HU194738B - Process for production of medical compound against herpes - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás herpesz elleni gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a Thymi herba (kakukkfű), Melissae folium (citromfűlevél), Solidaginis herba (aranyvessző), Chemomíllae flos (kamillavirág) és Pulmonariae folium (tüdőfűlevél) és adott esetben a Chelidonium maius (vérehulló fecskefű) gyógynövények keverékéből vízzel és/vagy szerves oldószerrel/szerekkel kivonatot készítünk, a kapott kivonahoz kívánt esetben cinkszulfátot adunk, és adotl esetben a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyag/anyagok hozzáadása mellett - gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. -1-

Description

A találmány tárgya eljárás herpesz elleni gyógyszerkészítmény előállítására.

A bakteriális eredetű betegségek túlnyomó többsége eredményesen, nagy biztonsággal gyógyítható antibiotikumokkal, kemoterapeutikumokkal. Azonban a víruseredetű betegségek elleni küzdelemben még napjainkban is meglehetősen korlátozottak a lehetőségek.

A jelenlegi antívirális terápiában két fő elvet követnek:

- az immunprofdaxis, azaz a szervezet általános vagy specifikus védekezőképességének fokozása a fertőzést megelőzően, vagy már a fertőzöttség állapotában, vagy

- az előzővel kombinációban specifikus vírusstatikus vagy virucid anyagok alkalmazása.

Mindkét irányzaton belül teret kapnak ma is a hagyományos, vagy újabb keletű természetes eredetű készítmények: gyógynövények, ásványi anyagok stb.

Az utóbbi néhány évben szerte a világon intenzíven foglalkoznak a vírusfertőzések megelőzésében és kezelésében is az empirikus ismeretek szakszerű felülvizsgálatával [May, G. és Willuhn, G., ArzneimittelForschung, 28,1 (1978); Suganda, A. G. és munkatársai, J. Natural Products, 46, 626 (1983)1

Az emberre patogen herpesz szimplex vírus (HSV) két típusa ismert, melyek közül a HSV-I elsősorban szájüregi fertőzést okoz.

A vírus által okozott megbetegedések, panaszok az iparilag fejlett világ lakosságának igen jelentős hányadát érintik, és fokozódó gondot okoznak a világ számos országában.

A vizsgálatok megállapították, hogy a fiatalkorúak vérszérumában mintegy 60%-ban kimutatható vírus elleni antitest. A primer fertőzés általában kisgyermekkorban történik, és mintegy 80-90%-ban klinikai tünetek nélkül zajlik.

A fertőzés ellenanyag-termeléshez vezet, fokozza a celluláris immunitást, interferon-termelést provokál. Ezen összetett immunválasz ellenére a vírus a szervezetben nem pusztul el, a fertőzött egyén egy életen át vírushordozó marad.

Ez úgy jöhet létre, például a HSV-I. esetében, hogy a vírus a fertőzött szájnyálkahártya területéről a nervus maxillarison keresztül felhatol a Grasser-dúcba, s ott a ganglionsejteket fertőzi.

A vírusgenom látensen beépül a sejtgenomba. Bizonyos ingerek hatására azonban újra szaporodásnak indul. A recidivát tehát az elpusztult sejtből kiszabadult vírusok hozzák létre.

Az utóbbi időben több készítményt hoztak forgalomba a herpesz kezelésére, de a terápia eredménye csak részleges, a recidivákat rendszerint nem sikerül meggátolni.

Az ismert, gyógynövény alapú herpeszellenes készítményekben - Herpesan, Lomaherpan - citromfűkivonatot használnak [Aschoff, S., Zeitschrift fúr Phytotherapie, 2 (6), 219 (1981)]. Megállapították, hogy a citromfű kivonata szignifikánsan gátolja a Herpes simplex vírusok szaporodását [May, G., Zeitschrift fúr Phytotherapie, 2 (5), 187 (1981)], s mintegy kétszáz komponenst tartalmaz, közöttük enyhe trankvilláns hatású illóolajokat, valamint polifenol jellegű anyagokat, például rozmarinsavat [Wagner, H. és munkatársai, Arzneimittel-Forschung, 34 (6), 659 (1984)]. Ezek az ismert készítmények a herpeszes betegek egy részénél meggyorsítják a gyógyulást.

A találmány célul tűzte ki új herpeszellenes növényi alapú készítmény kifejlesztését, melynek során a meg‘elelő gyógynövény-kompozíció összeállításánál az alábbi szempontokat vettük figyelembe: a szer növelje a vírusstatikus hatást, ugyanakkor a fer'.őzéskor fellépő gyulladást specifikusan gátolja, alkalmas legyen az esetleges utófertőzések kivédésére és egyidejűleg gyorsítsa a bőrsérülés gyógyulását, a nyálcahártya-sebgyógyulást és serkentse a regenerálódást.

Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha a Thymi aerba (kakukkfű), Melissae folium (citromfűlevél), Soidaginis herba (aranyvessző), Chamomillae flos (kanillavirág) és Pulmonariae folium (tüdőfűlevél) és idott esetben a Chelidonium maius (vérehulló fecskeΤί) gyógynövények keverékéből vízzel és/vagy szerves údószerrel/szerekkel kivonatot készítünk, a kapott kivonathoz kívánt esetben cinkszulfátot adunk, és idott esetben a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőínyag/anyagok hozzáadása mellett gyógyszerkészítnénnyé alakítjuk.

A találmány szerinti eljárásnál használt gyógynövétyek - a citromfű kivételével - herpeszellenes hatással gyakorlatilag nem rendelkeznek. Az aranyvessző vize’ethajtó hatású, szaponinokból és flavonoidokból áll. A kamillának különösen a gyulladásgátló hatásajelentős, kivonatában főként illóolajok, flavonoidok, poliaceti1 én-származékok, kumarinszármazékok és proazuléuek mutathatók ki [Máthé I. és munkatársai, A kamilla. Magyarország kultúrflórája. Akadémiai Kiadó, 1979.; Becker, H. és Reichling, J., Z. Phytother., 3,297 (1982)1

A kakukkfű bronchospazmolitikus, antiszeptikus és dezodoráló hatású, illóolajokat, flavonoidokat és csereanyagokat tartalmaz, míg a tüdőfű kivonatát légúti panaszok kezelésére használják.

Ezért a szakember számára meglepő, hogy az igen t Itérő kémiai szerkezetű és hatású hatóanyagokat tari almazó, találmány szerinti készítmény klinikailag hatásos a HSV-1 vírus fertőzései kezelésénél.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítást módja szerint a Thymi herba, Melissae folium, SoIdaginis herba, Chamomillae flos és Pulmonariae fórum gyógynövények 1:1 tömegarányú keverékéből készítünk kivonatot, majd a kivonathoz annak tömegére számított 0,02-0,2% cinkszulfátot adunk.

A kivonatkészítéshez vizet és/vagy szerves oldószereket, előnyösen alkoholokat, például etanolt vagy izopropanolt használunk. Előnyösnek találtuk, ha a gyógynövények extrahálását 45%-os vizes etil-alkohol1 il végeztük, a gyógynövények össztömegére számított t'zszeres mennyiségben véve az oldószerelegyet. A kivonat előállítása áztatással, perkolálással, sejtrobbant íssal történhet.

A kapott vizes alkoholos kivonatot önmagában is felhasználhatjuk tinktúraként a herpesz kezelésére ecseteléssel, vagy önmagában ismert módon másmilyen gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, a gyógyszerkészítésnél szokásos egy vagy több vivőanyag felt asználásával.

A kivonatból előnyösen gélt készítünk sűrítőszer és stabilizátor felhasználásával. Sűrítőszerként célszerűen nagy molekulájú, kolloid karboxi-vinil-polimert (Carbopol, gyártó: Biesterfeld), stabilizátorként előnyösen citromsavat használunk. A géllel a herpeszes testfelületet bekenjük.

A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foga-23

194 738 natosítási módja szerint a 10-szeres tömegarányban vett, 45%-os vizes etilalkohollal készült kivonat zöldesbarna színű, tiszta, átlátszó, üledékmentes folyadék, sűrűsége 0,945-0,950 g/cm³, szárazanyag-tartalma körülbelül 2,2 g/100 cm³, illóolaj-tartalma 0,01-0,015 g/ 100 cm³. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal [Kieselgel 60 F 254 (Merck) réteg, futtatószer toluol és etilacetát 93:7 arányú elegye, előhívás vanillin-kénsav reagenssel] a készítményben timolt, alfa-bizabololt és cineolt azonosítottunk. Gázkromatográfiás vizsgálattal timolt, karvakrolt, limonent, eukaliptolt, izobomeolt, bomeolt, spatulenolt, alfa-bizabololt, bizabolon-oxidot és bizabolol-oxidokat mutattunk ki.

A továbbiakban a találmány szerinti eljárást példa keretében is bemutatjuk.

1. példa

Thymi herba - kerti kakukkfű; Melissae folium - citromfűlevél; Solidaginis herba - aranyvessző; Chamomillae flos - kamillavirág; Pulmonariae folium - tüdőfűlevél drogokból 1:1 arányban homogén keveréket készítünk. A keverék 50 g-nyi tömegéhez 500 ml desztillált vizet adunk és vízfürdőben kíméletes melegítés mellett kilúgozást végzünk. A művelet időtartama kb. 20 perc. A kilúgozás hatásossá tétele érdekében a főzetet időnként kevergetjük.

A kilúgozás végeztével a főzetet tisztára szűrjük és a párolgási veszteség pótlására 500 ml-re kiegészítjük.

Ezt követően 500 ml 96%-os etanol hozzáadása után 10/00-nyi cinkszulfátot oldunk a szerben és néhány napig hűtött térben állni hagyjuk.

Állás után az egészet kristálytisztára szűrjük és tinktúraként ecsetelésre használjuk. A tinktúra sűrűsége 0,945-0,950 g/cm³ és a szárazanyag-tartalma 2,2 g/100 cm³.

2. példa

Az 1. példa szerinti drogokhoz Chelidonium maius vérehulló fecskefű drogját is hozzáadjuk ugyancsak 1:1 arányban és a keverék 50 g-nyi tömegéből 1000 ml 50%-os etanolban kivonatot készítünk. Tükörszűrést végzünk, mely után 0,1% cinkszulfátot a szerben feloldunk és tinktúraként ecsetelőszerként használjuk. A szer szárazanyag-tartalma és sűrűsége az előzővel egyezik.

3. példa

Az 1. vagy 2. példa szerinti tinktúrát elkészítjük. A hatóanyagokat tartalmazó 5%-os, 10 g tinktúrát önmagában ismert módon géllé dolgozzuk. A gélképzés során sűrítőszerként kolloid karboxi-vinil-polimert használunk és stabilizálóként 0,1 g citromsavat adunk.

Vizsgáltuk a találmány szerint előállított tinktúra és gél herpeszellenes hatását HSV-1 vírussal fertőzött betegeken (herpesz labiális vagy herpesz nazális). E betegeknél az ajak vagy az orr bőrén, illetve a bőr/nyálka1 ártya határon bőrpír, ödéma, pörk stb. jelenik meg, s e t ineteket csípő-égő érzés kíséri.

A betegeket naponta 5 alkalommal ecseteltük a tinkt árával, illetve kentük be a géllel. A recidiváló betegek gyógyulási ideje az átlagos 7-10 napról átlagosan 4,2 napra rövidült le.

Kiugróan jó hatást tapasztaltunk 12 intraorális betegnél, ahol a szokásos 7-28 napos gyógyulási idő átlagosan 4,8 napra csökkent. A fájdalomérzet 3-4 napon Gelül megszűnik. A vizsgálat folyamán egyetlen esetben sem tapasztaltunk mellékhatást, allergiás reakciót.

A találmány szerinti készítmény az ismert készítméryeknél gyorsabban gyógyítja a HSV-1 vírus által kiváltott herpeszt, helyi kezeléssel. A fertőzés korai stáiiumában a helyi kezelés megakadályozza a gyulladás Kialakulását az ajkon, és 1-2 napon belül gyógyulást eredményez. Más gyógyszerekkel történő szisztémás kezelésre nincs szükség.

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás herpesz elleni gyógyszerkészítmény előállítására, Thymi herba (kakukkfű), Melissae folium (citromfűlevél), Solidaginis herba (aranyvesz· sző), Chemomillae flos (kamillavirág) és Pulmonariae folium (tüdőfűlevél), továbbá adott esetben Chelidonium maius (vérehulló fecskefű) gyógynövényekből azzal jellemezve, hogy azok 1:1 arányú keverékét homogenizáljuk, a keverékből desztillált vízzel vagy szerves oldószerrel, előnyösen alkohollal kivonatot készítünk, azt tükrösre szűrjük és a készítmény tömegére vett mintegy 0,001-0,2 m%, előnyösen 0,01 m% cinkszulfátot a kivonathoz hozzáadunk, az így nyert készítményből mintegy 0,9-0,95 g/cm³ szárazanyag-tartalmú vizes-alkoholos hígítást készítünk és azt tinktúrává vagy sűrítőszer és stabilizátor hozzáadásával gélként gyógyszerkészítménynyé alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kivonat készítése során a drogkeveréket és desztilláltvíz-oldószert 1:10 tömegarányban, míg 50%-os alkohol esetén 1:20 arányban alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a cinkszulfátot az oldószerhez adjuk és elkeverve a kivonat hígítása során a szerhez használjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gélképző anyagként előnyösen kolloid karboxi-vinil-polimert vagy hasonló, nagy molekulájú sűrítőszert és stabilizátorként célszerűen citromsavat használunk.