel, de egy vagy több redukálható csoportot tartalmaz, redukálószerrcl kezelünk, előnyösen 30 és -'- 250 °C közötti hőmérsékleten legalább egv inért oldószer jelenlétében.
Redukálható - hidrogénatommal helyettesíthető ~ csopo t lehet például a karbordlcsoport oxigénatomja.
Lehetséges, hogy olyan vegyületeket, amelyek csak egy, vagy olyanokat, amelyek egymás mellett kettő vagy több ilyen csoportot, illetve további kötéseke! tartalmaznak, reduktív úton az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké alakítsunk. A redukáláshoz előnyösen naszcensz hidrogént vagy komplex fem-hidridekei alkalmazunk ' agy' a Wolff-Kishner eljárás szerinl járunk el.
-3195652
A redukciós eljáráshoz előnyösek az (λ7) általános képletű vegyületek, amely képletben
L jelentése a jelentésének megfelelő lánc, amelyben egy vagy több -CH2-csoport -CO-csoporttal helyettesítve van.
Az (V) általános képletben L jelentése előnyösen
-(ClIjln-i-CO-, például -C0-, -C'H2-CO vagy -C1I2-CH2 -CO- továbbá például -COCH2-, COCO-, COCI12-COCO-, -CO-CH2-CH2-, -ch2 CO-CH2-, csoport.
Az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha (Illa) általános képletű vegyületet (VI) álatalános képletű vegyülettel - a képletben Py, Lés X1 jelentése a fenti - reagál tatunk, a (II) és (III) általános képletű vegyülctck reagál tatásánál leírt körülmények között.
Ha a reakciót naszcensz hidrogénnél végezzük, azt fémek gyenge savakkkal vagy bázisokkal való kezelésével állítjuk elő, így például ha cinket alkálilúggal vagy vasat ecetsavval kezelünk. Eljárhatunk úgy is, hogy nátriumot vagy' más alkálifémet alkohollal, például etanollal, izopropanollal, butanollal, amik vagy izoainil-alkohollal vagy fenollal kezelünk. Alkalmazhatunk azonban alumínium-nikkel ötvözetet alkálikus-vizes oldatban, adott esetben etanol adagolása mellett, de a nátrium-vagy alumínium-amalgám vizes-alkoholos közegben szintén alkalmas naszcensz hidrogén előállítására. Az átalakítást heterogén fázisban is végrehajthatjuk, amikor is előnyösen vizes és benzolos- vagy toluolos közeget használunk.
A redukcióhoz előnyösen alkalmazhatunk komplex fémhidrideket is, így pl. L.iAli 14-el, NaBH4-el dii/.obutilalumíniiim-hidridet vagy NaAlfCC'i l2Cíi, CH})2ll2-ct, valamint di borán t, kívánt esetben katalizátort, így például BF3, AICI3 vagy LiBr melleit. Oldószerként előnyösen étereket, így például dietil-étert, di-n-butil-étert-tetrahidrofuránt, dioxánt, diglimet vagy i-2-dimetoxi-ctánt, valamint szénhidrogéneket, így például benzolt használunk. NaBÍL-dcl végzett reakciót elsősorban alkoholok, így például metanol vagy etanol, továbbá víz, valamint vizes alkoholok jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet általában 80 és 150 °C, előnyösen Öcs 100°C közötti érték.
Különösen előnyösen redukálhatjuk savamidok -CO-csoportjait (pl. olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése -(CH2 )n„-i-CO) 1 .iAI11.|-dél tctraliidrofuránban, 0 és 66 °C közéit ti hőmérsékleten.
Egy vagy több -CO-csoportol a Wolff-Kishner módszerrel is -Cll2 csoporttá alakíthatunk, például vízmentes hidrazinnal abszolút alkoholban, nyomás alatt 150 250 °C hőmérsékleten való kezeléssel. Katalizátorként előnyösen nátriuin-alkolinlútnl használunk. A redukciót a Huang-Miiilon eljárás szerint is végezhetjük, amikor is a vegyületet hidrazm-liidiáttal, magas forráspontéi, vízzel elkeverhető oldószer, így például tiietilénglikol vagy dictíiéngiikol és bázis, például riátriuni-hidiOxid jelenlétében re:’· áltáljuk. A reakeiókevcrékcl altjában 3 -4 órán át forraljuk, majd a vizet Icdesztiliáljuk, a kapott hidrazont max. 200 °C hőmérsékleten elbontjuk. Λ WolffKishner redukciót szobahőmérsékleten, diinetíl-szulfoxidban hidrazinnal is elvégezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállítabatjuk, hogy (IV) általános képletű vegyilletékben HE hasítással keltőskótést alakítunk ki. Λ (IV) általános kcpletü vegyületeket előállíthatjuk például (II) általános kéletű vegyületek (X'=X) és (Víl) általános képletű ve4 ·
gyiiletek - a képletben E és R2 jelentése a fenti - reagál tatásával.
Λ HE hasítást általában 0 és 250 °C, előnyösen 50 és 200 “C köz.ötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerek segítségével másik, (1) általános képletű vegyületté is átalakíthatjuk.
így például éterszármazék (0-alkil-számiazék) hasításával a megfelelő hidroxilszármazékot nyerjük. Étert például diniétil-szulfid-bór-tribromid-komplcx-szcl való, toluolban, 1,2-diklór-ctánhan vagy dimetil-szulfoxidban végzett kezeléssel hasíthatunk, de eljárhatunk úgy is, hogy a vegyülclct piridin- vagy' anilin-hidrohalogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal összeolvasztjuk
150-250 °C-on.
A találmány szerinti eljárással nyert (1) általános képletű vegyületeket savval reagáltatva, a megfelelő savaddíciós sót kapjuk. E sók előállítására előnyösen fiziológiásán elfogadható savakat használunk, ilyenek például a következők: szervetlen savak, például kénsav, halogénhidrogénsavak, például sósav, hidrogcn-broniid, továbbá foszforsav, például ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, így például alifás, aiiciklikus, aromás, aralifás vagy heterociklusos egy-vagy többbázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dictil-ecetsav, majonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, ctándiszulfonsav, 2hidroxi-elánszulfonsav, benzol szül fonsav, p-toluolszulfonsav, naftal in-mono- és diszulfonsav, laurilkénsav. Fiziológiásán elfogadható savaddíciós sók, például a pikrátok alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek elválasztására és liszt írására.
Az (!) álialános képletű vegyül elek kívánt esetben sóikból erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy -karbonáttal való kezeléssel felszabadíthatok.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, vagy fiziológiásán elfogadható sóikat hatóanyagként alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményekben oly módon, hogy adott esetben egy vagy több más hatóanyaggal együtt legalább egy hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverjük és a kívánt, adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Ily módon a találmány oltalmi körébe tartozik a gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Az eljárással előállított készítmények legalább egy (1) általános képletű vegyületet és/vagy sója! tartalmazzák, és a humán- és állatgyógyászai lián egyaránt gyógyszerként használhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen, enterális (például erá’L), parenterális vagy helyi adagoláshoz alkalmas anyagokat használunk. Ilyenek például a következők: víz, növényi olajok, bcnzilalkoholok, polietilénglikol, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnezit!iii-sz,learat, talkum, vazelin,. Enterális adagolásra például a tabletta-, drazsé-, kapszula-, szirup-, oldat-, csepp vágj- kúpkészítmények, parenterális adagolásra az oldat-, előnyösen olajos- vagy vizes oldat-, szuszpenzió-, emulzió- vagy implantátimi-készítniények, helyi kezelésre, például kenőcsök, krémek vagy púderek alkalmasak. A találmány szerinti új vegyületeket liofolizálhaíjuk és a lio Elizát 11 inokból injekciókészítményeket állíthatunk elő.
A találmány szerinti készítmények lehetnek sterili-41
195 652 záltak és tartalmazhatnak csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítő-, amulgeáló- anyagokat, ozmo tikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színező-, íz- és/vagy aromaanyagokat. A készítmények tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletíí vegyületeket, sóikat vagy gyógyszerkészítményeket emberek és állatok esetében egyaránt, különböző betegségek, például skizofrénia, pszichoreaktív zavarok, pszichopatikus, depressziós állapotok, krónikus fájdalmak vagy' magas vérnyomással járó betegségek leküzdésére alkalmazhatjuk. Alkalmasak továbbá extrapiramidális zavarok kezelésére is.
A találmány szerinti anyagokat más ismert készítmények (pl. Thioridazin.Dihydroergocristin) adagolásához hasonlóan, általában 0,2 és 500 ntg, különösen 0,2 és 50 mg egységdózisokban adagoljuk, a napi adag általában 0,00 3-10 mg/tcstsúlykilogramm.
Az egyes betegeknél alkalmazott dózis általában különböző faktoroktól, r'gy például az egyes vegyük lek hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, egészségi állapotától, nemétől, ártól, az adagolás módjától és intervallumától, a kiválás?.tási sebességtől, gyógyszerkombinációtól, a megbetegedés mértékétől függ. Az orális adagolás az előnyös.
A következő példákban a „szokásos feldolgozási mód” a következőt jelentirha szükséges, az. anyaghoz vizet adunk, diklór-mctánnal extraháfjuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményEtjük, kromatográfiásan szilikagélen elválasztjuk és/vagy kristályosítjuk. Λ hőmérsékletértékeket minden esetben °C-ban adtuk meg.
1. példa
26,3 g 3-metiI-szulfonil-oxi-mctil-5-fcnil-piridít’t (előállítása: 5-fc!ul-piridin-3-karbonsavat LiA!H4-dél 3-hídro xi-metil-5-fenil-piridinné redukálunk, majd mezilczünk) és 16 g 4-fenil-l ,2,3,6,-lelralridropiridint 100 ml acetonitrilben oldunk és .1 2 órán át 20 C-on keveijiík, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 3-(4-fenil-1,2,
3,6-tetrahidropiridil-metil)-5-fcnií-piridint(”P) nyerünk olvadáspontja 80-82 °C. Dihidrokloridjának op.-ja 218220 °C.
A fentiekhez hasonlóan eljárva a megfelelő metánszulfonátokból, kloridokból vagy bromidokból kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő:
3-(4-fenil-i ,2,3,6-tetiahidropiridil-metil)-5-(m-meioxi-fenil)-piridin, op.. Í33 135 °C,
3-(4-fenjl-l,2,3,6-tetra!)idropifidiJ-inelil)-5-(p -metoxi-fenil)-piridin, dihidroklorid, op.: 239--240°C, 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-metil)-5-fp- fluor-fenil)-piridin, op.: 128-129 °C,
3-(4-feniI-1,2,3,6-tetrahidiOpiridil-mctil)-5-p-klórfenil-piridin,
3-(4-fenil-l ,2,3,6-tetruhidropiridil-metil)-5-(m-hiriroxi-fenil)-piridin,-dihidroklorid, op.: 206 208 °C, 3-(4-fcnil-l ,2,3,6-tetrahidropiridil-metil)-5- p- hidroxi-fenil-piridin,
3-(4-fenil-l,2,3,6- letrahidropiridil- metil)-5-(3,4-dimetoxi-fcnöj-piridin-dihidroklorid, op.: 216—2l8°C 3-(4-p-fluor-fcnil-l,2,3,6-tctra!iidropiridil- metil) -5-fenil-piridin, op.: 107 108°C,
-(4-p-klór-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridil-metil)-5-fenil-piridin,
3-[4-(2-tieni1)-1,2.3,6-ietrahidropiridil-n;ctil]-5-fenU·
-piridin, op.: 106-107 °C,
3-[4-(2-tienil)-1,2,3,ó-tetrahidropiririil-metíl} 5-p-íliior-fcrsil-piridin,
-[4-(3-tienil)-l ,2,3,6-tetrahidropiri<li] -metil j-5-fpnil-piridin,
3{ 1 -(4-fcnil-l,2,3,6-telrahidropiridil)-eriI]-5-fer!Íl- piridin,
3-[1-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidopiridLI)-eíi! j-5-m-metoxi-fenil-piridin,
3-f 1 -(4-fenil-j ,2,3,6-lelrabidropjridíJ)-etil|5-p-metoxi-fenil-piridin,
3-[2-(4-fenil-1,2,3,6 -tetrahidropiridil)-etilJ-5-fcnil-piridin,
3-[2-(4-feml-) ,2,3,ó-tetrahidropírídií)-ctiI]-5- m- rnetoxi-fenil-piridin,
3-[2-f4-fenil-l ,2,3,6-telrahidiopiridí!)-etiI]-5-p-meto· xi-fenil -piridin,
3-[3-{4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridil)-propil]-5-fenil-piridin-dibidroklorid, op.:239 -24i °C,
3-[3-(4-fenil-l,2,3,6-letrahidropíridil)-p!opil]- 5 - m-rue tox i-fenil -pirid in,
3-[3 (4-fenil-1.2,3,6-tetrahidropiridi!)- propil] -5- p-nic t ox i-fe n il -pirid in,
3{4-p-fluor-fcnil-l ,2,3 ,ó-teíiahidropiridil-metil)-5-p-fluor-fcnil-piridin,
3[ 1 -(4-p-fIuor-fenii-l-,2,3,6-íctrahidropiridil)-etil]- 5-n-iluor-fenil-piridiri,
---/2-(4-p-iluoi -feni' ; .'ÍJ.ó-tetrahidropiridiij-eü!j-5-p-fluor-fení!-piridin,
3-| 3 -(4p-í!uor-fcni!-l ,2,3,6-tctrahidropiridi!)-propjl]-5-p-íkior-feníl-piridin,
3-f2-{4-(2-tienil)-l ,1,3,6-tetrahi<dropiriüi1)-etü)-5-fe- i nil-piridin,
3- (3-(4 -(2-tienil)-1,2,3,6-tetrahidrop>ridil)-propi! ]-5-fenil-piridin.
példa
1,84 g 3-ainino-!netil-5-lenil-piridin(előállítása,'3-cián-5-fenil-piridint LiAlkL-dcl redukálunk), 2,1 5 g 1,5 diklór-3-fenil-2-pentcn és 40 ml aceton cs 40 ml víz keveréket 24 órán át forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. P terméket nyerünk, op.: 80-82 °C.
3. példa
4- fenil-l-fö-fcnii-nikotinoil)- 1,2,3,6- tetrahidropiridin (előállítása: S-feníl-nikotinsav és 4-fciril-J,2,3,6-tetrahidropiridin reagáltatásával karbonil-diimidazol és tetraludrofurán jelenlétében: op-ja 81-83 °C) 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját kevetés közben 3,8 g LiAlH4 200 ml tci rahidfopiridinnci készült szusz penziójához adagoljuk, majd még 2 órán át 20 °C-on keverjük és a sz.okásos módon feldolgozzuk, p terméket nyerünk, op-ja 80-82 °C.
Hasonlóképpen nyeljük 3 megfelelő savamidból kiindulva a többi 1. példánál felsorolt vegyületeket.
példa
3,62 g 3-(4-hidroxi-4-feitil-l-pipe.'idil-mctil)-5-p-ílucr-fenil-piridint (előállítása: 3-bróm-metil-5-p-flnct-fenil -piridin 4 piperidonnal, majd C*H5CI-aI való reagál tatásával és ezt követően hidrolízissel) 40 ml 1 n sósavban 2 órán áí 50 ' C m. melegítünk, majd a kapót! anyagot a szokásos módon feldolgozzuk'. A tennék 3-(4-fenil-1,2,3, t-íe trahidropiridin-nieti!)-5-(p-fluor-leni')-piridin, op-ja 128-129 °C.
195 652 '
5. példa g3-(4- fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-mctil)- 5- m-metoxi-fenil-piridin és 10 g piridin-hidroklorid keverékét 3 órán át.160 °C-on keverjük. A szokásos feldolgozás után 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetraliidropiridil-metil)-5-(m - hidroxi-fcnil)-piridin-diliidrokloridot nyerünk, op-ja 206 208 °C.
6. példa
3,56 g3<4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridil- metil) - 5 -m-metoxi-fenil)-piridint 50 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, majd 50 ml 1,2-diklór-ctánban oldott 15,6 g dimetil-szulfid-bór-tribromidhoz adagoljuk forrás közben és a forralást még további 30 percig folytatjuk. A kapott anyagot azután a szokásos módon feldolgozzuk, amikor is 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-metil)-5-(ni-hidröXi-fenil)-piridin-hidrokK>ridot nyerünk, op-ja 206 -208 °C. Készítményelőállítási példák
4) Tablettakészitméiiy 2θ kg P”-hidrokloridol összekeverünk 4 kg laktózzal, 1,2'kg burgonyakeményítővel, 0,2 kg talkummal és 0,1 kg magnézium-sztearáttal és a szokásos módon tablettákká préseljük. 1 tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz. , 25
Bj Drazsékészitmény
A?. A) példához hasonlóan tablettákat préselünk cs a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezekanyagból álló bevonat- gg tál bevonjuk.
Cj Kapszu lakész ítmény kg ”P-diliidrokloridot a szokásos módon keményzselatin kapszulákba töltünk, úgy,hogy 1 kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
Dj A mpullakészitmény kg P' -dilndrokloridot 60 liter kétszer desztillált vízben oldunk, sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofili/.áljuk, majd sterilen zárjuk. 40 Egy ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz..
Hasonlóképpen állítliatunk elő olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy vagy több egyéb (í) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák.
Biológiai vizsgálatok
Vizsgálatunk a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek egerek kúszási tulajdonságára kiváltott gátló hatását, amely hatást 1,25 mg/ /kg apomorfin s.c. adagolásával váltottunk ki. A vizsga- 50 Iando vegyületeket orálisan adagoltuk és azt a dózist határoztuk meg, amely a fenti hatás 50%-os gátlását eredményezi (EDsü). A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Claims (2)
1. Eljárás (1) általános képletű piridrnszármazékok és sóik előállítására — a képletben
R1 jelentése s/.ubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1—4 szénatomos alkoxiesöporttal, fluor-, klór- vagy bróniatommaí és/vagy hidroxiesoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése szubsztituálatlan vagy fluor-, klór- vagy bróniatommaí egyszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy tienilcsoport, n jelentése 1,2 vagy 3 - azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Py -jelentése 5-R1 -3-piridilcsoport,
A jelentése -CnHjn-,
X1 jelentése X vagy NH2-csoport X jelentése klór-, bróm-vagy jódatom, hidroxilcsoport vagy funkcionális származékká átalakított hidroxilcsoport, egy (III) állalános képletű vegyülettel -- a képletben X2 és X3 jelentése azonos vagy különböző és ha
X’NHj-csoport, akkor mindkettő jelentése X, egyébként együttesen NH-csoportot jelentenek, és
R* jelentése a fenti - reagáltatunk vagy
b) egy olyan, egyébként az (I) általános képletű vegyülelnek megfelelő vegyületet, amely a CnIl2n-csoport valamely metiléncsoportja helyén karbonilcsoporfol tartalmaz, rcdukálószcrrel kezelünk, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben az egyik E csoport jelentése hidroxilcsoport, a másik E csoport jelentése hidrogénatom és Py, A, R és X jelentése a fenti vízelvonásra alkalmas szerrel kezelünk, és kívánt esetben a kapott, 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben az O-alkil-csoportot OH-csoport képzése mellett hasítjuk és/vagy bármely kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve sóvá alakítunk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű - a képletben R1, R2 és n jelentése a fenti - 1. igénypont szerint előállított vegyületet vagy sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal elkeverünk és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843438394 DE3438394A1 (de) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | Pyridinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT39741A HUT39741A (en) | 1986-10-29 |
| HU195652B true HU195652B (en) | 1988-06-28 |
Family
ID=6248339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854044A HU195652B (en) | 1984-10-19 | 1985-10-18 | Process for preparing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4665187A (hu) |
| EP (1) | EP0180794B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61100579A (hu) |
| AT (1) | ATE43591T1 (hu) |
| AU (1) | AU583308B2 (hu) |
| CA (1) | CA1269384A (hu) |
| DE (2) | DE3438394A1 (hu) |
| ES (1) | ES8704478A1 (hu) |
| HU (1) | HU195652B (hu) |
| ZA (1) | ZA858041B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3609142A1 (de) * | 1986-03-19 | 1987-09-24 | Merck Patent Gmbh | Pyridinderivate |
| US5045550A (en) * | 1990-09-20 | 1991-09-03 | Warner-Lambert Co. | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5118691A (en) * | 1990-09-20 | 1992-06-02 | Warner-Lambert Co. | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5187280A (en) * | 1990-09-20 | 1993-02-16 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and their use as central nervous system agents |
| DE19612890C2 (de) * | 1996-03-30 | 2003-12-18 | Diehl Stiftung & Co | Mörsergeschoß |
| HUP0204496A3 (en) | 2000-01-20 | 2004-07-28 | Eisai Co Ltd | Novel piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing the same and process for preparation the same |
| EP1724253A3 (en) * | 2005-05-10 | 2009-11-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of optically active diphenylalanine compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3125488A (en) * | 1964-03-17 | Method of inducing analgesia by | ||
| US3546236A (en) * | 1968-10-15 | 1970-12-08 | Smithkline Corp | 1 - (benzoheterocyclic cyclopropylmethyl) - 4 - phenyl - 1,2,5,6 - tetrahydropyridines |
| FR2501506A1 (fr) * | 1981-03-11 | 1982-09-17 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine |
| FR2501682A1 (fr) * | 1981-03-11 | 1982-09-17 | Sanofi Sa | Trifluoromethylphenylpyridines a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2531707A1 (fr) * | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
-
1984
- 1984-10-19 DE DE19843438394 patent/DE3438394A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-10-08 AT AT85112758T patent/ATE43591T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 EP EP85112758A patent/EP0180794B1/de not_active Expired
- 1985-10-08 DE DE8585112758T patent/DE3570668D1/de not_active Expired
- 1985-10-14 AU AU48737/85A patent/AU583308B2/en not_active Ceased
- 1985-10-17 CA CA000493184A patent/CA1269384A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-18 ZA ZA858041A patent/ZA858041B/xx unknown
- 1985-10-18 JP JP60231432A patent/JPS61100579A/ja active Pending
- 1985-10-18 HU HU854044A patent/HU195652B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 ES ES548013A patent/ES8704478A1/es not_active Expired
- 1985-10-18 US US06/789,223 patent/US4665187A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-13 US US07/015,188 patent/US4760082A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA858041B (en) | 1986-06-25 |
| DE3438394A1 (de) | 1986-04-30 |
| JPS61100579A (ja) | 1986-05-19 |
| HUT39741A (en) | 1986-10-29 |
| EP0180794B1 (de) | 1989-05-31 |
| US4760082A (en) | 1988-07-26 |
| ES548013A0 (es) | 1987-04-01 |
| AU583308B2 (en) | 1989-04-27 |
| ATE43591T1 (de) | 1989-06-15 |
| EP0180794A1 (de) | 1986-05-14 |
| AU4873785A (en) | 1986-04-24 |
| DE3570668D1 (en) | 1989-07-06 |
| ES8704478A1 (es) | 1987-04-01 |
| CA1269384A (en) | 1990-05-22 |
| US4665187A (en) | 1987-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170484B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| CZ283619B6 (cs) | Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| US4659710A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU694212B2 (en) | Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists | |
| JP2000505461A (ja) | 胃運動機能調整特性を有する新規ｎ―置換４―（（４’―アミノベンゾイル）オキシメチル）ピペリジン類 | |
| JPS624285A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| US4540691A (en) | Dopamine agonists and use thereof | |
| DE19707628A1 (de) | Oxazolidinone | |
| HU195652B (en) | Process for preparing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| HU192243B (en) | Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts | |
| HU206340B (en) | Process for producing indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| DE3421641A1 (de) | Indolderivate | |
| HU180873B (en) | Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances | |
| JPH09505274A (ja) | 抗炎症剤、抗アレルギー剤および免疫変調剤としての４−アルキルアミノ−１−フェノキシアルキルピペリジン | |
| JPH0377866A (ja) | 新規４，４‐二置換ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物およびそれらの調製方法 | |
| JP2002532480A (ja) | モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用 | |
| IE47604B1 (en) | Subsituted pyrrolidines, process for their preparation,their use and medicaments containing them | |
| RU2175970C2 (ru) | Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH07188162A (ja) | サイクリックアミン誘導体 | |
| JPH051061A (ja) | オキサゾリジノン | |
| US5495022A (en) | Piperidines and piperazines | |
| US4076821A (en) | 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof | |
| KR20020027502A (ko) | 피페리딘 알콜 | |
| EP0827500A1 (en) | (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |